RU2699358C2 - Составы твердых дозированных лекарственных форм антагониста орексинового рецептора - Google Patents
Составы твердых дозированных лекарственных форм антагониста орексинового рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- RU2699358C2 RU2699358C2 RU2014152031A RU2014152031A RU2699358C2 RU 2699358 C2 RU2699358 C2 RU 2699358C2 RU 2014152031 A RU2014152031 A RU 2014152031A RU 2014152031 A RU2014152031 A RU 2014152031A RU 2699358 C2 RU2699358 C2 RU 2699358C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- suvorexant
- polymer
- present
- composition
- cellulose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 162
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title description 4
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 229960001198 suvorexant Drugs 0.000 claims abstract description 167
- JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N suvorexant Chemical compound C([C@H]1C)CN(C=2OC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=N1 JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 163
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 157
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 45
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 24
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 claims description 14
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 43
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 abstract description 25
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 abstract description 20
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000009246 food effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 41
- -1 2H-1,2,3-triazol-2-yl Chemical group 0.000 description 39
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 32
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 32
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 29
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 description 19
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 16
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 14
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 14
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 11
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 11
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 8
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 6
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 6
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- FLKHQJLEFHJBEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-ethylbenzoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCC1=CC=CC=C1C(O)=O FLKHQJLEFHJBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNPLZHBZUSCANM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZNPLZHBZUSCANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N orexin-a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)CSSC1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N 0.000 description 4
- 125000005498 phthalate group Chemical group 0.000 description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 3
- OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N orexin-b Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O)C1=CNC=N1 OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical group CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000028482 Hypothalamic disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;terephthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LUOZTUYAYLNGTG-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiepane-4,7-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)OSO1 LUOZTUYAYLNGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMYWRMDANXCSB-UHFFFAOYSA-N 1-oxoethanesulfonic acid Chemical compound CC(=O)S(O)(=O)=O CWMYWRMDANXCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- XCMJQQOMGWGGSI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC=CC=C1C(O)=O XCMJQQOMGWGGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(O)=O CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOWWPXTTOCKKU-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O OXOWWPXTTOCKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVQETDUMMFBEO-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyphthalic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O ZDVQETDUMMFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical group NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDBXBVVGBXXYNE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(triazol-2-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=N1 RDBXBVVGBXXYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 201000009586 Basophil Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100136727 Caenorhabditis elegans psd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018265 Gigantism Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101000969553 Homo sapiens Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 206010050515 Hyposmia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000025282 Hypothalamo-pituitary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007493 Kallmann syndrome Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053142 Olfacto genital dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100037588 Orexin receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028141 Orexin/Hypocretin receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014993 Pituitary disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036623 Severe mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical group CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPOUNRJVLNBCD-UHFFFAOYSA-N acetyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(=O)OP(O)(O)=O LIPOUNRJVLNBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 235000019558 anosmia Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- VYGAQHDGEYQIJU-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;phthalic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VYGAQHDGEYQIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000021061 dietary behavior Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010130 dispersion processing Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- HVFFICXFJBAZMU-UHFFFAOYSA-N ethoxy dihydrogen phosphate Chemical compound CCOOP(O)(O)=O HVFFICXFJBAZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWDBNDZVVOAKK-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)(=O)O.C(C)(=O)OCC KQWDBNDZVVOAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQSMOUSEVEPEX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;phthalic acid Chemical compound CCOC(C)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GKQSMOUSEVEPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019559 hyposmia Nutrition 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L isophthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[[5-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-methoxyphenyl]sulfonylamino]anilino]ethyl]-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)C=C1S(=O)(=O)NC(C=1)=CC=CC=1NCCNC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020351 pituitary gland basophil adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017402 pituitary gland disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026961 psychosexual disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N pyridinedicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019669 taste disorders Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 5 мг, 10 мг, 15 мг или 20 мг суворексанта в аморфной форме и полимер, повышающий концентрацию суворексанта, представляющий собой коповидон. Фармацевтическая композиция суворексанта может дополнительно содержать лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и магния стеарат. Фармацевтическую композицию получают посредством экструзии горячего расплава смеси, содержащей суворексант и коповидон. Технический результат заключается в снижении влияния приема пищи, когда препарат суворексанта вводится с пищей с высоким содержанием жира. 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 пр.
Description
Уровень техники изобретения
Орексины (гипокретины) содержат два нейропептида, производимых гипоталамусом: орексин A (OX-A) (33-аминокислотный пептид) и орексин B (OX-B) (28-аминокислотный пептид) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Обнаружено, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, давая основание для предположения о физиологической роли этих пептидов в качестве посредников в центральном механизме обратной связи, регулирующем пищевое поведение (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Орексины регулируют состояния сна и бодрствования, открывая потенциально новые терапевтические подходы к наркологическим или страдающим бессонницей пациентам (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Также указано, что орексины играют роль в возбуждении, удовлетворении, обучении и памяти (Harris, et al., Trends Neurosci., 2006, 29 (10), 571-577). Два орексиновых рецептора были клонированы и охарактеризованы у млекопитающих. Они принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585): рецептор орексин-1 (OX или OX1R) селективен по отношению к OX-A и рецептор орексин-2 (ОX2 или OX2R) способен связывать OX-A, а также OX-B. Считается, что физиологические действия, в которых, как предполагается, участвуют орексины, экспрессируются через один или как OX 1 рецептор, так и OX 2 рецептор как два подтипа орексиновых рецептора.
Орексиновые рецепторы обнаружены в млекопитающем мозге, и в научной литературе высказывается предположение о том, что они могут быть причастны к различным патологиям, таким как депрессия; тревожность; зависимости; обсессивно-компульсивное расстройство; аффективный невроз; депрессивный невроз; тревожный невроз; дистимическое расстройство; поведенческое расстройство; расстройство настроения; сексуальная дисфункция; психосексуальная дисфункция; сексуальное расстройство; шизофрения; маниакальная депрессия; делирий; деменция; умственная отсталость тяжелой степени и дискинезия, такая как болезнь Хантингтона и синдром Туретта; расстройства пищевого поведения, такие как анорексия, булимия, кахексия и ожирение; аддиктивное пищевое поведение; пищевое поведение с перееданием/самоочищением; сердечно-сосудистые заболевания; диабет; расстройства аппетита/вкуса; рвота, тошнота; астма; злокачественная опухоль; болезнь Паркинсона; синдром Иценко-Кушинга/заболевание; базофильная аденома; пролактинома; гиперпролактинемия; опухоль/аденома гипофиза; заболевания гипоталамуса; воспалительное заболевание кишечника; дискинезия желудка; язвы желудка; синдром Фрэлиха; болезни аденогипофиза; заболевание гипофиза; гипофункция аденоoгипофиза; гиперфункция аденогипофиза; гипоталамический гипогонадизм; синдром Каллманна (аносмия, гипосмия); функциональная или психогенная аменорея; гипопитуитаризм; гипоталамический гипотиреоз; гипоталамическо-адреналиновая дисфункция; идиопатическая гиперпролактинемия; гипоталамические расстройства дефицита гормона роста; идиопатический дефицит гормона роста; карликовость; гигантизм; акромегалия; нарушенные биологические и суточные ритмы; нарушения сна, связанные с заболеваниями, такими как неврологические расстройства, нейропатическая боль и синдром беспокойных ног; сердечные и легочные заболевания, острая и застойная сердечная недостаточность; гипотензия; гипертензия; задержка мочеиспускания; остеопороз; стенокардия; инфаркт миокарда; ишемический или геморрагический инсульт; субарахноидальное кровоизлияние; язвы; аллергии; доброкачественная гипертрофия предстательной железы; хроническая почечная недостаточность; заболевание почек; нарушенная толерантность к глюкозе; мигрень; гипералгезия; боль; повышенная или гипертрофированная чувствительность к боли, такая как гипералгезия, каузалгия и аллодиния; острая боль; ожоговая боль; атипичная лицевая боль; нейропатическая боль; позвоночная боль; комплексный региональный болевой синдром I и II; артритическая боль; боль при спортивных травмах; боль, связанная с инфекцией, например, ВИЧ, боль после химиотерапии; боль после инсульта; послеоперационная боль; невралгия; тошнота, рвота; состояния, связанные с висцеральной болью, такие как синдром раздраженного кишечника и ангина; мигрень; недержание мочи, например, неотложное недержание мочи; переносимость наркотиков или синдром отмены наркотиков; расстройства сна; приступы апноэ во сне; нарколепсия; бессонница; парасомния; синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелетов; и нейродегенеративные расстройства, включая назологические формы, такие как комплекс расторможенности-деменции-паркинсонизма-амиотрофии; паллидо-понто-нигральная дегенерация; эпилепсия; судорожные расстройства и другие заболевания, связанные с общей орексиновой дисфункцией.
Соединение по формуле I:
5-хлор-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1,3-бензоксазол (также называемый «суворексантом») описан в качестве антагониста орексиновых рецепторов в патенте США 7951797, публикации патентной заявки США 2008/0132490, патентной публикации PCT WO 2008/069997, Cox et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 5320-5332, Strotman et al., JACS, 2011, 133(21), 8362-8371, Baxter et al., Org. Process Res. & Dev., 2011, 15(2) 367-375. Это соединение может называться, например, «5-хлор-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1,3-бензоксазолом», «[(R)-4-(5-хлор-бензооксазол-2-ил)-7-метил-[1,4]диазепан-1-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метаноном» или «[(7R)-4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-7-метил-1,4-диазепан-1-ил] [5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метаноном».
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение суворексанта или его фармацевтически приемлемую соль, полимер, повышающий концентрацию, и необязательно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма состава суворексанта, полученного экструзией горячего расплава.
На фиг. 2 показана термограмма модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии состава суворексанта, полученного экструзией горячего расплава.
На фиг. 3 показана спектрограмма рамановского рассеяния экструдата горячего расплава суворексанта.
На фиг. 4 показана спектрограмма рамановского рассеяния таблетированной лекарственной формы, содержащей экструдат горячего расплава суворексанта.
На фиг. 5 показана спектрограмма рамановского рассеяния экструдата горячего расплава суворексанта с наложенной спектрограммой рамановского рассеяния таблетированной лекарственной формы, содержащей экструдат горячего расплава суворексанта, а также с наложенной спектрограммой рамановского рассеяния отдельных эксципиентов в такой таблетированной лекарственной форме, содержащей экструдат горячего расплава суворексанта.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(1) суворексант или его фармацевтически приемлемую соль;
(2) полимер, повышающий концентрацию, где полимер повышает биодоступность суворексанта и является водорастворимым и легкодиспергируемым в воде; и
(3) необязательно одно или несколько поверхностно-активных веществ.
Полимер, повышающий концентрацию, является полимером, образующим аморфную дисперсию с суворексантом, которая нерастворима или почти полностью нерастворима в воде посредством (a) растворения суворексанта или (b) взаимодействия с суворексантом таким образом, что суворексант не образует кристаллы или кристаллические домены в полимере. Полимер, повышающий концентрацию, растворяется в воде или легко диспергируется в воде так, что при помещении полимера в воду или водную среду (например, сок желудочно-кишечного тракта или имитацию желудочно-кишечного сока) растворимость и/или биодоступность суворексанта повышается по сравнению с растворимостью или биодоступностью в отсутствие полимера.
Один класс полимеров, пригодных для использования в настоящем изобретении, содержит нейтральные нецеллюлозные полимеры. Иллюстративные полимеры включают: виниловые полимеры и сополимеры, имеющие заместителей, являющихся гидрокси, алкилом, ацилокси и циклическими амидами. Они включают поливиниловые спирты, имеющие, по меньшей мере, часть своих повторяющихся единиц в негидролизованной(винилацетат) форме (например, поливиниловые спирт-сополимеры поливинилацетата); поливинилпирролидинон; сополимеры поливинилового спирта с полиэтиленом и сополимеры поливинилпирролидинон-поливинилацетата. Класс нецеллюлозных неионных полимеров содержит поливинилпирролидинон и сополимеры поливинилпирролидинона, такие как сополимеры поливинилпирролидинон-поливинилацетата, доступные в качестве полимеров и сополимеров Kollidon или полимеров и сополимеров Plasdone. Типичным сополимером является коповидон. Эти сополимеры часто продают под товарными знаками Kollidon VA64 или Plasdone S630. Типичным сополимером является привитой сополимер поливинил капролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль. Этот сополимер часто продают под товарным знаком Soluplus.
Другой класс полимеров, пригодный для использования в настоящем изобретении, содержит ионизируемые нецеллюлозные полимеры. Иллюстративные полимеры включают: полимеры винила, функционализированные карбоновой кислотой, такие как полиметакрилаты, функционализированные карбоновой кислотой, и полиакрилаты, функционализированные карбоновой кислотой. Этот сополимер часто продают под товарным знаком EUDRAGITS, от Rohm Tech Inc., город Мейден, штат Массачутетс; амин-функционализированные полиакрилаты и полиметакрилаты; белки и крахмалы, функционализированные карбоновой кислотой, такие как гликолят крахмала.
Полимеры, повышающие концентрацию, могут также быть нецеллюлозными полимерами, которые амфифильны и являются сополимерами относительно гидрофильного и относительно гидрофобного мономера. Примеры включают ранее упомянутые сополимеры акрилата и метакрилата (EUDRAGITS). Другим примером амфифильных полимеров являются блок-сополимеры оксида этилена (или гликоля) и оксида пропилена (или гликоля), где единицы олигомера поли(пропиленгликоля) относительно гидрофобны и единицы поли(этиленгликоля) относительно гидрофильны. Эти полимеры часто продают под товарным знаком Полоксамер.
Класс полимеров содержит ионизируемые и нейтральные целлюлозные полимеры с, по меньшей мере, одним заместителем, связанным сложноэфирной и/или простой эфирной связью, в котором полимер имеет степень замещения, по меньшей мере, 0,1 для каждого заместителя. В номенклатуре, используемой в настоящем документе, заместители, связанные простой эфирной связью, перечисляются до «целлюлозы» как молекула, прикрепленная к целлюлозной основе простой эфирной связью; например, «целлюлоза этилбензойной кислоты» имеет заместители этоксибензойной кислоты на целлюлозной основе. Аналогично заместители, связанные сложноэфирной связью, перечисляются после «целлюлозы» как карбоксилат; например, «фталат целлюлозы» имеет одну карбоновую кислоту каждой молекулы фталата, прикрепленной к полимеру сложноэфирной связью, при этом другая группа карбоновой кислоты фталатной группы остается как группа свободной группой карбоновой кислоты.
Также следует отметить, что название полимера, такое как «ацетат-фталат целлюлозы» относится к любому семейству целлюлозных полимеров, имеющих ацетатные и фталатные группы, прикрепленные сложноэфирной связью к значительной части гидроксильных групп целлюлозных полимеров. Обычно степень замещения каждой замещающей группы может варьироваться от 0,1 до 2,9 при условии соответствия других критериев полимера. «Степень замещения» относится к среднему количеству трех замещенных гидроксилов на повторяющуюся единицу сахарида на целлюлозной цепи. Например, если все гидроксилы целлюлозной цепи замещены фталатом, степень замещения фталатом равна 3.
Также в рамки каждого типа семейства полимеров включают целлюлозные полимеры, имеющие дополнительных заместителей, добавляемых в относительно небольших количествах, которые по существу не изменяют функциональность полимера.
Амфифильные целлюлозные полимеры можно получать посредством замещения целлюлозы на любом или всех 3 гидроксильных заместителях, присутствующих на каждой повторяющейся единице сахарида, по меньшей мере, одним относительно гидрофобным заместителем. Гидрофобным заместителем по существу может быть любой заместитель, который при замещении при достаточно высоком уровне или степени замещения может воспроизводить целлюлозный полимер, по существу не растворимый в воде. Гидрофильные области полимера могут быть или теми частями, которые являются относительно незамещенными, так как незамещенные гидроксилы сами по себе являются относительно гидрофильными, или теми областями, которые замещены гидрофильными заместителями. Примеры гидрофобных заместителей включают алкильные группы, связанные простой эфирной связью, такие как метил, этил, пропил, бутил и т.д.; или алкильные группы, связанные сложноэфирной связью, такие как ацетат, пропионат, бутират и т.д.; и арильные группы, связанные простой эфирной и/или сложноэфирной связью, такие как фенил, бензоат или фенилaт. Гидрофильные группы включают неионизируемые группы, связанные простой эфирной или сложноэфирной связью, такие как гидроксиалкильные заместители гидроксиэтил, гидроксипропил и алкильные простые эфирные группы, такие как этоксиэтокси или метоксиэтокси. Гидрофильные заместители включают те, которые являются ионизируемыми группами, связанными простой эфирной или сложноэфирной связью, такие как карбоновые кислоты, тиокарбоновые кислоты, замещенные фенокси группы, амины, фосфаты или сульфонаты.
Один класс целлюлозных полимеров содержит нейтральные полимеры, то есть полимеры являются по существу неионизируемыми в водном растворе. Такие полимеры содержат неионизируемые заместители, которые могут быть связанными или простой эфирной или сложноэфирной связью. Иллюстративные неионизируемые заместители, связанные простой эфирной связью, включают: алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, и т.д.; гидроксиалкильные группы, такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.д.; и арильные группы, такие как фенил. Иллюстративные неионизируемые группы, связанные сложноэфирной связью, включают: алкильные группы, такие как ацетат, пропионат, бутират и т.д.; и арильные группы, такие как фенилaт. Однако при включении арильных групп полимеру может потребоваться включить достаточное количество гидрофильного заместителя, чтобы полимер обладал, по меньшей мере, некоторой растворимостью в воде при любом физиологически соответствующем pH от 1 до 8.
Иллюстративные неионизируемые полимеры, которые можно использовать в качестве полимера, включают: ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, ацетат гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксиэтилэтилцеллюлозу.
Вариантом осуществления нейтральных целлюлозных полимеров являются те, которые амфифильны. Иллюстративные полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу и ацетат гидроксипропилцеллюлозы, где целлюлозные повторяющиеся единицы, которые имеют относительно высокое количество метиловых или ацетатных заместителей по отношению к незамещенным гидроксильным или гидроксипропиловым заместителям, составляют гидрофобные по отношению к другим повторяющимся единицам на полимере участки.
Вариант осуществления целлюлозных полимеров содержит полимеры, которые являются, по меньшей мере, частично ионизируемыми при физиологически соответствующем pH и включают, по меньшей мере, один ионизируемый заместитель, который может быть связанным или простой эфирной или сложноэфирной связью. Иллюстративные ионизируемые заместители, связанные простой эфирной связью, включают: карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, алкоксибензойные кислоты, такие как этоксибензойная кислота или пропоксибензойная кислота, различные изомеры алкоксифталевой кислоты, такие как этоксифталевая кислота и этоксиизофталевая кислота, различные изомеры алкоксиникотиновой кислоты, такие как этоксиникотиновая кислота, и различные изомеры пиколиновой кислоты, такие как этоксипиколиновая кислота и т.д.; тиокарбоновые кислоты, такие как 5 тиоуксусная кислота; замещенные фенокси группы, такие как гидроксифенокси и т.д.; амины, такие как аминоэтокси, диэтиламиноэтокси, триметиламиноэтокси и т.д.; фосфаты, такие как фосфат этокси и сульфонаты, такие как сульфонат этокси. Иллюстративные ионизируемые заместители, связанные сложноэфирной связью, включают: карбоновые кислоты, такие как сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримеллитат и различные изомеры пиридиндикарбоновой кислоты и т.д.; тиокарбоновые кислоты, такие как тиосукцинат; замещенные фенокси группы, такие как аминосалициловая кислота; амины, такие как природные или синтетические аминокислоты, такие как аланин или фенилаланин; фосфаты, такие как ацетил фосфат; и сульфонаты, такие как ацетил сульфонат. Для того чтобы полимеры, замещенные ароматической группой, обладали требующейся растворимостью в воде, необходимо прикрепление достаточного количества гидрофильных групп, таких как гидроксипропильная или функциональные группы карбоновой кислоты, к полимеру для приведения полимера в растворимое состояние, по меньшей мере, при значении pH, при котором происходит ионизация ионизируемых групп. В некоторых случаях ароматическая группа сама может быть ионизируемой, такой как фталатные или тримеллитатные заместители.
Иллюстративные целлюлозные полимеры, которые, по меньшей мере, частично ионизируются при физиологически соответствующем pH, включают: ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, сукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-фталат метилцеллюлозы, ацетат-фталат этилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-сукцинат-фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, пропионат-фталат целлюлозы, бутират-фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, ацетат-тримеллитат метилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат этилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетат-тримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, пропионат-тримеллитат целлюлозы, бутират-тримеллитат целлюлозы, ацетат-терефталат целлюлозы, ацетат-изофталат целлюлозы, ацетат-пиридиндикарбоксилат целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)гидроксипропил целлюлозы, ацетат (этилбензойная кислота)целлюлозы, ацетат(этилбензойная кислота) гидроксипропилцеллюлозы, ацетат этил(фталевая кислота)целлюлозы, ацетат этил(никотиновая кислота)целлюлозы и ацетат этил(пиколиновая кислота)целлюлозы.
Иллюстративные целлюлозные полимеры, соответствующие определению амфифильности, имеющие гидрофильные и гидрофобные области, включают полимеры, такие как ацетат-фталат целлюлозы и ацетат-тримеллитат целлюлозы, где целлюлозные повторяющиеся единицы, имеющие одного или нескольких ацетатных заместителей, являются гидрофобными по отношению к тем, которые не имеют ацетатных заместителей или имеют одного или более ионизированных фталатных или тримеллитатных заместителей.
Подгруппой целлюлозных ионогенных полимеров являются те, которые имеют как ароматический функциональный заместитель карбоновой кислоты, так и алкилaтный заместитель, и таким образом, являются амфифильными. Иллюстративные полимеры включают ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-фталат метилцеллюлозы, ацетат-фталат этилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксилпропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, пропионат-фталат целлюлозы, бутират-фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, ацетат-тримеллитат метилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат этилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, пропионат-тримеллитат целлюлозы, бутират-тримеллитат целлюлозы, ацетат-терефталат целлюлозы, ацетат-изофталат целлюлозы, ацетат-пиридиндикарбоксилат целлюлозы, ацетат(салициловая кислота)целлюлозы, ацетат (салициловая кислота) гидроксипропил целлюлозы, ацетат (этилбензойная кислота)целлюлозы, ацетат (этилбензойная кислота)гидроксипропилцеллюлозы, ацетат этил(фталевая кислота)целлюлозы, ацетат этил(никотиновая кислота)целлюлозы и ацетат этил(пиколиновая кислота)целлюлозы.
Другой подгруппой целлюлозных ионизируемых полимеров являются те, которые имеют неароматический карбоксилатный заместитель. Иллюстративные полимеры включают ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы и ацетат-сукцинат гидроксиэтилцеллюлозы.
Как перечислено выше, большое число полимеров можно использовать для образования аморфных дисперсий суворексанта. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимер, повышающий концентрацию, содержит целлюлозный полимер, являющийся водорастворимым в своем неионизированном состоянии и также водорастворимым в своем ионизированном состоянии. Конкретным подклассом таких полимеров являются так называемые «кишечнорастворимые» полимеры, которые включают, например, определенные виды ацетат-фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетат-тримеллитата целлюлозы. В дисперсиях, образованных от таких полимеров, обычно проявляется большое повышение максимальной концентрации лекарственного средства в тестах на растворимость по сравнению с теми, которые предназначены для контроля лекарственного средства кристаллической формы. Кроме того, также применимы некишечнорастворимые виды таких полимеров и тесно связанные целлюлозные полимеры.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимер, повышающий концентрацию, содержит ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), ацетат-фталат целлюлозы (CAP), ацетат-тримеллитат целлюлозы (CAT), ацетат-фталат метилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-терефталат целлюлозы и ацетат-изофталат целлюлозы.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимер, повышающий концентрацию выбран из группы, состоящей из ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), ацетат-фталата целлюлозы (CAP), ацетат-тримеллитата целлюлозы (CAT), ацетат-фталата метилцеллюлозы, ацетат-фталата гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-терефталата целлюлозы, ацетат-изофталата целлюлозы, поливинилпирролидинона, сополимеров винил пирролидинона/винилацетата и сополимеров акрилата и метакрилата.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимером, повышающим концентрацию, является ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) или сополимер винил пирролидинона/винилацетата.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимером, повышающим концентрацию, является полимер, нечувствительный к pH. Термин «нечувствительный к pH» означает полимер, не имеющий существенной разницы в растворимости между pH желудка (pH 1-4) и pH кишечника (pH 5-8). Типичные нечувствительные к pH полимеры включают: сополимер винил пирролидинона/винилацетата, сополимер поливинил пирролидинона/винилацетата, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропил целлюлозу, этилцеллюлозу, поливинил пирролидинон, сополимер метакрилата, полиэтиленоксид, сополимеры (полоксамеры) полиоксипропилена/полиоксиэтилена и полиэтиленгликоль. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимером, повышающим концентрацию, является сополимер винил пирролидинонавинилацетата или сополимер поливинил пирролидинона/винилацетата.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимером, повышающим концентрацию, является сополимер винил пирролидинона/винилацетата. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимером, повышающим концентрацию, является сополимер поливинил пирролидинона/винилацетата.
Когда смешивают конкретные полимеры, пригодные для использования в композициях по настоящему изобретению, также могут быть подходящими смеси таких полимеров. Таким образом, подразумевается, что термин «полимер» включает смеси полимеров в дополнение к единичному виду полимера.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению необязательно содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, которые могут быть ионногенными или неионногенными поверхностно-активными веществами. Поверхностно-активные вещества могут повышать скорость растворения, способствуя смачиванию, таким образом повышая максимальную концентрацию растворенного лекарственного средства. Поверхностно-активные вещества могут также облегчать обработку дисперсии. Поверхностно-активные вещества могут также стабилизировать аморфные дисперсии посредством ингибирования кристаллизации или осаждения лекарственного средства путем взаимодействия с растворенным лекарственным средством с помощью таких механизмов, как комплексообразование, образование комплексов включения, образование мицеллы и адсорбции к поверхности твердого лекарственного средства. Подходящие поверхностно-активные вещества включают катионные, анионные и неионногенные поверхностно-активные вещества. Они включают, например, жирные кислоты и алкилсульфонаты; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония (Hyamine 1622, доступный от Lonza, Inc., город Фэр Лон, штат Нью-Джерси); анионные поверхностно-активные вещества, такие как диоктилсульфосукцинат натрия (докузат натрия, доступный от Mallinckrodt Spec. Chem., город Сент-Луис, штат Миссури) и лаурилсульфат натрия (додецилсульфат натрия); сорбитановые сложные эфиры жирных кислот (серия SPAN поверхностно-активных веществ); витамин E TPGS; полиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот (серия Tween поверхностно-активных веществ, доступных от ICI Americas Inc., город Уитмингтон, штат Дэлавер); касторовые масла полиоксиэтилена и гидрогенизированные касторовые масла, такие как Cremophor RH-40 и Cremopher EL; Liposorb P-20, доступные от Lipochem Inc., город Патерсон, штат Нью-Джерси; Capmul POE-O, доступные от Abitec Corp., город Джейнсвилл, штат Висконсин), и природные поверхностно-активные вещества, такие как таурохолевокислый натрий, 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, лецитин и другие фосфолипиды и моно- и диглицериды.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может необязательно содержать другие эксципиенты, такие как один или несколько дезинтегрантов, разбавителей или смазочных средств. Типичные дезинтегранты могут включать кроскармеллозу натрия, крахмалгликолят натрия, кросповидон и крахмал. Типичные, способствующие скольжению средства могут включать диоксид силикона и тальк. Типичные смазочные средства могут включать стеарат магния, стеариновую кислоту и стеарилфумарат натрия. Типичные разбавители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и маннит.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей полимер, повышающий концентрацию, и 4-40% суворексанта или его фармацевтически приемлемую соль. Вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей полимер, повышающий концентрацию, и 6-20% суворексанта или его фармацевтически приемлемую соль. Вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей полимер, повышающий концентрацию, и 8-15% суворексанта или его фармацевтически приемлемую соль. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения составы коповидона с суворексантом и необязательно поверхностно-активным веществом могут содержать 4%-40% суворексанта и 0-10% поверхностно-активного вещества, где недостающий объем состава представлен коповидоном. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения составы Kollidon VA64 с суворексантом и необязательно поверхностно-активным веществом могут содержать 4%-40% суворексанта и 0-10% поверхностно-активного вещества, где недостающий объем состава представлен Kollidon VA64. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения составы Plasdone S630 с суворексантом и необязательно поверхностно-активным веществом могут содержать 4%-40% суворексанта и 0-10% поверхностно-активного вещества, где недостающий объем состава представлен Plasdone S630. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения составы Soluplus с суворексантом и необязательно поверхностно-активным веществом могут содержать 4%-40% суворексанта и 0-10% поверхностно-активного вещества, где недостающий объем состава представлен Soluplus. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения составы HPMCAS с суворексантом и необязательно поверхностно-активным веществом могут содержать 4%-40% суворексанта и 0-10% поверхностно-активного вещества, где недостающий объем состава представлен HPMCAS.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают посредством процессов, являющихся подходящими для образования соединением (лекарственным средством) дисперсии (также обозначаемой как аморфная дисперсия) в полимере таким образом, что лекарственное средство, как правило, является аморфным или растворяется в полимере или компоненте композиции, таком как поверхностно-активное вещество. Дисперсии являются стабильными, и лекарственное средство не образует кристаллы или другие нерастворимые частицы. Такие способы включают способы растворения, такие как сушка распылением, покрытие распылением, лиофилизация и испарение сорастворителя в вакууме или посредством нагрева раствора полимера и лекарственного средства. Такие способы также включают способы, которые смешивают твердое лекарственное средство с полимером в расплавленном состоянии, такие как экструзия горячего расплава, и способы смешивания твердого нерасплавленного полимера и лекарственного средства при нагреве и давлении для образования дисперсии.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции, содержащей суворексант или его фармацевтически приемлемую соль, молекулярно диспергированный в или растворенный в полимере, повышающем концентрацию. В некоторых вариантах осуществления предпочтительным является выбор полимера, используемого в композиции по изобретению, из тех полимеров, повышающих концентрацию, которые обеспечивают следующие свойства: (i) суворексант растворим в полимере; (ii) суворексант образует раствор или дисперсию, который ведет себя как эвтектическая смесь с температурой плавления ниже температуры плавления суворексанта; (iii) при смешивании суворексанта с выбранным(и) полимером(ами) и его нагреве он проявляет себя как флюсующее вещество для способствования плавлению полимера и способствования растворению суворексанта в полимере. В некоторых вариантах осуществления способ получения композиции по изобретению содержит: (i) образование смеси суворексанта и выбранного полимера; (ii) образование расплавленной дисперсии посредством нагревания смеси с температурой выше приблизительно 60°C и ниже приблизительно 200°C, при необязательном перемешивании расплавленной дисперсии; (iii) охлаждение дисперсии, полученной на стадии (ii) для образования твердого вещества; и (iv) необязательно образование массы, имеющей определенную форму, из дисперсии либо до, либо одновременно со стадией охлаждения (iii).
Процессы для получения фармацевтических композиций суворексанта полимером, повышающим концентрацию, включают (a) экструзию горячего расплава и (b) сушку распылением. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимерами для применения в этих процессах являются поливинилпирролидинон, сополимеры поливинилпирролидинон-поливинилацетата (например, коповидон), HPC, HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP и CAT. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимерами для применения в экструзии горячего расплава являются поливинилпирролидинон и сополимеры поливинилпирролидинон-поливинилацетата (коповидон, такой как Kollidon VA64 или Plasdone S630). В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимером для применения в экструзии горячего расплава является коповидон. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимером для применения в экструзии горячего расплава является Kollidon VA64. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимером для применения в экструзии горячего расплава является Plasdone S630. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимером для применения в экструзии горячего расплава является Soluplus. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимеры для сушки распылением включают HPC, HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP и CAT. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимером для сушки распылением является HPMCAS.
Оба этих процесса хорошо известны в данной области. При сушке распылением полимер, активное соединение и необязательно другие ингредиенты, такие как поверхностно-активные вещества, растворяют в растворителе и затем распыляют через сопло в виде тонкой струи в камеру, где растворитель быстро испаряется с получением тонкодисперсных частиц, содержащих полимер, лекарственное средство и необязательно другие ингредиенты. Растворитель является любым растворителем, в котором все из компонентов композиции являются растворимыми и легко испаряются в распылительной сушилке. Также возможно применение растворителя в получении фармацевтических композиций. Иллюстративными растворителями являются ацетон, метанол и этанол. Метанол и ацетон являются предпочтительными. При экструзии горячего расплава полимер, лекарственное средство и необязательно поверхностно-активные вещества смешивают в процессе влажного гранулирования или другом процессе смешивания, а затем смесь полимера, лекарственного средства и поверхностно-активного вещества закладывают в камеру экструдера, предпочтительно двухшнекового экструдера, для получения лучшего смешивания, и затем тщательно расплавляют и смешивают с образованием аморфной дисперсии. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения может применяться химическое или физическое вспенивание аморфной дисперсии. Аморфная дисперсия, которую подвергли вспениванию, может обладать улучшенными характеристиками измельчения и обеспечивать более быстрое растворение на увеличенной площади поверхности.
В соответствии с настоящим изобретением расплав можно получать на подходящем устройстве, в котором смесь суворексанта и полимера можно нагревать и необязательно перемешивать. Отвердевание можно проводить только охлаждением расплава любыми подходящими способами и в любом подходящем контейнере. После получения твердого вещества его можно дополнительно механически обработать для обеспечения подходящей формы для включения в состав лекарственного средства, например, таблетки или капсулы.
Следует понимать, что другие способы получения расплава, его затвердевание и образование частиц подходящего размера из твердого вещества можно применять без отступления от объема изобретения. Например, подходящим способом композиции по изобретению можно получать с использованием экструдера. При использовании экструдера для получения композиций по изобретению подходящим способом материал можно вносить в экструдер или в состоянии до офлюсования, которое представляет сухую смесь, или в офлюсованном состоянии, которое представляет расплавленное, пластичное или полутвердое состояние, достигаемое после применения нагревания смеси в достаточной мере для растворения суворексанта в полимере, необязательно при получении офлюсованной шихты можно применять смешивание во время нагревания для содействия достижению однородности офлюсованного материала.
При подаче материала в экструдер в офлюсованном состоянии выбирают такую продолжительность обработки в экструдере, которая достаточна для обеспечения гомогенности композиции, и температуру предпочтительно поддерживать в экструдере на таком уровне, который достаточен для обеспечения сохранения пластичности материала для экструдивания его подходящим способом с получением формованного экструдата. При внесении материала в экструдер в состоянии до офлюсования составные части экструдера, например, цилиндры и любая смесительная камера, присутствие в оборудовании, будут поддерживаться при температуре, достаточной для содействия достижению офлюсования смеси. При выборе температуры для применения при обработке композиции также будет учитываться то, что смешивание, возникающее внутри экструзионного оборудования, например, в цилиндрах смесительной камеры, также способствует локализованному офлюсованию смеси посредством передачи сдвигового напряжения, индуцирующего нагревание в смеси. Дополнительно следует понимать, температура оборудования и продолжительность обработки будут выбраны для сведения к минимуму количества времени нахождения смеси в экструдере в условиях нагревания и/или сдвигового напряжения, чтобы свести к минимуму количество суворексанта, разложившегося во время образования композиции, как указано выше. Как правило, экструзионные процессы, при которых применяется нагревание экструдированного материала, называются «процессами горячего расплава/экструзии». При получении композиций по настоящему изобретению с использованием экструзионного оборудования получаемый, таким образом, экструдат может быть любой подходящей формы, например, лентовидной, цилиндрической, решетчатой и т. п. При желании экструдат можно подвергнуть дополнительной обработке, например, с помощью измельчения композиции в форме частиц.
В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к аморфной форме соединения суворексанта. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к изолированной аморфной форме соединения суворексанта. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию суворексанта и полимера, повышающего концентрацию, получают в соответствии с любым известным процессом, приводящим к присутствию, по меньшей мере, большой части суворексанта в аморфном состоянии относительно других морфологических форм суворексанта. Эти процессы включают механические процессы, такие как измельчение и экструзия; процессы плавления, такие как высокотемпературное сплавление, экструзия горячего расплава, модифицированное растворителем расплавление и процессы затвердевания расплава; и процессы с применением растворителя, включая процессы осаждения нерастворителем, покрытие распылением и сушка распылением. Хотя дисперсии по настоящему изобретению можно получить с помощью любых из этих процессов, в одном из вариантов осуществления изобретения суворексант в фармацевтической композиции является по существу аморфным и по существу равномерно распределен на всем протяжении полимера.
В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к суворексанту в форме, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 40% масс. аморфной формы относительно других морфологических форм суворексанта. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к суворексанту в форме, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 50% масс. аморфной формы относительно других морфологических форм суворексанта. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к суворексанту в форме, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 60% масс. аморфной формы относительно других морфологических форм суворексанта. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к суворексанту в форме, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 70% масс. аморфной формы относительно других морфологических форм суворексанта. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к суворексанту в форме, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 80% масс. аморфной формы относительно других морфологических форм суворексанта. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к суворексанту в форме, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 90% масс. аморфной формы относительно других морфологических форм суворексанта. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к суворексанту в форме, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 95% масс. аморфной формы относительно других морфологических форм суворексанта. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к суворексанту в форме, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 98% масс. аморфной формы относительно других морфологических форм суворексанта. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к суворексанту в форме, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 99% масс. аморфной формы относительно других морфологических форм суворексанта. Относительное количество кристаллического и аморфного суворексанта можно определять с помощью нескольких аналитических способов, включая дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), порошковую рентгеновскую дифракцию (XRPD) и рамановскую спектроскопию.
Аморфную форму соединения суворексанта получали посредством растворения образца суворексанта в ацетоне с последующим удалением ацетона. В частности, аморфную форму соединения суворексанта получали посредством растворения образца суворексанта в ацетоне, нагревания раствора до 60°C с последующим удалением ацетона на роторном испарителе. Полученное в результате твердое вещество сушили в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 40°C для удаления любых остатков растворителя. Термограмма и дифрактограмма полученного в результате материала указали на то, что он является аморфным.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к процессу получения аморфной формы соединения суворексанта, который содержит растворение образца суворексанта в ацетоне с последующим удалением ацетона.
Аморфная форма соединения суворексанта может иметь преимущества относительно других морфологических форм суворексанта, такие как лучшая растворимость и/или более высокая скорость растворения, чем у кристаллических форм соединения, что может повышать биодоступность соединения, может способствовать более быстрому началу терапевтического действия, может снижать изменчивость терапевтического ответа среди индивидуумов и может уменьшать любое влияние приема пищи.
Исследования с помощью порошковой рентгеновской дифракции широко используются для характеризации молекулярных структур, степени кристалличности и полиморфизма. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму получали на рентгенодифракционной системе Philips Analytical X'Pert PRO с консолью PW3040/60. В качестве источника была использована керамическая рентгеновская трубка Сu LEF с К-альфа излучением PW3373/00.
Данные ДСК получали с использованием TA Instruments DSC 2910 или аналогичных контрольно-измерительных приборов. Образец массой от 2 до 6 мг взвешивали на лотке и лоток загибали. Этот лоток помещали в положение образца в калоритмической ячейке. Пустую чашку весов помещали в исходное положение. Калоритмическую ячейку закрывали и поток азота проходил через ячейку. Программу нагрева устанавливали для нагревания образца при скорости нагревания 10°C/мин до температуры приблизительно 200°C. После завершения испытания данные анализировали с использованием аналитической программы ДСК в системном программном обеспечении. Наблюдаемые эндотермы интегрировали между показателями исходной температуры, которые были выше и ниже температурного диапазона, в пределах которого наблюдают эндотерму. В отчете представлены данные начальной температуры, пиковой температуры и энтальпии.
Рамановская спектроскопия широко применяется для определения композиции и морфологического характера исследуемых образцов. Фурье-Раман спектры (Фурье-спектры рамановского рассеяния) собирали в диапазоне 50-4000 см-1 с помощью системы Bruker IFS 66v/S вместе с приставкой рамановского раcсеяния FRA106/S. Сигнал усредняли в течение 5-10 минут при разрешении 4 см-1 и мощности лазера 300-500 мВт. Образцы подносили к лазеру с использованием вращающейся платформы, которую вращали во время измерения для обеспечения образцов большого объема.
На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма состава суворексанта, полученного экструзией горячего расплава. Порошковая рентгеновская дифрактограмма указывает на отсутствие четких отражений указывает на отсутствие кристалличности.
На фиг. 2 показана термограмма модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии состава суворексанта, полученного экструзией горячего расплава. Как отмечено на термограмме, в составах при экструзии горячего расплава соединение суворексанта присутствует в аморфной форме, характеризующейся единой температурой перехода. На этом образце показана единая температура перехода, составляющая приблизительно 99°C.
На фиг. 3 показана спектрограмма рамановского рассеяния экструдата горячего расплава суворексанта. Как отмечено на спектрограмме, экструдат горячего расплава суворексанта в аморфной форме характеризуется пиком рамановского рассеяния 1614 см-1. Экструдат горячего расплава суворексанта в аморфной форме также характеризуется пиком рамановского рассеяния 1590 см-1. Возможен также вариант, когда экструдат горячего расплава суворексанта в аморфной форме характеризуется пиком рамановского рассеяния 1571 см-1.
На фиг. 4 показана спектрограмма рамановского рассеяния таблетированной лекарственной формы, содержащей экструдат горячего расплава суворексанта. Как отмечено на спектрограмме, таблетированная лекарственная форма, содержащая экструдат горячего расплава суворексанта в аморфной форме, характеризуется пиком рамановского рассеяния 1614 см-1. Таблетированная лекарственная форма, содержащая экструдат горячего расплава суворексанта в аморфной форме, также характеризуется пиком рамановского рассеяния 1590 см-1. Возможен также вариант, когда таблетированная лекарственная форма, содержащая экструдат горячего расплава суворексанта в аморфной форме, характеризуется пиком рамановского рассеяния 1571 см-1. Как альтернативный вариант, таблетированная лекарственная форма, содержащая экструдат горячего расплава суворексанта в аморфной форме, характеризуется пиками рамановского рассеяния 1614 см-1, 1590 см-1 и 1571 см-1.
На фиг. 5 показана спектрограмма рамановского рассеяния экструдата горячего расплава суворексанта с наложенной спектрограммой рамановского рассеяния таблетированной лекарственной формы, содержащей экструдат горячего расплава суворексанта, а также с наложенной спектрограммой рамановского рассеяния отдельных эксципиентов в такой таблетированной лекарственной форме, содержащей экструдат горячего расплава суворексанта.
В описании суворексант обладает активностью антагонизации рецептора орексин-1 (OX1) человека, где Ki составляет 0,55 нМ и антагонизации рецептора орексин-2 (OX2) человека с Ki составляет 0,35 нМ. Относительно стандартных фармацевтических составов суворексанта настоящее изобретение может иметь преимущества, такие как обеспечение лучшей растворимости суворексанта и/или более высокой скорости растворения, чем у стандартных составов соединения, что может повышать биодоступность соединения, может способствовать более быстрому началу терапевтического действия, может снижать изменчивость терапевтического ответа среди индивидуумов и может уменьшать любое влияние приема пищи.
Композиции, содержащие полимер, повышающий концентрацию, повышают концентрацию суворексанта в водной среде, такой как вода, сок желудочно-кишечного тракта или имитация желудочно-кишечного сока, полученного для in vitro лабораторных тестов относительно контрольной композиции, содержащей эквивалентное количество суворексанта без полимера. После введения композиции в водную среду композиция, содержащая полимер, повышающий концентрацию, и суворексант, обеспечивает более высокую максимальную водную концентрацию суворексанта относительно контрольной композиции с той же концентрацией суворексанта, но без полимера, повышающего концентрацию. Инертный наполнитель можно использовать вместо полимера с целью контроля поддержания одной и той же концентрации суворексанта, как в композиции, содержащей полимер. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимер повышает максимальную концентрацию суворексанта в водном растворе, по меньшей мере, на 25%. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимер повышает максимальную концентрацию суворексанта в водном растворе, по меньшей мере, на 50%. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимер повышает максимальную концентрацию суворексанта в водном растворе, по меньшей мере, в два раза относительно контрольной композиции. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимер повышает максимальную концентрацию суворексанта в водном растворе, по меньшей мере, в 5 раз по сравнению с контрольной композиции. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения повышение полимером максимальной концентрации суворексанта в водном растворе является, по меньшей мере, 10-кратным. Такое значительное повышение концентрации может потребоваться с целью достижения суворексантом эффективного уровня в крови посредством перорального введения дозы. Такие водные растворы, как правило, являются пересыщенными растворами в отношении суворексанта.
В in vivo фармакокинетических измерениях, в которых концентрацию суворексанта измеряют как функцию времени в крови или сыворотке после введения состава подопытному животному, композиции по настоящему изобретению показывают область под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) и максимальную концентрацию Cmax, которая выше, чем у контрольной композиции, содержащей эквивалентное количество соединения без полимера, повышающего концентрацию. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения область под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) является, по меньшей мере, на 25% больше, чем у контрольной композиции. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения AUC является, по меньшей мере, на 50% больше, чем у контрольной композиции, содержащей такое же количество лекарственного средства, но без полимера. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения область под AUC увеличена, по меньшей мере, в два раза по сравнению с контрольной композицией, содержащей такое же количество лекарственного средства, но без полимера. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения область под AUC увеличена, по меньшей мере, в 5 раз по сравнению с контрольной композицией, содержащей такое же количество лекарственного средства, но без полимера. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения увеличение области под AUC является, по меньшей мере, 10-кратным по сравнению с контрольной композицией, содержащей такое же количество лекарственного средства, но без полимера. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения увеличение области под AUC является, по меньшей мере, 15-кратным по сравнению с контрольной композицией, содержащей такое же количество лекарственного средства, но без полимера. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения увеличение области под AUC является, по меньшей мере, 20-кратным по сравнению с контрольной композицией, содержащей такое же количество лекарственного средства, но без полимера.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Cmax повышается, по меньшей мере, на 25% относительно контрольной композиции без полимера, повышающего концентрацию, после ее введения подопытному животному или пациенту. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Cmax повышается, по меньшей мере, на 50% относительно контрольной композиции без полимера, повышающего концентрацию, после ее введения подопытному животному или пациенту. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения повышение Cmax является, по меньшей мере, двукратным относительно контрольной композиции без полимера после ее введения подопытному животному или пациенту. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения повышение Cmax является, по меньшей мере, 5-кратным относительно контрольной композиции без полимера после ее введения подопытному животному или пациенту. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения повышение Cmax является также, по меньшей мере, 10-кратным по сравнению с концентрацией лекарственного средства контрольной композиции без полимера после ее введения подопытному животному или пациенту. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения повышение Cmax является также, по меньшей мере, 20-кратным по сравнению с концентрацией лекарственного средства контрольной композиции без полимера после ее введения подопытному животному или пациенту. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения повышение Cmax является также, по меньшей мере, 30-кратным по сравнению с концентрацией лекарственного средства контрольной композиции без полимера после ее введения подопытному животному или пациенту. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения повышение Cmax является также, по меньшей мере, 40-кратным по сравнению с концентрацией лекарственного средства контрольной композиции без полимера после ее введения подопытному животному или пациенту.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению показывают повышенную in vivo биодоступность по сравнению с составами без полимера, повышающего концентрацию. Соединение суворексанта абсорбируется быстрее после перорального введения этих составов. AUC лекарственного средства и максимальная концентрация лекарственного средства в крови или сыворотке повышаются при введении составов пациенту.
В in vivo фармакокинетических измерениях, в которых концентрацию суворексанта измеряют как функцию времени в крови или сыворотке после введения состава подопытному животному или человеку-пациенту при совместном введении с пищей (такой как пища с высоким содержанием жиров), композиции по настоящему изобретению, в которых использован полимер, повышающий концентрацию, являющийся нечувствительным к pH полимером, могут показывать время до пиковой концентрации (Tmax), которое меньше, чем композиции, содержащей эквивалентное количество соединения с использованием полимера, повышающего концентрацию, не являющегося нечувствительным к pH полимером. Соответственно, применение полимера, повышающего концентрацию, являющегося нечувствительным к pH полимером, может способствовать уменьшению влияния приема пищи, которая иначе задерживает Tmax при введении состава суворексанта с пищей (такой как пища с высоким содержанием жиров).
Пероральное введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению удивительным образом снижает влияние приема пищи, то есть пероральное введение состава, содержащего композицию по изобретению, обеспечивает, по существу, такое же воздействие суворексанта и меньшую изменчивость биодоступности среди круга пациентов независимо от введения состава с пищей или при воздержании от пищи. Кроме того, при сравнении результатов перорального введения состава, содержащего композицию по изобретению, с теми, которые получены после введения эквивалентного количества суворексанта в форме общепринятого состава, или с приемом пищи или при воздержании от приема пищи, композиция по изобретению приводит к повышенной биодоступности с более низким уровнем изменчивости биодоступности среди круга индивидуумов и более высоким уровнем воздействия (AUC) у здоровых добровольцев, которым его вводят. Кроме того, считается, что схожие результаты достигаются у пациентов, которым вводят состав, содержащий композицию по изобретению.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным от фармацевтически приемлемых нетоксических оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные от неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т. п. Конкретные варианты осуществления включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в более чем одной кристаллической структуре и могут также быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилен-диамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т. п. Когда соединение, используемое в настоящем изобретении, является основным, соли можно получать из фармацевтически приемлемых нетоксических кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, соляную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Конкретные варианты осуществления включают лимонную, бромистоводородную, соляную, малеиновую, фосфорную, серную, фумаровую и винную кислоты. Следует понимать, что в рамках изобретения ссылки на суворексант означают также включение фармацевтически приемлемых солей.
Примером осуществления изобретения является применение составов, описанных в примерах и в настоящем документе. Суворексант или его фармацевтически приемлемая соль пригодны в способе вызывания антагонизма активности орексинового рецептора у пациента, такого как млекопитающее, нуждающееся в таком ингибировании, содержащем введение эффективного количества соединения. Настоящее изобретение относится к применению составов суворексанта или его фармацевтически приемлемой соли как антагонистов активности орексинового рецептора. В дополнение к приматам, в особенности людям, возможно лечение различных других млекопитающих в соответствии со способом по настоящему изобретению.
Индивидуумом, которому проводится лечение по настоящим способам, как правило, является млекопитающее, такое как человек, мужского или женского пола. Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения для индивидуума, которое вызовет биологический или лекарственный ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается научный работник, ветеринар, врач или другой клиницист. Установлено, что специалист в данной области может воздействовать на неврологические и психические расстройства посредством лечения пациента, в настоящее время страдающего расстройствами, или посредством профилактического лечения пациент, страдающего расстройствами, эффективным количеством соединения по настоящему изобретению. В рамках изобретения термины «лечение» и «лечения» относятся ко всем процессам, в которых может происходить замедление, прерывание, торможение, контролирование или прекращение прогрессирования неврологических и психических расстройств, описываемых в настоящем документе, но необязательно указывает на полное устранение всех симптомов расстройства, а также профилактическая терапия упомянутых состояний, в особенности у пациента, имеющего предрасположенность к такому заболеванию или расстройству. Следует понимать, что термины «введение» и/или «введения» соединения означают обеспечение соединения по изобретению или пролекарственного средства соединения по изобретению нуждающемуся в этом индивидууму.
Подразумевается, что термин «композиция» в рамках изобретения включает продукт, содержащий точно определенные ингредиенты в точно определенных количествах, а также любой продукт, который получают в результате, прямо или косвенно, из комбинации точно определенных ингредиентов в точно определенных количествах. Подразумевается, что такой термин по отношению к фармацевтической композиции включает продукт, содержащий активный(ые) ингредиент(ы) и инертный(ые) ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любой продукт, который получают в результате, прямо или косвенно, из комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или из диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Под «фармацевтически приемлемым» подразумевают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не оказывать неблагоприятное воздействие на их реципиент.
В научной литературе затронуты орексиновые рецепторы в широком спектре биологических функций. Это дало основание сделать предположение о потенциальной роли этих рецепторов в различных патологических процессах у людей или других особей. В соответствии с настоящим изобретением составы суворексанта или его фармацевтически приемлемой соли могут быть применимы в лечении, профилактике, улучшении состояния, контроле или снижении риска возникновения неврологических и психических расстройств, связанных с орексиновыми рецепторами. В соответствии с настоящим изобретением составы суворексанта или его фармацевтически приемлемой соли могут обеспечивать способы: профилактики и лечения расстройств сна и нарушений сна; лечения бессонницы; улучшения качества сна; усиления поддержания сна; увеличение фазы сна с быстрым движением глаз; увеличение 2 фазы сна; уменьшение фрагментации режима сна; лечения бессонницы; улучшения когнитивности; повышения способности сохранения в памяти; лечения или контроля ожирения; лечения или контроля депрессии; у пациента-млекопитающего, нуждающегося в этом, содержащие введение пациенту терапевтически эффективного количества суворексанта или их фармацевтически приемлемой соли в составе по настоящему изобретению.
В соответствии с настоящим изобретением составы суворексанта или его фармацевтически приемлемой соли могут быть пригодны в способе профилактики, лечения, контроля, улучшения состояния или снижения риска возникновения заболеваний, расстройства и состояний, отмеченных в настоящем документе. Дозировка активного ингредиента в композициях по настоящему изобретению может варьироваться, однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, которое подходит для получения лекарственной формы. Активный ингредиент можно вводить пациентам (животным и человеку) при необходимости такого лечения в дозировках, которые обеспечат оптимальную фармацевтическую эффективность. Выбранная дозировка зависит от требуемого терапевтического эффекта, от способа введения и от длительности лечения. Доза будет варьироваться от пациента к пациенту в зависимости от природы и степени тяжести заболевания, массы тела пациента, особой диеты, которую затем соблюдает пациент, сопутствующего лекарственного лечения и других факторов, которые примут во внимание специалисты в данной области. Как правило, уровни дозирования от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела ежедневно вводят пациенту, например, людям и пожилым людям, для получения эффективного антагонизма орексиновых рецепторов. Диапазон доз обычно составит приблизительно от 0,5 мг до 1,0 г на пациента в сутки, которые можно вводить однократно или многократно. В одном из вариантов осуществления диапазон доз составит приблизительно от 0,5 мг до 500 мг на пациента в сутки, в другом варианте осуществления приблизительно от 0,5 мг до 200 мг на пациента в сутки и в еще одном варианте осуществления приблизительно от 5 мг до 50 мг на пациента в сутки.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в составе твердой дозированной лекарственной формы, таком как содержащий приблизительно 0,5 мг до 500 мг активного ингредиента или содержащая приблизительно 1 мг до 250 мг активного ингредиента. Фармацевтическая композиция может быть представлена в составе твердой дозированной лекарственной формы, содержащем приблизительно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг или 100 мг активного ингредиента. В конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть представлена в составе твердой дозированной лекарственной формы, содержащем приблизительно 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг или 40 мг активного ингредиента. Для перорального введения композиции могут быть представлены в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграммов активного ингредиента, например, 1,5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 миллиграммов активного ингредиента для симптоматической корректировки дозировки пациенту, подлежащему лечению. Соединение можно вводить по схеме лечения от 1 до 4 раз в сутки, например, один или два раза в сутки. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение можно вводить по схеме лечения один раз в сутки в вечернее время, такое как перед сном.
Суворексант или его фармацевтически приемлемую соль, используемые в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения, профилактики, контроля, улучшения состояния или снижения риска возникновения заболеваний или состояний, для которых могут быть применимы соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства, где совместная комбинация лекарственных средств более безопасна или более эффективна, чем лекарственное средство по отдельности. Такое(ие) лекарственное(ие) средство(а) можно вводить, путем и в количестве, широко используемых для этого, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. При использовании соединения по настоящему изобретению одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами предполагается фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированное лечение может также включать лечение, в котором соединение по настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводят в различных перекрывающих друг друга режимах. Также предусмотрено, что при использовании в комбинации с одним или нескольким другими активными ингредиентами соединения по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты можно использовать в пониженных дозировках, чем при использовании по отдельности. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают такие, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Вышеуказанные комбинации включают комбинации соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или более другими активными соединениями.
Аналогично суворексант или его фармацевтически приемлемую соль, используемые в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используют для профилактики, лечения, контроля, улучшения состояния или снижения риска возникновения заболеваний или состояний, для которых пригодны соединения по настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства можно вводить, путем и в количестве, широко используемом для этого, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. При использовании суворексанта или его фармацевтически приемлемой соли одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами предполагается фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Такие фармацевтические композиции получают без излишнего экспериментирования согласно способам, описываемым в настоящем документе и известным в данной области. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают такие, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединению по настоящему изобретению.
Массовое отношение суворексанта или его фармацевтически приемлемой соли ко второму активному ингредиенту может варьироваться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, будет использоваться эффективная доза каждого. Таким образом, например, при комбинации соединения по настоящему изобретению с другим агентом, массовое отношение соединения по настоящему изобретению к другому агенту обычно будет варьироваться приблизительно от 1000:1 до приблизительно 1:1000, такому как приблизительно 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации соединения по настоящему изобретению с другими активными ингредиентами будут также находиться в рамках указанного выше диапазона, но в каждом случае должна использоваться эффективная доза каждого активного ингредиента. В таких комбинациях соединение по настоящему изобретению и другие активные агенты можно вводить раздельно или совместно. Кроме того, введение одного элемента может предшествовать, происходить одновременно или следовать за введением другого(их) агента(ов).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть подходящим способом представлены в стандартной лекарственной форме, и их можно получать любым из способов, хорошо известных в данной области фармакологии. Все способы включают стадию приведения активного ингредиента с носителем, который составляет один или несколько сопутствующих ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают посредством равномерного и тщательного приведения активного ингредиента в комбинацию с жидким носителем или высокодисперсным твердым носителем или и тем, и другим, а затем, при необходимости, формование продукта в необходимую лекарственную форму. В фармацевтической композиции соединение активного начала включают в количестве, достаточном для произведения желаемого действия на течение или состояние заболеваний. В рамках изобретения подразумевается, что термин «композиция» включает продукт, содержащий точно определенные ингредиенты в точно определенных количествах, а также любой продукт, который получают в результате, прямо или косвенно, из комбинации точно определенных ингредиентов в точно определенных количествах.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать согласно способам, описываемым в настоящем документе, и другому способу, известному в области техники для получения фармацевтических композиций. Такие композиции могут также содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов с целью обеспечения фармацевтически изящных и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксическими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Этими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие средства, например, крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазки, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть не покрыты или они могут быть покрыты известными способами для замедления растворения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, обеспечения длительного действия в течение более долгого периода времени. Композиции для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, парафиновым маслом или оливковым маслом. Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии посредством добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим агентом или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами.
Несколько способов получения фармацевтических составов по настоящему изобретению проиллюстрировано в следующих примерах. В некоторых случаях порядок проведения указанных выше примеров может варьироваться с целью способствования эффективности процесса или желаемых свойств состава. Следующие примеры представлены с целью по возможности более полного понимания изобретения. Эти примеры носят исключительно иллюстративный характер, и их не следует рассматривать в качестве какого-либо ограничения изобретения.
ПРИМЕРЫ
Ниже представлены примеры получения фармацевтических составов. Биодоступность определяют in vivo посредством дозирования экспериментальных составов и/или других составов суворексанта собакам породы бигль при дозировке 5 мг/кг суворексанта, а затем измерения количества суворексант в сыворотке или крови как функции времени. Сравнение проводят с другими составами, содержащими такое же количество и такую же концентрацию суворексанта, такими как твердый состав с общепринятыми эксципиентами. Растворение составов в воде или имитации желудочного сока можно наблюдать и измерять для определения концентрации и скорости растворения суворексанта в жидкости с использованием составов по настоящему изобретению или других составов, включая составы с общепринятыми эксципиентами в качестве контрольных для определения улучшения растворимости с использованием составов по настоящему изобретению.
Пример 1
Получение составов посредством сушки распылением
Состав 1
Высушенные распылением составы содержали: суворексант (10-20% масс./масс.); необязательно поверхностно-активное вещество, такое как (1) 2-4% SDS (додецилсульфат натрия), (2) 2,5% витамин E TPGS, (3) 2% Tween 80, (4) 2% Span 80 или (5) 2% Cremophor EL, или смесь двух или более этих поверхностно-активных веществ; и недостающий объем состава представлен либо HPMCAS-L, HPMCAS-M, либо HPMCAS-H (приобретенным как AQOAT от Shin Etsu). Компоненты растворяли или суспендировали в системе растворителей, таких как ацетон, метанол и смеси органических растворителей с водой (0,5-18%) масс./об. твердых веществ), а затем сушили распылением, как описано ниже.
Получение раствора
Суворексант, необязательно поверхностно-активное вещество или поверхностно-активные вещества, и полимер смешивали с ацетоном, метанолом или смесями органических растворителей с водой следующим образом, с выходом раствора (который может быть структурированной суспензией). Лекарственное средство, поверхностно-активное вещество и полимер растворяли в растворителе. Полимер медленно растворяли и добавляли к растворителю в течение длительного периода времени с интенсивным перемешиванием, таким как с использованием мешалки или магнитной мешалки и пластины для смешивания. Полученный в результате раствор/суспензию перемешивали в течение, по меньшей мере, дополнительных 60 минут перед сушкой распылением.
Процесс сушки распылением 1
Сушку распылением проводили в распылительной сушилке Niro SD Micro. Подогретый сухой азот и раствор состава вносили одновременно в двухлоточную форсунку, а затем разряжали в виде спрея в сушильной камере вместе с дополнительным подогретым газом, что привело к быстрому испарению с образованием частиц. Высушенные частицы переносили рабочим газом в циклон, а затем в камеру рукавного фильтра для сбора. Проводили регулирование и наблюдение за тремя скоростями процесса: 1) скоростью подачи раствора, 2) скоростью потока рабочего азота и 3) скоростью потока распыляющего азота. Скорость подачи раствора контролировали с помощью внешнего перистальтического насоса, и она составляет -5-20 мл/мин в лабораторном масштабе. Скорость распыляющего азота и скорость рабочего азота составляли 2-3 кг/час для распыляющего азота и 20-30 кг/час для рабочего азота. Намеченная температура рабочего газа на выходе из сушильной камеры была несколько ниже температуры кипения системы растворителей, хотя показанные температуры в диапазоне 30 до 70°C соответствовали требованиям, и температуру во всасывающей камере (на выходе из форсунки) корректировали для получения необходимой температуры на выходе. Заданная температура на входе обычно составляла 80-90°C. Уровень оставшегося растворителя в продукте, как правило, был ниже (<1% масс./масс.).
Процесс сушки распылением 2 аналогичен процессу 1, за исключением того, что сушку распылением проводили в расширенной камерной распылительной сушилке Niro PSD-1, оборудованной двухлоточной форсункой с отверстием 1 мм. Проводили регулирование и наблюдение за следующими условиями: скоростью подачи состава раствора (2-7,6 кг/час), скоростью потока рабочего газа (35-38 мм H2O), отношением распыления (соотношение скорости потока распыляющего газа к скорости подачи) (0,9-2,8), давлением распыления (0,25-1,5 бар), температурой газа на выходе (43-70°C) и температурой газа на входе (61-134°C).
Обработка после сушки распылением
При обработке более мелкого масштаба сбор материала осуществлялся в двух областях, циклоне и камерах рукавного фильтра. Типичный средний размер частиц в результате процесса 1 сушки распылением варьировался от 1 до 30 мкм, с измерением отдельных частиц от <1 мкм до >100 мкм, согласно отобранных образцам из циклонного сборочного участка. Большинство частиц в рукавном фильтре были 1 мкм или менее, хотя частицы были в высокой степени агломерированными. В условиях процесса 2 сушки частицы собирали только из циклонной сборочной камеры, и типичный средний размер частиц был намного крупнее, как правило, от 5 до 70 мкм.
Из высушенных распылением частиц получали гранулы следующим образом. Частицы смешивали в подходящем смесителе (V или Bohle) с микрокристаллической целлюлозой, такой как авицел (наполнитель), лактоза (наполнитель), кроскармеллоза натрия (дезинтегрант), коллоидный диоксид кремния (способствующее скольжению средство) и стеарат магния (смазочное средство). Затем смешанные порошки уплотняли катком в гранулы, подвергли дополнительной смазке и поместили в капсулы.
Состав, полученный, как описано выше, содержащий 10% (масс./масс.) суворексанта, 40% HPMCAS-LF, 42,5% моногидрата лактозы, 6% кроскармеллозы натрия, 0,5% коллоидного диоксида кремния и 1% стеарата магния переносили в капсулы, при этом каждая капсула содержала 50 мг суворексанта. Фармакокинетический профиль этой композиции тестировали в группе из 3 собак породы бигль, воздерживавшихся от приема пищи, с помощью введения однократной дозы 1 мг/кг. Фармакокинетические измерения суворексанта в крови в течение 24-часового периода указаны ниже: AUCo-24 составляет 52,3±19,1 мкM×час; Cmax составляет 6,95±2,23 мкM и Tmax составляет 1,0 час с диапазоном 1,0-2,0 часа.
Для сравнения состав, содержащий суворексант без полимера или процесса сушки распылением, получали и тестировали следующим образом. Состав без полимера содержал 25% суворексанта, 3% кроскармеллозы натрия, 1% стеарата магния, 35,5% микрокристаллической целлюлозы и 35,5% лактозы, и его получали посредством уплотнения катком и спрессования в таблетки. Фармакокинетический профиль этой композиции измеряли введением однократной дозы 5 мг/кг группе из 3 собак породы бигль, воздерживавшихся от приема пищи, а затем измерения количества суворексанта в крови собак в течение периода, составившего, по меньшей мере, 24 часа. Фармакокинетические данные указаны ниже: AUC0-24 составляет 3,04±1,40 мкМ×час, Cmax составляет 0,34±0,10 мкМ и Tmax составляет 2,0 час с диапазоном 1,0-2,0 часа. Фармакокинетика для «общепринятого» состава не была такой же, как для полимерных составов.
Пример 2
Получение составов экструзией горячего расплава
Следующие два состава получали посредством экструзии горячего расплава. Количество выражено в % по массе. KollidonVA64 является сополимером поливинилпирролидинона и поливинилацетата с соотношением с сомономером приблизительно 1,2:1. Он также известен как коповидон. Он обладает температурой стеклования (Tg) приблизительно 110°C.
(1) суворексант, 20%; Kollidon VA64, 80%.
(2) суворексант, 20%; HPMCAS-LG, 80%
Состав 1
Состав 1 получали посредством смешивания двух компонентов, а затем введения смеси в двухшнековый экструдер. Смесь получали посредством объединения полимера KollidonVA64 и суворексанта при комнатной температуре в бункерном смесителе Bohle, оборудованном 2 литровым бункером.
Смесь перед экструзией вносили в двухшнековый экструдер горячего расплава Thermo Prism 16 мм с соотношением длины к диаметру 40:1. В цилиндре экструдера было 10 температурных зон под номерами 1-10, с зоной 1 на входной стороне цилиндра и зоной 10 прямо перед мундштуком. Зону 1 не нагревали, и в ней не проводили измерение температуры. В каждой из зон 2-10 проводили контроль температуры и измеряли температуру каждой из этих зон. Температуру в мундштуке не контролировали, но ее можно измерить. Подачу осуществляли в зону 2 через питающее отверстие. Шнеки были сконструированы таким образом, чтобы смешивание проходило через зоны 4 и 5. Смешивание завершилось сразу после вентиляционного отверстия. Перед экструзией смесь подавали в загрузочное окно экструдера при приблизительно 10 г/мин из двухшнекового весового дозатора K-Tron. Скорость вращения шнеков составляла 100 об/мин. Профиль заданных температур в экструдере для зон 2-10 составлял: зоны 2-5 - 20°C; зоны 6-10 - 130°C. Истинными температурами в этих зонах были: зона 2 - 22-23°C; зона 4 - 80°C; зоны 6-10 - 180°C. В зоне 10 температура изначально была установлена на 190°C во избежание давления во время запуска, а затем заданную температуру понижали до 180°C после начала экструзии. Температура расплавленного продукта на выходе из мундштука составляла 200°C. Не отмечалось ощутимого нарастания давления в мундштуке. Экструдат был чистым и внешне гомогенным. Затем твердый экструдированный полимер перемалывали с использованием мельницы Fitz Mill с конфигурацией ножей в переднем положении, с экраном 1722-0033 при 7500 об/мин.
При альтернативной методике состав получали посредством смешивания двух компонентов, а затем подачи смеси в двухшнековый экструдер. Смесь получали посредством объединения полимера коповидона и суворексанта при комнатной температуре в бункерном смесителе. Смесь перед экструзией подавали в двухшнековый экструдер с соотношением длины к диаметру 40/1. Экструдер состоял из 12 температурных зон под номерами 1-12, с зоной 1 на входной стороне цилиндра и зоной 10 в конце секций цилиндра, где зоной 11 был адаптер для изменения режима потока к одному отверстию и зоной 12 был адаптер мундштука. В зоне 1 поддерживалась низкая температура посредством охлаждения воды. В каждой из зон 2-12 проводили контроль температуры и измеряли температуру каждой из этих зон. Подачу производили в Zone 2 через боковой двухшнековый податчик. Шнеки были разработаны таким образом, чтобы уплотнение расплавом образовалось в зоне 3, давая возможность отводить влагу в зоне 4. Смешивание происходило в зонах 6 и 7, давая возможность отводить влагу также в зоне 8. Смесь перед экструзией подавали в загрузочное окно экструдера из двухшнекового весового дозатора. Скорость вращения шнеков составляла 300 об/мин. Профиль заданных температур в экструдере для зон 2-12 составлял: зона 2-42°C; зона 3 - 100°C; зона 4 - 130°C, зоны 5-12 - 180°C. Температура расплавленного продукта на выходе из мундштука составляла 185°C. Не отмечалось ощутимого нарастания давления в мундштуке. Экструдат был чистым и внешне гомогенным. Экструдированный материал подавали через вальцы противоположного вращения, охлажденные до 10-12°C, для доведения расплава до его температуры стеклования и образования хрупкого листа стекла, который подавали на дробилку крупного дробления и размельчали на мелкие куски. Затем экструдат измельчали с использованием ударной дробилки с молотковым устройством с экраном 0,84 мм при окружной скорости вальцов 40-45 м/с.
Состав 2
Состав 2 получали с использованием той же методики, которую использовали для состава 1. Экструзию проводили при тех же общих условиях, как при экструзии состава 1. Единственное изменение заключалось в том, что температуру зон 6-10 установили до 140°C, и в зоне 10 ее изначально установили на 150°C перед понижением до 140°C. Температура расплавленного экструдата при выходе из мундштука составляла 140°C. Давление в мундштуке было низким. Экструдат измельчали с использованием того же способа, который использовали для состава 1.
Пример 3
Получение таблетированных лекарственных форм посредством экструзии горячего расплава
Композиция состава для получения таблеток, содержащих 8% суворексанта, представлена в следующей таблице. В соответствии с настоящим изобретением композиции могут варьироваться более широко.
Компонент | Композиция (% масс./масс.) |
Суворексант | 8% |
Коповидон | 32% |
Лактозы моногидрат | 16,5% |
Микрокристаллическая целлюлоза | 33% |
Кроскармеллоза натрия | 10% |
Стеарат магния | 0,5% |
Ниже приведен типовой диапазон количества компонентов, которые можно использовать, и их функции: суворексант (API), 0,5-40%; 5-30% коповидон (стабилизирующий полимер), 0,25-40%; микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель), 5-95%; лактоза (наполнитель), 5-95%; кроскармеллоза натрия (дезинтегрант), 1-10%; стеарат магния (смазочное средство). Типовой диапазон количества суворексанта и коповидона составляет 1-40% и 5-90% соответственно.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители можно использовать вместо полимеров и эксципиентов. Например, при использовании торгового наименования или торговой марки можно также использовать те же материалы с другим торговым наименованием или торговой маркой: стабилизирующий полимер - Eudragits (сополимеры акрилата-метакрилата), PVP, HPC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, CAS, CAP и CAT; поверхностно-активные вещества - SDS, Cremophor (различные виды), полисорбаты (различные виды), Solutol, Gelucires, Spans (различные виды), PEG; наполнители - дифосфат кальция, окремнелая микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, маннит; дезинтегранты - кросповидон, крахмалгликолят натрия, силикат кальция, крахмал; необязательные красители - красный железоокислый пигмент, желтый железоокислый пигмент, черный железоокислый пигмент, диоксид титана, FD&C Blue #2 и необязательное покрытие - Opadry I, Opadry II, Opadry II HP.
Содержание действующего вещества таблетки = 10 мг | |
Компонент | мг/таблетка |
Суворексант | 10 |
Сополимер поливинилпирролидинона/винилацетата (Kollidon VA64) | 40 |
Лактозы моногидрат (316 Fast-Flo) | 20,625 |
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) | 41,25 |
Кроскармеллоза натрия | 12,5 |
Стеарат магния | 0,625 |
Масса сердцевины таблетки | 125 мг |
Содержание действующего вещества таблетки = 30 мг | |
Компонент | мг/таблетка |
Суворексант | 30 |
Сополимер поливинилпирролидинона/винилацетата (Kollidon VA64) | 120 |
Лактозы моногидрат (316 Fast-Flo) | 61,875 |
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) | 123,75 |
Кроскармеллоза натрия | 37,5 |
Стеарат магния | 1,875 |
Масса сердцевины таблетки | 375 мг |
Составы в выше приведенной таблице получали посредством экструзии горячего расплава с соблюдением следующей процедуры. Суворексант вносили с использованием двухшнекового порошкового питателя Ktron K20 в зоне 1 цилиндра экструдера через верхнее загрузочное окно секции цилиндра (2 кг/час). Полимер (Kollidon VA64) вносили с использованием Ktron K20 двухшнекового порошкового питателя в зоне 2 цилиндра экструдера через боковой двухшнековый податчик Leistritz с верхним вентиляционным отверстием в секции цилиндра (8 Кг/час).
Вентиляционный канал (или два вентиляционных канала) располагались в зонах цилиндра 7, 8 и/или 9. Они имели вентиляционное сообщение с окружающей средой для удаления водяного пара. Остальные секции цилиндра были закрыты. Все питатели помещают на датчик напряжения для непрерывного контроля изменений массы. Температура в цилиндре поддерживалась на уровне комнатной температуре в зоне 1, и в зонах 3 или 4 температура составляла приблизительно 130°C. Зоны 5-10 нагревали до приблизительно 180°C.
Экструзионную головку с 4 отверстиями использовали для экструдирования материала на охлажденном роликовом блоке производства ThermoElectron. На охлажденном роликовом блоке использовали холодную воду для получения хрупкого листа экструдата, который затем крошили на частицы «дробилкой крупного дробления» (в сущности представлявшей собой ротор с перпендикулярными колышками, которые ударяли по хрупкому листу, перемещаемому к ротору).
Частицы из дробилки крупного дробления перемалывали с использованием мельницы Fitz Mill перед переработкой для выделения и очистки конечного продукта/таблетирования. Затем измельченный экструдат смешивали в подходящем смесителе (V или Tote) с микрокристаллической целлюлозой (например, авицелом) (наполнитель), лактозой (наполнитель) и кроскармеллозой натрия (дезинтегрант). Затем смесь смазывали стеаратом магния. Смазанную смесь спрессовывали в таблетки. Спрессованные таблетки могут необязательно быть покрыты.
Фармакокинетический профиль этой композиции суворексанта тестировали посредством введения однократной дозы состава, которая составляла 5 мг/кг, группам из 3 собак породы бигль, воздерживавшихся от приема пищи, и измерения концентрации суворексанта в крови в течение периода, составлявшего, по меньшей мере, 24 часа. Фармакокинетические измерения суворексанта указаны ниже: AUCO-24 (мкM-час) 2,82±0,493; Cmax (мкM) 0,587±0,182; Tmax (час) 1,0 (0,5-2,0).
Фармакокинетический профиль этой композиции суворексанта также тестировали посредством введения однократной дозы состава здоровым людям мужского пола. В этом исследовании данная композиция суворексанта способствовала уменьшению влияния приема пищи при введении состава суворексанта с пищей (такой как пища с высоким содержанием жиров). В первый период лечения этого клинического исследования однократную дозу этой композиции суворексанта (40 мг) вводили перорально 7 индивидуумам натощак (спустя 8 часов воздержания от приема пищи), и однократную дозу этой композиции суворексанта (40 мг) вводили перорально 7 различным индивидуумам после завтрака с высоким содержанием жиров. Во второй период лечения этого клинического исследования 7 индивидуумов в каждой группе лечения переходили в другую группу и получали другое лечение.
Как показано в следующей таблице, AUCo-oo и Cmax для данной композиции суворексант оставались неизменными после введения завтрака с высоким содержанием жиров по сравнению с введением натощак. Введенное с пищей/натощак GMR и 90% доверительных интервалов для AUCo-inf составляли 0,98 (0,90, 1,07). Введенное с пищей/натощак GMR и 90% доверительных интервалов для Cmax составляли 1,09 (0,90, 1,33). Срединное Tmax составляло 3,0 часов после завтрака с высоким содержанием жиров и 2,0 часов при введении натощак. Средний, кажущийся конечным период t1/2 при введении после завтрака с высоким содержанием жиров в основном оставался без изменений по сравнению с введением натощак, со значениями t1/2 11,8 и 10,9 часов соответственно.
Фармакокинетический показатель | Суворексант, введенный натощак | Суворексант, введенный с пищей | (Суворексант, введенный с пищей/суворексант, введенный натощак) | |||||
N | GM | 95% Cl | N | GM | 95% Cl | GMR | 90% Cl | |
AUC0-∞ (мкМ⋅час) | 12 | 13,2 | (10,60, 16,42) | 12 | 13,0 | (10,43,16,16) | 0,98 | (0,90, 1,07) |
Cmax (мкМ) | 13 | 1,0 | (0,79, 1,22) | 13 | 1,1 | (0,86, 1,34) | 1,09 | (0,90, 1,33) |
Tmax (час) | 13 | 2,0 | 1,0, 4,0 | 13 | 3,0 | 1,0, 6,0 | 1,5 | (1,0, 3,0) |
Кажущийся | 12 | 10,9 | 3,4 | 12 | 11,8 | 3,8 | -- | -- |
Конечный период t1/2 (час) | ||||||||
(GM: геометрическое среднее, GMR: соотношение геометрических средних, CI: доверительный интервал) |
В то время как изобретение описано и проиллюстрировано со ссылкой на определенные конкретные варианты его осуществления, специалистам в данной области будет понятно то, что возможно произведение различных адаптаций, изменений, модификаций, замен, удалений или добавлений методик и протоколов без отступления от существа и объема изобретения.
Claims (8)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(1) 5 мг, 10 мг, 15 мг или 20 мг суворексанта в аморфной форме и
(2) полимер, повышающий концентрацию суворексанта, представляющий собой коповидон, где
фармацевтическую композицию получают посредством экструзии горячего расплава смеси, содержащей суворексант и коповидон.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит лактозу.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит кроскармеллозу натрия.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит магния стеарат.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261653539P | 2012-05-31 | 2012-05-31 | |
US61/653,539 | 2012-05-31 | ||
US201361787686P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/787,686 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2013/042959 WO2013181174A2 (en) | 2012-05-31 | 2013-05-29 | Solid dosage formulations of an orexin receptor antagonist |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019126797A Division RU2759837C2 (ru) | 2012-05-31 | 2013-05-29 | Составы твердых дозированных лекарственных форм антагониста орексинового рецептора |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014152031A RU2014152031A (ru) | 2016-07-20 |
RU2699358C2 true RU2699358C2 (ru) | 2019-09-05 |
Family
ID=49674030
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019126797A RU2759837C2 (ru) | 2012-05-31 | 2013-05-29 | Составы твердых дозированных лекарственных форм антагониста орексинового рецептора |
RU2014152031A RU2699358C2 (ru) | 2012-05-31 | 2013-05-29 | Составы твердых дозированных лекарственных форм антагониста орексинового рецептора |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019126797A RU2759837C2 (ru) | 2012-05-31 | 2013-05-29 | Составы твердых дозированных лекарственных форм антагониста орексинового рецептора |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10098892B2 (ru) |
EP (1) | EP2854816B1 (ru) |
JP (1) | JP6263169B2 (ru) |
KR (1) | KR102123130B1 (ru) |
CN (2) | CN109078015A (ru) |
AU (2) | AU2013267613A1 (ru) |
BR (1) | BR112014025041B8 (ru) |
MX (1) | MX368859B (ru) |
RU (2) | RU2759837C2 (ru) |
WO (1) | WO2013181174A2 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10098892B2 (en) * | 2012-05-31 | 2018-10-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Solid dosage formulations of an orexin receptor antagonist |
CA2945641A1 (en) * | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Sandoz Ag | Solid dispersion comprising an orexin receptor antagonist |
WO2015164160A1 (en) * | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical salts of an orexin receptor antagonist |
CN105377840B (zh) * | 2014-05-28 | 2017-12-22 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物 |
US20190083508A1 (en) * | 2014-11-24 | 2019-03-21 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Use of ox1r antagonists for the treatment of inflammatory bowel diseases |
CZ201587A3 (cs) | 2015-02-10 | 2016-08-17 | Zentiva, K.S. | Amorfní pevná forma suvorexantu s kyselinou sírovou |
WO2017001499A1 (en) | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Hexal Ag | Liquid composition comprising suvorexant |
WO2017072264A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Hexal Ag | Solid composition comprising suvorexant |
CN105886592A (zh) * | 2016-03-02 | 2016-08-24 | 昆明理工大学 | 一种基于食欲素受体1分子探针的药物活性成分筛选方法 |
EP3454857A1 (en) * | 2016-05-10 | 2019-03-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases |
CA3045313A1 (en) * | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Limited | Pharmaceutical formulations of suvorexant |
US11224558B2 (en) * | 2017-04-13 | 2022-01-18 | Jean Paul Remon | Xanthohumol-based compositions |
US11504327B1 (en) | 2019-01-21 | 2022-11-22 | Eric Morrison | Method of preparing nanoparticles by hot-melt extrusion |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008069997A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Merck & Co., Inc. | Substituted diazepan compounds as orexin receptor antagonists |
US20100227903A1 (en) * | 2006-02-09 | 2010-09-09 | Merck & Co., Inc. | Polymer Formulations of CETP Inhibitors |
US8026286B2 (en) * | 1999-12-23 | 2011-09-27 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
WO2012148553A1 (en) * | 2011-03-03 | 2012-11-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the preparation of an orexin receptor antagonist |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3222359A (en) | 1965-12-07 | Process for preparing benzodiazepine compounds | ||
MXPA03011922A (es) | 2001-06-22 | 2004-03-26 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas que contienen un dispersion solida de un farmaco ligeramente soluble en una matriz y plimero mejorador de solubilidad. |
PL371593A1 (en) | 2002-02-01 | 2005-06-27 | Pfizer Products Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles |
WO2007056205A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Eastman Chemical Company | Carboxyalkylcellulose esters for administration of poorly soluble pharmaceutically active agents |
US8685961B2 (en) | 2006-03-29 | 2014-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diazepan orexin receptor antagonists |
WO2008138755A2 (en) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
WO2009087410A2 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Cipla Limited | Solid pharmaceutical dosage form |
US7902376B2 (en) | 2008-01-23 | 2011-03-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitor intermediates |
US10098892B2 (en) * | 2012-05-31 | 2018-10-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Solid dosage formulations of an orexin receptor antagonist |
WO2014072961A2 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of suvoroxant |
US20160168138A1 (en) | 2013-07-15 | 2016-06-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limted | Process for the preparation of suvorexant and intermediates useful in the synthesis of suvorexant |
WO2015120014A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel disintegration systems for pharmaceutical dosage forms |
CN103923068B (zh) | 2014-02-13 | 2016-09-07 | 武汉珈瑜科技有限公司 | 用于制备suvorexant的化合物及其制备方法 |
CA2945641A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Sandoz Ag | Solid dispersion comprising an orexin receptor antagonist |
WO2015164160A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical salts of an orexin receptor antagonist |
CN105377840B (zh) | 2014-05-28 | 2017-12-22 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物 |
-
2013
- 2013-05-29 US US14/404,147 patent/US10098892B2/en active Active
- 2013-05-29 RU RU2019126797A patent/RU2759837C2/ru active
- 2013-05-29 MX MX2014014644A patent/MX368859B/es active IP Right Grant
- 2013-05-29 EP EP13796870.7A patent/EP2854816B1/en active Active
- 2013-05-29 WO PCT/US2013/042959 patent/WO2013181174A2/en active Application Filing
- 2013-05-29 RU RU2014152031A patent/RU2699358C2/ru active
- 2013-05-29 CN CN201811196847.6A patent/CN109078015A/zh active Pending
- 2013-05-29 JP JP2015515118A patent/JP6263169B2/ja active Active
- 2013-05-29 BR BR112014025041A patent/BR112014025041B8/pt active IP Right Grant
- 2013-05-29 CN CN201380028103.2A patent/CN104321059A/zh active Pending
- 2013-05-29 AU AU2013267613A patent/AU2013267613A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-29 KR KR1020147033238A patent/KR102123130B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-02-22 AU AU2018201279A patent/AU2018201279B2/en active Active
- 2018-08-09 US US16/059,439 patent/US11160811B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-14 US US17/474,322 patent/US11980623B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8026286B2 (en) * | 1999-12-23 | 2011-09-27 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
US20100227903A1 (en) * | 2006-02-09 | 2010-09-09 | Merck & Co., Inc. | Polymer Formulations of CETP Inhibitors |
WO2008069997A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Merck & Co., Inc. | Substituted diazepan compounds as orexin receptor antagonists |
US7951797B2 (en) * | 2006-12-01 | 2011-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted diazepan orexin receptor antagonists |
WO2012148553A1 (en) * | 2011-03-03 | 2012-11-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the preparation of an orexin receptor antagonist |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Christopher D. Cox et al. "Discovery of the Dual Orexin Receptod Antagonist [(7R)-4-(5-Chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-1,4-diazepan-1-yl][5-methyl-2-(2H-1,2.3-triazol-2-yl)phenyl]methanone (MK-4305) for the Treatment of Insomnia", J.Med.Chem. 2010, 53, p.5320 - 5332. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2015518867A (ja) | 2015-07-06 |
US11980623B2 (en) | 2024-05-14 |
WO2013181174A3 (en) | 2014-01-30 |
MX368859B (es) | 2019-10-18 |
RU2019126797A3 (ru) | 2020-02-25 |
AU2013267613A1 (en) | 2014-10-02 |
US11160811B2 (en) | 2021-11-02 |
US20150190402A1 (en) | 2015-07-09 |
EP2854816A2 (en) | 2015-04-08 |
RU2019126797A (ru) | 2019-10-07 |
RU2759837C2 (ru) | 2021-11-18 |
BR112014025041B8 (pt) | 2023-04-18 |
RU2014152031A (ru) | 2016-07-20 |
EP2854816B1 (en) | 2020-07-08 |
CN104321059A (zh) | 2015-01-28 |
US20220062295A1 (en) | 2022-03-03 |
MX2014014644A (es) | 2015-02-12 |
WO2013181174A2 (en) | 2013-12-05 |
KR20150014940A (ko) | 2015-02-09 |
EP2854816A4 (en) | 2015-10-28 |
JP6263169B2 (ja) | 2018-01-17 |
US20190038635A1 (en) | 2019-02-07 |
AU2018201279A1 (en) | 2018-03-15 |
CN109078015A (zh) | 2018-12-25 |
AU2018201279B2 (en) | 2019-11-21 |
KR102123130B1 (ko) | 2020-06-15 |
BR112014025041B1 (pt) | 2019-10-22 |
US10098892B2 (en) | 2018-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2699358C2 (ru) | Составы твердых дозированных лекарственных форм антагониста орексинового рецептора | |
US8030359B2 (en) | Polymer formulations of CETP inhibitors | |
CA2578356C (en) | A new class of surfactant-like materials | |
IL260085A (en) | Preparations containing a derivative of phenylaminopyrimidine | |
CA2795550C (en) | Solid dosage formulations of an orexin receptor antagonist | |
CA2929499C (en) | Composition of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |