ES2360064T3 - Dispersión sólida o preparación de dispersión sólida medicinal de un derivado de fenilalanina. - Google Patents
Dispersión sólida o preparación de dispersión sólida medicinal de un derivado de fenilalanina. Download PDFInfo
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Abstract
Una dispersión sólida en donde un compuesto de fenilalanina de la siguiente fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se dispersan en estado amorfo en una o más sustancias poliméricas solubles en agua: **(Ver fórmula)** en donde A representa una de las siguientes fórmulas (2), (3), (3-1) y (3-2): **(Ver fórmula)** en donde Arm representa un grupo cicloalquilo o un anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, la línea compuesta de la línea sólida y la línea punteada en la fórmula (3-2) representa un enlace simple o un enlace doble, U, V y X representan C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o P(-H)(=O), W representa C(-R7) o un átomo de nitrógeno, R1, R2, R3, R4 R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituidos con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituidos con uno o más grupos arilo, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquenilo inferior, un grupo hidroxi-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquiltio inferior, un grupo halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido o un grupo amonio, R5 y R6 pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, B representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo hidroxilamino, E representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo o un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, D representa un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquenilo inferior, un grupo hidroxi-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido, E y D pueden estar unidos para formar juntos un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, T representa un enlace interatómico, C(=O), C(=S), S(=O), S(=O)2, N(H)-C(=O) o N(H)-C(=S), y J y J' pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiloxi inferior o un grupo nitro.
Description
Dispersión sólida o preparación de dispersión
sólida medicinal de un derivado de fenilalanina.
La presente invención se refiere a dispersiones
sólidas o preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida de
derivados de fenilalanina o sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, que tienen una actividad inhibitoria de integrina
\alpha 4 y son útiles como agentes para tratar enfermedades
inflamatorias intestinales. Adicionalmente, la presente invención
también se refiere a preparaciones farmacéuticas solubilizadas de
los derivados mencionados anteriormente o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Convencionalmente, se sabe que la solubilidad o
absorbabilidad de los fármacos poco solubles se mejora dispersando
los fármacos poco solubles en polímeros para formar dispersiones
sólidas. Por ejemplo, se sabe que se mejora la solubilidad
dispersando Griseofulvin en polímero de polietilenglicol que es una
sustancia polimérica soluble en agua para formar una dispersión
sólida (Bibliografía distinta de las patentes 1).
Por otro lado, los compuestos de la fórmula (1),
que son un objeto de la presente invención, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos son los compuestos que
tienen una actividad inhibitoria de integrina \alpha 4 y son
útiles como agentes para tratar enfermedades inflamatorias
intestinales. Aunque el compuesto puede producirse de acuerdo con la
descripción de la Bibliografía de patente 1 y la publicación divulga
comprimidos, cápsulas y similares en donde el compuesto de la
fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se
dispensan, no hay una divulgación sobre dispersiones sólidas o
preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida en la misma.
Tampoco existe divulgación sobre preparaciones farmacéuticas
solubilizadas. Los compuestos de la fórmula (1) o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos son fármacos poco
solubles y su solubilidad o absorbabilidad debe mejorarse.
[Bibliografía de patente 1] WO02/16329.
[Bibliografía distinta de las patentes 1] J.
Pharm. Sci., GO, 9, págs. 1281-1302, (1971).
El documento WO03/024426 también es
relevante.
El objeto de la presente invención es
proporcionar una forma en donde se mejora la solubilidad o
absorbabilidad del compuesto de la fórmula (1) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo y una preparación
farmacéutica de las mismas.
Los inventores estudiaron extensamente el
problema mencionado anteriormente para resolverlo del punto de vista
de una preparación farmacéutica, y descubrieron que la solubilidad y
absorbabilidad del compuesto de la fórmula (1) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo mejora tratando los
compuestos en estado amorfo con una o más sustancias poliméricas
solubles en agua para formar una dispersión sólida. La presente
invención se completó en base a este descubrimiento.
También descubrieron que la solubilidad y
absorbabilidad del compuesto de la fórmula (1) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo mejoran mediante la
disolución y dispersión de los compuestos en uno o más
solubilizantes. La presente invención se completó en base a este
descubrimiento. En este caso, puede agregarse uno o más
tensioactivos o uno o más aceites farmacéuticamente aceptables a los
compuestos.
Específicamente, la presente invención se
refiere a una dispersión sólida en donde un compuesto de
fenilalanina de la siguiente fórmula (1) (en adelante denominado
compuesto (I)) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se
dispersan en estado amorfo en una o más sustancias poliméricas
solubles en agua:
en donde A representa una de las
siguientes fórmulas (2), (3), (3-1) y
(3-2):
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde Arm representa un grupo
cicloalquilo o un anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de
oxígeno, azufre y
nitrógeno,
la línea compuesta de la línea sólida y la línea
punteada en la fórmula (3-2) representa un enlace
simple o un enlace doble,
U, V y X representan C(=O), S(=O)_{2},
C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o
P(-H)(=O),
W representa C(-R7) o un átomo de nitrógeno,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} R^{5},
R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada
uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior
sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior
sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior
sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener uno o más
heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más
grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el
anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más
grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más
grupos heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio
inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior
sustituidos con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener
uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxi
inferior y un grupo alquiltio inferior sustituidos con uno o más
grupos arilo, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior
sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi
que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un
grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo
hidroxi-alquilo inferior, un grupo
hidroxi-alquenilo inferior, un grupo
hidroxi-alcoxi inferior, un grupo
halógeno-alquilo inferior, un grupo
halógeno-alcoxi inferior, un grupo
halógeno-alquiltio inferior, un grupo
halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un
grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo
carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo
sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo
aroilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo
sustituido o no sustituido o un grupo amonio, R^{5} y R^{6}
pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o
dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre,
B representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
inferior o un grupo hidroxilamino,
E representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo
inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos
cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo
del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos
arilo o un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos
heteroarilo,
D representa un grupo alquilo inferior, un grupo
alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
cicloalquilo que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo
del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo
inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden
contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo
alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo
alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o
más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos
en el anillo del mismo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno
o más grupos arilo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o
más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener
uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un
grupo heteroariloxi, un grupo hidroxi-alquilo
inferior, un grupo hidroxi-alquenilo inferior, un
grupo hidroxi-alcoxi inferior, un grupo
halógeno-alquilo inferior, un grupo
halógeno-alcoxi inferior, un grupo
halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un
grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo
carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo
sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo
aroilo, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfonilo
inferior o un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido,
E y D pueden estar unidos para formar juntos un
anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o
azufre,
T representa un enlace interatómico, C(=O),
C(=S), S(=O), S(=O)_{2}, N(H)-C(=O)
o N(H)-C(=S), y
J y J' pueden ser iguales o diferentes entre sí
y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un grupo alquilo inferior, un grupo alquiloxi inferior o un grupo
nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a una
preparación farmacéutica de dispersión sólida que se prepara
procesando la dispersión sólida mencionada anteriormente con una o
más etapas seleccionadas de mezcla, granulación, amasado, formación
de comprimidos, relleno de cápsulas y recubrimiento.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a una preparación farmacéutica de dispersión sólida que se prepara
recubriendo un componente central que contiene la dispersión sólida
mencionada anteriormente con un agente(s) de
recubrimiento.
La presente invención además se refiere a un
método para producir la preparación sólida que adopta cualquiera de
las etapas de: (i) disolver o dispensar el compuesto (I) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo mencionadas anteriormente en
un disolvente(s) orgánico con una o más sustancias
poliméricas solubles en agua, y luego eliminar el o los disolventes
orgánicos; (ii) disolver o dispersar el compuesto (I) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo mencionadas anteriormente en
una o más sustancias poliméricas solubles en agua con calentamiento
y luego enfriar la mezcla; (iii) disolver o dispersar el compuesto
(I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo mencionadas
anteriormente en una o más sustancias poliméricas solubles en agua
con calentamiento y a presión, y luego enfriar la mezcla; y (iv)
mezclar el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del
mismo mencionadas anteriormente junto con una o más sustancias
poliméricas solubles en agua y luego moler la mezcla.
La presente invención además se refiere a una
preparación farmacéutica solubilizada que contiene uno o más
solubilizantes y el compuesto (I) mencionado anteriormente o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
La Fig. 1 muestra un cuadro explicativo de la
difracción de polvo de rayos X del Ejemplo 1.
La Fig. 2 muestra un cuadro explicativo que
indica variaciones de la concentración del compuesto A en el plasma
sanguíneo cuando se administran las dispersiones sólidas de los
Ejemplos 12 y 13, una preparación farmacéutica solubilizada del
Ejemplo 25, una suspensión obtenida en el Ejemplo comparativo 1 y
comprimidos comunes obtenidos en el Ejemplo comparativo 2 a perros
beagle por administración oral.
La Fig. 3 muestra un cuadro explicativo que
indica variaciones de la concentración del compuesto A en el plasma
sanguíneo cuando se administran preparaciones farmacéuticas de
dispersión sólida de los Ejemplos 14 y 18, una suspensión obtenida
en el Ejemplo comparativo 1 y comprimidos comunes obtenidos en el
Ejemplo comparativo 2 a perros beagle por administración oral.
La Fig. 4 muestra un cuadro explicativo que
indica variaciones de la concentración del compuesto A en el plasma
sanguíneo cuando se administran preparaciones farmacéuticas de
dispersión sólida de los Ejemplos 19 a 24 a perros beagle por
administración oral.
La Fig. 5 muestra un cuadro explicativo que
indica una variación de la concentración del compuesto A en el
plasma sanguíneo cuando se administra una preparación farmacéutica
de dispersión sólida del Ejemplos 26 a perros beagle por
administración oral.
En la definición de cada grupo en las fórmulas
(1), (2), (3-1) y (3-2) en la
presente memoria descriptiva, el término "inferior" en, por
ejemplo, un grupo alquilo inferior indica que el grupo tiene 1 a 6
átomos de carbono y preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Los
grupos alquilo per se y también los grupos alquilo en grupos
alquenilo, grupos alquinilo, grupos alcoxi, grupos alquiltio, grupos
alcanoilo y grupos alquilamino, grupos alquenilo y grupos alquinilo
pueden ser lineales o ramificados. Son ejemplos de estos grupos
alquilo un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo
isopropilo, grupo butilo, grupo butilo secundario, grupo butilo
terciario, grupo pentilo y grupo hexilo. Es preferible que los
grupos alquilo tengan 1 a 6 átomos de carbono y es más preferible
que los grupos tengan 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo
son, por ejemplo, un grupo vinilo, grupo propenilo, grupo butenilo y
grupo pentenilo. Es preferible que los grupos alquenilo tengan 2 a 6
átomos de carbono y es más preferible que los grupos tengan 2 a 4
átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen un grupo etinilo,
grupo propinilo y grupo butinilo. Es preferible que los grupos
alquinilo tengan 2 a 8 átomos de carbono y es más preferible que los
grupos tengan 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo
indican grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos tales como
un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo
ciclohexilo, grupo norbornilo, grupo adamantilo y grupo
ciclohexenilo. Es preferible que los grupos cicloalquilo tengan 3 a
8 átomos de carbono y es más preferible que los grupos tengan 3 a 5
átomos de carbono. Los grupos alcoxi incluyen un grupo metoxilo,
grupo etoxilo, grupo propiloxi, grupo isopropiloxi, etc. Es
preferible que los grupos alcoxi tengan 1 a 6 átomos de carbono y es
más preferible que los grupos tengan 1 a 4 átomos de carbono.
Los heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno,
azufre, etc. Los átomos de halógeno son flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos halogenoalquilo incluyen un grupo clorometilo, grupo
triclorometilo, grupo trifluorometilo, grupo trifluoroetilo, grupo
pentafluorometilo, etc. Los grupos halogenoalcoxi incluyen un grupo
triclorometoxi, grupo trifluorometoxi, etc. Los grupos
hidroxialquilo incluyen un grupo hidroximetilo, grupo hidroxietilo,
etc. Los grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más
heteroátomos en el anillo de los mismos pueden ser sustituidos o no
sustituidos. Ejemplos de ellos incluyen un grupo ciclopentilo, grupo
ciclohexilo, grupo piperidilo, grupo piperazinilo, grupo
morfolinilo, grupo pirrolidinilo, grupo tetrahidrofuranilo y grupo
uracilo, que son preferiblemente grupos cíclicos de 4 a 8 miembros,
y más preferiblemente grupos cíclicos de 5 a 7 miembros.
Los grupos arilo son grupos arilo sustituidos e
insustituidos tales como un grupo fenilo, grupo
1-naftilo y grupo 2-naftilo. Son
preferiblemente un grupo fenilo y grupo fenilo sustituido, y los
sustituyentes son en particular preferiblemente átomos de halógeno,
grupos alcoxi, grupos alquilo, grupo hidroxilo, grupos
halogenoalquilo y grupos halogenoalcoxi. Los grupos heteroarilo son
grupos heteroarilo sustituidos e insustituidos tales como un grupo
piridilo, grupo pirazilo, grupo pirimidilo, grupo pirazolilo, grupo
pirrolilo, grupo triazilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo
isoxazolilo, grupo isotiazolilo, grupo indolilo, grupo quinolilo,
grupo isoquinolilo, grupo benzimidazolilo y grupo imidazolilo.
Preferiblemente los grupos heteroarilo son un grupo piridilo, grupo
pirazilo, grupo pirimidilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo
imidazolilo y grupos piridilo, furilo y tienilo sustituidos.
Los sustituyentes particularmente preferibles
son átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos alquilo, grupo
hidroxilo, grupos halogenoalquilo y grupos halogenoalcoxi. Los
grupos alquilo inferiores sustituidos con uno o más grupos arilo
incluyen, por ejemplo, grupos bencilo sustituidos o no sustituidos y
grupos fenetilo sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes
particularmente preferibles son átomos de halógeno, grupos alcoxi,
grupos alquilo, grupo hidroxilo, grupos halogenoalquilo y grupos
halogenoalcoxi. Los grupos alquilo inferiores sustituidos con uno o
más grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, un grupo
piridilmetilo, y los sustituyentes particularmente preferibles de
los mismos son átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos alquilo,
grupo hidroxilo, grupos halogenoalquilo y grupos halogenoalcoxi.
Los grupos alcanoilo incluyen, por ejemplo,
grupos formilo, grupos acetilo, grupo propanoilo, grupo butanoilo y
grupo pivaloilo. Los grupos aroilo incluyen, por ejemplo, grupos
benzoilo sustituidos o no sustituidos y un grupo piridilcarbonilo, y
los sustituyentes de los mismos son en particular preferiblemente
átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos alquilo, grupo hidroxilo,
grupos halogenoalquilo y grupos halogenoalcoxi. Los grupos
halogenoalcanoilo incluyen, por ejemplo, un grupo tricloroacetilo y
grupo trifluoroacetilo. Los grupos alquilsulfonilo incluyen, por
ejemplo, un grupo metanosulfonilo, grupo etanosulfonilo, etc. Los
grupos arilsulfonilo incluyen, por ejemplo, un grupo
bencenosulfonilo y grupo p-toluenosulfonilo. Los
grupos heteroarilsulfonilo incluyen, por ejemplo, un grupo
piridilsulfonilo. Los grupos halogenoalquilsulfonilo incluyen, por
ejemplo, un grupo trifluorometanosulfonilo. Los grupos
alquiloxicarbonilo incluyen, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo,
grupo etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Los
grupos alcoxicarbonilo sustituidos con arilo incluyen, por ejemplo,
un grupo benciloxicarbonilo y grupo
9-fluorenilmetoxicarbonilo.
Los grupos carbamoilo sustituidos incluyen, por
ejemplo, un grupo metilcarbamoilo, grupo fenilcarbamoilo y grupo
fenilcarbamoilo sustituido, y los sustituyentes de los mismos son en
particular preferiblemente átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos
alquilo, grupo hidroxilo, grupos halogenoalquilo y grupos
halogenoalcoxi. Los grupos tiocarbamoilo sustituidos incluyen, por
ejemplo, un grupo metiltiocarbamoilo, grupo feniltiocarbamoilo y
grupo feniltiocarbamoilo sustituido, y los sustituyentes de los
mismos son en particular preferiblemente átomos de halógeno, grupos
alcoxi, grupos alquilo, grupo hidroxilo, grupos halogenoalquilo y
grupos halogenoalcoxi. Los grupos amino sustituidos en la presente
indican grupos amino mono sustituidos o disustituidos y los
sustituyentes de los mismos incluyen grupos alquilo inferior, grupos
alquilo inferior sustituidos con un grupo arilo, grupos alquilo
inferior sustituidos con un grupo heteroarilo, grupos alcanoilo
inferior, grupos aroilo, grupos halógeno-alcanoilo
inferior, grupos alquilsulfonilo inferior, grupos arilsulfonilo,
grupos heteroarilsulfonilo, grupos halogenoalquilsulfonilo, grupos
alquiloxicarbonilo, grupos alquiloxicarbonilo inferior sustituidos
con arilo, grupos carbamoilo sustituidos o no sustituidos y grupos
tiocarbamoilo sustituidos o no sustituidos. Los grupos amonio
incluyen, por ejemplo, grupos trialquilamonio.
Debido a que los compuestos de fenilalanina de
la fórmula (1) de la presente invención incluyen carbonos
asimétricos, se puede pensar que los compuestos son isómeros ópticos
y los compuestos indicados en la presente invención incluyen dichos
isómeros ópticos. Sin embargo, la forma L es preferible.
Con respecto a los compuestos en los que existe
un diastereómero, el diastereómero y el compuesto de diastereómero
están incluidos en dichos compuestos de fenilalanina. Debido a que
los compuestos de fenilalanina de la fórmula (1) de la presente
invención incluyen un átomo de hidrógeno móvil, puede pensarse que
los compuestos de la presente invención son una variedad de formas
tautoméricas y los compuestos indicados en la presente invención
incluyen dichas formas tautoméricas. Además, los grupos carboxilo
del compuesto de la presente invención pueden sustituirse con
sustituyentes apropiados que se convierten en un grupo carboxilo in
vivo. Un ejemplo de tales sustituyentes es un grupo alcoxicarbonilo
inferior.
\newpage
Cuando pueden formarse sales de los compuestos
de la fórmula (1) de la presente invención, las sales son las
farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto tiene un grupo
acídico tal como grupo carboxilo en la fórmula, las sales pueden ser
sales del mismo con metales alcalinos, por ejemplo, sodio, potasio y
amonio, sales del mismo con metales alcalinotérreos, por ejemplo,
calcio y magnesio, sales del mismo con aluminio y zinc, sales del
mismo con aminas orgánicas, por ejemplo, trietilamina, etanolamina,
morfolina, piperidina y diciclohexilamina, y sales del mismo con
aminoácidos básicos, por ejemplo, arginina y lisina. Cuando el
compuesto tiene un grupo básico en la fórmula, las sales pueden ser
aquellas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico y ácido fosfórico; aquellas con ácidos carboxílicos
orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido
succínico; y aquellas con ácidos organosulfónicos, por ejemplo,
ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Las sales pueden formarse mezclando un compuesto de la fórmula (1)
con un ácido o base necesario en una relación adecuada en un agente
disolvente o dispersante o mediante la reacción de intercambio de
cationes o intercambio de aniones con otra sal.
Los compuestos de la fórmula (1) de la presente
invención incluyen también solvatos de los mismos tales como
hidratos y aductos de alcohol de los mismos.
El compuesto (I) o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo pueden producirse mediante el método descrito
en WO02/16329 (Bibliografía de patente 1). La descripción de
WO02/16329 se incluye en la de la presente memoria descriptiva. Los
ejemplos concretos del compuesto (I) incluyen los Ejemplos 1 a 213
descritos en WO02/16329 (Bibliografía de patente 1).
En el compuesto (I) o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, el compuesto de fenilalanina de la fórmula (1)
preferiblemente es un compuesto en donde R1 representa un grupo
metilo o un grupo etilo; y R2, R3 y R4 representan un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior sustituido,
un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo heteroarilo, un
grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo amino
sustituido con un grupo alquilo inferior o un grupo carbamoilo
sustituido con un grupo alquilo inferior, en donde los sustituyentes
en el grupo alquilo inferior sustituido, el grupo alquenilo inferior
sustituido y el grupo alquinilo inferior sustituido incluyen un
grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo alquilo
inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un
grupo ciano, un grupo alquiltio inferior y un grupo alquilsulfonilo
inferior.
El compuesto (I) o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo son preferiblemente los Ejemplos 1, 108, 162,
169, 122, 66, 91, 99, 89, 75, 147, 148, 202, 201, 196, 193, 198 o
197 descritos en WO02/16329 (Bibliografía de patente 1). Se muestran
a continuación.
El Ejemplo 196 descrito en WO02/16329
(Bibliografía de patente 1) es el más preferible. El presente
compuesto (en adelante denominado compuesto (A)) se muestra a
continuación.
Las "dispersiones sólidas" en la presente
invención son aquellas en donde los fármacos se dispersan en estado
amorfo en una o más sustancias poliméricas solubles en agua. Se
descubrió que tales formas pueden mejorar la solubilidad de fármacos
en la presente invención. Mediante la formación de dispersiones
sólidas, es preferible que la solubilidad de tales fármacos en la
solución amortiguadora de fosfato (pH 6,8) descrita en USP (la
Farmacopea de Estados Unidos) 24 aumente 1,5 veces o más
preferiblemente 2 veces o más que la de los fármacos per se.
Aquí, la solubilidad puede determinarse, por ejemplo, manteniendo
500 mL de la solución amortiguadora de fosfato (pH 6,8) descrita en
USP 24 a 37\pm0,5ºC; agregando a la misma aproximadamente 20 mg
del compuesto (I) como una dispersión sólida; y midiendo la cantidad
de disolución del fármaco en 50 rpm 60 minutos después.
Las sustancias poliméricas solubles en agua que
pueden usarse en la presente invención son aquellas que son solubles
en agua y pueden disolver o dispersar el compuesto (I) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, y no están particularmente
limitadas. Se usan diversos polímeros sintéticos y polímeros
naturales. Las sustancias poliméricas solubles en agua incluyen
celulosas y derivados de las mismas, por ejemplo, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa,
carboxilmetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa y ftalato acetato
de celulosa; polímeros sintéticos, por ejemplo, polietilenglicol,
alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polivinilacetal
dietilaminoacetato, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo,
copolímero RS de metacrilo de aminoalquilo, copolímero L de ácido
metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico, copolímero S de
ácido metacrílico y polímero de carboxilvinilo y polímeros naturales
y azúcares, por ejemplo goma arábiga, alginato de sodio, alginato de
propilenglicol, agar, gelatina, goma tragacanto y goma xantana como
ejemplos preferibles.
Las sustancias poliméricas solubles en agua
incluyen metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, alcohol polivinílico,
polivinilpirrolidona y similares, y en particular preferiblemente se
usan metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Estas sustancias
poliméricas pueden usarse solas o en mezcla.
En las dispersiones sólidas o preparaciones
farmacéuticas de dispersión sólida de la presente invención, la
relación entre el compuesto (I) y la o las sustancias poliméricas
solubles en agua preferiblemente es 0,1 a 100 partes en peso de la
última y 1 parte en peso del primero, más preferiblemente 0,25 a 20
partes en peso de los mismos y adicionalmente más preferiblemente
seleccionado del rango de 0,5 a 10 partes en peso de los mismos.
Las dispersiones sólidas de la presente
invención pueden prepararse, por ejemplo, mediante un método
disolvente, un método de fusión, un método de
fusión-amasado con calentamiento y presión o un
método de mezcla y molienda.
El método disolvente es el método en el que el
compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se
disuelven o dispersan en uno o más disolventes orgánicos junto con
una o más sustancias poliméricas solubles en agua, y luego se
elimina el disolvente(s) orgánico de acuerdo con los métodos
comunes.
Los métodos para disolver o dispersar los
compuestos en un disolvente(s) orgánico son:
(i) disolver o dispersar el compuesto (I) o
sales farmacéuticamente aceptables del mismo por sí solas en un
disolvente(s) orgánico, y dispersar adicionalmente esta
solución en una o más sustancias poliméricas solubles en agua; y
(ii) disolver o dispersar el compuesto (I) o
sales farmacéuticamente aceptables del mismo junto con una o más
sustancias poliméricas solubles en agua en el disolvente(s)
orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los disolventes orgánicos usados en el método
disolvente son los disolventes que disuelven o dispersan el
compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y no
están particularmente limitados. Los disolventes orgánicos incluyen
hidrocarburos halogenados alifáticos, por ejemplo, diclorometano,
dicloroetano y cloroformo; alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol y
propanol; cetonas, por ejemplo, acetona y metiletilcetona; éteres,
por ejemplo, dietiléter y dibutiléter; hidrocarburos alifáticos, por
ejemplo, n-hexano, ciclohexano y
n-heptano; hidrocarburos aromáticos, por ejemplo,
benceno, tolueno y xileno; ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido
acético y ácido propiónico; ésteres, por ejemplo, acetato de etilo;
amidas, por ejemplo, dimetilformamida y dimetilacetamida; y
disolventes mezclados de los mismos. Los hidrocarburos halogenados,
alcoholes y los disolventes mezclados de los mismos son preferibles
entre ellos. Diclorometano, metanol, etanol y los disolventes
mezclados de los mismos son además más preferibles entre ellos.
Los disolventes orgánicos usados en el método
disolvente también incluyen disolventes mezclados de los disolventes
orgánicos mencionados anteriormente y agua.
Los métodos para dispersar y adsorber el
compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una
o más sustancias poliméricas solubles en agua incluyen el método que
comprende las etapas de: disolver el compuesto (I) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo en un disolvente(s)
orgánico, disolver o dispersar adicionalmente una o más sustancias
poliméricas solubles en agua en el disolvente(s) orgánico, y
luego eliminar el o los disolventes orgánicos a presión reducida o
presión normal de acuerdo con métodos habituales; o el que comprende
las etapas de: disolver el compuesto (I) o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo en un disolvente(s) orgánico, disolver o
dispersar adicionalmente una o más sustancias poliméricas solubles
en agua en el disolvente(s) orgánico, granular o mezclar la
solución mezclada junto con auxiliares tales como diluyentes o
desintegrantes usando granuladores por agitación, granuladores de
lecho fluido, secadores por pulverización, mezclador con recipiente
Bohle, mezcladores en V y similares, y luego eliminar el o los
disolventes orgánicos a presión reducida o a presión normal de
acuerdo con métodos comunes.
La eliminación de un disolvente(s)
orgánico puede llevarse a cabo, por ejemplo, secando a presión
reducida o secando con calentamiento. Las condiciones tales como la
presión, temperatura y tiempo de tratamiento varían dependiendo de
los componentes usados, sustancias poliméricas solubles en agua,
disolventes orgánicos y similares. La presión de tratamiento está
dentro del rango de 1 mmHg hasta presión normal; la temperatura de
tratamiento está dentro del rango de temperatura ambiente hasta
250ºC; y el tiempo de tratamiento está dentro del rango de unos
pocos minutos hasta varios días.
El método de fusión es el método en el que el
compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se
disuelven o dispersan con calentamiento en una o más sustancias
poliméricas solubles en agua y luego se enfrían. Los métodos para
disolver o dispersar los compuestos incluyen agitar los compuestos
con calentamiento hasta alcanzar o superar el punto de fusión o el
punto de reblandecimiento del compuesto (I) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo o aquellos de la o las
sustancias poliméricas solubles en agua. En este caso, pueden
agregarse plastificantes, por ejemplo, polietilenglicol, éster del
ácido graso de la sacarosa, éster del ácido graso de la glicerina,
propilenglicol, citrato de trietilo, aceite de ricino y triacetina;
y tensioactivos, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, polisolvato
80, éster del ácido graso de la sacarosa, polioxil 40 estearato,
aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno 60, monoestearato de
sorbitán y monopalmitato de sorbitán como aditivos.
Las preparaciones farmacéuticas de dispersión
sólida mediante el método de fusión pueden producirse usando
granuladores por agitación con calentamiento, por ejemplo.
Más concretamente, una mezcla de una o más
sustancias poliméricas solubles en agua y el compuesto (I) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo se preparan por adelantado.
Los plastificantes o tensioactivos mencionados anteriormente pueden
agregarse a la mezcla, si son necesarios. Las condiciones tales como
la temperatura y tiempo de tratamiento varían dependiendo de los
componentes usados, sustancias poliméricas solubles en agua,
aditivos y similares. La temperatura de tratamiento está dentro del
rango de temperatura ambiente hasta 300ºC; y el tiempo de
tratamiento está dentro del rango de unos pocos minutos hasta diez o
varias horas. La temperatura de enfriamiento está dentro del rango
de -100ºC hasta temperatura ambiente.
El método de fusión-amasado con
calentamiento y presión es el método en el que el compuesto (I) o
sales farmacéuticamente aceptables del mismo y una o más sustancias
poliméricas solubles en agua se mezclan con calentamiento y presión.
Las condiciones tales como la velocidad de rotación del tornillo, la
temperatura y tiempo de tratamiento varían dependiendo de los
componentes, sustancias poliméricas solubles en agua, aditivos y
similares usados. La velocidad de rotación del tornillo en el
tratamiento está dentro del rango de 10 hasta 500 rpm; la
temperatura de tratamiento está dentro del rango de temperatura
ambiente hasta 300ºC; y el tiempo de tratamiento está dentro del
rango de unos pocos minutos hasta diez y varias horas. Las
dispersiones sólidas mediante el método de
fusión-amasado con calentamiento y presión se
producen usando extrusores de amasado de doble barra con un
dispositivo de calentamiento y máquinas de amasado, por ejemplo. Más
concretamente, por ejemplo, se producen mediante el siguiente
método.
método.
El compuesto (I) o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo y una o más sustancias poliméricas solubles en
agua, y los aditivos mencionados anteriormente, de ser necesario, se
mezclan por adelantado. La mezcla se proporciona a una velocidad de
suministro de polvo de 10 a 200 g/min. El tratamiento se lleva a
cabo en las condiciones de: velocidad de rotación de tornillo en
tratamiento de 50 hasta 300 rpm; y temperatura de tratamiento de 25
hasta 300ºC. La dispersión sólida similar al plástico se muele
mediante un molino para obtener una dispersión sólida.
El método de mezcla y molienda es el método en
el que el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del
mismo se mezclan con una o más sustancias poliméricas solubles en
agua y luego se muelen de modo que el compuesto (I) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo pasan a estado amorfo.
La mezcla y molienda se llevan a cabo usando
mezcladores y molinos de acuerdo con métodos comunes. Aquí, la
molienda de polímeros solubles en agua y el compuesto (I)
preferiblemente se lleva a cabo mediante molinos de corte, molinos
de bolas, molinos de martillos, morteros y similares.
Las dispersiones sólidas de la presente
invención pueden usarse como polvos, gránulos finos o gránulos sin
cambios, o pueden prepararse adicionalmente de acuerdo con métodos
comunes como preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida tales
como comprimidos o cápsulas a través de procesos para producir
preparaciones (por ejemplo, mezcla, granulado, amasado, formación de
comprimidos, relleno de cápsulas y recubrimiento). La mezcla indica,
por ejemplo, el proceso donde las dispersiones sólidas de la
presente invención se mezclan con otros compuestos mediante
mezcladores. El granulado indica, por ejemplo, el proceso donde las
dispersiones sólidas de la presente invención se granulan mediante
granuladores por agitación. El amasado indica, por ejemplo, el
proceso donde las dispersiones sólidas de la presente invención se
amasan mediante máquinas de amasado. La formación de comprimidos
indica, por ejemplo, el proceso donde las dispersiones sólidas de la
presente invención se preparan como comprimidos mediante máquinas de
formación de comprimidos. El relleno de cápsulas indica, por
ejemplo, el proceso donde las dispersiones sólidas de la presente
invención se colocan dentro de cápsulas mediante máquinas para el
relleno de cápsulas. El recubrimiento indica, por ejemplo, el
proceso donde las dispersiones sólidas de la presente invención se
recubren con agentes de recubrimiento mediante máquinas de
recubrimiento.
\newpage
Cuando se preparan fármacos, si es necesario,
pueden agregarse aditivos a los mismos, tales como diluyentes como
azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, maltosa reducida,
manitol, sorbitol, xilitol y trehalosa, almidones y derivados de los
mismos, por ejemplo, almidón parcialmente \alpha, dextrina,
pululano, almidón de maíz y almidón de papa, celulosas, por ejemplo
celulosa cristalina, celulosa microcristalina, celulosa
cristalina/carmelosa sódica e hidroxipropilcelulosa,
aluminometasilicato de magnesio, dióxido de silicio, ácido silícico
anhídrido ligero y aminoácidos; agentes colorantes; agentes
saborizantes, por ejemplo, sacarosa, aspartamo, manitol, dextrano,
sacarina, mentol, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico,
ácido ascórbico, hojas de hortensia dulce, hinojo, etanol, fructosa,
xilitol, ácido glicirricínico, sacarosa purificada,
L-glutamina y ciclodextrina; disintegrantes, por
ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja
sustitución, croscarmelosa sódica, almidón \alpha, metilcelulosa,
alginato de sodio, almidón carboximetil de sodio, carmelosa de
calcio, carmelosa sódica, celulosa cristalina y celulosa
cristalina/carmelosa sódica; lubricantes, por ejemplo, estearato de
magnesio, talco, ácido silícico anhídrido ligero, estearato de
calcio, óxido de magnesio, laurilsulfato de sodio y
aluminometasilicato de magnesio; y tensioactivos, por ejemplo,
laurilsulfato de sodio, polisolvato 80, éster de ácido graso de la
sacarosa, polioxil 40 estearato, aceite de ricino hidrogenado con
polioxietileno 60, monoestearato de sorbitán y monopalmitato de
sorbitán.
En las preparaciones farmacéuticas de dispersión
sólida de la presente invención, el componente central que contiene
la dispersión sólida puede ser partículas de la dispersión sólida en
sí misma o una sustancia en donde la dispersión sólida se granula
con otros componentes para la preparación.
Cuando el componente central es la dispersión
sólida en sí misma, la dispersión sólida preferiblemente se muele
para quedar granulada. Cuando el componente central es la sustancia
en donde la dispersión sólida se granula con otros componentes para
la preparación, preferiblemente se granula mediante mezcla, lecho
fluido, extrusión y secado por pulverización con granuladores por
agitación, granuladores de lecho fluido, granuladores de extrusión,
mezclador con recipiente Bohle, mezcladores en V, secadores por
pulverización y similares.
Las preparaciones farmacéuticas de dispersión
sólida de la presente invención pueden contener agentes espumantes,
y dichas preparaciones que contienen agentes espumantes son
preferibles en las preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida
de la presente invención.
Los agentes espumantes no están particularmente
limitados en la presente invención y en general preferiblemente
consisten en un reactivo actuando como fuente de dióxido de carbono
y un reactivo induciendo la liberación de dióxido de carbono. Los
reactivos que actúan como fuente de dióxido de carbono incluyen
sales monobásicas o dibásicas de ácidos carbónicos farmacéuticamente
aceptables tales como carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógenocarbonato de
sodio e hidrógenocarbonato de potasio, o bicarbonatos de metales
alcalinos; carbonatos de metales alcalinotérreos, por ejemplo,
carbonato de calcio, carbonato de magnesio y carbonato de bario; y
carbonato de glicina de sodio. Estas sales monobásicas y dibásicas
de ácidos carbónicos pueden usarse por sí solas o mezclando dos o
más de ellas. El hidrógenocarbonato de sodio es preferible entre
ellas. Los reactivos que inducen la liberación de dióxido de carbono
incluyen ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables y sales y
anhídridos de ácido de los mismos tales como ácido succínico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido adípico, anhídridos de ácido cítrico,
anhídridos de ácido succínico, citrato de monosodio, citrato de
disodio, dihidrógenofosfato de sodio, ácido oxálico y
dihidrógenofosfato de potasio. Pueden usarse por sí solos o
mezclando dos o más de ellos. El ácido tartárico, el ácido cítrico y
el ácido ascórbico son preferibles entre ellos y el ácido tartárico
es particularmente preferible entre ellos.
En las dispersiones sólidas o preparaciones
farmacéuticas de dispersión sólida de la presente invención, la
relación entre el compuesto (A) y los agentes espumantes es de
preferiblemente 0,001 a 200 partes en peso del último y 1 parte en
peso del primero, más preferiblemente 0,01 a 1 partes en peso de los
mismos y más preferiblemente se selecciona del rango de 0,06 a 50
partes en peso de los mismos.
Adicionalmente, la relación entre las sales
monobásicas o dibásicas de los ácidos carbónicos como reactivos que
actúan como fuente de dióxido de carbono y ácidos orgánicos y sales
de los mismos y anhídridos de ácido es de preferiblemente 0,01 a 100
partes en peso del último y 1 parte en peso del primero, más
preferiblemente 0,1 a 50 partes en peso de los mismos y
adicionalmente más preferiblemente se selecciona del rango de 0,25 a
25 partes en peso de los mismos. Los métodos para mezclar sales
monobásicas o dibásicas de ácidos carbónicos con ácidos orgánicos y
sales y anhídridos de ácido de los mismos son preferiblemente
mezclar con un mezclador con recipiente Bohle y mezcladores en V o
agitar con las manos.
En las preparaciones farmacéuticas de dispersión
sólida de la presente invención, las preparaciones farmacéuticas
pueden prepararse agregando agentes espumantes a las dispersiones
sólidas y luego formando los comprimidos. Los métodos para agregar
los agentes espumantes incluyen agregar los mismos junto con un
material crudo y componentes para preparación durante la
granulación, y mezclar los mismos en los gránulos obtenidos después
de la granulación.
Cuando los gránulos obtenidos y los agentes
espumantes están granulados juntos, pueden granularse mediante
granulación por agitación, granulación de lecho fluido, granulación
de extrusión y secado por pulverización con granuladores por
agitación, granuladores de lecho fluido, granuladores de extrusión y
secadores por pulverización y similares. En el caso de la adición de
agentes espumantes a los gránulos obtenidos después de la
granulación, es preferible que se mezclen en un mezclador con
recipiente Bohle, mezcladores en V, granuladores por agitación y
granuladores de lecho fluido.
A continuación, pueden aplicarse a los mismos
los siguientes agentes de recubrimiento.
En las preparaciones farmacéuticas de dispersión
sólida de la presente invención, cualquier agente de recubrimiento
puede usarse si se usa habitualmente en el campo farmacéutico.
Incluyen derivados de ácido acrílico, por ejemplo, copolímero L de
ácido metacrílico, copolímero S de ácido metacrílico, copolímero LD
de ácido metacrílico y copolímero E de metacrilato de aminoalquilo,
derivados de celulosa, por ejemplo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato
acetato de celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa,
Opadry, carmelosa cálcica y carmelosa sódica; derivados de vinilo,
por ejemplo, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y
polivinilacetal dietilaminoacetato; almidones, por ejemplo, dextrina
y pululano; y polímeros naturales y azúcares, por ejemplo, goma
laca, gelatina, agar y goma arábiga. Pueden usarse una o más de
estas bases de recubrimiento.
Preferiblemente son copolímero E de metacrilato
de aminoalquilo, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
metilhidroxietilcelulosa, Opadry, carmelosa cálcica y carmelosa
sódica, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, dextrina,
pululano, gelatina, agar y goma arábiga.
En el recubrimiento, pueden combinarse
plastificantes, por ejemplo polietilenglicol, éster de ácido graso
de la sacarosa, éster de ácido graso de la glicerina,
propilenglicol, citrato de trietilo, aceite de ricino y triacetina;
o agentes de protección de la luz, por ejemplo, óxido de titanio y
sesquióxido de hierro, con agentes de recubrimiento para ayudar a
formar la propiedad de película de los materiales de base de
película y proporcionar nuevas características.
Aquí, la cantidad de recubrimiento está dentro
de la cantidad en la que la tasa de disolución de la dispersión
sólida no cambia drásticamente. La cobertura de la parte sólida de
la preparación es, por ejemplo, 0,1 a 20% en peso, preferiblemente
0,5 a 10% en peso y más preferiblemente 1 a 7% en peso.
Las preparaciones farmacéuticas solubilizadas de
la presente invención son aquellas que contienen uno o más
solubilizantes y el compuesto (I) o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, y pueden contener adicionalmente uno o más
tensioactivos o aceites farmacéuticamente aceptables en el
mismo.
Los solubilizantes en las preparaciones
farmacéuticas solubilizadas incluyen carbonato de propileno,
propilenglicol y polietilenglicoles tales como polietilenglicol 600,
citrato de trietilo, ácidos monograsos de glicerina, por ejemplo,
monocaprato de glicerina y monooleato de glicerina, tricaprilina,
polisolvato 80, lauromacrogol, aceites de ricino hidrogenados con
polioxietileno, glicerina, aceite de oliva, éster oleato de
sorbitán, éster laurato de sorbitán, éter monoetílico del glicol del
dietileno, triglicérido de cadena media, alcohol oleílico, ácido
oleico, ácido cáprico, ácido clorhídrico y ácido láctico.
Preferiblemente son carbonato de propileno, propilenglicol,
polietilenglicoles, citrato de trietilo, monocaprato de glicerina y
monooleato de glicerina entre ellos.
Como tensioactivos en las preparaciones
farmacéuticas solubilizadas pueden usarse tensioactivos no iónicos,
tensioactivos iónicos y tensioactivos hidrofóbicos.
Los tensioactivos no iónicos incluyen
tensioactivos de polioxietileno, por ejemplo, polioxietileno
alquiléter, polioxietileno alquilfenol, aceite de ricino hidrogenado
con polioxietileno, ácido monograso polioxietileno, éster de ácido
graso de glicol monopolioxietileno de polioxietileno, éster de ácido
graso de glicerol de polioxietileno, éster de ácido graso de
sorbitán de polioxietileno,
polioxietileno-polioxipropileno glicol
polioxietileno gliburido, esterol de polioxietileno, aceite vegetal
de polioxietileno y aceite vegetal hidrogenado de polioxietileno;
alquil-glucósido, alquil-maltósido,
alquil-tioglucósido, lauril macrogolglicérido, éster
de ácido graso de poliglicerol, éster de sacarosa, éter de sacarosa
y glicérido. Adicionalmente, también incluyen la mezcla de reacción
de polialcoholes y al menos un tipo seleccionado del grupo que
consiste en ácido graso, glicérido, aceite vegetal, aceite vegetal
hidrogenado y
esterol.
esterol.
Los tensioactivos iónicos incluyen sales
biliares, aminoácidos, sales de alquilamonio, productos de
condensación de ácido graso de oligopéptidos o polipéptidos,
fosfolípidos y lisofosfolípidos.
Los tensioactivos hidrofóbicos incluyen
polioxietileno alquiléter, ácido biliar, éster de ácido graso de
glicerol acetilado, éster de ácido láctico y propilenglicol
diglicérido.
Los tensioactivos de polioxietileno son
preferibles entre ellos, y los aceites de ricino hidrogenados con
polioxietileno, por ejemplo, aceites de ricino hidrogenados con
polioxietileno 50, 60, 100 (HCO50, 60, 100); ácidos monograsos de
polioxietileno, por ejemplo polioxil 40 estearato; y
polioxietilenpolioxipropilenglicoles, por ejemplo pluronic y
PEP101.
Los aceites farmacéuticamente aceptables en las
preparaciones farmacéuticas solubilizadas incluyen ácido mirístico,
ácido oleico, aceite de soja, ácido monograsos de sorbitán tales
como monooleato de sorbitán, ésteres de glicerina de ácidos grasos
tales como éster de glicerina de ácido oleico, éster de glicerina de
ácido caprílico y éster de glicerina de ácido laurílico, y aceites
de ricino hidrogenados con polioxietileno tales como aceite de
ricino hidrogenado con polioxietileno 10 y aceite de ricino
hidrogenado con polioxietileno 30.
\newpage
Preferiblemente son ésteres de glicerina de
ácidos grasos con 6 a 18 átomos de carbono tales como éster de
glicerina de ácido oleico, éster de glicerina de ácido caprílico y
éster de glicerina de ácido laurílico, y aceites de ricino
hidrogenados con polioxietileno tales como aceite de ricino
hidrogenado con polioxietileno 10 y aceite de ricino hidrogenado con
polioxietileno 30.
Aunque los solubilizantes tienen un efecto
solubilizante por sí solos, preferiblemente se usan en combinación
con aceites o tensioactivos farmacéuticamente aceptables.
Las preparaciones farmacéuticas solublizadas
preferiblemente son aquellas preparadas en combinación con (i)
tensioactivos de polioxietileno y (ii) uno de los aceites
farmacéuticamente aceptables seleccionados de ésteres de glicerina
de ácidos grasos con 6 a 18 átomos de carbono, aceites de ricino
hidrogenado con polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán y
ésteres de ácido graso de propilenglicol.
Las preparaciones farmacéuticas solubilizadas
adicionalmente son más preferibles preparadas en combinación con
(i) aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno 60 y (ii) uno de
los aceites farmacéuticamente aceptables seleccionados de ésteres de
glicerina de ácido oleico, ésteres de glicerina de ácido caprílico y
ésteres de glicerina de ácido laurílico, aceite de ricino
hidrogenado con polioxietileno 10 y aceite de ricino hidrogenado con
polioxietileno 30.
Las relaciones de cada uno de los componentes
del compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
tensioactivos, solubilizantes, y aceites farmacéuticamente
aceptables son, cuando se considera el compuesto (I) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo como 1, aquellas en las que
los solubilizantes están dentro de la relación en peso de 1 a 100;
los tensioactivos están dentro de la relación en peso de 0,1 a 20; y
los aceites farmacéuticamente aceptables están dentro de la relación
en peso de 0,01 a 20.
Los métodos para producir las preparaciones
farmacéuticas solubilizadas incluyen el método en el que el
compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo están
dispersadas y disueltas en uno o más solubilizantes usando un
agitador, homogeneizadores, homogeneizadores de alta presión u
homogeneizadores ultrasónicos para producir las preparaciones. En el
caso que contengan tensioactivos o aceites farmacéuticamente
aceptables, hay un método en el que los tensioactivos o aceites
farmacéuticamente aceptables se agregan y mezclan al compuesto (I) o
sales farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más
solubilizantes para producir preparaciones.
Las preparaciones farmacéuticas solubilizadas
preferiblemente se administran como soluciones, emulsiones,
preparaciones para rellenar cápsulas o preparaciones que absorben
fármacos en los diluyentes.
Las emulsiones se forman mezclando las
soluciones mencionadas anteriormente con diluyentes acuosos
adecuados o diluyendo las soluciones con los diluyentes. Las
preparaciones en cápsulas se forman, por ejemplo, colocando las
soluciones mencionadas anteriormente en gelatina.
La presente invención incluye dispersiones
sólidas, preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida o
preparaciones farmacéuticas solubilizadas, que pueden desintegrarse
rápidamente y disolver las preparaciones que contienen el compuesto
(I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el
estómago.
Las dispersiones sólidas o preparaciones
farmacéuticas de dispersión sólida de la presente invención mejoran
drásticamente los parámetros farmacocinéticos tales como la
disponibilidad biológica y muestran una excelente absorbabilidad
oral en comparación con suspensiones o comprimidos comunes.
Adicionalmente, las preparaciones farmacéuticas solubilizadas de la
presente invención mejoran los parámetros farmacocinéticos tales
como la disponibilidad biológica y muestran una excelente
absorbabilidad oral en comparación con suspensiones o comprimidos
comunes.
Los ejemplos ilustrarán adicionalmente las
dispersiones sólidas, las preparaciones farmacéuticas de dispersión
sólida y las preparaciones farmacéuticas solubilizadas de la
presente invención. Solamente explican la presente invención y no
limitan particularmente a la invención.
Mientras tanto, en la siguiente descripción, el
compuesto (A) es el Ejemplo 196 en WO02/16329 (Bibliografía de
patente 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 230 g de diclorometano y 57 g de
metanol a 15 g del compuesto (A) y 1,5 g de polivinilpirrolidona
(Kolidon K30, BASF) y se mezclaron bien mediante agitación y se
disolvieron. El disolvente de la solución se eliminó mediante un
secador por pulverización en las condiciones de: temperatura de
entrada de 80ºC, tasa de flujo de aire caliente de 42 a 48 mm
H_{2}O y velocidad de pulverizador de 8,3 g/min. para formar una
dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 227 g de diclorometano y 56 g de
metanol a 15 g del compuesto (A) y 7,5 g de polivinilpirrolidona
(Kolidon K30, BASF) y se mezclaron bien mediante agitación y se
disolvieron. El disolvente de la solución se eliminó mediante un
secador por pulverización en las condiciones de: temperatura de
entrada de 80ºC, tasa de flujo de aire caliente de 40 a 48 mm
H_{2}O y velocidad de pulverizador de 7,9 g/min. para formar una
dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 226 g de diclorometano y 58 g de
metanol a 10 g del compuesto (A) y 10 g de polivinilpirrolidona
(Kolidon K30, BASF) y se mezclaron bien mediante agitación y se
disolvieron. El disolvente de la solución se eliminó mediante un
secador por pulverización en las condiciones de: temperatura de
entrada de 80ºC, tasa de flujo de aire caliente de 38 a 44 mm
H_{2}O y velocidad de pulverizador de 7,7 g/min. para formar una
dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 227 g de diclorometano y 57 g de
metanol a 3 g del compuesto (A) y 15 g de polivinilpirrolidona
(Kolidon K30, BASF) y se mezclaron bien mediante agitación y se
disolvieron. El disolvente de la solución se eliminó mediante un
secador por pulverización en las condiciones de: temperatura de
entrada de 80ºC, tasa de flujo de aire caliente de 38 a 46 mm
H_{2}O y velocidad de pulverizador de 8,2 g/min. para formar una
dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 220 g de diclorometano y 55 g de
metanol a 3 g del compuesto (A) y 3 g de metilcelulosa (Metolose
SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y se mezclaron
bien mediante agitación y se disolvieron. El disolvente de la
solución se eliminó mediante un secador por pulverización en las
condiciones de: temperatura de entrada de 80ºC, tasa de flujo de
aire caliente de 36 a 40 mm H_{2}O y velocidad de pulverizador de
10 g/min. para formar una dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 220 g de diclorometano y 55 g de
metanol a 30 g del compuesto (A) y 3 g de metilcelulosa (Metolose
SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y se mezclaron
bien mediante agitación y se disolvieron. El disolvente de la
solución se eliminó mediante un secador por pulverización en las
condiciones de: temperatura de entrada de 80ºC, tasa de flujo de
aire caliente de 36 a 40 mm H_{2}O y velocidad de pulverizador de
10 g/min. para formar una dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 222 g de diclorometano y 58 g de
metanol a 15 g del compuesto (A) y 7,5 g de metilcelulosa (Metolose
SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y se mezclaron
bien mediante agitación y se disolvieron. El disolvente de la
solución se eliminó mediante un secador por pulverización en las
condiciones de: temperatura de entrada de 80ºC, tasa de flujo de
aire caliente de 40 mm H_{2}O y velocidad de pulverizador de 6
g/min. para formar una dispersión sólida.
\newpage
Se agregaron 218 g de diclorometano y 56 g de
metanol a 3 g del compuesto (A) y 15 g de hidroxipropilmetilcelulosa
(MetoloseTC-5E, Shin-Etsu Chemical
Co., Ltd.) y se mezclaron bien mediante agitación y se disolvieron.
El disolvente de la solución se eliminó mediante un secador por
pulverización en las condiciones de: temperatura de entrada de 80ºC,
tasa de flujo de aire caliente de 36 a 40 mm H_{2}O y velocidad de
pulverizador de 9 g/min. para formar una dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 229 g de diclorometano y 57 g de
metanol a 3 g del compuesto (A) y 15 g de ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP HP55, Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd.) y se mezclaron bien mediante agitación y se
disolvieron. El disolvente de la solución se eliminó mediante un
secador por pulverización en las condiciones de: temperatura de
entrada de 80ºC, tasa de flujo de aire caliente de 34 a 38 mm
H_{2}O y velocidad de pulverizador de 8,1 g/min. para formar una
dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 228 g de diclorometano y 57 g de
metanol a 3 g del compuesto (A) y 15 g de polietilenglicol 6000
(PEG6000, NOF CORPORATION) y se mezclaron bien mediante agitación y
se disolvieron. El disolvente de la solución se eliminó mediante un
secador por pulverización en las condiciones de: temperatura de
entrada de 80ºC, tasa de flujo de aire caliente de 36 a 44 mm
H_{2}O y velocidad de pulverizador de 8,2 g/min. para formar una
dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 100 g del compuesto (A) y 500 g de
polivinilpirrolidona (Kolidon K30) en una bolsa de plástico y se
agitaron 200 veces con las manos para mezclarlos. A continuación, el
polvo mezclado se proporcionó volumétricamente a la velocidad de
aproximadamente 19 g/min. a un amasador en una temperatura de tambor
de 80ºC y una velocidad de rotación de tornillo de 192 rpm para
obtener una sustancia sólida. La sustancia sólida se molió mediante
una máquina de molienda para formar una dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 80 g de diclorometano y 120 g de
metanol a 10 g de metilcelulosa (SM-4,
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y se mezclaron bien y
se disolvieron. Se agregaron 0,3 g del compuesto (A) a 26,8 g de la
solución, se mezclaron bien mediante agitación y se disolvieron. Se
agregaron 0,3 g de croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol, Asahi Kasei Corporation)
a la solución y se mezclaron mediante agitación. Los disolventes de
los mismos se eliminaron mediante un evaporador rotatorio, y el
residuo se molió adicionalmente mediante un mortero para formar una
dispersión
sólida.
sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 80 g de diclorometano y 120 g de
metanol a 10 g de hidroxipropilmetilcelulosa (TC-5R,
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y se mezclaron bien
mediante agitación y se disolvieron. Se agregaron 0,3 g del
compuesto (A) a 36,7 g de la solución, se mezclaron bien mediante
agitación y se disolvieron. Se agregaron 0,3 g de croscarmelosa
sódica a la solución y se mezclaron mediante agitación. Los
disolventes de los mismos se eliminaron mediante un evaporador
rotatorio, y el residuo se molió adicionalmente mediante un mortero
para formar una dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 205 g de metanol en 55 g de
metilcelulosa (SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
para humedecer toda la metilcelulosa. Se agregaron 820 g de
diclorometano, se agitaron y se disolvieron. A continuación,
adicionalmente se agregaron 22 g del compuesto (A), se agitaron y se
disolvieron. La solución preparada de este modo se usó como una
solución para pulverización mencionada a continuación. Se colocaron
150 g de almidón parcialmente \alpha (PCS PC-10,
Asahi Kasei Corporation), 40 g de croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol, Asahi Kasei
Corporation), 70 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución
(LH-11, Shin-Etsu Chemical Co.,
Ltd.), 100 g de celulosa cristalina (Ceolas KG-802,
Asahi Kasei Corporation) y 88 g de lactosa (200M, DMV) en el tanque
de mezcla de un granulador por agitación (LFS-2,
Fukae Powtec Corporation), se agitaron circulando agua caliente a
aproximadamente 80ºC, se mezclaron y luego se secaron. Después, la
mezcla de reacción se granuló mediante un granulador por agitación
con pulverización de 1000 g de la solución para pulverización
preparada anteriormente bajo corriente de gas nitrógeno. Después de
finalizada la pulverización, la mezcla se agitó y se secó a presión
reducida para obtener gránulos crudos. Si es necesario, la mezcla se
seca adicionalmente mediante un secador de lecho fluido. Los
gránulos crudos obtenidos se dimensionaron mediante un molino tal
como un molino rápido. Se agregaron 0,5% de estearato de magnesio a
los gránulos dimensionados y se formaron comprimidos para obtener
comprimidos sin recubrimiento. Los comprimidos sin recubrimiento
obtenidos se recubrieron mediante una película con
hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica
de dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución para pulverización
mediante el mismo método del Ejemplo 14. Se colocaron 188 g de PCS
PC-10, 50 g de
Ac-Di-Sol, 63 g de
LH-11, 125 g de Ceolus KG-802 y 110
g de lactosa granulada (DCL-11, DMV) en un
granulador de lecho fluido (FLO-1, Freund
Corporation), se mezclaron y se secaron. Luego, se pulverizaron 1237
g de la solución para pulverización para llevar a cabo la
granulación en lecho fluido. Después de finalizada la pulverización,
la mezcla se secó mediante el granulador de lecho fluido para
obtener gránulos. Se agregaron 0,5% de estearato de magnesio a los
gránulos obtenidos y se formaron comprimidos para obtener
comprimidos sin recubrimiento. Los comprimidos sin recubrimiento
obtenidos se recubrieron mediante una película con
hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica
de dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron 3,6 kg de diclorometano, 0,9 kg de
metanol y 0,5 kg de metilcelulosa (SM4, Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd.) y se disolvieron. Se agregaron 116 g de
Ac-Di-Sol y se dispersaron, y luego
se agregaron adicionalmente 2,4 kg de diclorometano y 0,6 kg de
metanol. Se agregaron 200 g del compuesto (A) se disolvieron y se
dispersaron. La solución obtenida de este modo se secó por
pulverización mediante un secador por pulverización (TCSD, NIPPON
SHARYO, LTD.) para obtener un polvo secado por pulverización. Se
disolvieron 0,76 kg del polvo en 5,6 kg de diclorometano y 1,4 kg de
metanol, y se secaron por pulverización mediante el secador por
pulverización para obtener polvo secado por pulverización. Se
mezclaron 82 g del polvo secado por pulverización obtenido, 50 g de
LH-11, 316 g de lactosa granulada
(DCL-11, DMV) y 50 g de celulosa cristalina (Avicel
PH-301, Asahi Kasei Corporation). Se agregaron
adicionalmente 2,5 g de estearato de magnesio, y con el polvo
mezclado de este modo se formaron comprimidos y se recubrieron
mediante una película con hidroxipropilmetilcelulosa para obtener
una preparación farmacéutica de dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 658 g de metanol en 175 g de
metilcelulosa (SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
para humedecer toda la metilcelulosa. Se agregaron 2635 g de
diclorometano, se agitaron y se disolvieron. A continuación,
adicionalmente se agregaron 35 g del compuesto (A), se agitaron y se
disolvieron. La solución preparada de este modo se usó como una
solución para pulverización mencionada a continuación. Se colocaron
83 g de PCS PC-10, 26 g de
Ac-Di-Sol, 39 g de
LH-11, 77 g de Ceolus KG-802 y 103 g
de lactosa 200M en el tanque de mezcla de un granulador por
agitación (LFS-2, Fukae Powtec Corporation), agitado
mediante circulación de agua caliente a aproximadamente 80ºC, se
mezclaron y luego se secaron. Después, la mezcla de reacción se
granuló mediante un granulador por agitación con pulverización de
1100 g de la solución para pulverización preparada anteriormente
bajo corriente de gas nitrógeno. Después de finalizada la
pulverización, la mezcla se agitó y se secó a presión reducida para
obtener gránulos crudos. Si es necesario, la mezcla se seca
adicionalmente mediante un secador de lecho fluido. Los gránulos
crudos obtenidos se dimensionaron mediante un molino tal como un
molino rápido. Se agregaron 0,5% de estearato de magnesio a los
gránulos dimensionados y se formaron comprimidos para obtener
comprimidos sin recubrimiento. Los comprimidos sin recubrimiento
obtenidos se recubrieron mediante una película con
hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica
de dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 302 g de metanol en 116 g de
hidroxipropilmetilcelulosa (TC-5E,
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) para humedecer toda la
hidroxipropilmetilcelulosa. Se agregaron 705 g de diclorometano, se
agitaron y se disolvieron. A continuación, adicionalmente se
agregaron 33 g del compuesto (A), se agitaron y se disolvieron. La
solución preparada de este modo se usó como una solución para
pulverización mencionada a continuación. Se colocaron 112 g de PCS
PC-10, 30 g de
Ac-Di-Sol, 38 g de
LH-11, 75 g de Ceolus KG-802 y 51 g
de lactosa 200M en un granulador por agitación, agitado mediante
circulación de agua caliente a aproximadamente 80ºC, se mezclaron y
luego se secaron. Después, la mezcla de reacción se granuló mediante
un granulador por agitación con pulverización de 525 g de la
solución para pulverización preparada anteriormente bajo corriente
de gas nitrógeno. Después de finalizada la pulverización, la mezcla
se agitó y se secó a presión reducida para obtener gránulos crudos.
Si es necesario, la mezcla se seca adicionalmente mediante un
secador de lecho fluido. Los gránulos crudos obtenidos se
dimensionaron mediante un molino tal como un molino rápido. Se
agregaron 0,5% de estearato de magnesio a los gránulos dimensionados
y se formaron comprimidos para obtener comprimidos sin
recubrimiento. Los comprimidos sin recubrimiento obtenidos se
recubrieron mediante
una película con hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica de dispersión sólida.
una película con hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica de dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 1139 g de metanol en 312,5 g de
metilcelulosa (SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
para humedecer toda la metilcelulosa. Se agregaron 4552,1 g de
diclorometano, se agitaron y se disolvieron. A continuación,
adicionalmente se agregaron 250,0 g del compuesto (A), se agitaron y
se disolvieron. La solución preparada de este modo se usó como una
solución para pulverización mencionada a continuación. Se colocaron
56,0 g de almidón parcialmente \alpha (PCS PC-10,
Asahi Kasei Corporation), 44,8 g de croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol, Asahi Kasei
Corporation), 84,0 g de celulosa cristalina (Avicel PH102, Asahi
Kasei Corporation) y 22,4 g de manitol (Mannit P, TOWA CHEMICAL
INDUSTRY CO., LTD.) en un recipiente de un granulador de lecho
fluido (FLO-1, Freund Corporation), se mezclaron y
se secaron a una temperatura de entrada de 90ºC. Luego, se
pulverizaron 3500 g de solución para pulverización en las
condiciones de presión de aire de pulverización de 0,15 Mpa; y
velocidad de pulverización de 30 g/min. para llevar a cabo la
granulación en lecho fluido. Después de finalizada la pulverización,
la mezcla se secó mediante el granulador de lecho fluido para
obtener gránulos. Se agregaron 0,5% de estearato de magnesio a los
gránulos obtenidos y se formaron comprimidos para obtener
comprimidos sin recubrimiento. Los comprimidos sin recubrimiento
obtenidos se recubrieron mediante una película con
hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica
de dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 825,0 g de metanol en 225,1 g de
metilcelulosa (SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
para humedecer toda la metilcelulosa. Se agregaron 3300,0 g de
diclorometano, se agitaron y se disolvieron. A continuación,
adicionalmente se agregaron 150,1 g del compuesto (A), se agitaron y
se disolvieron. La solución preparada de este modo se usó como una
solución para pulverización mencionada a continuación. Se colocaron
56,0 g de PCS PC-10, 44,8 g de
Ac-Di-Sol, 84,0 g de Avicel PH102 y
22,4 g de Mannit P en un granulador de lecho fluido
(FLO-1, Freund Corporation), se mezclaron y se
secaron. Luego, se pulverizaron 4200 g de la solución para
pulverización para llevar a cabo la granulación en lecho fluido.
Después de finalizada la pulverización, la mezcla se secó mediante
el granulador de lecho fluido para obtener gránulos. Se agregaron
0,5% de estearato de magnesio a los gránulos obtenidos y se formaron
comprimidos para obtener comprimidos sin recubrimiento. Los
comprimidos sin recubrimiento obtenidos se recubrieron
mediante una película con hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica de dispersión sólida.
mediante una película con hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica de dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 728,2 g de metanol en 198,0 g de
metilcelulosa (SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
para humedecer toda la metilcelulosa. Se agregaron 2906,7 g de
diclorometano, se agitaron y se disolvieron. A continuación,
adicionalmente se agregaron 132,0 g del compuesto (A), se agitaron y
se disolvieron. La solución preparada de este modo se usó como una
solución para pulverización mencionada a continuación. Se colocaron
70,0 g de PCS PC-10, 44,8 g de
Ac-Di-Sol, 84,0 g de Avicel PH102 y
47,3 g de lactosa granulada (DCL-11, DMV) en un
granulador de lecho fluido (FLO-1, Freund
Corporation), se mezclaron y se secaron. Luego, se pulverizaron
3733,0 g de la solución para pulverización para llevar a cabo la
granulación en lecho fluido. Después de finalizada la pulverización,
la mezcla se secó mediante el granulador de lecho fluido para
obtener gránulos. Se agregaron 0,5% de estearato de magnesio a los
gránulos obtenidos y se formaron comprimidos para obtener
comprimidos sin recubrimiento. Los comprimidos sin recubrimiento
obtenidos se recubrieron mediante una película con
hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica
de dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 550,0 g de metanol en 150,0 g de
metilcelulosa (SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
para humedecer toda la metilcelulosa. Se agregaron 2200,0 g de
diclorometano, se agitaron y se disolvieron. A continuación,
adicionalmente se agregaron 100,0 g del compuesto (A), se agitaron y
se disolvieron. La solución preparada de este modo se usó como una
solución para pulverización mencionada a continuación. Se colocaron
140,0 g de PCS PC-10, 44,8 g de
Ac-Di-Sol, 84,0 g de Avicel PH102 y
55,1 g de DCL-11 en un granulador de lecho fluido
(FLO-1, Freund Corporation), se mezclaron y se
secaron. Luego, se pulverizó la solución para pulverización para
llevar a cabo la granulación en lecho fluido. Después de finalizada
la pulverización, la mezcla se secó mediante el granulador de lecho
fluido para obtener gránulos. Se agregaron 0,5% de estearato de
magnesio a los gránulos obtenidos y se formaron comprimidos para
obtener comprimidos sin recubrimiento. Los comprimidos sin
recubrimiento obtenidos se recubrieron mediante una película con
hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica
de dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 412,5 g de metanol en 112,5 g de
metilcelulosa (SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
para humedecer toda la metilcelulosa. Se agregaron 1650,0 g de
diclorometano, se agitaron y se disolvieron. A continuación,
adicionalmente se agregaron 75,0 g del compuesto (A), se agitaron y
se disolvieron. La solución preparada de este modo se usó como una
solución para pulverización mencionada a continuación. Se colocaron
140,0 g de PCS PC-10, 44,8 g de
Ac-Di-Sol, 84,0 g de Avicel PH102 y
57,4 g de DCL-11 y 56,0 g de hidroxipropilcelulosa
de baja sustitución (LH11, Shin-Etsu Chemical Co.,
Ltd.) en un granulador de lecho fluido (FLO-1,
Freund Corporation), se mezclaron y se secaron. Luego, se
pulverizaron 2100 g de la solución para pulverización para llevar a
cabo la granulación en lecho fluido. Después de finalizada la
pulverización, la mezcla se secó mediante el granulador de lecho
fluido para obtener gránulos. Se agregaron 0,5% de estearato de
magnesio a los gránulos obtenidos y se formaron comprimidos para
obtener comprimidos sin recubrimiento. Los comprimidos sin
recubrimiento obtenidos se recubrieron mediante una película con
hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica
de dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 555,0 g de metanol en 150,0 g de
metilcelulosa (SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
para humedecer toda la metilcelulosa. Se agregaron 2220,0 g de
diclorometano, se agitaron y se disolvieron. A continuación,
adicionalmente se agregaron 75,0 g del compuesto (A), se agitaron y
se disolvieron. La solución preparada de este modo se usó como una
solución para pulverización mencionada a continuación. Se colocaron
140,0 g de PCS PC-10, 44,8 g de
Ac-Di-Sol, 84,0 g de Avicel PH102 y
57,4 g de DCL-11 y 56,0 g de hidroxipropilcelulosa
de baja sustitución (LH11, Shin-Etsu Chemical Co.,
Ltd.) en un granulador de lecho fluido (FLO-1,
Freund Corporation), se mezclaron y se secaron. Luego, se
pulverizaron 2100 g de la solución para pulverización para llevar a
cabo la granulación en lecho fluido. Después de finalizada la
pulverización, la mezcla se secó mediante el granulador de lecho
fluido para obtener gránulos. Se agregaron 0,5% de estearato de
magnesio a los gránulos obtenidos y se formaron comprimidos para
obtener comprimidos sin recubrimiento. Los comprimidos sin
recubrimiento obtenidos se recubrieron mediante una película con
hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una preparación farmacéutica
de dispersión sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 2 mL de ácido clorhídrico 12N y se
diluyeron con carbonato de propileno (Showa Denko K.K.) hasta 20 mL
del mismo. Se colocaron adicionalmente 6 mL de la solución y se
diluyeron con carbonato de propileno hasta 10 mL del mismo. Se
colocaron y se disolvieron 0,3003 g del compuesto (A) en 1,514 g de
carbonato de propileno que contenía 0,72 mol/L de ácido clorhídrico.
Se agregaron 6,00 g de polietilenglicol 400 y se mezclaron bien para
preparar una preparación farmacéutica solubilizada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 792,0 g de metanol en 216,0 g de
metilcelulosa (SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
para humedecer toda la metilcelulosa. Se agregaron 3169,8 g de
diclorometano, se agitaron y se disolvieron. A continuación,
adicionalmente se agregaron 144,0 g del compuesto (A), se agitaron y
se disolvieron. La solución preparada de este modo se usó como una
solución para pulverización mencionada a continuación. Se colocaron
56,0 g de almidón parcialmente \alpha (PCS PC-10,
Asahi Kasei Corporation), 44,8 g de croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol, Asahi Kasei
Corporation), 84,0 g de celulosa cristalina (Avicel PH102, Asahi
Kasei Corporation) y 22,4 g de manitol (Mannit P, TOWA CHEMICAL
INDUSTRY CO., LTD.) en un recipiente de un granulador de lecho
fluido (FLO-1, Freund Corporation), se mezclaron y
se secaron a una temperatura de entrada de 90ºC. Luego, se
pulverizaron 4230 g de solución para pulverización en las
condiciones de presión de aire de pulverización de 0,15 Mpa; y
velocidad de pulverización de 30 g/min. para llevar a cabo la
granulación en lecho fluido. Después de finalizada la pulverización,
la mezcla se secó mediante el granulador de lecho fluido para
obtener gránulos. Se mezclaron hidrógenocarbonato de sodio y ácido
L-tartárico en la relación en peso de 1:1 mediante
agitación con manos. A continuación, se agregaron 15 g de la mezcla
a 150 g de los gránulos obtenidos y se mezclaron mediante un
mezclador en V (Mix well blender V-10, TOKUJU
CORPORATION) en 30 rpm durante 7 minutos. Adicionalmente, se
agregaron 0,5% de estearato de magnesio a la mezcla obtenida y se
formaron comprimidos para obtener una preparación farmacéutica de
dispersión sólida, que es una preparación espumante.
Como ejemplos comparativos, se explican a
continuación una suspensión de carmelosa sódica (CMCNa) y
comprimidos comunes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
Se pesaron con precisión 2,0 g de polvo de
carmelosa sódica (CMCNa) y se diluyeron agregando agua para preparar
400 mL de una solución de CMCNa al 0,5%.
Además de lo anterior, se pesaron con precisión
0,2 g del compuesto (A) y se combinaron bien con la solución de
CMCNa en un mortero de ágata para preparar 100 mL de suspensión de
CMCNa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
2
Se pesaron 0,3 g del compuesto (A), 2,7 g de
lactosa granulada (DCL-11, DMV), 1,35 g de celulosa
cristalina (Avicel PH-301, Asahi Kasei Corporation),
0,15 g de croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol, Asahi Kasei Corporation)
y 0,02 g de estearato de magnesio y se mezclaron mediante un
mezclador de vórtice. El polvo obtenido de este modo se preparó como
comprimidos para obtener comprimidos comunes.
A continuación, se explican soluciones para
inyección intravenosa, que se usaron para calcular la disponibilidad
biológica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo referencial
1
Se pesaron con precisión 0,1 g del compuesto (A)
y se agregaron a 30 mL de polietilenglicol 400 (NOF Corporation), y
se llevó a cabo el tratamiento ultrasónico con los mismos. Por
consiguiente, la mezcla se disolvió y se diluyó mediante la adición
de polietilenglicol 400 para preparar 50 mL de una solución para
administración intravenosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo referencial
2
Se pesaron con precisión 0,4 g del compuesto (A)
y se agregaron a 80 mL de polietilenglicol 400 (NOF Corporation), y
se llevó a cabo el tratamiento ultrasónico con los mismos. De este
modo, la mezcla se disolvió, y se diluyó mediante la adición de
polietilenglicol 400 para preparar 100 mL de una solución para
administración intravenosa.
Los efectos de las dispersiones sólidas,
preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida y preparaciones
farmacéuticas solubilizadas de la presente invención se explican en
los ejemplos de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
1
Los polvos obtenidos en los Ejemplos 1 a 11 se
evaluaron sobre la ausencia o presencia de cristalinidad con un
difractómetro de polvo de rayos X. A continuación se muestran las
condiciones de medición de patrones de difracción de polvo de rayos
X.
- Objetivo:
- monocromador automático de Cu
- Voltaje:
- 45 kV
- Corriente:
- 45 mV
- Rendija:
- divergencia 1/2º
- \quad
- dispersión 1/2º
- \quad
- recepción 0,15 mm
- Velocidad de escaneo:
- 2º/min.
- Rango \theta 2:
- 5 a 40º
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1 a 11 tuvieron los mismos
resultados de análisis. Como ejemplo, los resultados del análisis de
difracción de polvo de rayos X en la dispersión sólida del Ejemplo 1
se muestran en la Figura 1. La Figura 1 aclara que el compuesto (A)
en la dispersión sólida o las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo no forman una estructura cristalina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
2
Se cubrió la punta de una brida de una jeringa
para 10 mL con Parafilm, y se vertieron 5 mL de agua purificada en
la misma. Se pesaron con precisión 0,07 g de la dispersión sólida
(metilcelulosa) del Ejemplo 12 y se vertieron en la brida. Se
insertó un émbolo a una parte de junta en la brida y se agitó
adecuadamente. A continuación, la dispersión sólida se administró
forzadamente en el estómago de un perro beagle en ayunas con una
sonda oral en la cantidad de 10 mg/cuerpo (es decir, 10 mg del
compuesto (A) por individuo, en adelante igual al anterior). Después
de la administración, se enjuagó dentro de la sonda con 30 mL de
agua purificada en el estómago. Las muestras de plasma sanguíneo se
tomaron antes de la administración y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24
horas después de comenzar la administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
3
Se cubrió la punta de una brida de una jeringa
para 10 mL con Parafilm, y se vertieron 5 mL de agua purificada en
la misma. Se pesaron con precisión 0,1285 g de la dispersión sólida
(hidroxipropilmetilcelulosa) del Ejemplo 13 y se vertieron en la
brida. Se insertó un émbolo a una parte de junta en la brida y se
agitó adecuadamente. A continuación, se administró forzosamente la
dispersión sólida en el estómago de un perro beagle en ayunas con
una sonda oral en la cantidad de 10 mg/cuerpo. Después de la
administración, se enjuagó dentro de la sonda con 30 mL de agua
purificada en el estómago. Las muestras de plasma sanguíneo se
tomaron antes de la administración y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24
horas después de comenzar la administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
4
Cada comprimido de las preparaciones
farmacéuticas de dispersión sólida de los Ejemplos 14 a 18 se colocó
directamente en la cavidad oral de un perro beagle en ayunas en la
cantidad de 10 mg/cuerpo y se hizo que el perro lo trague, y le
dieron 20 mL de agua purificada. Las muestras de plasma sanguíneo se
tomaron antes de la administración y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24
horas después de comenzar la administración.
\newpage
Ejemplo de prueba
5
Se pesaron con precisión 0,26 g de preparación
farmacéutica solubilizada del Ejemplo 25 y se utilizaron para
rellenar una cápsula de gelatina dura No. 2. A continuación, la
cápsula se colocó directamente en la cavidad oral de un perro beagle
en ayunas y se hizo que el perro la trague (10 mg/cuerpo), y le
dieron 20 mL de agua purificada. Las muestras de plasma sanguíneo se
tomaron antes de la administración y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24
horas después de comenzar la administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
6
Cada comprimido de las preparaciones
farmacéuticas de dispersión sólida de los Ejemplos 19 a 24 se colocó
directamente en la cavidad oral de un perro beagle en ayunas en la
cantidad de 40 mg/cuerpo y se hizo que el perro lo trague, y le
dieron 30 mL de agua purificada. Las muestras de plasma sanguíneo se
tomaron antes de la administración y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24
horas después de comenzar la administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
7
Se colocó directamente un comprimido de la
preparación farmacéutica de dispersión sólida del Ejemplo 26 en la
cavidad oral de un perro beagle en ayunas en la cantidad de 40
mg/cuerpo y se hizo que el perro lo trague, y le dieron 50 mL de
agua purificada. Las muestras de plasma sanguíneo se tomaron antes
de la administración y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después
de comenzar la administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba comparativo
1
Se administraron forzosamente 5 mL de suspensión
de carmelosa sódica (CMCNa) del Ejemplo comparativo 1 en el estómago
de un perro beagle con una sonda oral en la cantidad de 10
mg/cuerpo. Después de la administración, se enjuagó dentro de la
sonda con 30 mL de agua purificada en el estómago. Las muestras de
plasma sanguíneo se tomaron antes de la administración y 0,25, 0,5,
1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de comenzar la administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba comparativo
2
Se colocó directamente un comprimido de los
comprimidos comunes del Ejemplo comparativo 2 en la cavidad oral de
un perro beagle en ayunas en la cantidad de 10 mg/cuerpo y se hizo
que el perro lo trague, y le dieron 20 mL de agua purificada. Las
muestras de plasma sanguíneo se tomaron antes de la administración y
0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de comenzar la
administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba referencial
1
Se administró la solución para administración
intravenosa del Ejemplo referencial 1 en las venas de un perro
beagle en ayunas en la cantidad de 10 mg/cuerpo. Las muestras de
plasma sanguíneo se tomaron antes de la administración, 2, 10, 30,
60 minutos después y 2, 4, 6, 8, 24 horas después de comenzar la
administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba referencial
2
Se administró la solución para administración
intravenosa del Ejemplo referencial 2 en las venas de un perro
beagle en ayunas en la cantidad de 40 mg/cuerpo. Las muestras de
plasma sanguíneo se tomaron antes de la administración, 2, 10, 30,
60 minutos después y 2, 4, 6, 8, 24 horas después de comenzar la
administración.
Las Tablas 1, 2, 3 y 4 muestran cada uno de los
parámetros farmacocinéticos (Cmax, Tmax, AUG, BA) en los casos en
los que se usan:
(i) los Ejemplos 12 y 13 que son las
dispersiones sólidas de la presente invención, el Ejemplo 25 que es
la preparación farmacéutica solubilizada y los Ejemplos comparativos
1 y 2;
(ii) Los ejemplos 14 a 18 que son las
preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida de la presente
invención y los Ejemplos comparativos 1 y 2;
(iii) Los Ejemplos 19 a 24 que son las
preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida de la presente
invención; y (iv) el Ejemplo 26 que es la preparación farmacéutica
de dispersión sólida de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Aquí, Cmax indica la concentración máxima en
sangre de cada fármaco; Tmax indica el tiempo para alcanzar la
concentración máxima en sangre; AUC indica el área bajo la curva de
concentración en sangre-tiempo de cada fármaco desde
el comienzo de la administración hasta 8 horas después; y DB indica
la disponibilidad biológica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se aclara a partir de los parámetros
farmacocinéticos en las Tablas 1, 2, 3 y 4, las dispersiones sólidas
y las preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida de la
presente invención muestran la absorbabilidad oral considerablemente
excelente en comparación con la suspensión de CMCNa del Ejemplo
comparativo 1 y con los comprimidos comunes del Ejemplo comparativo
2.
Adicionalmente, las preparaciones farmacéuticas
solubilizadas de la presente invención muestran la absorbabilidad
oral excelente en comparación con la suspensión de CMCNa del Ejemplo
comparativo 1 y los comprimidos comunes del Ejemplo comparativo
2.
La presente invención proporciona dispersiones
sólidas o preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida y
preparaciones farmacéuticas solubilizadas, que muestran alta
solubilidad y absorbabilidad oral del compuesto (I) que es un
fármaco o sales farmacéuticamente aceptables del mismo poco
solubles.
Las dispersiones sólidas o preparaciones
farmacéuticas de dispersión sólida y preparaciones farmacéuticas
solubilizadas de la presente invención tienen una actividad
inhibitoria de integrina \alpha 4, y son útiles como agentes
terapéuticos o agentes preventivos para enfermedades inflamatorias
en los que participa un proceso de adhesión dependiente de integrina
\alpha 4 en la patología, artritis reumatoide, enfermedades
inflamatorias intestinales, eritematosas sistémicas, esclerosis
múltiple, síndrome de Sjogren, asma, psoriasis, alergia, diabetes,
enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis,
proliferación tumoral, metástasis tumoral y rechazo de
transplante.
Claims (25)
1. Una dispersión sólida en donde un compuesto
de fenilalanina de la siguiente fórmula (1) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo se dispersan en estado amorfo
en una o más sustancias poliméricas solubles en agua:
en donde A representa una de las
siguientes fórmulas (2), (3), (3-1) y
(3-2):
en donde Arm representa un grupo
cicloalquilo o un anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3 o 4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de
oxígeno, azufre y
nitrógeno,
la línea compuesta de la línea sólida y la línea
punteada en la fórmula (3-2) representa un enlace
simple o un enlace doble,
U, V y X representan C(=O), S(=O)_{2},
C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o
P(-H)(=O),
W representa C(-R7) o un átomo de nitrógeno,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} R^{5},
R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada
uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior
sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior
sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior
sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener uno o más
heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más
grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el
anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más
grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más
grupos heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio
inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior
sustituidos con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener
uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxi
inferior y un grupo alquiltio inferior sustituidos con uno o más
grupos arilo, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior
sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi
que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un
grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo
hidroxi-alquilo inferior, un grupo
hidroxi-alquenilo inferior, un grupo
hidroxi-alcoxi inferior, un grupo
halógeno-alquilo inferior, un grupo
halógeno-alcoxi inferior, un grupo
halógeno-alquiltio inferior, un grupo
halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un
grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo
carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo
sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo
aroilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo
sustituido o no sustituido o un grupo amonio, R^{5} y R^{6}
pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o
dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre,
B representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
inferior o un grupo hidroxilamino,
\newpage
E representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo
inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos
cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo
del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos
arilo o un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos
heteroarilo,
D representa un grupo alquilo inferior, un grupo
alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
cicloalquilo que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo
del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo
inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden
contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo
alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo
alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o
más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos
en el anillo del mismo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno
o más grupos arilo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o
más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener
uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un
grupo heteroariloxi, un grupo hidroxi-alquilo
inferior, un grupo hidroxi-alquenilo inferior, un
grupo hidroxi-alcoxi inferior, un grupo
halógeno-alquilo inferior, un grupo
halógeno-alcoxi inferior, un grupo
halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un
grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo
carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo
sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo
aroilo, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfonilo
inferior o un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido,
E y D pueden estar unidos para formar juntos un
anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o
azufre,
T representa un enlace interatómico, C(=O),
C(=S), S(=O), S(=O)_{2}, N(H)-C(=O)
o N(H)-C(=S), y
J y J' pueden ser iguales o diferentes entre sí
y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un grupo alquilo inferior, un grupo alquiloxi inferior o un grupo
nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La dispersión sólida de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la sustancia polimérica soluble en agua
es una o más sustancias poliméricas seleccionadas del grupo que
consiste en celulosas o derivados de las mismas seleccionados de
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa,
carboxilmetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa y ftalato
acetato de celulosa; polímeros sintéticos seleccionados de
polietilenglicol, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona,
polivinilacetal dietilaminoacetato, copolímero E de metacrilato de
aminoalquilo, copolímero RS de metacrilo de aminoalquilo, copolímero
L de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico,
copolímero S de ácido metacrílico y polímero de carboxilvinilo; y
polímeros naturales o azúcares seleccionados de goma arábiga,
alginato de sodio, alginato de propilenglicol, agar, gelatina, goma
tragacanto y goma xantana.
3. La dispersión sólida de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la sustancia polimérica soluble en agua
es una o más sustancias poliméricas seleccionadas del grupo que
consiste en metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, alcohol polivinílico y
polivinilpirrolidona.
4. La dispersión sólida de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación en
peso entre el compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo y la o las sustancias poliméricas solubles en
agua es 1:0,1 a 1:100.
5. La dispersión sólida de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación en
peso entre el compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo y la o las sustancias poliméricas solubles en
agua es 1:0,25 a 1:20.
6. La dispersión sólida de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación en
peso entre el compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo y la o las sustancias poliméricas solubles en
agua es 1:0,5 a 1:10.
7. La dispersión sólida de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto de
fenilalanina de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables
del mismo son, en la fórmula (1), el compuesto o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo en donde R1 representa un
grupo metilo o un grupo etilo; y
R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior
sustituido, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo
alquinilo inferior sustituido, un grupo heteroarilo, un grupo
hidroxi-alquilo inferior, un grupo amino sustituido
con un grupo alquilo inferior o un grupo carbamoilo sustituido con
un grupo alquilo inferior, en donde los sustituyentes en el grupo
alquilo inferior sustituido, el grupo alquenilo inferior sustituido
y el grupo alquinilo inferior sustituido incluyen un grupo amino, un
grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un
grupo alquiltio inferior y un grupo alquilsulfonilo inferior.
\newpage
8. La dispersión sólida de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto de
la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo son el
siguiente compuesto (A) o sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
9. Una preparación farmacéutica de dispersión
sólida que se prepara procesando la dispersión sólida de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Una preparación farmacéutica de dispersión
sólida que contiene la dispersión sólida de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y uno o más agentes
espumantes.
11. Una preparación farmacéutica de dispersión
sólida que se prepara recubriendo un componente central que contiene
la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 con un agente(s) de recubrimiento.
12. La preparación farmacéutica de dispersión
sólida de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el agente de
recubrimiento es uno o más agentes de recubrimiento seleccionados
del grupo que consiste en copolímero E de metacrilato de
aminoalquilo, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
metilhidroxietilcelulosa, Opadry, carmelosa cálcica, carmelosa
sódica, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, dextrina,
pululano, gelatina, agar y goma arábiga.
13. Un método para producir una dispersión
sólida que comprende las etapas de disolver o dispersar el compuesto
de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en
uno o más disolventes orgánicos junto con una o más sustancias
poliméricas solubles en agua y luego eliminar el o los disolventes
orgánicos.
14. Un método para producir una dispersión
sólida que comprende las etapas de disolver o dispersar el compuesto
de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en
una o más sustancias poliméricas solubles en agua con calentamiento
y luego enfriar la mezcla.
15. Un método para producir una dispersión
sólida que comprende las etapas de disolver o dispersar el compuesto
de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en
una o más sustancias poliméricas solubles en agua con calentamiento
y presión y luego enfriar la mezcla.
16. Un método para producir una dispersión
sólida que comprende las etapas de mezclar el compuesto de la
fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo junto con
una o más sustancias poliméricas solubles en agua y luego moler la
mezcla.
17. El método para producir la dispersión sólida
de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el disolvente orgánico
es uno o más disolventes orgánicos seleccionados de hidrocarburos y
alcoholes hidrogenados.
18. Una preparación farmacéutica solubilizada
que contiene uno o más solubilizantes y el compuesto de la fórmula
(1) de acuerdo con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
19. Una preparación farmacéutica solubilizada
que contiene uno o más solubilizantes, uno o más tensioactivos y el
compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
20. La preparación farmacéutica solubilizada de
acuerdo con las reivindicaciones 18 o 19 que contiene uno o más
aceites farmacéuticamente aceptables.
21. La preparación farmacéutica solubilizada de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde
el solubilizante se selecciona del grupo que consiste en carbonato
de propileno, propilenglicol, polietilenglicoles, citrato de
trietilo, monocaprato de glicerina y monooleato de glicerina.
22. La preparación farmacéutica solubilizada de
acuerdo con las reivindicaciones 19 o 20, en donde el tensioactivo
es uno o más tensioactivos de polioxietileno.
23. La preparación farmacéutica solubilizada de
acuerdo con la reivindicación 20, en donde el aceite
farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en
ésteres de glicerina de ácidos grasos con 6 a 18 átomos de carbono,
aceites de ricino hidrogenados con polioxietileno, ésteres de ácido
graso de sorbitán y ésteres de ácido graso de propilenglicol.
24. La preparación farmacéutica solubilizada de
acuerdo con la reivindicación 20, en donde el tensioactivo es uno o
más tensioactivos de polioxietileno; y el aceite farmacéuticamente
aceptable es ésteres de glicerina de ácidos grasos con 6 a 18 átomos
de carbono, aceites de ricino hidrogenados con polioxietileno,
ésteres de ácido graso de sorbitán o ésteres de ácido graso de
propilenglicol.
25. La preparación farmacéutica solubilizada de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, en donde
el compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o
sales farmacéuticamente aceptables del mismo son el compuesto de la
fórmula (A) de acuerdo con la reivindicación 8 o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
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