CZ201587A3

CZ201587A3 - Amorfní pevná forma suvorexantu s kyselinou sírovou

Info

Publication number: CZ201587A3
Application number: CZ2015-87A
Authority: CZ
Inventors: Ondřej Dammer; Pavel Žvátora; Lukáš Krejčík; Jakub Heřt; Josef Beránek; Šárka Vrtilová
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2015-02-10
Filing date: 2015-02-10
Publication date: 2016-08-17
Also published as: WO2016127962A1

Abstract

Řešení se týká nové, fyzikálně stabilní pevné formy suvorexantu, chemicky [(7R)-4-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-1,4-diazepan-1-yl][5-methyl-2-(2H-1,2,3-triaz-ol-2-yl)phenyl]methanonu, s kyselinou sírovou, způsobů její přípravy a fyzikálně stálé farmaceutické kompozice obsahující tuto pevnou formu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové, fyzikálně stabilní, pevné formy suvorexantu (I), chemicky [(77?)-4-(5-chloro-l,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-l,4-diazepan-l-yl][5-methyl-2-(2H-l,2,3-tri~ azol-2-yl)phenyl]methanonu, s kyselinou sírovou, způsobů její přípravy a fyzikálně stálé farmaceutické kompozice obsahující tuto pevnou formu.

Suvorexant je vysoce selektivní antagonista orexinových receptoru 0X1R a 0X2R, který se používá k léčbě nespavosti. Léčivý přípravek obsahující suvorexant je v současné době schválen FDA (U. S. Food and Drug Administration) pod názvem Belsomra firmy Merck a existuje ve čtyřech různých silách 5, 10, 15 a 20 mg. Ve srovnání s placebem prokázal zrychlení nástupu účinku tj. usínání a rovněž prodloužením doby spánku.

Dosavadní stav techniky

Suvorexant a jeho syntéza je popsána v WQ2008069997. Reprodukcí postupu uvedeného v této patentové přihlášce byla získána bílá pevná látka vykazující difraktogram a teplotu tání odpovídající formě I, později popsané v WO2012148553. V patentové přihlášce WO2012148553 je dále popsána forma II suvorexantu. Obě uvedené formy jsou dle této patentové přihlášky bezvodé a enantiotropně vztažené. Forma I je termodynamicky stabilní při teplotě menší než 35 °C, zatímco Forma II je stabilní při teplotě vyšší než 40 °C. Teplota konverze mezi jednotlivými formami je v rozmezí 35 až 40 °C. Popsaná forma II vykazuje výhodné fyzikálně-chemické vlastnosti ve srovnání s formou I, např. lepší krystahmtu, filtrační vlastnosti, chemickou čistotu. Popis přípravy formy II představuje krystalizaci suvorexantu ze směsi isopropylacetát/heptan za použití sonifikace a oček formy II při teplotě vyšší než 40 °C. Reprodukcí tohoto postupu však forma II nebyla připravena a ze všech krystalizačních experimentů byla získána forma I. Další polymorfní formy suvorexantu, formy A, B, C, D, E, G a H jsou popsány v patentové přihlášce WO2014072961. V této patentové přihlášce jsou dále uvedeny příklady přípravy amorfní formy suvorexantu a jeho pevných disperzí s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty (např. Povidon K-30). Farmaceutické kompozice skládající se ze suvorexantu nebo jeho soli a polymeru, popř. surfaktantu jsou popsány v WO2013181174. Polymer použitý v kompozici zvyšuje rozpustnost suvorexantu a tím i jeho biodostupnost, je ve vodě rozpustný nebo snadno ve vodě dispergovatelný. Příklady přípravy těchto kompozicí představují dva procesy: (i) sprej ové sušení roztoku suvorexantu a polymeru, popř. surfaktantu; a (ii) hot-melt extruzi směsi suvorexantu, polymeru, popř. surfaktantu.

Jiné pevné formy solí suvorexantu dosud nebyly popsány.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je stabilní pevná forma sole suvorexantu vzorce (I), její fyzikálněchemická charakterizace a způsoby její přípravy. Nová pevná forma suvorexantu s kyselinou sírovou vykazuje teplotu skelného přechodu vyšší než teplota skelného přechodu samotného amorfního suvorexantu a dokonce srovnatelnou s teplotou tání krystalické termodynamicky nej stabilnější formy suvorexantu (forma I). Navíc, amorfní povaha této nové soli zvyšuje rozpustnost (rychlost uvolnění je ókrát vyšší ve srovnání s formou I) a tím i biodostupnost API a může být tak s výhodou použita ve farmaceutické kompozici.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1. RTG práškový záznam pevné formy suvorexantu s kyselinou sírovou (podle příkladu 1).

Obr. 2. ssNMR spektrum pevné formy suvorexantu s kyselinou sírovou (podle příkladu 1). Obr. 3. DSC záznam pevné formy suvorexantu s kyselinou sírovou (podle příkladu 1). Obr. 4. IČ spektrum pevné formy suvorexantu s kyselinou sírovou (podle příkladu 1).

Obr. 5. Srovnání rychlosti rozpouštění suvorexantu s kyselinou sírovou (podle příkladu 1), krystalické formy I a amorfního suvorexantu.

Podrobný popis vynálezu

Soli farmaceuticky aktivních látek jsou rozšířenou skupinou pevných forem díky vyšší rozpustnosti a s ní spojené vyšší biodostupnosti než odpovídají polymorfní (neutrální) formy. Biodostupnost závisí na fyzikálním typu aktivních látek. Obecně může aktivní látka existovat jako krystalická, amorfní nebo semikrystalická. Krystalické účinné látky vykazují uspořádanost na dlouhou vzdálenost (nad 100 Á), ostrý bod tání a mohou být popsány příslušnými parametry vnitřní struktury (mřížkové parametry, mezirovinné vzdálenosti, pozice atomů, prostorová grupa symetrie apod.). Amorfní a semikrystalické účinné látky vykazují uspořádanost na krátkou vzdálenost (pod 100 Á), teplotu skelného přechodu a jejich strukturu nelze vyjádřit žádnými strukturními parametry. RTG prášková záznam amorfních látek tak vykazuje charakteristické amorfní haló. Přestože jsou krystalické účinné látky častěji používány ve farmaceutických formulacích ve srovnání s amorfními látkami, vyšší rozpustnost, rozpouštěcí rychlost a lepší disoluční profil amorfních látek způsobuje stále častější používání těchto typů látek ve výsledných formulacích, zejména pak pro látky s nízkou rozpustností.

Vynález popisuje pevnou formu suvorexantu s kyselinou sírovou v amorfní formě, její přípravu a charakterizaci. Amorfní povaha této pevné formy a interakce API s kyselinou sírovou významně zvyšuje biodostupnost API ve srovnání s krystalickou formou a jeví se tak výhodná pro použití ve farmaceutických kompozicích.

Příprava nové pevné formy suvorexantu je provedena reakcí suvorexantu s kyselinou sírovou. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, estery nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou aceton, ethanol, ethylacetát, isopropanol, acetonitril, tetrahydrofúran nebo jejich směsi.

Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí X. -30 °C do bodu varu rozpouštědla a je získán ve vysokých výtěžcích a vysoké chemické čistotě.

RTG práškový záznam amorfní pevné formy suvorexantu s kyselinou sírovou (připraveného podle příkladu 1) je uvedený na obrázku 1.

Na obrázku 2 je uvedeno pevnofázové NMR spektrum popsané pevné formy. Molámí poměr suvorexant:kyselina sírová může být v rozmezí 10:1 až 1.3, s výhodou 1.1.

DSC záznam suvorexantu s kyselinou sírovou (připraveného podle příkladu 1) je uvedeno na obrázku 3. Podle tohoto příkladu vykazuje onset teploty skelného přechodu při 116 °C.

Infračervené spektrum suvorexantu s kyselinou sírovou (připraveného podle příkladu 1) je uvedeno na obrázku 4.

Na obrázku 5 je porovnána rychlost uvolnění pro krystalickou formu I, amorfní formu a novou pevnou formu suvorexantu s kyselinou sírovou. Změřená rychlost uvolnění 24 pgmin’'-cm'² pro novou pevnou formu suvorexantu je 6krát vyšší než pro krystalickou formu I. Tento výsledek naznačuje, že suvorexant s kyselinou sírovou bude vykazovat vyšší biodostupnost v porovnání s krystalickou formou a podobnou biodostupnost jako amorfní forma suvorexantu.

Amorfní pevná forma suvorexantu se vyznačuje vysokou chemickou a polymorfní stabilitou. Teplota skelného přechodu nové pevné formy suvorexantu (116 °C) je vyšší než teplota skelného přechodu amorfní formy suvorexantu (67 °C) a je dokonce blízká teplotě tání krystalové formy I (119 C).

Vzorek nové pevné formy suvorexantu s kyselinou sírovou spolu s amorfní formou a krystalovou formou I Suvorexantu byl zatěžován po dobu tří a sedmi dnů při teplotě 60 C a hodnotách relativní vlhkosti 0 a 75 %. Nová pevná forma suvorexantu vykazovala polymorfní stabilitu srovnatelnou s krystalovou formou I - polymorfní změna nebyla pozorována. Amorfní forma však vykazovala vysokou míru polymorfní nestability — již po třech dnech při relativní vlhkosti 0 % byla pozorována částečná konverze na formu I, při 75%ní vlhkosti pak byla již po třech dnech konverze na formu I úplná. Po sedmi dnech byla pozorovaná úplná konverze i při nulové hodnotě relativní vlhkosti. Chemická čistota nove pevné formy suvorexantu je při nulové relativní vlhkosti a teplotě 60°C srovnatelná chem. čistotou krystalové formy I stejně jako s amorfní formou - vykazují podobné hodnoty součtu chem. nečistot. Při vyšší hodnotě relativní vlhkosti (75 %) je pro pevnou formu suvorexantu s kyselinou sírovou pozorován nárůst chemických nečistot ve srovnání s krystalickou či amorfní formou suvorexantu, ačkoliv k polymorfní změně API nedochází.

Měření dynamické sorpce par (DVS) ukázalo, že vzorek nové pevné formy suvorexantu s kyselinou sírovou sorbuje přibližně 5 % vody do 50 %ní relativní vlhkosti. Při vyšších hodnotách relativní vlhkosti je sorpce vodních par významnější - cca 12 % při 80 %ní relativní vlhkosti. Při zatížení vzorku dvěma cykly - sorpce, desorpce od 0 do 90 % rel. vlhkosti se polymorfní forma (amorfní) nezměnila. Ze zátěžových testů a z DVS měřeni se tak ukazuje, že při manipulaci s touto formou je výhodné omezit její kontakt s vyššími hodnotami relativní vlhkostí.

Připravená amorfní pevná forma suvorexantu s kyselinou sírovou podle tohoto vynálezu může být použita při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantu (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Experimentální část

RTG prášková difrakce

Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20 při setrvání na reflexi 300 s. Měření probíhalo na plochém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Infračervená spektroskopie

ATR (Ge - single reflection) infračervená spektra práškových vzorků byla změřena infračerveným spektrometrem (Nicolet Nexus, Thermo, USA) vybaveným DTGS detektorem KBr, v rozsahu měření 600-4000 cm'¹ a se spektrálním rozlišením 4,0 cm’¹. Data byla získána při počtu akumulací spektra 64. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC 6.2.

Diferenční skenovaci kalorimetrie (DSC)

DSC záznam byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0°C a poté z ohřevu do 220 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda = 0,8 °C a Perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.

ssNMR

Uhlíkové spektrum nukleární magnetické rezonance v pevném stavu bylo měřeno na přístroji Avance 400 WB Broker metodou CP/MAS v rotoru 4 mm při otáčkách 13 kHz, standardně při 25 °C.

Stanovení rychlosti rozpouštění metodou pravé disoluce

Rychlost rozpouštění byla změřena na disolučním přístroji Agilent 708-DS. Disky pro pravou disoluci s povrchem dostupným k rozpouštění 0,125 cm byly připraveny pomocí lisu Specac. Doba lisování byla 30 sekund pod lisovacím tlakem 1 tuna. Disoluce byla provedena v 500 ml roztoku o pH 1,2 (67 mM HC1, 33 mM NaCl), při konstantní rychlosti 100 RPM. Vzorky byly odebrány v 5minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného suvorexantu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Agilent Cary 60 při vlnové délce 280 nm.

Příklady

Příklad 1

Příprava suvorexantu s kyselinou sírovou v ethylacetátu

Navážka suvorexantu 1035 mg (2,295 mmol) bylo za pokojové teploty rozpuštěno ve 153 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku, který byl míchán na magnetické míchačce, bylo přidáno 0,126 ml (2,269 mmol) kyseliny sírové (96 %). Po přídavku kyseliny sírové byl pozorován vznik bílé suspenze. Tato suspenze byla ponechána hodinu míchat a poté byla ponechána přes noc vychladit v lednici. Druhý den byl chladný roztok zfiltrován za pomocí vakuové filtrace a produkt byl vysušen při 70 °C ve vakuové sušárně přes noc. Výtěžek 83 /0.

Příklad 2

Příprava suvorexantu s kyselinou sírovou v acetonitrilu

Navážka Suvorexantu 805 mg (1,785 mmol) bylo za pokojové teploty rozpuštěno ve 160 ml acetonitrilu. K tomuto roztoku, který byl míchán na magnetické míchačce, bylo přidáno 0,100 ml (1,801 mmol) kyseliny sírové (96 %). Tento roztok byl ponechán hodinu míchat a poté byl ponechán přes noc vychladit v lednici. Druhý den byl roztok odpařen na vakuové odparce při tlaku 200 mbar a teplotě 60 °C. Produkt byl vysušen při 50 °C ve vakuové sušárně přes noc. Výtěžek 97 %.

Příklad 3

Farmaceutická kompozice produktu - jádra

Substance	Množství - iádro /mg/

Suvorexant sulfát	12,2
Laktóza monohydrát	34,0
Mikrokrystalická celulóza	67,9
Kroskarmelóza sodná	12,5
Stearan hořečnatý	0,6

Postup

Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: suvorexant sulfát, laktóza monohydrát, mikrokrystalická celulóza a kroskarmelóza sodná. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearan hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tableto vačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 127,2 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs laktóza monohydrát, hypromelóza, oxid titaničitý, triacetin, oxid železa).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pevná forma soli suvorexantu vzorce I s kyselinou sírovou.
2. Pevná forma soli suvorexantu s kyselinou sírovou podle nároku 1, v amorfní formě.
3. Pevná forma soli suvorexantu s kyselinou sírovou podle nároku 1 a 2, vykazující teplotu skelného přechodu při 116 °C.
4. Způsob přípravy pevné formy soli suvorexantu s kyselinou sírovou charakterizované v nárocích 1 až 3, vyznačující se tím, že se smíchá [(7^)-4-(5-chloro-1,3 -benzoxazol-2-yl)-7-methyl-1,4-diazepan-1 -yl] [5-methyl-2-(2H-

-l,2,3-triazol-2-yl)phenyl]methanonu s kyselinou sírovou a vhodným rozpouštědlem.
5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že vybrané vhodné rozpouštědlo zahrnuje: ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, vodu nebo jejich směsi.
6. Způsob přípravy podle nároku 4 a 5, vyznačující se tím, že vybrané vhodné rozpouštědlo je s výhodou vybráno ze skupiny: aceton, ethanol, ethylacetat, isopropanol, acetonitril, tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
7. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že výsledný produkt je izolován precipitací nebo krystalizací.
8. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sůl suvorexantu s kyselinou sírovou podle kteréhokoliv z předcházejících nároků.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8 ve formě tablety.
10. Způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující pevnou formu soli suvorexantu s kyselinou sírou charakterizovanou v nárocích 1 až 7 vyznačující se tím, že se smíchá suvorexant s kyselinou sírovou a dalšími excipienty.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, kde je mezi dalšími excipienty zahrnuta laktóza monohydrát, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearan hořečnatý.
12. Použití pevné formy soli suvorexantu s kyselinou sírovou podle nároku 1, pro léčbu nespavosti a jiných poruch spánku.