CZ201769A3 - Pevné formy venetoclaxu - Google Patents
Pevné formy venetoclaxu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201769A3 CZ201769A3 CZ2017-69A CZ201769A CZ201769A3 CZ 201769 A3 CZ201769 A3 CZ 201769A3 CZ 201769 A CZ201769 A CZ 201769A CZ 201769 A3 CZ201769 A3 CZ 201769A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- venetoclax
- acid
- free base
- salt
- crystalline form
- Prior art date
Links
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 133
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 54
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 22
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 22
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 20
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 pyridin-5-yloxy Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 abstract description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 229920004449 Halon® Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká pevných forem 4-(4-{[4-Chlorfenyl)-4,4-dimethyl-1-cyklohexen-1--yl]methyl}-1-piperazinyl)--({3-nitro-4-[(tetrahydro-2-pyran-4-ylmethyl)amino]fenyl}sulfonyl)-2-(1-pyrrolo[2,3-]pyridin-5-yloxy)benzamidu vzorce Ι, známého jako venetoclax, způsobů jejich přípravy a použití pro přípravu farmaceutické kompozice.
Description
Tento vynález se týká pevných forem 4-(4-{[2-(4-Chlorofenyl)-4,4-dimethyl-l-cyclohexen-lyl]methyl}-l-piperazinyl)-.V-({3-nitro-4-[(tetrahydro-277-pyran-4ylmethyl)amino]fenyl}sulfonyl)-2-(l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-5-yloxy)benzamidu vzorce I, známého jako venetoclax, způsobů jejich přípravy a použití pro přípravu farmaceutické kompozice.
Cl
(I)
Dosavadní stav techniky
Venetoclax (CAS RN 1257044-40-8) je BCL-2 inhibitor pro léčbu pacientů s chronickou lymfatickou leukémií s delecí genu 17p, kteří se podrobili předchozí léčbě. Léčivý přípravek obsahující venetoclax byl schválen FDA (U.S. Food and Drug Administration) pod obchodním názvem Venclexta. Tento léčivý přípravek je komerčně dostupný ve třech různých dávkách 10, 50 a 100 mg v jedné tabletě. V klinických studiích přípravek prokázal zvýšenou odezvu pacientů na terapii.
Syntéza venetoclaxu byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2010/138588 a proces přípravy byl popsán v pozdější patentové přihlášce WO 2011/149492. V patentové přihlášce WO 2012/071336 byly popsány a charakterizovány různé krystalické formy venetoclaxu včetně bezvodé a hydratované formy volné báze, krystalické formy volné báze solvatované dichlormethanem, ethylacetátem, acetonitrilem a acetonem a dále také sůl venetoclaxu • ·
s kyselinou chlorovodíkovou v bezvodé a hydratované formě a sůl venetoclaxu s kyselinou sírovou v bezvodé formě a ve formě solvátu s tetrahydrofuranem a jejich použití ve farmaceutické kompozici.
V patentových přihláškách WO 2012/058392 a WO 2012/121758 jsou popsány procesy přípravy amorfní formy venetoclaxu stabilizované ve vodě rozpustnými polymery pomocí sprejového sušení a hot-melt extruze a jejich použití ve farmaceutické kompozici.
Předkládané řešení se týká pevných forem volné báze venetoclaxu, přičemž tyto pevné formy vynikají vyšší rozpustností než krystalická volná báze venetoclaxu popsaná v patentové přihlášce WO 2012/071336, a dále pevných forem solí venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou, bromovodíkovou, benzensulfonovou a kyselinou fosforečnou.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou krystalické formy volné báze venetoclaxu, krystalické formy solí venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou, bromovodíkovou, benzensulfonovou a amorfní sůl venetoclaxu s kyselinou fosforečnou, proces jejich přípravy a použití pro přípravu farmaceutické kompozice.
Předmětem vynálezu je krystalická forma I volné báze venetoclaxu charakterizovaná reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,9; 11,8; 18,0; 20,5 a 22,3 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma I volné báze venetoclaxu je dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 138 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy I volné báze venetoclaxu, kdy je volná báze venetoclaxu rozpuštěna v methyl isobutyl ketonu a rozpouštědlo se poté pozvolna odpaří.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma II volné báze venetoclaxu charakterizovaná reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,4; 11,5; 14,4; 17,0; 19,3 a 22,5 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma II volné báze venetoclaxu je dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 124 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy II volné báze venetoclaxu, kdy je volná báze venetoclaxu rozpuštěna v methyl-tert butyl etheru a rozpouštědlo se poté pozvolna odpaří.
• · · ·
Dalším předmětem vynálezu je sůl venetoclaxu s kyselinou v pevné formě, přičemž kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina methansulfonová, kyselina bromovodíková, kyselina benzensulfonová a kyselina fosforečná.
Dalším předmětem vynálezu je sůl venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou charakterizovaná reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,2; 15,5; 17,9; 18,9; 21,0; 22,2 a 24,9 ± 0,2° 2-theta. Sůl venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou je dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 235 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl venetoclaxu s kyselinou bromovodíkovou charakterizovaná reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,6; 14,7; 17,8; 19,2; 20,8; 24,6 a 27,0 ± 0,2° 2-theta. Sůl venetoclaxu s kyselinou bromovodíkovou je dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 200 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl venetoclaxu s kyselinou benzensulfonovou charakterizovaná reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,4; 12,2; 15,9; 18,0; 22,4 a 25,0 ± 0,2° 2-theta. Sůl venetoclaxu s kyselinou benzensulfonovou je dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 265 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl venetoclaxu s kyselinou fosforečnou, vykazující v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa charakteristické amorfní haló. Sůl venetoclaxu s kyselinou fosforečnou je dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu Tg = 123 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy soli venetoclaxu s kyselinou v pevné formě, kdy je volná báze venetoclaxu suspendována nebo rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidána kyselina, která je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny methansulfonové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny benzensulfonové a kyseliny fosforečné. Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsi, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, vody nebo z jejich směsi.
Dalším předmětem vynálezu je použití krystalické formy I a/nebo II volné báze venetoclaxu pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je použití soli venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou benzensulfonovou a/nebo kyselinou fosforečnou v pevné formě pro přípravu farmaceutické kompozice.
• · ; ........
·..* ’··* ····
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou formu I a/nebo II volné báze venetoclaxu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující sůl venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou benzensulfonovou a/nebo kyselinou fosforečnou v pevné formě a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam formy I volné báze venetoclaxu
Obrázek 2: RTG práškový záznam formy II volné báze venetoclaxu
Obrázek 3: RTG práškový záznam venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou
Obrázek 4: RTG práškový záznam venetoclaxu s kyselinou bromovodíkovou
Obrázek 5: RTG práškový záznam venetoclaxu s kyselinou benzensulfonovou
Obrázek 6: RTG práškový záznam venetoclaxu s kyselinou fosforečnou
Podrobný popis vynálezu
Krystalická pevná látka se vyznačuje uspořádáním struktury na dlouhou vzdálenost. Naproti tomu amorfní pevné látky toto uspořádání nevykazují. Amorfní pevné látky mají oproti krystalickým pevným látkám větší povrch, a proto vykazují vyšší rozpustnost. V případě, že je potřeba zvýšit rozpustnost a biodostupnost farmaceuticky aktivních látek je výhodné připravit je v amorfní formě.
Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití.
Vynález se zabývá novými pevnými formami 4-(4-{[2-(4-Chlorofenyl)-4,4-dimethyl-lcyclohexen-1 -y ljmethy 1} -1 -piperaziny l)-N-( {3 -n itro-4-[(tetrahydro-2H-py ran-4ylmethyl)amino]fenyl}-sulfonyl)-2-(l//-pyrrolo[2,3-ň]pyridin-5-yloxy)benzamidu, známého jako venetoclax, ve formě krystalických forem volné báze venetoclaxu, krystalických forem solí venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou, bromovodíkovou, benzensulfonovou a amorfní soli venetoclaxu s kyselinou fosforečnou. V řešení jsou upřednostňovány krystalické formy volných bází venetoclaxu.
• ·
Připravené pevné formy venetoclaxu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalům nebo jejich směsím v libovolném poměru.
Tyto pevné formy jsou vhodné k přípravě venetoclaxu o vysoké chemické čistotě.
Předmětem vynálezu jsou krystalické formy volné báze venetoclaxu, krystalické formy solí venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou, bromovodíkovou, benzensulfonovou a amorfní sůl venetoclaxu s kyselinou fosforečnou v různém molámím poměru. V řešení jsou upřednostňovány molární poměry 1:1 a 1:2.
Pevné formy venetoclaxu s těmito kyselinami mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě.
Příprava pevných forem venetoclaxu (I) podle předloženého vynálezu je provedena krystalizací nebo reakcí volné báze venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou, bromovodíkovou, benzensulfonovou a kyselinou fosforečnou. Krystalizace nebo reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, estery, nitrily nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou aceton, methyl isobutyl keton, ethylacetát, acetonitril, methanol, ethanol, isopropylalkohol, methyl-tert butyl ether, voda nebo jejich směsi.
Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí od -30 °C do bodu varu rozpouštědla.
Volná báze venetoclaxu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/071336. Krystalické volné báze venetoclaxu podle předloženého vynálezu se vyznačují vyšší rozpustností než krystalická volná báze venetoclaxu připravena podle patentové přihlášky WO 2012/071336 (viz Tabulka 1).
• ·
Tabulka 1: Rozpustnost připravených krystalických forem volné báze venetoclaxu
| Krystalická forma | Rozpustnost ve vodě pH 1,2 při 37 °C / 120 min |
| Krystalická volná báze (Př. 1) | 0,29 mg/ml |
| Krystalická volná báze I (Př. 2) | 0,47 mg/ml |
| Krystalická volná báze II (Př. 3) | 1,88 mg/ml |
Krystalická forma I volné báze venetoclaxu (připravená podle příkladu 2) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky formy I volné báze venetoclaxu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,9; 11,8; 18,0; 20,5 a 22,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.
Tabulka 2
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,86 | 15,063 | 100,0 |
| 6,61 | 13,365 | 3,9 |
| 7,43 | 11,889 | 3,6 |
| 11,82 | 7,480 | 6,4 |
| 13,20 | 6,703 | 4,0 |
| 14,20 | 6,234 | 4,1 |
| 15,29 | 5,789 | 1,9 |
| 18,01 | 4,921 | 8,9 |
| 20,53 | 4,322 | 4,9 |
| 21,52 | 4,126 | 1,8 |
| 22,29 | 3,985 | 4,6 |
| 25,84 | 3,445 | 2,6 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy I venetoclaxu 138 °C.
Krystalická forma II volné báze venetoclaxu (připravená podle příkladu 3) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky formy II volné báze venetoclaxu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKct jsou: 6,4; 11,5; 14,4; 17,0; 19,3 a 22,5 ± 0,2° 2theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.
Tabulka 3
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,29 | 16,703 | 21,5 |
| 6,42 | 13,752 | 100,0 |
| 7,34 | 12,038 | 21,1 |
| 7,91 | 11,167 | 41,8 |
| 8,75 | 10,103 | 18,2 |
| 11,55 | 7,656 | 82,0 |
| 12,87 | 6,873 | 33,4 |
| 13,43 | 6,588 | 60,6 |
| 14,44 | 6,129 | 84,6 |
| 15,65 | 5,658 | 7,9 |
| 15,97 | 5,545 | 17,8 |
| 16,51 | 5,365 | 34,4 |
| 17,00 | 5,210 | 54,1 |
| 17,46 | 5,075 | 20,1 |
| 18,01 | 4,921 | 27,3 |
| 19,31 | 4,592 | 66,7 |
| 19,98 | 4,440 | 55,4 |
| 22,46 | 3,955 | 65,6 |
| 23,06 | 3,854 | 33,3 |
| 24,21 | 3,673 | 12,3 |
| 24,81 | 3,586 | 13,7 |
| 25,79 | 3,452 | 8,9 |
| 26,78 | 3,326 | 25,6 |
| 28,68 | 3,111 | 11,5 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy II venetoclaxu 124 °C.
Krystalická forma venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,2; 15,5; 17,9; 18,9; 21,0; 22,2 a 24,9 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.
Tabulka 4
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [A] [A]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,76 | 18,563 | 54,4 |
| 7,66 | 11,533 | 26,6 |
| 8,25 | 10,703 | 45,3 |
| 9,55 | 9,254 | 38,7 |
| 10,09 | 8,760 | 34,0 |
| 12,01 | 7,364 | 20,3 |
| 12,45 | 7,103 | 22,4 |
| 14,56 | 6,079 | 31,5 |
| 15,48 | 5,721 | 52,5 |
| 16,29 | 5,436 | 14,0 |
| 17,27 | 5,132 | 36,4 |
| 17,87 | 4,961 | 100,0 |
| 18,91 | 4,688 | 96,0 |
| 19,54 | 4,540 | 27,4 |
| 20,19 | 4,394 | 10,7 |
| 20,98 | 4,231 | 36,5 |
| 22,18 | 4,004 | 38,7 |
| 23,03 | 3,860 | 28,4 |
| 23,91 | 3,719 | 19,3 |
| 24,87 | 3,577 | 34,5 |
| 25,99 | 3,425 | 23,8 |
| 26,63 | 3,345 | 17,5 |
| 27,42 | 3,250 | 11,1 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou 235 °C.
Krystalická forma venetoclaxu s kyselinou bromovodíkovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy venetoclaxu s kyselinou bromovodíkovou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,6; 14,7; 17,8; 19,2; 20,8; 24,6 a 27,0 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.
Tabulka 5
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,59 | 19,219 | 25,8 |
| 7,58 | 11,651 | 27,0 |
| 8,57 | 10,310 | 47,6 |
| 9,50 | 9,299 | 38,8 |
| 9,86 | 8,960 | 34,1 |
| 12,08 | 7,318 | 39,1 |
| 13,12 | 6,741 | 8,4 |
| 14,67 | 6,033 | 22,0 |
| 15,44 | 5,734 | 15,1 |
| 17,38 | 5,098 | 41,3 |
| 17,80 | 4,978 | 100,0 |
| 19,22 | 4,614 | 72,4 |
| 19,80 | 4,480 | 17,3 |
| 20,77 | 4,273 | 34,9 |
| 22,19 | 4,003 | 20,2 |
| 22,63 | 3,926 | 25,7 |
| 22,96 | 3,871 | 11,9 |
| 23,64 | 3,761 | 12,7 |
| 24,57 | 3,620 | 27,0 |
| 26,22 | 3,396 | 19,4 |
| 27,01 | 3,299 | 35,1 |
| 28,84 | 3,093 | 14,5 |
| 29,92 | 2,984 | 10,8 |
| 30,70 | 2,910 | 11,6 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy venetoclaxu s kyselinou bromovodíkovou 200 °C.
Krystalická forma venetoclaxu s kyselinou benzensulfonovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy venetoclaxu s kyselinou benzensulfonovou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,4; 12,2; 15,9; 18,0; 22,4 a 25,0 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 5.
Tabulka 6
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,78 | 18,466 | 39,4 |
| 7,39 | 11,959 | 62,2 |
| 8,06 | 10,959 | 43,7 |
| 9,33 | 9,471 | 30,5 |
| 9,95 | 8,881 | 32,6 |
| 12,22 | 7,234 | 39,9 |
| 13,86 | 6,383 | 28,8 |
| 14,58 | 6,069 | 18,7 |
| 15,51 | 5,709 | 12,5 |
| 15,90 | 5,569 | 31,6 |
| 17,41 | 5,091 | 28,3 |
| 17,95 | 4,937 | 100,0 |
| 18,25 | 4,858 | 90,1 |
| 18,64 | 4,756 | 44,9 |
| 20,54 | 4,320 | 20,8 |
| 21,46 | 4,137 | 29,0 |
| 22,41 | 3,963 | 34,1 |
| 23,45 | 3,791 | 29,0 |
| 24,32 | 3,656 | 17,7 |
| 24,99 | 3,560 | 24,6 |
| 25,92 | 3,434 | 20,4 |
| 27,03 | 3,296 | 12,4 |
| 27,64 | 3,225 | 5,4 |
| 30,30 | 2,947 | 9,0 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy venetoclaxu s kyselinou benzensulfonovou 265 °C.
RTG práškový záznam amorfní formy venetoclaxu s kyselinou fosforečnou je uveden na obrázku 6. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy venetoclaxu s kyselinou fosforečnou 123 °C.
Připravené pevné formy venetoclaxu podle předloženého vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Pevná forma venetoclaxu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být ztabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
• · · ·
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem venetoclaxu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy pevných krystalických forem venetoclaxu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 2,5-3 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznam amorfní formy venetoclaxu s kyselinou fosforečnou byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi
4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
UV-VISspekrometrická analýza
Obsah rozpuštěného venetoclaxu byl analyzován pomocí přístroje UV-VIS Cary 60 Agilent Technologies v rozsahu 200 až 500 nm, s krokem 1 nm. Měření bylo prováděno v kyvetě s délkou kyvetového prostoru 2 mm. Maximum absorbance bylo odečítáno při 230 nm.
Rozpouštění vzorků
Rozpouštění vzorků bylo prováděno ve skleněných vialkách 1 ml za pomoci třepačky (Eppendorf Thermomixer comfort) při 21 Hz a teplotě 37 °C po dobu 120 min. Nerozpuštěný pevný podíl byl • · odstraněn pomocí filtrace přes nylonový filtr s velikostí pórů 0,2 μτη. Obsah rozpuštěného venetoclaxu byl určen metodou kalibrační přímky.
Příklady
Příklad 1
Volná báze venetoclaxu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/071336.
Příklad 2
Příprava volné báze venetoclaxu (forma I)
100 mg volné báze venetoclaxu bylo rozpuštěno v 3 ml methyl isobutyl ketonu za refluxu. Roztok byl pozvolna ochlazen a rozpouštědlo bylo pozvolna odpařeno za atmosférického tlaku a laboratorní teploty. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota tání krystalické formy I venetoclaxu podle DSC 138 °C.
Příklad 3
Příprava volné báze venetoclaxu (forma II)
100 mg volné báze venetoclaxu bylo rozpuštěno v 75 ml methyl-tert butyl etheru za refluxu. Roztok byl pozvolna ochlazen a rozpouštědlo bylo pozvolna odpařeno za atmosférického tlaku a laboratorní teploty. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota tání krystalické formy II venetoclaxu podle DSC 124 °C.
Příklad 4
Krystalická forma venetoclaxu s kyselinou methansulfonovou
Do 25 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 100 mg venetoclaxu (1,152-10-4 mol). Tato navážka byla suspendována v 6 ml isopropylakoholu a za stálého míchání pod zpětným chladičem ohřátá na teplotu 80 °C. K této suspenzi byl přidán roztok kyseliny methansulfonové, který vznikl rozpuštěním 8,4 μΐ kyseliny methansulfonové (96,1 %) v 1 ml isopropylakoholu (1,210-10-4 mol). Suspenze přešla v roztok. Tento roztok byl míchán 1 h při teplotě 80 °C a poté byl pozvolna ochlazen na laboratorní teplotu. Vyloučený krystalický produkt byl v roztoku • · míchán za laboratorní teploty přes noc. Pevný podíl byl oddělen filtrací a produkt byl sušen na filtru přes noc. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota tání krystalické formy venetoclaxu s methansulfonovou kyselinou podle DSC 235 °C.
Příklad 4
Krystalická forma venetoclaxu s kyselinou bromovodíkovou
Do 25 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 100 mg venetoclaxu (1,152-10-4 mol). Tato navážka byla suspendována v 4,5 ml acetonu a za stálého míchání pod zpětným chladičem ohřátá na teplotu 60 °C. K této suspenzi byl přidán roztok kyseliny bromovodíkové, který vznikl rozpuštěním 14,9 μΐ kyseliny bromovodíkové (46 %) v 1 ml acetonu (1,210-10-4 mol). Suspenze přešla v roztok. Tento roztok byl míchán 1 h při teplotě 60 °C a poté byl pozvolna ochlazen na laboratorní teplotu. Vyloučený krystalický produkt byl v roztoku míchán za laboratorní teploty přes noc. Pevný podíl byl oddělen filtrací a produkt byl sušen na filtru přes noc. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota tání krystalické formy venetoclaxu s bromovodíkovou kyselinou podle DSC 200 °C.
Příklad 5
Krystalická forma venetoclaxu s kyselinou benzensulfonovou
Do 25 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 100 mg venetoclaxu (1,152-10-4 mol). Tato navážka byla suspendována v 8 ml methanolu a za stálého míchání pod zpětným chladičem ohřátá na teplotu 60 °C. K této suspenzi byl přidán roztok kyseliny benzensulfonové, který vznikl rozpuštěním 22,3 mg kyseliny benzensulfonové (90 %) v 1 ml methanolu (1,269-10-4 mol). Suspenze přešla v roztok. Tento roztok byl míchán 1 h při teplotě 60 °C a poté byl pozvolna ochlazen na laboratorní teplotu. Vyloučený krystalický produkt byl v rozotku míchán za laboratorní teploty 4 h. Pevný podíl byl oddělen filtrací a produkt byl sušen na filtru přes noc. RTG práškový záznam na obr. 6. Teplota tání krystalické formy venetoclaxu s benzensulfonovou kyselinou podle DSC 265 °C.
Příklad 6
Amorfní pevná forma venetoclaxu s kyselinou fosforečnou
Do 25 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 100 mg venetoclaxu (1,152· 10-4 mol). Tato navážka byla suspendována v 4,5 ml acetonu a za stálého míchání pod zpětným chladičem ohřátá na teplotu 60 °C. K této suspenzi byl přidán roztok kyseliny fosforečné, který vznikl rozpuštěním
8,6 μΐ kyseliny fosforečné (80 %) v 1 ml acetonu (1,210-104 mol). Suspenze přešla v roztok. Tento roztok byl míchán 1 h při teplotě 60 °C a poté byl pozvolna ochlazen na laboratorní teplotu. Vyloučený krystalický produkt byl míchán za laboratorní teploty přes noc. Pevný podíl byl oddělen filtrací a produkt byl sušen na filtru přes noc. RTG práškový záznam na obr. 6. Teplota skelného přechodu amorfní pevné formy venetoclaxu s kyselinou fosforečnou podle DSC 123 °C.
Příklad 7
Porovnání rozpustnosti volné báze venetoclaxu a připravených forem volné báze venetoclaxu forma I a forma II
Rozpustnost pevných forem venetoclaxu byla studována ve vodném roztoku 67 mmol-dm' HC1 a 33 mmol-dm’3 NaCl o pH 1,2 při teplotě 37 °C (simulace podmínek v zažívacím traktu). Roztok byl míchán pomocí třepačky po dobu 120 min. Nerozpuštěný pevný podíl byl odstraněn pomocí filtrace přes nylonový filtr s velikostí pórů 0,2 pm. Supematanty byly analyzovány pomocí UVVis spekrometru. Koncentrace rozpuštěného venetoclaxu byla stanovena z maxim absorpčních pásů při 230 nm s použitím kalibrační přímky. Rozpustnost krystalické formy volné báze venetoclaxu podle příkladu 1 po 120 min činila 0,29 mg/ml. V případě použití krystalické formy I volné báze venetoclaxu činila rozpustnost za identických podmínek měření 0,47 mg/ml. V případě použití krystalické formy II volné báze venetoclaxu byla rozpustnost za identických podmínek měření 1,88 mg/ml. Tento experiment prokázal vyšší rozpustnost nově připravených krystalických forem venetoclaxu v porovnání s termodynamicky nejstabilnější nehydratovanou krystalickou formou volné báze venetoclaxu z patentové přihlášky WO 2012/071336.
Claims (21)
1. Krystalická forma I volné báze venetoclaxu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,9; 11,8; 18,0; 20,5 a 22,3 ± 0,2° 2-theta.
2. Krystalická forma I volné báze venetoclaxu podle nároku 1, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 138 °C.
3. Způsob přípravy krystalické formy I volné báze venetoclaxu definované v nárocích 1 a 2, vyznačující se tím, že volná báze venetoclaxu je rozpuštěna v methyl isobutyl ketonu a rozpouštědlo se poté pozvolna odpaří.
4. Krystalická forma II volné báze venetoclaxu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,4; 11,5; 14,4; 17,0; 19,3 a 22,5 ± 0,2° 2theta.
5. Krystalická forma II volné báze venetoclaxu podle nároku 4, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 124 °C.
6. Způsob přípravy krystalické formy II volné báze venetoclaxu definované v nárocích 4 a 5, vyznačující se tím, že volná báze venetoclaxu je rozpuštěna v methyl-tert butyl etheru a rozpouštědlo se poté pozvolna odpaří.
7. Sůl venetoclaxu s kyselinou v pevné formě vyznačující se tím, že kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina methansulfonová, kyselina bromovodíková, kyselina benzensulfonová a kyselina fosforečná.
8. Sůl venetoclaxu s kyselinou podle nároku 7, přičemž kyselinou je kyselina methansulfonová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,2; 15,5; 17,9; 18,9; 21,0; 22,2 a 24,9 ± 0,2° 2-theta.
9. Sůl venetoclaxu s kyselinou podle nároku 8, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 235 °C.
10. Sůl venetoclaxu s kyselinou podle nároku 7, přičemž kyselinou je kyselina bromovodíková, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,6; 14,7; 17,8; 19,2; 20,8; 24,6 a 27,0 ± 0,2° 2-theta.
11. Sůl venetoclaxu s kyselinou podle nároku 10, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 200 °C.
12. Sůl venetoclaxu s kyselinou podle nároku 7, přičemž kyselinou je kyselina benzensulfonová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,4; 12,2; 15,9; 18,0; 22,4 a 25,0 ± 0,2° 2-theta.
13. Sůl venetoclaxu s kyselinou podle nároku 12, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 265 °C.
14. Sůl venetoclaxu s kyselinou podle nároku 7, přičemž kyselinou je kyselina fosforečná, vykazující v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa charakteristické amorfní haló.
15. Sůl venetoclaxu s kyselinou podle nároku 14, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu
Tg = 123 °C.
16. Způsob přípravy soli venetoclaxu s kyselinou v pevné formě definované v nárocích 7 až 15, vyznačující se tím, že volná báze venetoclaxu je suspendována nebo rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidána kyselina, která je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny methansulfonové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny benzensulfonové a kyseliny fosforečné.
17. Způsob přípravy podle nároku 16, vyznačující se tím, že vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsi, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, vody nebo z jejich směsi.
18. Použití krystalické formy volné báze venetoclaxu definované v nárocích 1, 2, 4 a 5 pro přípravu farmaceutické kompozice.
19. Použití soli venetoclaxu s kyselinou v pevné formě definované v nárocích 7 až 15 pro přípravu farmaceutické kompozice.
20. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu volné báze venetoclaxu definovanou v nárocích 1, 2, 4 a 5 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
21. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sůl venetoclaxu s kyselinou v pevné formě definovanou v nárocích 7 až 15 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-69A CZ201769A3 (cs) | 2017-02-06 | 2017-02-06 | Pevné formy venetoclaxu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-69A CZ201769A3 (cs) | 2017-02-06 | 2017-02-06 | Pevné formy venetoclaxu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ201769A3 true CZ201769A3 (cs) | 2018-08-15 |
Family
ID=63105665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-69A CZ201769A3 (cs) | 2017-02-06 | 2017-02-06 | Pevné formy venetoclaxu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ201769A3 (cs) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020127503A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Argenx Bvba | Cd70 and venetoclax, a bcl-2 inhibitor, combination therapy for treating acute myeloid leukemia |
| WO2021207581A1 (en) * | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Abbvie Inc. | Crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
| WO2025114919A1 (en) | 2023-11-28 | 2025-06-05 | Sanofi | Multifunctional natural killer (nk) cell engager combination therapy for treating hematological neoplastic disorders |
-
2017
- 2017-02-06 CZ CZ2017-69A patent/CZ201769A3/cs unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020127503A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Argenx Bvba | Cd70 and venetoclax, a bcl-2 inhibitor, combination therapy for treating acute myeloid leukemia |
| EP4218761A1 (en) | 2018-12-18 | 2023-08-02 | Argenx BVBA | Cd70 and venetoclax, a bcl-2 inhibitor, combination therapy for treating acute myeloid leukemia |
| WO2021207581A1 (en) * | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Abbvie Inc. | Crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
| WO2025114919A1 (en) | 2023-11-28 | 2025-06-05 | Sanofi | Multifunctional natural killer (nk) cell engager combination therapy for treating hematological neoplastic disorders |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2733460T3 (es) | Co-cristales de Ibrutinib | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| TWI675839B (zh) | 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法 | |
| CZ2016276A3 (cs) | Pevné formy volné báze ibrutinibu | |
| KR20030069796A (ko) | 졸피뎀 헤미타르트레이트 | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| CZ2016196A3 (cs) | Pevné formy Ibrutinibu | |
| CZ201629A3 (cs) | Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy | |
| CZ2015384A3 (cs) | Pevné formy Tenofovir alafenamidu | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| JP2012512145A (ja) | フリバンセリンの結晶性の塩形態 | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| CZ2016705A3 (cs) | Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava | |
| EP3271351A1 (en) | Novel polymorphic form x of nilotinib dihydrochloride hydrate | |
| CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| CZ2015633A3 (cs) | Amorfní forma vortioxetin hydrobromidu stabilizovaná cyklodextrinem | |
| EP2860184B1 (en) | Dihydrogenphosphate salt of Tenofovir disoproxil | |
| US20250002453A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salt of eliglustat and crystal form thereof | |
| CZ2017762A3 (cs) | Soli a krystalické formy venetoclaxu | |
| SK572003A3 (en) | Crystalline therapeutic agent | |
| JP2020512383A (ja) | ５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩 |