CN104321059A - 食欲素受体拮抗剂的固体剂量制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含化合物suvorexant或其药学上可接受的盐、提高浓度的聚合物和任选药学上可接受的表面活性剂。所述提高浓度的聚合物是通过下列方式与不溶于水或几乎完全不溶于水的suvorexant形成无定形分散体的聚合物：(a)将suvorexant溶解或(b)以suvorexant在聚合物中不形成晶体或结晶区域的方式与suvorexant相互作用。提高浓度的聚合物是水溶性的或容易在水中分散，以便当聚合物置于水或水性环境(例如胃肠(GI)道中的液体或模拟GI液体)中时，suvorexant的溶解度和/或生物利用度相对于在没有聚合物的情况下的溶解度或生物利用度得到增加。

Description

食欲素受体拮抗剂的固体剂量制剂

发明背景

食欲素类化合物(orexins)(下丘泌素类化合物(hypocretins))包含两种在下丘脑中产生的神经肽：食欲素 A (OX-A) (一种33个氨基酸的肽)和食欲素 B (OX-B) (一种28个氨基酸的肽) (Sakurai T. 等，Cell，1998，92，573-585)。人们发现食欲素类化合物刺激大鼠中的食物消耗，表明这些肽作为调节剂在调节摄食行为的中枢反馈机制中的生理学作用(Sakurai T. 等，Cell，1998，92，573-585)。食欲素类化合物调节睡眠和觉醒状态，这可能为发作性睡眠或失眠症患者开辟了新的治疗途径(Chemelli R.M. 等，Cell，1999，98，437-451)。还已经表明食欲素类化合物在唤醒、报酬、学习和记忆中发挥作用 (Harris，等，Trends Neurosci.，2006，29 (10)，571-577)。两种食欲素受体已经被克隆并在哺乳动物中被表征。它们属于G蛋白偶联受体的超家族(Sakurai T. 等，Cell，1998，92，573-585)：食欲素-1受体(OX或OX1R)对OX-A是选择性的，而食欲素-2 受体(OX2或OX2R)能够结合OX-A以及OX-B。假定食欲素类化合物参与的生理学作用被认为是通过作为食欲素受体两个亚型的OX 1受体和OX 2受体其中之一或两个进行表达的。

发现食欲素受体存在于哺乳动物脑中，并且科学文献表明它们可能涉及多种病理学，例如抑郁、焦虑；成瘾；强迫观念与行为的障碍；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；心境恶劣障碍；行为障碍；情绪紊乱；性功能障碍；性心理机能障碍；性紊乱；精神分裂症；狂躁性抑郁；谵妄；痴呆；重度精神发育迟缓以及运动障碍例如亨廷顿氏病和图雷特综合征；进食障碍例如食欲减退、食欲过盛、恶病质和肥胖；成瘾性摄食行为；狂饮/ 清肠（purge）摄食行为；心血管疾病；糖尿病；食欲/味觉障碍；喷吐(emesis)、呕吐(vomiting)、恶心；哮喘；癌症；帕金森氏病；库欣氏综合征/疾病；嗜碱性细胞腺瘤；催乳素瘤；高催乳素血症；脑垂体瘤/腺瘤；下丘脑病；炎性肠病；胃运动障碍；胃溃疡；弗勒利希氏综合征；肾上腺垂体疾病；脑垂体病；肾上腺垂体机能减退；肾上腺垂体机能亢进；下丘脑性腺机能减退；卡尔曼氏综合征(嗅觉丧失，嗅觉减退)；功能性或精神性闭经；垂体机能减退；下丘脑性甲状腺机能减退；下丘脑-肾上腺机能障碍；特发性高催乳素血症；生长激素缺乏的下丘脑障碍；特发性生长不足；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；扰乱的生物学和昼夜节奏；与疾病例如神经障碍，神经性疼痛和下肢不宁综合征相关的睡眠紊乱；心和肺疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；尿潴留；骨质疏松；心绞痛；心肌梗死；局部缺血性或出血性中风；蛛网膜下腔出血；溃疡；变态反应；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐量降低；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；提高的或夸大的对疼痛的敏感度例如痛觉过敏，灼痛和异常性疼痛；急性疼痛；烧伤疼痛；不典型面痛；神经性疼痛；背痛；复合性区域疼痛综合症I和II；关节炎性疼痛；运动损伤性疼痛；与感染例如HIV相关的疼痛，化疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；喷吐，恶心，呕吐；与内脏疼痛相关的病症例如肠易激综合征，和心绞痛；偏头痛；膀胱失禁例如紧迫性失禁；对麻醉药的耐受或者对麻醉药的戒除；睡眠障碍；睡眠性呼吸暂停；发作性睡眠；失眠；深眠状态；时差综合征；以及神经变性障碍，包括疾病分类学上的疾病例如抑制解除-痴呆-帕金森病-肌萎缩复合症；苍球-脑桥-黑质退化；癫痫症；疾病发作以及其它与一般的食欲素系统机能不良相关的疾病。

式I的化合物：

I

5-氯-2-{(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-1,3-苯并噁唑(也称为“suvorexant”)作为食欲素受体拮抗剂公开在美国专利7,951,797、美国专利申请公开US 2008/0132490、PCT专利公开WO 2008/069997、Cox等，J. Med. Chem. 2010，53，5320-5332、Strotman等，JACS，2011，133(21)，8362-8371、Baxter等，Org. Process Res. & Dev.，2011，15(2) 367-375中。该化合物可命名为，例如，“5-氯-2-{(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-1,3-苯并噁唑”、“[(R)-4-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-7-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮”或“[(7R)-4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮”。

发明摘要

本发明涉及一种药物组合物，其包含化合物suvorexant或其药学上可接受的盐、提高浓度的聚合物和任选药学上可接受的表面活性剂。

附图简述

图1示出了suvorexant的热熔融挤出制剂的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

图2示出了suvorexant的热熔融挤出制剂的调制差示扫描量热法(mDSC)热分析图。

图3示出了suvorexant的热熔融挤出物的拉曼光谱图。

图4示出了包含suvorexant的热熔融挤出物的片剂制剂的拉曼光谱图。

图5示出了与包含suvorexant的热熔融挤出物的片剂制剂的拉曼光谱图叠加的，以及进一步与包含suvorexant的热熔融挤出物的这种片剂制剂中的单个赋形剂的拉曼光谱图叠加的suvorexant的热熔融挤出物的拉曼光谱图。

发明详述

本发明涉及一种药物组合物，其包含：

(1)  suvorexant或其药学上可接受的盐；

(2)  提高浓度的聚合物，其中所述聚合物增加suvorexant的生物利用度，并且是水溶性的或容易在水中分散；和

(3)  任选一种或多种表面活性剂。

提高浓度的聚合物是通过下列方式与不溶于水或几乎完全不溶于水的suvorexant形成无定形分散体的聚合物：(a)将suvorexant溶解或(b)以suvorexant在聚合物中不形成晶体或结晶区域的方式与suvorexant相互作用。提高浓度的聚合物是水溶性的或容易在水中分散，以便当聚合物置于水或水性环境(例如胃肠(GI)道中的液体或模拟GI液体)中时，suvorexant的溶解度和/或生物利用度相对于在没有聚合物的情况下的溶解度或生物利用度得到增加。

适合于本发明使用的一类聚合物包含中性非纤维素聚合物。示例性的聚合物包括：具有为羟基、烷基、酰氧基和环酰胺的取代基的乙烯基聚合物和共聚物。这些包括至少一部分其重复单元为不水解(乙酸乙烯酯)形式的聚乙烯醇(例如聚乙烯醇-聚乙酸乙烯酯共聚物)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯聚乙烯醇共聚物；和聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。一类非纤维素非离子型聚合物包含聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，可以Kollidon聚合物和共聚物或Plasdone聚合物和共聚物得到。代表性的共聚物是共聚维酮(copovidone)。这些共聚物常以Kollidon VA64或Plasdone S630商标销售。代表性的共聚物是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。该共聚物常以Soluplus商标销售。

适合于本发明使用的另一类聚合物包含可离子化的非纤维素聚合物。示例性的聚合物包括：羧酸官能化的乙烯基聚合物，例如羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化聚丙烯酸酯。该共聚物常以EUDRAGITS商标由Rohm Tech Inc.，Malden，Massachusetts销售；胺官能化的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；蛋白质；以及羧酸官能化的淀粉例如淀粉羟乙酸盐。

提高浓度的聚合物还可以是两性的非纤维素聚合物，其是相对亲水性的和相对疏水性的单体的共聚物。实例包括之前提及的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITS)。两性聚合物的另一实例是氧化乙烯(或二醇)和氧化丙烯(或二醇)的嵌段共聚物，其中所述聚(丙二醇)低聚物单元是相对疏水性的以及所述聚(乙二醇)单元是相对亲水性的。这些聚合物通常以泊洛沙姆(Poloxamer)商标出售。

一类聚合物包含可离子化的和中性纤维素聚合物，其具有至少一个酯-和/或醚-连接的取代基，其中对于每个取代基，所述聚合物具有至少0.1的取代度。本文使用的命名(nomenclature)中，在“纤维素”之前的醚-连接的取代基被描述成是通过醚键附着于纤维素骨架上的基团；例如，“乙基苯甲酸纤维素”具有在纤维素骨架上的乙氧基苯甲酸取代基。类似地，在“纤维素”后的酯-连接的取代基被描述成羧酸酯；例如，“纤维素邻苯二甲酸酯”具有与聚合物酯连接的每个邻苯二甲酸酯基团的一个羧酸，其中邻苯二甲酸酯基团剩下的另一个羧酸基团作为游离羧酸基团。

也应注意，聚合物名称例如“纤维素乙酸邻苯二甲酸酯”(CAP)是指任何家族的纤维素聚合物，其具有通过酯键与纤维素聚合物的羟基的重要部分连接的乙酸酯和邻苯二甲酸酯基团。通常，每个取代基的取代度可以在0.1-2.9的范围内，只要符合聚合物的其它标准。“取代度”是指纤维素链上每个糖重复单元的三个羟基被取代的平均数。例如，如果纤维素链上所有的羟基均被邻苯二甲酸酯取代，那么邻苯二甲酸酯取代度是3。

同样包括在每个聚合物家族类型内的是纤维素聚合物，其具有额外的取代基，其加入量相对小并且基本上不改变聚合物的性能。

两性纤维素可以通过用至少一种相对疏水性取代基在存在于每个糖重复单元上的任何或所有3个羟基取代基取代纤维素而制备。疏水性取代基可以是基本上任何取代基，其如果在足够高的水平或取代度取代的话，可以使得纤维素聚合物基本上是水不溶性的。聚合物的亲水性区域可以是相对未取代的那些部分，因为未取代的羟基本身是相对亲水性的，或者是被亲水性取代基取代的那些区域。疏水性取代基的实例包括醚-连接的烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯-连接的烷基例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；以及醚-和/或酯-连接的芳基例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。亲水基团包括醚-或酯-连接的不可离子化基团例如羟烷基取代基羟乙基、羟丙基，以及烷基醚基团例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。亲水性取代基包括为醚-或酯-连接的可离子化基团的那些，例如羧酸类、硫代羧酸类、取代的苯氧基基团、胺类、磷酸酯类或磺酸酯类。

一类纤维素聚合物包含中性聚合物，是指该聚合物在水溶液中是基本上不可离子化的。这种聚合物含有不可离子化的取代基，其可以是醚-连接的或酯-连接的。示例性的醚连接的不可离子化取代基包括：烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；羟烷基例如羟甲基、羟乙基、羟丙基等；以及芳基例如苯基。示例性的酯-连接的不可离子化基团包括：烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；以及芳基例如苯醚。然而，当包括芳基时，聚合物可能需要包括足量的亲水性取代基，以便聚合物在1-8的任何生理学相关的pH下都具有至少一定的水溶性。

可以用作聚合物的示例性的不可离子化聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素。

中性纤维素聚合物的一个实施方案是两性的那些。示例性的聚合物包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素乙酸酯，其中相对于未取代羟基或羟丙基取代基具有相对高数目甲基或乙酸酯取代基的纤维素重复单元相对于聚合物上的其它重复单元构成疏水性区域。

纤维素聚合物的一个实施方案包含在生理学相关pH下至少部分可离子化并且包括至少一个可离子化取代基的聚合物，其可以是醚-连接的或酯 -连接的。示例性的醚-连接的可离子化取代基包括：羧酸类，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸、烷氧基苯甲酸例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基邻苯二甲酸的各种异构体例如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸，烷氧基烟酸的各种异构体例如乙氧基烟酸，以及吡啶甲酸的各种异构体例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸类，例如5硫代乙酸；取代的苯氧基，例如羟基苯氧基等；胺类，例如氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、三甲氨基乙氧基等；磷酸酯类，例如磷酸酯乙氧基；以及磺酸酯类，例如磺酸酯乙氧基。示例性的酯连接的可离子化取代基包括：羧酸类，例如琥珀酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、偏苯三酸酯，以及吡啶二羧酸的各种异构体等；硫代羧酸类，例如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基，例如氨基水杨酸；胺类，例如天然或合成的氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯类，例如乙酰磷酸酯；以及磺酸酯类，例如乙酰磺酸酯。对于芳香族取代的聚合物也应具有必要的水溶性，还希望足够的亲水基团例如羟丙基或羧酸官能团附着于聚合物，以便至少在任何可离子化基团被离子化的pH值下该聚合物是水溶性的。在一些情况下，该芳香族基团本身可以是可离子化的，例如邻苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基。

在生理学相关的pH下至少部分离子化的示例性纤维素聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。

符合两性定义的、具有亲水性和疏水性区域的示例性纤维素聚合物包括聚合物例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸偏苯三酸酯，其中具有一个或多个乙酸酯取代基的纤维素重复单元相对于没有乙酸酯取代基的那些或具有一个或多个离子化邻苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基的那些是疏水性的。

纤维素可离子化聚合物的子集是具有羧酸官能化芳香族取代基和烷基化取代基两者并由此是两性的那些。示例性的聚合物包括纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。

纤维素可离子化聚合物的另一子集是具有非芳香族羧酸酯取代基的那些。示例性的聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯和羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯。

如上面所列那样，宽范围的聚合物可以用来形成suvorexant的无定形分散体。在本发明的一个实施方案中，提高浓度的聚合物包含在其非离子状态下是水溶性的以及在其离子状态下也是水溶性的纤维素聚合物。这种聚合物的具体子类是所谓的“肠”聚合物，其包括，例如，某些等级的羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸偏苯三酸酯。在溶解试验中，相对于晶体药物对照物，由这种聚合物形成的分散体通常表现出极大增强的最大药物浓度。此外，非肠等级的这种聚合物和密切相关的纤维素聚合物也是有用的。

在本发明的一个实施方案中，提高浓度的聚合物包含羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯和纤维素乙酸间苯二甲酸酯。

在本发明的一个实施方案中，提高浓度的聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。

在本发明的一个实施方案中，提高浓度的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。

在本发明的一个实施方案中，提高浓度的聚合物是pH-不敏感性聚合物。术语“pH-不敏感性聚合物”表示胃pH(pH 1-4)和肠pH(pH 5-8)之间的溶解度没有明显差异的聚合物。代表性的pH-不敏感性聚合物包括：乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸酯共聚物、聚氧化乙烯、聚氧丙烯/聚氧乙烯共聚物(泊洛沙姆)和聚乙二醇。在本发明的一个实施方案中，提高浓度的聚合物是乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物或聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。

在本发明的一个实施方案中，提高浓度的聚合物是乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。在本发明的一个实施方案中，提高浓度的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。

当将适合于在本发明的组合物中使用的特定聚合物进行混合时，这种聚合物的混合物也可以是合适的。因此，除单一物种的聚合物外，术语“聚合物”还意图包括聚合物的混合物。

本发明的药物组合物可任选包含一种或多种表面活性剂，其可以是离子或非离子表面活性剂。通过促进润湿，该表面活性剂可以增加溶解速度，由此增加溶解药物的最大浓度。该表面活性剂还可以使分散体更容易加工。表面活性剂还可以通过这种机理如络合、形成包埋络合物、形成胶束以及与固体药物表面吸附，与溶解药物相互作用从而抑制该药物的结晶或沉淀来稳定无定形分散体。合适的表面活性剂包括阳离子型、阴离子型和非离子型表面活性剂。这些包括例如脂肪酸和烷基磺酸酯；阳离子型表面活性剂如苯扎氯铵(Hyamine1622，可从Lonza，Inc.，Fairlawn，New Jersey获得)；阴离子型表面活性剂，例如磺基琥珀酸二辛酯钠盐(Docusate Sodium，可从Mallinckrodt Spec. Chem.，St. Louis，Missouri获得)和月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)；脱水山梨醇脂肪酸酯(表面活性剂的SPAN系列)；维生素E TPGS；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(表面活性剂的Tween系列，可从ICI Americas Inc.，Wilmington，Delaware获得)；聚氧乙烯蓖麻油类和氢化蓖麻油类例如Cremophor RH-40和Cremopher EL；Liposorb P-20，可从Lipochem Inc.，Patterson New Jersey获得；Capmul POE-0，可从Abitec Corp.，Janesville，Wisconsin获得)，以及天然表面活性剂例如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、卵磷脂以及其它磷脂和单-和二酸甘油酯。

本发明的药物组合物可任选包含其它赋形剂，例如一种或多种崩解剂、稀释剂或润滑剂。代表性的崩解剂可包括交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮和淀粉。代表性的助流剂可包括二氧化硅和滑石。代表性的润滑剂可包括硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠。代表性的稀释剂可包括微晶纤维素、乳糖和甘露醇。

本发明的一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含提高浓度的聚合物和4-40%的suvorexant或其药学上可接受的盐。本发明的一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含提高浓度的聚合物和6-20%的suvorexant或其药学上可接受的盐。本发明的一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含提高浓度的聚合物和8-15%的suvorexant或其药学上可接受的盐。在本发明的一个实施方案中，共聚维酮与suvorexant和任选的表面活性剂的制剂可包含4% -40% suvorexant和0-10%表面活性剂，制剂的其余部分是共聚维酮。在本发明的一个实施方案中，Kollidon VA64与suvorexant和任选的表面活性剂的制剂可包含4% -40% suvorexant和0-10%表面活性剂，制剂的其余部分是Kollidon VA64。在本发明的一个实施方案中，Plasdone S630与suvorexant和任选的表面活性剂的制剂可包含4% -40% suvorexant和0-10%表面活性剂，制剂的其余部分是Plasdone S630。在本发明的一个实施方案中，Soluplus与suvorexant和任选的表面活性剂的制剂可包含4% -40% suvorexant和0-10%表面活性剂，制剂的其余部分是Soluplus。在本发明的一个实施方案中，HPMCAS与suvorexant和任选的表面活性剂的制剂可包含4% -40% suvorexant和0-10%表面活性剂，制剂的其余部分是HPMCAS。

本发明的药物组合物通过适合于引起化合物(药物)在聚合物中形成分散体(也称为无定形分散体)的方法进行制备，以使药物通常是无定形的或溶于聚合物或组合物的成分例如表面活性剂中。所述分散体是稳定的，以及所述药物不形成晶体或其它不溶性颗粒。这种方法包括溶液法，例如喷雾干燥，喷涂，冷冻干燥，以及在真空中共溶剂的蒸发或通过加热聚合物和药物的溶液。这种方法还包括将固体药物与聚合物在熔融状态下混合的方法，例如热熔融挤出，以及将固体非熔融聚合物和药物在加热和加压下混合以形成分散体的方法。

本发明的另一方面涉及用于制备包含以分子形式分散于或溶于提高浓度的聚合物中的suvorexant或其药学上可接受的盐的组合物的方法。在一些实施方案中，优选从提供以下性质的那些提高浓度的聚合物选择本发明组合物中使用的聚合物：(i) suvorexant可溶于聚合物；(ii) suvorexant形成溶液或分散体，其表现为具有低于suvorexant熔点的熔点的共晶；(iii) 当suvorexant与选择的聚合物混合并加热时， 其明显(apparently)充当助熔剂促进聚合物熔融和促进suvorexant溶解到聚合物中。在一些实施方案中，用于制备本发明组合物的方法包括：(i) 形成suvorexant和选择的聚合物的混合物；(ii) 通过将混合物加热至高于约60℃和低于约200℃的温度形成熔融分散体，任选同时搅拌熔融分散体；(iii) 冷却步骤(ii)中提供的分散体以形成固体；和(iv) 任选在冷却步骤(iii)之前或同时由分散体形成成形的块(shaped mass)。

用于制备suvorexant与提高浓度的聚合物的药物组合物的方法包括(a)热熔融挤出和(b)喷雾干燥。在本发明的一个实施方案中，在这些方法中使用的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(例如共聚维酮)、HPC、HPMCAS、HPMC、HPMCP、CAP和CAT。在本发明的一个实施方案中，在热熔融挤出中使用的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮例如Kollidon VA64或Plasdone S630)。在本发明的一个实施方案中，在热熔融挤出中使用的聚合物是共聚维酮。在本发明的一个实施方案中，在热熔融挤出中使用的聚合物是Kollidon VA64。在本发明的一个实施方案中，在热熔融挤出中使用的聚合物是Plasdone S630。在本发明的一个实施方案中，在热熔融挤出中使用的聚合物是Soluplus。在本发明的一个实施方案中，用于喷雾干燥的聚合物包括HPC、HPMCAS、HPMC、HPMCP、CAP和CAT。在本发明的一个实施方案中，用于喷雾干燥的聚合物是HPMCAS。

这些方法中的两者是本领域公知的。在喷雾干燥中，将聚合物、活性化合物以及其它任选组分例如表面活性剂溶于溶剂中，然后通过喷嘴喷雾成细微雾送至室内，在该室内，溶剂被迅速蒸发，以得到包含聚合物、药物和任选其它组分的细微颗粒。所述溶剂是组合物中所有成分在其中都是可溶的，并且在喷雾干燥器中容易被蒸发的任何溶剂。该溶剂还应该适合于在制备药物组合物中使用。示例性的溶剂是丙酮、甲醇和乙醇。甲醇和丙酮是优选的。在热熔融挤出中，将聚合物、药物和任选表面活性剂在湿法制粒过程中或其它混合过程中混合在一起，然后将聚合物、药物和表面活性剂的混合物送入挤出机的室中，优选双螺杆挤出机，以获得良好的混合，然后充分熔融和混合以制备无定形分散体。在本发明的一个实施方案中，可以使用无定形分散体的化学或物理发泡。已经过发泡的无定形分散体可提高研磨特性并通过增加表面积而提供更快的溶解。

根据本发明，可以在任何方便的装置中制备熔体，在该装置中可以加热和任选搅拌suvorexant和聚合物的混合物。可以通过任何方便的方式和在任何方便的容器中仅冷却该熔体来进行固化。一旦获得固体，可以进一步机械加工该固体以提供便于掺入药剂，例如片剂或胶囊中的形式。

应认识到，可以在不背离本发明的范围的情况下采用其它制备熔体、使其固化和将该固体形成方便分级的颗粒的方法。例如，方便地，可以使用挤出机制备本发明的组合物。当挤出机用于制备本发明的组合物时，方便地，可将该材料以预熔融态，即作为干混合物，或以熔融态，即以在对该混合物施加足以使suvorexant溶解在该聚合物中的热后实现的熔融、塑性或半固体态引入该挤出机，任选地，在制备助熔炉料(fluxed charge)时，可以在加热过程中进行混合以促进熔融材料的均匀性。

如果将材料以熔融态引入挤出机，选择在该挤出机中的停留时间以刚好足以确保组合物的均匀性，并优选使挤出机中的温度保持在刚好足以确保材料保持其塑性以使其可挤出成方便成型的挤出物的水平。如果将该材料以预熔融态引入挤出机，挤出机部件，例如该设备中存在的机筒和任何混合室将保持在足以促进混合物熔融的温度。选用于加工组合物的温度也要考虑到，在该挤出机设备内，例如在机筒的混合区段中发生的混合也将通过产生引发混合物加热的剪切应力而有助于该混合物的局部熔融。另外应认识到，应选择设备温度和停留时间以使置于挤出机中的混合物在加热和/或剪切应力条件下度过的时间量最小化，以使在组合物的形成过程中分解的suvorexant的量最小化，如上所述。通常，对挤出材料施热的挤出法被称为“热熔融/挤出法”。当使用挤出机设备制备本发明的组合物时，由此提供的挤出物可以为任何方便的形状，例如面条状、圆柱体、条状等。如果需要，可以例如通过研磨进一步加工该挤出物，以提供微粒形式的组合物。

在一个替代实施方案中，本发明涉及无定形形式的化合物suvorexant。在一个替代实施方案中，本发明涉及分离的无定形形式的化合物suvorexant。在本发明的一个实施方案中，suvorexant和提高浓度的聚合物的药物组合物根据任何已知方法进行制备，所述方法产生至少主要部分的suvorexant相对于其它形态种型的suvorexant以无定形态存在。这些方法包括机械方法，例如研磨和挤出；熔融方法，例如高温熔融、热熔融挤出、溶剂改性熔融和熔融凝结方法；以及溶剂方法，包括非溶剂沉淀方法、喷涂和喷雾干燥。虽然本发明的分散体可以通过这些方法中的任何方法进行制备，但在本发明的一个实施方案中，药物组合物中的suvorexant是基本上无定形的并且基本上均匀地分布在整个聚合物中。

在一个替代实施方案中，本发明涉及一定形式的suvorexant，其相对于其它形态种型的suvorexant含有至少约40 wt. %的无定形形式。在一个替代实施方案中，本发明涉及一定形式的suvorexant，其相对于其它形态种型的suvorexant含有至少约50 wt. %的无定形形式。在一个替代实施方案中，本发明涉及一定形式的suvorexant，其相对于其它形态种型的suvorexant含有至少约60 wt. %的无定形形式。在一个替代实施方案中，本发明涉及一定形式的suvorexant，其相对于其它形态种型的suvorexant含有至少约70 wt. %的无定形形式。在一个替代实施方案中，本发明涉及一定形式的suvorexant，其相对于其它形态种型的suvorexant含有至少约80 wt. %的无定形形式。在一个替代实施方案中，本发明涉及一定形式的suvorexant，其相对于其它形态种型的suvorexant含有至少约90 wt. %的无定形形式。在一个替代实施方案中，本发明涉及一定形式的suvorexant，其相对于其它形态种型的suvorexant含有至少约95 wt. %的无定形形式。在一个替代实施方案中，本发明涉及一定形式的suvorexant，其相对于其它形态种型的suvorexant含有至少约98 wt. %的无定形形式。在一个替代实施方案中，本发明涉及一定形式的suvorexant，其相对于其它形态种型的suvorexant含有至少约99 wt. %的无定形形式。晶体和无定形suvorexant的相对量可以通过若干分析方法进行测定，包括差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRPD)和拉曼光谱学。

无定形形式的化合物suvorexant通过将suvorexant的样品溶于丙酮，然后除去丙酮而制备。特别地，无定形形式的化合物suvorexant通过将suvorexant的样品溶于丙酮，将溶液加热至60℃，然后在旋转蒸发仪上除去丙酮而制备。将得到的固体在真空烘箱中在40℃下干燥过夜以除去任何残留溶剂。所得物质的热分析图和衍射图表明其是无定形的。

本发明的一个实施方案涉及用于制备无定形形式的化合物suvorexant的方法，所述方法包括将suvorexant的样品溶于丙酮，然后除去丙酮。

无定形形式的化合物suvorexant相对于其它形态种型的suvorexant可具有益处例如比晶体形式的化合物更大的溶解度和/或更快的溶解速率，其可提高化合物的生物利用度，可促进治疗作用的更快起效，可减少主体中治疗响应的可变性，并可减少任何食物效应。

X-射线粉末衍射研究广泛用于表征分子结构、结晶度和多晶型。在具有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’Pert PRO X-射线衍射系统上生成X-射线粉末衍射图。PW3373/00陶瓷Cu LEF X-射线管K-α辐射作为源。

使用TA Instruments DSC 2910或等效仪器获取DSC数据。将2至6 mg重量的样品称入盘中并将盘盖上(crimped)。将该盘置于热量计单元中的样品位置。将空盘置于参考位置。关闭热量计单元并使氮气流经过该单元。设定加热程序从而以10 ℃/min的加热速率将样品加热至大约200 ℃的温度。当运行完成时，使用系统软件中的DSC分析程序分析数据。将位于观察到热事件(endotherm)的温度范围以上和以下的基线温度点之间的热事件积分。所报道的数据是起始温度、峰值温度和焓。

拉曼光谱法广泛用于测定所关注样品的组成和形态特征。用配有FRA106/S拉曼附件的Bruker IFS 66v/S系统在50-4000 cm-1的范围收集FT-拉曼(傅里叶变换拉曼)光谱。以4 cm-1的分辨率和300-500 mW的激光功率平均信号5-10分钟。使用在测量期间旋转以提供更大取样容积的自旋阶段(spinning stage)，将样品呈现给激光。

图1示出了suvorexant的热熔融挤出制剂的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射图表明存在无定形形式的suvorexant。没有明显反射表明缺乏结晶性。

图2示出了suvorexant的热熔融挤出制剂的调制差示扫描量热法(mDSC)热分析图。如热分析图所指出的，在热熔融挤出制剂中，化合物suvorexant以无定形形式存在，其特征在于单一的玻璃转化温度。该样品表现出大约99℃的单一玻璃转化温度。

图3示出了suvorexant的热熔融挤出物的拉曼光谱图。如光谱图所指出的，无定形形式的suvorexant的热熔融挤出物的特征在于1614 cm-1处的拉曼光谱峰。或者，无定形形式的suvorexant的热熔融挤出物的特征在于1590 cm-1处的拉曼光谱峰。或者，无定形形式的suvorexant的热熔融挤出物的特征在于1571 cm-1处的拉曼光谱峰。

图4示出了包含suvorexant的热熔融挤出物的片剂制剂的拉曼光谱图。如光谱图所指出的，包含无定形形式的suvorexant的热熔融挤出物的片剂制剂的特征在于1614 cm-1处的拉曼光谱峰。或者，包含无定形形式的suvorexant的热熔融挤出物的片剂制剂的特征在于1590 cm-1处的拉曼光谱峰。或者，包含无定形形式的suvorexant的热熔融挤出物的片剂制剂的特征在于1571 cm-1处的拉曼光谱峰。或者，包含无定形形式的suvorexant的热熔融挤出物的片剂制剂的特征在于1614cm-1、1590cm-1和1571cm-1处的拉曼光谱峰。

图5示出了与包含suvorexant的热熔融挤出物的片剂制剂的拉曼光谱图叠加的，以及进一步与包含suvorexant的热熔融挤出物的这种片剂制剂中的单个赋形剂的拉曼光谱图叠加的suvorexant的热熔融挤出物的拉曼光谱图。

Suvorexant被公开为具有拮抗人食欲素-1(OX1)受体(Ki为0.55 nM)和拮抗人食欲素-2(OX2)受体(Ki为0.35 nM)的活性。相对于suvorexant的标准药物制剂，本发明可具有益处例如提供比化合物的标准制剂更大的suvorexant溶解度和/或更快的溶解速率，其可提高化合物的生物利用度，可促进治疗作用的更快起效，可减少主体中治疗响应的可变性，并可减少任何食物效应。

相对于包含相当数量的suvorexant而没有聚合物的对照组合物，包含提高浓度的聚合物的组合物提高了suvorexant在水性环境中的浓度，例如水，胃肠(GI)道或为体外实验室测试所制备的模拟GI液体。相对于具有相同浓度的suvorexant但没有提高浓度的聚合物的对照组合物，一旦将组合物引入到水性环境中，包含提高浓度的聚合物和suvorexant的组合物提供suvorexant的更高最大水性浓度。为了保持suvorexant在与包含聚合物的组合物相同的浓度，可以在对照中使用惰性填料代替该聚合物。在本发明的一个实施方案中，聚合物使suvorexant在水溶液中的最大浓度增加至少25%。在本发明的一个实施方案中，聚合物使suvorexant在水溶液中的最大浓度增加至少50%。在本发明的一个实施方案中，相对于对照组合物，聚合物使suvorexant在水溶液中的最大浓度增加到至少2倍。在本发明的一个实施方案中，与对照组合物相比，聚合物使suvorexant在水溶液中的最大浓度增加到至少5倍大。在本发明的一个实施方案中，聚合物使suvorexant在水溶液中的最大浓度增加至少10倍。为了suvorexant通过口服给药达到有效血液水平，这种浓度大的增强可能是必要的。这种水溶液通常相对于suvorexant是过饱和溶液。

在体内药代动力学测量中，其中血液或血清中的suvorexant浓度作为时间的函数进行测量，在将制剂给予试验动物后，本发明组合物表现出浓度对时间曲线下面积(AUC)和最大浓度Cmax，其大于包含相当数量的化合物但没有提高浓度的聚合物的对照组合物。在本发明的一个实施方案中，浓度对时间曲线下面积(AUC)比对照组合物大至少25%。在本发明的一个实施方案中， AUC比含有相同数量药物但没有聚合物的对照组合物大至少50%。在本发明的一个实施方案中，AUC下的面积是含有相同数量药物但没有聚合物的对照组合物的至少两倍。在本发明的一个实施方案中，AUC下的面积是含有相同数量药物但没有聚合物的对照组合物的至少5倍大。在本发明的一个实施方案中，AUC下的面积是含有相同数量药物但没有聚合物的对照组合物的至少10倍大。在本发明的一个实施方案中，AUC下的面积是含有相同数量药物但没有聚合物的对照组合物的至少15倍大。在本发明的一个实施方案中，AUC下的面积是含有相同数量药物但没有聚合物的对照组合物的至少20倍大。

在本发明的一个实施方案中，与没有提高浓度的聚合物的对照组合物相比，在给予试验动物或患者后，Cmax提高至少25%。在本发明的一个实施方案中，与没有聚合物的对照组合物相比，在给予试验动物或患者后，Cmax提高至少50%。在本发明的一个实施方案中，与没有聚合物的对照组合物相比，在给予试验动物或患者后，Cmax提高至少两倍。在本发明的一个实施方案中，在给予试验动物或患者后，Cmax也提高比没有聚合物的对照组合物大至少5倍。在本发明的一个实施方案中，在给予试验动物或患者后，Cmax也提高比没有聚合物的对照组合物的药物浓度大至少10倍。在本发明的一个实施方案中，在给予试验动物或患者后，Cmax也提高比没有聚合物的对照组合物的药物浓度大至少20倍。在本发明的一个实施方案中，在给予试验动物或患者后，Cmax也提高比没有聚合物的对照组合物的药物浓度大至少30倍。在本发明的一个实施方案中，在给予试验动物或患者后，Cmax也提高比没有聚合物的对照组合物的药物浓度大至少40倍。

与没有提高浓度的聚合物的制剂相比，本发明的药物组合物表现出改善的体内生物利用度。口服给予这些制剂后，化合物suvorexant被更快吸收。当将制剂给予患者时，血液或血清中药物的AUC和药物的最大浓度得到增加。

在体内药代动力学测量中，其中血液或血清中的suvorexant浓度作为时间的函数进行测量，在将制剂与食物(例如高脂肪膳食)共同给予试验动物或人患者后，使用pH-不敏感性聚合物的提高浓度的聚合物的本发明组合物可表现出比包含相当数量的化合物、使用非pH-不敏感性聚合物的提高浓度的聚合物的组合物更短的到达峰浓度的时间(Tmax)。因此，使用pH-不敏感性聚合物的提高浓度的聚合物可有助于降低食物效应，否则当与食物(例如高脂肪膳食)一起给予suvorexant的制剂时，食物效应延缓Tmax。

口服给予本发明药物组合物令人惊讶地降低食物效应，也就是说，口服给予包含本发明组合物的制剂提供基本上相同的suvorexant暴露和整个患者群体的生物利用度的较小可变性，无论进食条件下或禁食条件下给予制剂。此外，当将口服给予包含本发明组合物的制剂的结果与以常规制剂形式给予相当数量的suvorexant后得到的结果相比(进食条件下或禁食条件下)，本发明组合物获得增加的生物利用度，其中整个主体群体的生物利用度可变性较低，并且在所给予的健康志愿者中暴露水平(AUC)较高。此外，据认为，在给予包含本发明组合物的制剂的患者中取得相似的结果。

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。具体实施方案包括铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以多于一种晶体结构存在，并且还可以是水合物形式。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇等。当本发明使用的化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备。这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。具体实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应理解，提及本文使用的suvorexant还意欲包括药学上可接受的盐。

使用实施例和本文中公开的制剂举例说明本发明。Suvorexant或其药学上可接受的盐可用于在需要这种抑制的患者例如哺乳动物中拮抗食欲素受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的化合物。本发明涉及suvorexant或其药学上可接受的盐的制剂作为食欲素受体活性的拮抗剂的用途。除了灵长类特别是人之外，各种其它哺乳动物也可能根据本发明的方法进行治疗。

用本方法治疗的主体通常是哺乳动物，例如人类(男性或女性)。术语“治疗有效量”是指主题化合物的量，该量将引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应。应认识到，本领域技术人员可以通过用有效量的本发明化合物治疗目前受障碍折磨的患者或预防性治疗受障碍折磨的患者，来影响神经和精神障碍。本文使用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指的是所有这样的方法：其中可以减缓、妨碍、阻止、控制或停止本文所述的神经和精神障碍的发展，但未必表明所有障碍症状的全部消除，以及预防性治疗所提到的病症，特别是在易患这种疾病或障碍的患者中。应该理解术语“给予（administration of）”和/或“给予（administering a）”化合物是指给需要其的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。

本文使用的术语“组合物”意图包括含有指定数量的指定组分的产品，以及直接或间接地由指定数量的指定组分的组合得到的任何产品。就药物组合物而言，这种术语意图包括包含活性组分和构成载体的惰性组分的产品，以及直接或间接地从任何两种或更多种组分的组合、络合或聚集得到的、或从一种或多种组分的分解得到的、或从一种或多种组分的其它类型反应或相互作用得到的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括由本发明化合物和药学上可接受的载体混合而制备的任何组合物。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容，并且对其接受者无害。

科学文献已在宽范围的生物学功能中涉及食欲素受体。这表明，这些受体在人或其它物种的各种疾病中具有潜在的作用。根据本发明，suvorexant或其药学上可接受的盐的制剂可在治疗、预防、改善、控制或降低与食欲素受体相关的神经和精神障碍的风险方面具有实用性。根据本发明，suvorexant或其药学上可接受的盐的制剂可提供在需要其的哺乳动物患者中用于以下的方法：预防和治疗睡眠障碍和睡眠紊乱；治疗失眠；提高睡眠质量；增加睡眠持续性；增加REM睡眠；增加2期睡眠；减少睡眠模式的断裂；治疗失眠；提高认知；增加记忆保持；治疗或控制肥胖；治疗或控制抑郁；所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明制剂中的suvorexant或其药学上可接受的盐。

根据本发明，suvorexant或其药学上可接受的盐的制剂也可用于预防、治疗、控制、改善或降低本文所提到疾病、障碍和病症的风险的方法中。可以改变本发明组合物中的活性组分的剂量，然而，活性组分的量必须使得获得合适剂型。可以给予需要这种治疗的患者(动物和人)活性组分，给予的剂量将提供最佳药学效果。选择的剂量依赖于所需治疗效果、给药途径和治疗的持续时间。剂量将根据患者的不同而不同，这取决于疾病的性质和严重程度、患者的体重、然后患者遵循的具体饮食、同时用药以及本领域技术人员将认识到的其它因素。通常，将每天0.0001至10 mg/kg体重的剂量水平给予患者，例如人和老年人，以获得食欲素受体的有效拮抗作用。剂量范围将通常是每个患者每天约0.5 mg至1.0 g，可以以单一或多剂量形式给予。在一个实施方案中，剂量范围将是每个患者每天约0.5 mg至500 mg；在另一实施方案中，每个患者每天约0.5 mg至200 mg；在又一实施方案中，每个患者每天约5 mg至50 mg。本发明的药物组合物可以提供于固体剂量制剂中，例如包含约0.5 mg至500 mg活性组分，或包含约1 mg至250 mg活性组分。药物组合物可以提供于固体剂量制剂中，所述制剂包含约1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg或100 mg活性组分。在特定实施方案中，药物组合物可以提供于固体剂量制剂中，所述制剂包含约10 mg、15 mg、20 mg、30 mg或40 mg活性组分。对于口服给药，组合物可以片剂形式提供，所述片剂含有1.0至1000毫克活性组分，例如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性组分，用于对要治疗患者进行剂量的症状性调节。可以以每天1至4次的方案给予化合物，例如每天一次或两次。在本发明的一个实施方案中，可以在晚上，例如开始睡觉前，以每天一次的方案给予化合物。

本发明中使用的Suvorexant或其药学上可接受的盐可以与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低本发明化合物或其它药物可具有效用的疾病或病症的风险，其中药物组合在一起比单独任何一种药物更安全或更有效。这种其它药物可以通过一定途径和以通常为此使用的数量，与本发明化合物同时或顺序给予。当与一种或多种其它药物同时使用本发明化合物时，包括含有这种其它药物和本发明化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合疗法还可以包括本发明化合物与一种或多种其它药物以不同的重叠计划给予的疗法。还包括，当与一种或多种其它活性组分组合使用时，与单独使用每个相比，本发明化合物和其它活性组分的使用剂量可更低。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物之外还含有一种或多种其它活性组分的那些药物组合物。上述组合不但包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合，而且包括与两种或更多种其它活性化合物的组合。

同样，本发明中使用的Suvorexant或其药学上可接受的盐可以与其它药物组合使用，其它药物用于预防、治疗、控制、改善或降低本发明化合物有用的疾病或病症的风险。这种其它药物可以通过一定途径和以通常为此使用的数量，与本发明化合物同时或顺序给予。当与一种或多种其它药物同时使用suvorexant或其药学上可接受的盐时，包括除了本发明化合物之外还含有这种其它药物的药物组合物。这种药物组合物根据本文所述和本领域已知的方法无需过度实验而制备。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物之外还含有一种或多种其它活性组分的那些药物组合物。

suvorexant或其药学上可接受的盐与第二活性组分的重量比可以改变并将取决于每个组分的有效量。通常，将使用各自的有效剂量。由此，例如，当本发明化合物与另一种药剂组合时，本发明化合物与其它药剂的重量比将通常在约1000:1至约1:1000的范围，例如约200:1至约1:200。本发明化合物和其它活性组分的组合将通常也在上述范围内，但在每种情况下，应该使用各个活性组分的有效剂量。在这种组合中，本发明化合物和其它活性药剂可以分开或结合给予。另外，一种成份可以在给予其它药剂之前、同时或之后给予。

本发明的药物组合物可以方便地以剂量单位形式提供，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法制备。所有方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体结合的步骤。通常，药物组合物通过如下制备：使活性组分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀和密切地结合，然后，如果需要的话，使产品成型为所需要的制剂。在药物组合物中，以足够产生对疾病的进程或状况的预期效果的数量包含活性目标化合物。本文使用的术语“组合物”意图包括含有指定数量的指定组分的产品，以及直接或间接地由指定数量的指定组分的组合得到的任何产品。

意图用于口服使用的药物组合物可以按照本文所述的方法和药物组合物制备领域已知的其它方法制备。为了提供药学精美和适口的制剂，这种组合物可进一步含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以便提供药学上优良的和可口的制剂。片剂可含有活性组分与适合于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以无包衣或可以通过已知技术将它们包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供较长周期的持续作用。口服使用的组合物还可以以硬明胶胶囊形式提供，其中活性组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式提供，其中活性组分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。水性悬浮液含有活性物质与适合于制备水性悬浮液的赋形剂的混合物。适合于制备水性悬浮液的可分散性粉末和颗粒通过加入水提供活性组分与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。

以下实施例说明用于制备本发明药物制剂的若干方法。在一些情况下，可以改变执行前述实施例的顺序，以促进进程效率或所需制剂性质。提供以下实施例，使得可更充分地理解本发明。这些实施例仅是说明性的，而不应被解释为在任何方面限制本发明。

实施例

下面提供制备药物制剂的实施例。通过将suvorexant的试验制剂和/或其它制剂以5 mg/kg的suvorexant剂量给予小猎犬，然后测量作为时间函数的suvorexant在血清或血液中的数量来体内测定生物利用度。用含有相同数量和相同浓度suvorexant的其它制剂进行比较，例如具有常规赋形剂的固体制剂。可以观察到制剂溶解在水或模拟胃液中，并使用本发明的制剂或其它制剂(包括作为对照的具有常规赋形剂的制剂)测量以测定suvorexant在液体中的浓度和溶解速率，从而测定使用本发明的制剂在溶解方面的改善。

实施例1：喷雾干燥制剂的制备

制剂1：

喷雾干燥制剂包含：suvorexant(10-20% w/w)；任选的表面活性剂，例如(1) 2-4% SDS(十二烷基硫酸钠)、(2) 2.5%维生素E TPGS、(3) 2%吐温80、(4) 2%司盘80或(5) 2% Cremophor EL，或这些表面活性剂的两种或更多种的混合物；以及其余是HPMCAS-L、HPMCAS-M或HPMCAS-H(以AQOAT购自Shin Etsu)。将所述成分溶解或悬浮于溶剂系统中，例如丙酮、甲醇和有机溶剂与水的混合物(0.5-18% w/v固体)，然后如下所述进行喷雾干燥。

溶液制剂：

将Suvorexant、任选的一种或多种表面活性剂和聚合物与丙酮、甲醇或有机溶剂与水的混合物如下混合，得到溶液(其可以是结构化的混悬液)。将药物、表面活性剂和聚合物溶于溶剂。聚合物溶解缓慢并在剧烈搅拌下在较长时间内加入到溶剂中，例如通过使用叶轮或磁性搅拌棒和搅拌盘。在喷雾干燥前，将所得溶液/混悬液再搅拌至少60 min。

喷雾干燥法1：

喷雾干燥在Niro SD Micro喷雾干燥器中进行。将热干燥氮气和制剂溶液同时送入两液喷嘴，然后以喷雾形式与其它加热气体一起放出到干燥室中，产生快速蒸发以形成颗粒。将干燥的颗粒通过加工气体送入旋风器中，然后送入布袋过滤器室中进行收集。控制和监测三种加工速率：1)溶液进料速率，2)加工氮气流速，和3)雾化氮气流速。该溶液进料速率通过外部蠕动泵控制，并且在实验室规模为~5-20 ml/min。雾化氮气速率和加工氮气速率为：对于雾化氮气2-3 kg/hr，对于加工氮气20-30 kg/hr。在干燥室出口处的目标加工气体温度稍低于溶剂系统的沸点，虽然30至70 ℃范围内的温度证明是足够的，并调节进口室温度(喷嘴的出口处)以获得所需的出口温度。80-90 ℃的进口温度设定值是典型的。产物中的残余溶剂水平典型地低(<1 % w/w)。

喷雾干燥法2：

加工构型类似于方法1，所不同的是喷雾干燥在装备有1 mm孔口的两液喷嘴的Niro PSD-1扩展室喷雾干燥器中进行。控制或监测以下加工条件：制剂溶液进料速度(2-7.6 kg/hr)、加工气体流速(35-38 mm H₂O)、雾化比(雾化气体流速与进料速率的比例)(0.9-2.8)、雾化压力(0.25-1.5 bar)、出口气体温度(43-70 ℃)和进口气体温度(61-134 ℃)。

后喷雾干燥处理：

在较小加工规模时，物质收集在两个区域(旋风器和布袋过滤器室)中进行。源于喷雾干燥法1的典型平均粒径在1至30 μm的范围内，其中单个颗粒测量在<1 μm和>100 μm之间，从旋风器收集区采样。布袋过滤器中的大部分颗粒为1 μm或更小，虽然所述颗粒是高度凝聚的。在喷雾干燥法2条件下，颗粒仅从旋风器收集室中采集，并且典型的平均粒径可大得多，典型地在5至70 μm的范围内。

将喷雾干燥的颗粒如下制备成颗粒剂。将所述颗粒在合适的搅拌机(V或Bohle)中与微晶纤维素例如Avicel(填充剂)、乳糖(填充剂)、交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)、胶体二氧化硅(助流剂)和硬脂酸镁(润滑剂)一起混合。然后，将混合的粉末碾压为颗粒剂，进行额外颗粒润滑，并填充到胶囊中。

将由10% (w/w) suvorexant、40% HPMCAS-LF、42.5%乳糖一水合物、6%交联羧甲基纤维素钠、0.5%胶体二氧化硅和1%硬脂酸镁组成的如上所述制备的制剂转入到胶囊中，每个胶囊含有50 mg的suvorexant。该组合物的药代动力学曲线在三只一组的禁食小猎犬中以1 mg/kg的单一剂量进行测试。24小时的时间血液中suvorexant的药代动力学测量结果如下：AUC0-24为52.3 ± 19.1 μM*hr；Cmax为6.95 ± 2.23 μM；和Tmax为1.0 hr，范围为1.0-2.0 hr。

为了进行比较，如下制备并测试含有suvorexant而没有聚合物或不进行喷雾干燥法的制剂。非聚合物制剂含有25%的suvorexant、3%交联羧甲基纤维素钠、1%硬脂酸镁、35.5%微晶纤维素和35.5%乳糖，并通过碾压制备并压制成片剂。该组合物的药代动力学曲线通过给予三只一组的禁食小猎犬单一5 mg/kg剂量，然后测定犬血液中suvorexant的数量达至少24小时的时间进行测定。药代动力学数据如下：AUC0-24为3.04 ± 1.40 μM*hr，Cmax为0.34 ± 0.10 μM，和Tmax为2.0 hr ，范围为1.0-2.0 hr。“常规”制剂的药代动力学不如聚合物制剂好。

实施例2：热熔融挤出制剂的制备

以下两种制剂通过热熔融挤出制备。数量用重量%表示。KollidonVA64是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物，其共聚单体比为约1.2:1。它也称为共聚维酮。它具有约110 ℃的玻璃转化温度(Tg)。

(1)  suvorexant，20%；Kollidon VA64，80%。

(2)  suvorexant，20%；HPMCAS-LG，80%。

制剂1

制剂1通过将两种成分混合，然后将混合物送入双螺杆挤出机而制备。混合物通过将KollidonVA64聚合物和suvorexant在室温下在装备有2升料箱的Bohle料箱搅拌器（bin blender）中混合而制备。

将预挤出混合物送入Thermo Prism16mm L/D 40:1热熔融双螺杆挤出机。挤出机的桶具有编号为1-10的10个温度区，其中区1位于桶的入口端，而区10刚好位于模具前方。区1没有加热并且没有温度测量。区2-10各自具有温度控制，并且测量这些区中每个的温度。没有控制模具的温度但可以进行测量。进料通过进料喉被引入区2。设计螺杆以便在区4和5出现混合。混合结束后立即通过排出孔。将预挤出混合物由K-Tron双螺杆重量分析进料机以约10 g/min送入挤出机的进料口。螺杆速度是100 rpm。挤出机中对于区2-10的温度设定点的曲线是：区2-5，20 ℃；区6-10，130 ℃。这些区的实际温度是：区2，22-23 ℃；区4，80 ℃；区6-10，180 ℃。区10起初设定为190 ℃以避免启动期间的压力，然后一旦挤出开始，将温度设定点降低至180 ℃。从模具中出来的熔融产物的温度是200 ℃。模具压力没有明显增长。挤出物是透明的，并且它似乎是均匀的。然后，使用具有刀构型、Impact forward、具有1722-0033滤网的菲兹微粉碎机(Fitz Mill)以7500 rpm研磨固体挤出聚合物。

在一个替代步骤中，制剂通过将两种成分混合，然后将混合物送入双螺杆挤出机而制备。混合物通过将共聚维酮聚合物和suvorexant在室温下在料箱搅拌器中混合而制备。将预挤出混合物送入40/1 L/D双螺杆挤出机。挤出机具有编号为1-12的12个温度区，其中区1位于桶的入口端，区10位于桶部分的末端，区11为改变单个孔口流动状态的接头，区12为模具接头。区1通过冷却水维持在低温。区2-12各自具有温度控制，并且测量这些区中每个的温度。进料通过侧面填充器(stuffer)被引入区2。设计螺杆以便在区3形成熔体封闭(melt seal)，允许在区4排出湿气。在区6和7出现混合，允许在区8进一步排出湿气。将预挤出混合物由双-螺杆重量分析进料器送入挤出机的进料口。螺杆速度是300 rpm。挤出机中对于区2-12的温度设定点的曲线是：区2，42 ℃；区3，100 ℃；区4，130 ℃；区5-12，180 ℃。从模具中出来的熔融产物的温度是185 ℃。模具压力没有明显增长。挤出物是透明的，并且它似乎是均匀的。将挤出材料通过冷却至10-12 ℃的反向旋转的轧辊进料以使熔体低于其玻璃转化温度并形成易碎的玻璃片，将其输送到粗轧机，并破碎成小块。然后，使用具有0.84 mm滤网的锤构型冲击式粉碎机(impact mill)以40-45 m/s的研磨尖端速度进一步研磨挤出物。

制剂2

制剂2使用与制剂1所用相同的步骤进行制备。挤出在与制剂1挤出相同的一般条件下进行。唯一变化是区6-10的温度设定为140 ℃和区10起初设定为150 ℃，然后降低回到140 ℃。从模具中出来时熔融挤出物的温度是140 ℃。模具压力是低的。挤出物使用与制剂1所用相同的方法进行研磨。

实施例3：通过热熔融挤出制备片剂制剂

用于制备含有8% suvorexant的片剂的制剂组成示于下表中。根据本发明，该组成可更广泛地变化。

可以使用的成分数量的代表性范围和它们的功能如下：suvorexant(API)，0.5-40%；5-30%共聚维酮(稳定聚合物)，0.25-40%；微晶纤维素(填充剂)，5-95%；乳糖(填充剂)，5-95%；交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)，1-10%；硬脂酸镁(润滑剂)。suvorexant和共聚维酮数量的代表性范围分别是1-40%和5-90%。

在本发明的一个实施方案中，可以使用替代物代替该聚合物和赋形剂。例如，如果使用商品名或商标名，也可以使用具有其它商标或商品名的相同物质：稳定聚合物-Eudragits(丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物)、PVP、HPC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、CAS、CAP和CAT；表面活性剂-SDS、Cremophor(各种等级)、聚山梨酯(各种等级)、Solutol、Gelucires、司盘类(各种等级)、PEG's；填充剂-磷酸二钙、硅化微晶纤维素、淀粉、甘露醇；崩解剂-交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、硅酸钙、淀粉；任选的着色剂-氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、二氧化钛、FD&C Blue #2；以及任选的包衣材料-Opadry I、Opadry II、Opadry II HP。

上表中的制剂由以下步骤通过热熔融挤出制备。Suvorexant使用Ktron K20双螺杆粉末进料器在挤出机桶区1通过桶部分的顶部进料口进料(2 kg/hr)。聚合物(Kollidon VA64)使用Ktron K20双螺杆粉末进料器在挤出机桶区2通过双螺杆Leistritz侧面填充器在桶部分的顶部出口进料(8 Kg/hr)。

出口(或两个出口)位于桶区7、8和/或9。这些是周围出口的以除去水蒸汽。剩余的桶部分是封闭的。所有进料器位于负载单元上以连续监测重量变化。桶温度在区1为室温，区3或4的温度为约130 ℃。将区5-10加热至约180℃。

四孔股模具用来将材料挤出到由ThermoElectron制造的激冷轧辊装置(chilled roll unit)上。该激冷轧辊装置使用冷却水以产生易碎的片状挤出物，其然后通过“破碎机”切成颗粒(主要是具有垂直钉的滚筒压(wack)在随滚筒传送的易碎片上)。

在进行下游加工/压片前，来自上述破碎机的颗粒使用菲兹微粉碎机进行研磨。然后，在合适的搅拌器(V或Tote)中，将研磨的挤出物与微晶纤维素(例如Avicel)(填充剂)、乳糖(填充剂)和交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)混合。然后，将混合物用硬脂酸镁润滑。将润滑后的混合物压制成片剂。该压制片剂可以任选进行包衣。

suvorexant的该组合物的药代动力学曲线通过以5 mg/kg的剂量给予三只一组的禁食小猎犬单一剂量制剂并测定血液中suvorexant的浓度至少24小时的时间来进行测试。suvorexant的药代动力学测量结果如下：AUC0-24 (μM-hr) 2.82 ± 0.493；Cmax (μM) 0.587 ± 0.182；Tmax (hr) 1.0 (0.5-2.0)。

suvorexant的该组合物的药代动力学曲线还通过给予健康男人单一剂量制剂进行测试。在该研究中，当suvorexant的制剂与食物(例如高脂肪膳食)一起给予时，suvorexant的该组合物有助于降低食物效应。在该临床研究的第一治疗阶段，将suvorexant(40 mg)的该组合物的单一口服剂量给予7名禁食状态的主体(此前禁食8小时)，并将suvorexant(40 mg)的该组合物的单一口服剂量给予7名不同主体，此前进行标准的高脂肪早餐。在该临床研究的第二阶段，越过每个治疗组中的7名主体并接受其它治疗。

如下表所示，与在禁食状态下给予相比，在与高脂肪早餐给予后，suvorexant的该组合物的AUC_0-∞和C_max保持不变。AUC_0-inf的进食/禁食GMR和90%置信区间是0.98 (0.90，1.07)。C_max的的进食/禁食GMR和90%置信区间是1.09(0.90，1.33)。高脂肪早餐后的中位T_max是3.0小时，而在禁食状态下是2.0小时。高脂肪早餐后给予时的平均表观末端t_?与在禁食状态下给予相比基本不变，t_1/2值分别是11.8和10.9小时。　

(GM：几何平均值，GMR：几何均值比，CI：置信区间)。

虽然已参考其某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但本领域技术人员将了解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下，进行步骤和方案的各种改变、变更、修饰、替换、删除或添加。

Claims (16)

1.一种药物组合物，其包含：

(1)  suvorexant或其药学上可接受的盐；

(2)  提高浓度的聚合物，其中所述聚合物增加suvorexant的生物利用度，并且是水溶性的或容易在水中分散。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述提高浓度的聚合物选自可离子化的纤维素聚合物、不可离子化的纤维素聚合物以及具有选自羟基、烷基、酰氧基和环酰胺的取代基的乙烯基聚合物和共聚物。

3.权利要求2的药物组合物，其中所述提高浓度的聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。

4.权利要求3的药物组合物，其中所述提高浓度的聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。

5.权利要求4的药物组合物，其中所述提高浓度的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。

6.权利要求2的药物组合物，其中所述提高浓度的聚合物选自具有选自羟基、烷基、酰氧基和环酰胺的取代基的乙烯基聚合物和共聚物。

7.权利要求6的药物组合物，其中所述提高浓度的聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。

8.权利要求7的药物组合物，其中所述提高浓度的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。

9.权利要求6的药物组合物，其中所述提高浓度的聚合物是共聚维酮共聚物。

10.权利要求2的药物组合物，其中所述组合物任选包含一种或多种选自阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂的表面活性剂。

11.权利要求10的药物组合物，其中所述组合物任选包含一种或多种选自十二烷基硫酸钠和一种或多种非离子型表面活性剂的表面活性剂，所述非离子型表面活性剂选自(a)脱水山梨醇脂肪酸酯、(b)聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、(c)聚氧乙烯蓖麻油类、(d)聚氧乙烯氢化蓖麻油类和(e)维生素E TPGS；及其混合物。

12.权利要求1的药物组合物，其中与包含相当数量的suvorexant而没有聚合物的对照组合物相比，将所述组合物置于水性环境中时，suvorexant的水性浓度得到增加。

13.权利要求12的药物组合物，其中与包含相当数量的suvorexant而没有聚合物的对照组合物相比，将所述组合物置于水性环境中时，suvorexant的水性浓度提高至少25%。

14.权利要求2的药物组合物，其中所述组合物通过选自以下的方法制备：(1)将包含suvorexant或其药学上可接受的盐、提高浓度的聚合物、任选的一种或多种表面活性剂和一种或多种溶剂的溶液喷雾干燥；和(2)将包含suvorexant或其药学上可接受的盐、提高浓度的聚合物和任选的一种或多种表面活性剂的混合物热熔融挤出。

15.权利要求14的药物组合物，其中所述组合物通过将包含suvorexant或其药学上可接受的盐、提高浓度的聚合物、任选的一种或多种表面活性剂和一种或多种溶剂的溶液喷雾干燥而制备。

16.权利要求14的药物组合物，其中所述组合物通过将包含suvorexant或其药学上可接受的盐、提高浓度的聚合物和任选一种或多种表面活性剂的混合物热熔融挤出而制备。