CZ2017762A3 - Soli a krystalické formy venetoclaxu - Google Patents
Soli a krystalické formy venetoclaxu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017762A3 CZ2017762A3 CZ2017-762A CZ2017762A CZ2017762A3 CZ 2017762 A3 CZ2017762 A3 CZ 2017762A3 CZ 2017762 A CZ2017762 A CZ 2017762A CZ 2017762 A3 CZ2017762 A3 CZ 2017762A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- venetoclax
- ray powder
- theta
- free base
- sodium
- Prior art date
Links
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 20
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 17
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- ALNZQNVLDRMHKM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CN=C(NC=C2)C2=C1 ALNZQNVLDRMHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- -1 tetrahydro-2H-pyran-4-yl Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešením je krystalická forma JR volné báze venetoclaxu vzorce I, sodná sůl venetoclaxu a draselná sůl venetoxlaxu, jejich použití pro přípravu farmaceutických kompozic a farmaceutické kompozice, které je obsahují.
Description
Soli a krystalické formy venetoclaxu
Oblast techniky
Tento vynález se týká krystalické formy 4-[4-[[2-(4-Chlorfenyl)-4,4-dimetyl-l-cyklohexen-lyl]metyl]piperazin-l-yl]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)metyl]amino]fenyl]sulfonyl]2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamidu vzorce (I), známého pod generickým názvem venetoclax, jeho sodné a draselné soli.
(I)
Dosavadní stav techniky
4-[4-[[2-(4-Chlorfenyl)-4,4-dimetyl-l-cyklohexen-l-yl]metyl]piperazin-l-yl]-N-[[3-nitro-4[[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)metyl]amino]fenyl]sulfonyl]-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy) benzamid (I) (dále jmenovaný jen jako venetoclax) je perorálně podávaný inhibitor BCL-2 proteinu. Protein BCL-2 zabraňuje apoptóze některých buněk, včetně lymfocytů, a může být exprimován u některých typů rakoviny. Venetoclax je primárně určen pro léčbu akutní myeloidní leukemie (AML) nebo chronické lymfocytámí leukemie (CLL). Farmaceuticky účinné látky v pevném skupenství mohou obecně tvořit řadu různých forem, jako je například volná báze nebo její sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou v různých poměrech daných chemickou strukturou sloučenin. Účinná látka může být amorfní, nebo může tvořit polymorly. Dále pak může krystalovat společně s molekulami vody (hydráty), jinými rozpouštědly (solváty) nebo další chemickou látkou (kokrystaly) a to v různých poměrech. Jednotlivé formy účinné látky mají obecně rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti. To je například body tání, hustoty nebo rozpustnosti. Tyto vlastnosti mají vliv na dostupnost dané substance v požadované velmi vysoké kvalitě a v neposlední řadě ovlivňují významně biologickou dostupnost účinné látky.
Patentové přihlášky WO2010138588 a WO2011149492 popisují venetoclax a jeho přípravu. Patentové přihlášky WO2012058392 a WO2012121758 popisují formulaci orální lékové formy obsahující venetoclax. Patentová přihláška WO2012071336 definuje krystalickou volnou bázi venetoclaxu jako bezvodou formu a formu hydrátu, krystalický hydrochlorid, krystalický sulfát, a krystalické solváty s tetrahydrofuranem, dichlormetanem, etylacetátem, acetonem a acetonitrilem.
Předkládaný vynález se týká sodné soli venetoclaxu vzorce (I), draselné soli venetoclaxu vzorce (I) a krystalické formy JR volné báze venetoclaxu vzorce (I) jakožto farmaceuticky vhodných forem účinné látky, a také způsobu jejich přípravy.
Objevování nových pevných forem (například solí, solvátů, polymorfů) farmaceuticky účinné látky umožňuje zvolit modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi (stabilita produktu, biologická dostupnost) a zpracovatelností (prašnost, schopnost konzistentně připravovat dávky o požadované síle) a zlepšit tak charakteristiky farmaceutického produktu i ekonomiku jeho výroby.
- 1 CZ 2017 - 762 A3
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je krystalická forma JR volné báze venetoclaxu vzorce (I), sodná sůl venetoclaxu a draselná sůl venetoclaxu. Venetoclax obsahuje ve své chemické struktuře několik bazických funkčních skupin a může tedy tvořit soli s vhodnými, dostatečně silnými kyselinami. Překvapivě je schopen tvořit také sůl se silnou bází. Venetoclax tvoří sodnou nebo draselnou sůl v molárním poměru 1:1. To kromě jiných výhodných vlastností poskytuje i nové možnosti čištění a dosažení vysoké chemické čistoty požadované pro farmaceuticky účinné látky.
(I)
Předmětem vynálezu je krystalická forma JR volné báze venetoclaxu vzorce (I) vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 9,5; 14,7; 19,3; 20,2 a 24,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních polymorf JR venetoclaxu vykazuje další reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,7; 10,6; 11,0; 16,5; 19,8 a 20,8 ± 0,2° 2-theta.
Dalším předmětem vynálezu je sodná sůl venetoclaxu.
Dalším předmětem vynálezu je sodná sůl venetoclaxu vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,4; 7,0; 8,9 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních sodná sůl vykazuje další reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 14,7; 16,4; 18,9 a 21,2 ± 0,2° 2-theta.
Dalším předmětem vynálezu je draselná sůl venetoclaxu.
Dalším předmětem vynálezu je draselná sůl venetoclaxu vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,1; 8,1; 17,1; 19,3 a 23,4 ± 0,2° 2theta. V některých provedeních draselná sůl vykazuje další reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 6,5; 12,6; 17,7; 18,5; 19,0; 20,3 ± 0,2° 2-theta.
Dalším předmětem vynálezu je použití krystalické formy JR volné báze venetoclaxu, sodné soli venetoclaxu nebo draselné soli venetoclaxu podle předloženého vynálezu pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou formu JR volné báze venetoclaxu, sodnou sůl venetoclaxu nebo draselnou sůl venetoclaxu podle předloženého vynálezu a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
Překvapivě bylo zjištěno, že se formy venetoclaxu podle předloženého vynálezu vyznačují výhodnými vlastnostmi, jako je vysoká rozpustnost a vysoká chemická i fyzikální stabilita. V neposlední řadě se přípravou těchto forem dosáhne vysoké čistoty produktu při minimálních nákladech.
-2CZ 2017 - 762 A3
Přehled obrázků
Obr. 1: RTG práškový záznam polymorfů JR volné báze venetoclaxu
Obr. 2: RTG práškový záznam venetoclaxu sodného
Obr. 3: RTG práškový záznam venetoclaxu draselného
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu je krystalická forma JR volné báze venetoclaxu vzorce (I), sodná sůl venetoclaxu a draselná sůl venetoclaxu. Venetoclax obsahuje kyselou funkční skupinu a může tedy tvořit sodnou nebo draselnou sůl v molárním poměru 1:1 vzorce.
Krystalická forma JR volné báze venetoclaxu vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 9,5; 14,7; 19,3; 20,2 a 24,4 ± 0,2° 2-theta. Forma JR dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 8,7; 10,6; 11,0; 16,5; 19,8 a 20,8 ± 0,2° 2 theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 8 % jsou uvedeny v tabulce 1. RTG práškový záznam krystalické formy JR volné báze venetoclaxu je uveden na obrázku 1.
Tabulka 1: Difrakční píky krystalické formy JR volné báze venetoclaxu
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,24 | 16,847 | 9,1 |
| 8,70 | 10,151 | 30,7 |
| 9,51 | 9,291 | 100,0 |
| 10,55 | 8,377 | 38,4 |
| 11,03 | 8,014 | 36,2 |
| 11,72 | 7,543 | 26,6 |
| 12,87 | 6,871 | 13,2 |
| 14,68 | 6,029 | 80,7 |
| 15,77 | 5,616 | 14,4 |
| 16,47 | 5,379 | 32,5 |
| 17,58 | 5,040 | 14,9 |
| 18,72 | 4,736 | 16,7 |
| 19,25 | 4,607 | 73,3 |
| 19,76 | 4,490 | 60,1 |
| 20,21 | 4,390 | 71,4 |
| 20,84 | 4,260 | 33,1 |
| 24,36 | 3,651 | 36,2 |
-3 CZ 2017 - 762 A3
| 25,50 | 3,490 | 25,3 |
| 26,27 | 3,389 | 8,1 |
| 29,20 | 3,056 | 8,0 |
Krystalickou formu JR volné báze venetoclaxu je možno připravit tak, že se volná báze venetoclaxu vzorce (I) suspenduje v toluenu. Zahřátím se směs homogenizuje. Následným řízeným ochlazením přesyceného roztoku venetoclaxu se získá suspenze požadovaného polymorfu JR. Výhodně může být vykrystalovaný produkt izolován filtrací.
Sodná sůl venetoclaxu vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 4,4; 7,0; 8,9 ± 0,2° 2-theta. Sodná sůl venetoclaxu dále vykazuje následující charakterisické reflexe: 14,7; 16,4; 17,4 a 21,2 ± 0,2° 2-theta. Difrakění píky s relativní intenzitou vyšší než 2 % jsou uvedeny v tabulce 2. RTG práškový záznam sodné soli venetoclaxu je uveden na obrázku 2.
Tabulka 2: Difrakění píky sodné soli venetoclaxu
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,42 | 19,994 | 100,0 |
| 6,26 | 14,117 | 2,1 |
| 6,97 | 12,666 | 6,8 |
| 8,03 | 11,005 | 3,2 |
| 8,88 | 9,951 | 7,8 |
| 14,71 | 6,019 | 2,0 |
| 16,36 | 5,415 | 2,6 |
| 17,44 | 5,082 | 2,2 |
| 21,24 | 4,180 | 2,4 |
Sodnou sůl venetoclaxu je možno připravit tak, že se venetoclax vzorce (I) suspenduje ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující C3-C5 ketony, C1-C4 alkoholy, tetrahydrofuran, 2 methyltetrahydrofuran, dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF), vodu nebo jejich směsi a přidá se vhodná báze jako zdroj kationtu Na, vybraná ze skupiny zahrnující NaOH, NaHCOs, NazCOs a C1-C4 alkoholát sodný. Zahřátím se směs homogenizuje. Výhodně může být vykrystalovaná sůl izolována filtrací. Vhodné rozpouštědlo je s výhodou vybráno ze skupiny zahrnující vodu, dimethylsulfoxid, methanol nebo jejich směs.
Draselná sůl venetoclaxu vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 4,1; 8,1; 17,1; 19,3 a 23,4 ± 0,2° 2-theta. Draselná sůl venetoclaxu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 6,5; 12,6; 17,7; 18,5; 19,0; 20,3 ± 0,2° 2-theta. Difrakění píky s relativní intenzitou vyšší než 5 % jsou uvedeny v tabulce 3. RTG práškový záznam draselné soli venetoclaxu je uveden na obrázku 3.
Tabulka 3: Difrakění píky draselné soli venetoclaxu
-4CZ 2017 - 762 A3
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,09 | 21,564 | 100,0 |
| 6,46 | 13,664 | 11,3 |
| 8,14 | 10,851 | 25,8 |
| 12,60 | 7,020 | 5,9 |
| 14,76 | 5,996 | 5,7 |
| 15,61 | 5,672 | 5,6 |
| 17,06 | 5,193 | 21,2 |
| 17,72 | 5,002 | 9,8 |
| 18,47 | 4,800 | 10,2 |
| 18,97 | 4,675 | 8,4 |
| 19,34 | 4,585 | 9,7 |
| 20,30 | 4,370 | 5,0 |
| 23,44 | 3,792 | 5,4 |
Draselnou sůl venetoclaxu je možno připravit lak, že se venctoclax vzorce (I) suspenduje ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující C3-C5 ketony, C1-C4 alkoholy, tetrahydrofuran, 2 methyltetrahydrofuran, dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF), vodu nebo jejich směsi a přidá se vhodná báze jako zdroj kationtu K, vybraná ze skupiny zahrnující KOH, KHCOs, K2CO3 a C1-C4 alkoholát draselný. Zahřátím se směs homogenizuje. Výhodně může být vykrystalovaná sůl izolována filtrací. Vhodné rozpouštědlo je s výhodou vybráno ze skupiny zahrnující vodu, dimethylsulfoxid (DMSO), methanol nebo jejich směs.
Krystalická forma JR volné báze venetoclaxu i obě soli překvapivě vykazují velmi výhodné vlastnosti, jako je vysoká rozpustnost ve vodných rozpouštědlech, vysoká chemická i lýzikální stabilita a nízká hygroskopicita. Přípravou těchto nových solí v krystalické podobě lze získat venetoclax ve velmi vysoké chemické čistotě. Soli se připravují z venetoclaxu vzorce (I) působením zvolené sodné nebo draselné báze. Vzniklá sůl vykrystaluje po zahřátí směsi a opětovném ochlazení a izoluje se filtrací. Jako rozpouštědlo je s výhodou možno použít vodu, methanol nebo jejich směs.
Příklady provedení
Následující příklady mají za účel dále osvětlit technické řešení, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Příklad 1: Příprava venetoclaxu
-5 CZ 2017 - 762 A3
Methylester (1; 470 g; 0,8 mol) se rozpustí ve směsi methanolu (700 ml) a vody (40 ml). K roztoku se přidá NaOH (140 g; 3,5 mol) a směs se za míchání mírně refluxuje po dobu 4 h. Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a vyloučený produkt se odfiltruje a promyje vychlazeným methanolem. Produkt se suší ve vakuu při teplotě do 50 °C. Výtěžek 378,8 g.
Sodná sůl kyseliny (2; 163 g; 275 mmol) se smíchá se sulfonamidem (3; 87 g; 275 mmol) a směs se rozmíchá v dichlormethanu (1900 ml). K suspenzi se přidá 4-(dimetylamino)pyridin (DMAP; 52,4; 429 mmol) a následně l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (EDC; 115 g; 0,6 mol). Reakční směs se míchá při laboratorní teplotě 12 h.
Směs se extrahuje dvakrát destilovanou vodou a dvakrát 10% kyselinou octovou. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným. Destilací se dichlormetan vymění za methanol. Postupně se vyloučí jasně žlutá suspenze. Produkt se odfiltruje a dobře promyje methanolem.
Výtěžek 202 g. HPLC 95,14 %.
Příklad 2: Venetoclax polymorf JR
Do baňky se naváží venetoclax (15 g). Po přidání toluenu (150 ml) se venetoclax zahřátím k varu zcela rozpustí. Získaný roztok se za mírného míchání nechá volně zchladnout na laboratorní teplotu a při této teplotě se udržuje 48 h. Vyloučený venetoclax se odfiltruje a promyje vychlazeným toluenem. Produkt se suší ve vakuu při teplotě do 45 °C.
Výtěžek 13,3 g. HPLC 99,25 %.
Příklad 3: Venetoclax sodný
Do baňky se naváží venetoclax (5 g). Po přidání methanolu (150 ml) a práškového NaOH (0,52 g) se suspenze zahřátím na 60 °C rozpustí. Získaný roztok se za mírného míchání nechá volně
-6CZ 2017 - 762 A3 zchladnout na laboratorní teplotu. Vyloučený venetoclax sodný se odfiltruje a promyje vychlazeným methanolem. Produkt se suší ve vakuu při teplotě do 55 °C.
Výtěžek 4,5 g. Obsah sodíku 2,5 %.
Příklad 4: Venetoclax draselný
Jemně rozetřený venetoclax (19,2 g) se suspenduje v methanolu (250 ml) a pod inertní atmosférou se zahřeje na 60 °C. Do teplé suspenze se přidá roztok KOH (l,5g) v methanolu (50 ml) předehřátý na 60°C. Vzniklý roztok se za mírného míchání nechá volně zchladnout na laboratorní teplotu. Vyloučený venetoclax draselný se odfiltruje a promyje vychlazeným methanolem. Produkt se suší ve vakuu při teplotě do 55 °C.
Výtěžek 17,6 g. Obsah draslíku 4,4 %.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difiraktogramy byly naměřeny na difiraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2-40 °20, velikost kroku: 0,01 °20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Pro kontrolu průběhu reakcí a kvality získaných produktů byla použita HPLC na koloně LichroCART C18, 5 pm, 4.0x250 mm s použitím gradientově metody a mobilní fází acetonitrilpufr (10 mM (NH4)H2PO4-pH 3,8). Průtok mobilní fáze 1,2 ml/min.
Claims (11)
1. Krystalická forma JR volné báze venetoclaxu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,5; 14,7; 19,3; 20,2 a 24,4 ± 0,2° 2-theta.
2. Krystalická forma JR volné báze venetoclaxu podle nároku 1, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,7; 9,5; 10,6; 11,0; 14,7; 16,5; 19,3; 19,8; 20,2 a 24,4 ± 0,2° 2-theta.
3. Sodná sůl venetoclaxu.
4. Sodná sůl venetoclaxu podle nároku 3, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,4; 7,0; 8,9 ± 0,2° 2-theta.
5. Sodná sůl venetoclaxu podle nároku 4, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 14,7; 16,4; 18,9 a 21,2 ± 0,2° 2-theta.
6. Draselná sůl venetoclaxu.
7. Draselná sůl venetoclaxu podle nároku 6, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,1; 8,1; 17,1; 19,3 a 23,4 ± 0,2° 2-theta.
-7 CZ 2017 - 762 A3
8. Draselná sůl venetoclaxu podle nároku 7, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,5; 12,6; 17,7; 18,5; 19,0; 20,3 ±0,2° 2theta.
5
9. Použití krystalické formy JR volné báze venetoclaxu definované v nárocích 1 a 2 pro přípravu farmaceutické kompozice.
10. Použití soli venetoclaxu definované v nárocích 3 až 5 nebo 6 až 8 pro přípravu farmaceutické kompozice.
11. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu JR volné báze venetoclaxu definovanou v nárocích 1 a 2 a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
15 12. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sůl venetoclaxu definovanou v nárocích 3 až 5 nebo 6 až 8 a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-762A CZ2017762A3 (cs) | 2017-11-28 | 2017-11-28 | Soli a krystalické formy venetoclaxu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-762A CZ2017762A3 (cs) | 2017-11-28 | 2017-11-28 | Soli a krystalické formy venetoclaxu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017762A3 true CZ2017762A3 (cs) | 2019-06-05 |
Family
ID=66657524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-762A CZ2017762A3 (cs) | 2017-11-28 | 2017-11-28 | Soli a krystalické formy venetoclaxu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2017762A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021207581A1 (en) * | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Abbvie Inc. | Crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
-
2017
- 2017-11-28 CZ CZ2017-762A patent/CZ2017762A3/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021207581A1 (en) * | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Abbvie Inc. | Crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105209437B (zh) | 心肌肌球蛋白激动剂的盐和制备盐的方法 | |
| EP3969449A1 (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| TWI555751B (zh) | Condensed heterocyclic derivatives of the salt and its crystallization | |
| US11332467B2 (en) | Solid state forms of palbociclib dimesylate | |
| PL207158B1 (pl) | Związek amidynowy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tego związku i sposób jego wytwarzania | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| US9783513B2 (en) | STAT3 inhibitors and their anticancer use | |
| KR102288417B1 (ko) | 페메트렉시드 및 이의 라이신 염의 제조공정 | |
| EP2440531A2 (en) | Polymorphs of 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-n-methyl-pyridine-2-carboxamide | |
| CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
| WO2012098501A1 (en) | Febuxostat co-crystals | |
| TW201829420A (zh) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 | |
| CZ2017762A3 (cs) | Soli a krystalické formy venetoclaxu | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| TWI816690B (zh) | 化合物的鹽及其晶型 | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| AU2014371150A1 (en) | Crystals (2) of pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine compound | |
| CZ2017732A3 (cs) | Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy | |
| JP6985137B2 (ja) | スルホンアミド化合物の結晶形 | |
| WO2023187762A1 (en) | Co-crystals of vortioxetine hydrobromide | |
| CZ38650U1 (cs) | Pevné farmaceutické formy venetoklaxu | |
| KR102355955B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 응용 | |
| WO2022224269A1 (en) | Co-crystals, salts and solid forms of niraparib |