PL207158B1 - Związek amidynowy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tego związku i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Związek amidynowy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tego związku i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL207158B1
PL207158B1 PL364833A PL36483301A PL207158B1 PL 207158 B1 PL207158 B1 PL 207158B1 PL 364833 A PL364833 A PL 364833A PL 36483301 A PL36483301 A PL 36483301A PL 207158 B1 PL207158 B1 PL 207158B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
mixture
inflammation
aqueous
Prior art date
Application number
PL364833A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364833A1 (pl
Inventor
David Box
David Colclough
Iain Gillies
Michael Simon Loft
Rebecca Moore
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL364833A1 publication Critical patent/PL364833A1/pl
Publication of PL207158B1 publication Critical patent/PL207158B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
Związek amidynowy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tego związku i sposób jego wytwarzania (73) Uprawniony z patentu:
GLAXO GROUP LIMITED, Greenford, GB (30) Pierwszeństwo:
21.12.2000, GB, 0031179.5 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
27.12.2004 BUP 26/04 (72) Twórca(y) wynalazku:
DAVID BOX, Stevenage, GB
DAVID COLCLOUGH, Dartford, GB
IAIN GILLIES, Waterlooville, GB
MICHAEL SIMON LOFT, Dartford, GB REBECCA MOORE, Dartford, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.11.2010 WUP 11/10 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Sulima Zofia
SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA
BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW
TOWAROWYCH spółka jawna
PL 207 158 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek amidynowy, środek farmaceutyczny zawierający ten związek, zastosowanie tego związku i sposób jego wytwarzania. Związek ten stanowi selektywny inhibitor indukowalnej syntazy tlenku azotu.
Tlenek azotu jest endogennym stymulatorem enzymu, rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej i bierze udział w wielu przemianach biologicznych. Uważ a się również , iż nadmierne wytwarzanie tlenku azotu wiąże się z pewnymi stanami, w tym wstrząsem septycznym i licznymi chorobami zapalnymi. Syntezę biochemiczną tlenku azotu z L-argininy katalizuje enzym syntaza NO. Opisano i zaproponowano do stosowania w leczeniu wiele inhibitorów syntazy NO.
Ostatnio celem badań w tej dziedzinie było dostarczenie inhibitorów syntazy NO, wykazujących selektywność względem indukowalnej syntazy NO (iNOS) lub neuronalnej syntazy NO (nNOS) większą niż wobec śródbłonkowej syntazy NO (eNOS).
Tak więc w publikacji WO98/30537 opisano selektywne inhibitory syntazy NO o wzorze:
ich sole, solwaty lub pochodne o działaniu fizjologicznym.
Do odpowiednich soli według WO98/30537 należą sole zarówno z kwasami organicznymi, jak i nieorganicznymi oraz z zasadami. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami należą sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, cytrynowym, winowym, fosforowym, mlekowym, pirogronowym, octowym, trifluorooctowym, bursztynowym, szczawiowym, fumarowym, maleinowym, szczawiooctowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, benzenosulfonowym i izetionowym. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami należą sole amonowe, sole metali alkalicznych, takich jak sód i potas, sole metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez oraz sole z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloamina i N-metylo-D-glukamina. Chlorowodorki wymieniono przykł adowo i stwierdzono, ż e są higroskopijne.
Istniała potrzeba dostarczenia selektywnego inhibitora iNOS o zasadniczo mniejszej higroskopijności niż np. chlorowodorki wymienione przykładowo w publikacji WO98/30537.
Stwierdzono, że związki objęte zakresem publikacji WO98/30537, będące selektywnymi inhibitorami iNOS, mają pewne zalety, w tym są stosunkowo niehigroskopijne. Związek, który jest stosunkowo niehigroskopijny, jest użyteczny gdyż nie chłonie łatwo wilgoci z atmosfery, a zatem łatwiej go wyodrębnić, formułować i postępować z nim.
Wynalazek dotyczy związku o wzorze (I), którym jest ^η2 ^co2h· η3ρο4 (I)
lub jego solwatu.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym kwas fosforowy stanowi kwas ortofosforowy.
Korzystny jest związek według wynalazku, którego solwat stanowi hydrat.
Korzystny jest związek według wynalazku, którego hydrat stanowi monohydrat.
Korzystny jest związek według wynalazku, którego hydrat stanowi trihydrat.
Wynalazek dotyczy również związku zdefiniowanego powyżej do stosowania w leczeniu, szczególnie do stosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu klinicznego wybranego spośród zapalenia stawów, astmy, nieżytu nosa, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego skóry, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego oka, niedrożności jelita, migreny, bólu i zespołu nadwrażliwości jelita grubego.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej.
PL 207 158 B1
Korzystny jest środek farmaceutyczny mający stałą postać dawkowaną.
Korzystnie środek farmaceutyczny jest przeznaczony do stosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu klinicznego wybranego spośród zapalenia stawów, astmy, nieżytu nosa, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego skóry, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego oka, niedrożności jelita, migreny, bólu i zespołu nadwrażliwości jelita grubego.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku zdefiniowanego powyżej do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego wybranego spośród zapalenia stawów, astmy, nieżytu nosa, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego skóry, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego oka, niedrożności jelita, migreny, bólu i zespołu nadwrażliwości jelita grubego.
Wynalazek dotyczy też sposobu wytwarzania związku zdefiniowanego powyżej lub jego solwatu, charakteryzującego się tym, że
lub jego enancjomer, sól albo zabezpieczoną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
w którym L oznacza grupę odszczepiają c ą się , lub jego solą ; a następnie przeprowadza się następujące etapy w dowolnej kolejności:
(ii) przeprowadza się otrzymany związek w monofosforan drogą rekcji z kwasem fosforowym;
(iii) ewentualnie usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające przez usuwanie w warunkach kwasowych lub drogą hydrogenolizy;
(iv) ewentualnie wydziela się enancjomer z mieszaniny enancjomerów za pomocą kolumny do chromatografii chiralnej, drogą rozdzielania enzymatycznego albo wytwarzania i rozdzielania diastereoizomerów;
(v) ewentualnie przeprowadza się produkt w jego odpowiedni solwat drogą rekrystalizacji z rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej wodę, wodny roztwór alkoholu, wodny roztwór acetonitrylu, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidynon, a następnie ewentualnie wystawienia na działanie środowiska o dużej wilgotności.
Korzystnie w etapie (ii) otrzymany związek przeprowadza się w monofosforan drogą reakcji w układzie dwufazowym przy użyciu toluenu i wodnego roztworu kwasu fosforowego.
Korzystnie po etapie (i) w kolejnych etapach (ii) i (iii) przeprowadza się otrzymany związek w monofosforan i ewentualnie usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające, przy czym do warstwy wodnej, otrzymanej po reakcji związku o wzorze (II) lub jego enancjomeru, soli albo jego zabezpieczonej pochodnej ze związkiem o wzorze (III) lub jego solą, dodaje się toluenu, z wytworzeniem mieszaniny dwufazowej;
warstwę toluenową wydziela się z tej mieszaniny; do tej warstwy toluenowej dodaje się wodnego roztworu kwasu fosforowego, z wytworzeniem kolejnej mieszaniny dwufazowej; z tej kolejnej mieszaniny wydziela się warstwę wodną.
Jak opisano powyżej, wynalazek dotyczy związku kwasu (2S)-2-amino-4-{[2-(etanoimidoiloamino)etylo]tio}butanowego z kwasem fosforowym lub jego solwatu, korzystnie hydratów. Zakres wynalazku obejmuje wszystkie postacie polimorficzne tego związku. Korzystnie każda cząsteczka związku o wzorze (I) jest zwią zana z co najmniej jedną czą steczką wody, np. z 1, 2 lub 3 czą steczkami wody, a zwłaszcza z 1 lub 3 cząsteczkami wody. W szczególnie korzystnej postaci wynalazek dotyczy hydratu (1:1) związku kwasu (2S)-2-amino-4-{[2-(etanoimidoiloamino)etylo]tio}butanowego z kwasem fosforowym.
Fachowcy wezmą pod uwagę, że kwas fosforowy występuje w więcej niż jednej postaci. Korzystną postacią do stosowania zgodnie z wynalazkiem jest kwas ortofosforowy.
PL 207 158 B1
Korzystnie związek o wzorze (I) zasadniczo nie rozpływa się pod wpływem wilgoci (czyli nie pobiera gwałtownie wilgoci atmosferycznej) poniżej wilgotności względnej 60% w 25°C. Korzystniej związek o wzorze (I) zasadniczo nie rozpływa się pod wpływem wilgoci poniżej wilgotności względnej 70% w 25°C.
Korzystnie związek o wzorze (I) nie zmienia masy więcej niż o 5% wag. wskutek adsorpcji, przy wilgotności względnej 70% w 25°C. Korzystniej związek o wzorze (I) nie zmienia masy więcej niż o 2% wag. wskutek adsorpcji, przy wilgotności względnej 70% w 25°C. Najkorzystniej związek o wzorze (I) nie zmienia masy więcej niż o 1% wag. wskutek adsorpcji, przy wilgotności względnej 70% w 25°C.
Solwatami związku o wzorze (I) odpowiednimi do stosowania w leczeniu są solwaty, w których związany rozpuszczalnik jest farmaceutycznie dopuszczalny. Jednakże solwaty, w których związane rozpuszczalniki nie są farmaceutycznie dopuszczalne, są objęte zakresem wynalazku, np. do stosowania jako związki pośrednie przy wytwarzaniu związku o wzorze (I) oraz jego solwatów.
Związek o wzorze (I) można przeprowadzać w pochodne o działaniu fizjologicznym.
Określenie „pochodne o działaniu fizjologicznym oznacza pochodne chemiczne związku o wzorze (I) wykazujące takie samo działanie fizjologiczne jak związek o wzorze (I), przykładowo ulegając przemianie w organizmie w ten związek. Przykładowe pochodne o działaniu fizjologicznym stanowią estry, amidy i karbaminiany; korzystnie estry i amidy.
Farmaceutycznie dopuszczalne estry i amidy związku o wzorze (I) mogą zawierać grupę kwasową przeprowadzoną w ugrupowanie C1-6alkilowe, arylowe, arylo-C1-6alkilowe estru lub amidu aminokwasu. Farmaceutycznie dopuszczalne amidy i karbaminiany związku o wzorze (I) mogą zawierać grupę aminową przeprowadzoną w ugrupowanie C1-6alkilowe, arylowe, arylo-C1-6alkilowe amidu lub karbaminianu.
Jak wspomniano powyżej, związek o wzorze (I) jest inhibitorem syntazy NO. W publikacji WO98/30537 wykazano ogólnie takie działanie w przypadku związku o wzorze
lub jego soli, solwatu albo pochodnej o działaniu fizjologicznym; przykłady fosforanów nie zostały wymienione.
Związek o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty oraz pochodne o działaniu fizjologicznym znajdują zastosowanie w profilaktyce i leczeniu stanów klinicznych, w których zaleca się stosowanie inhibitora syntazy NO, a zwłaszcza inhibitora iNOS. Do takich stanów należą stany zapalne, stany wstrząsowe, zaburzenia odporności i zaburzenia ruchliwości przewodu żołądkowo-jelitowego. Związek o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty oraz pochodne o działaniu fizjologicznym mogą również znajdować zastosowanie w profilaktyce i leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego, w tym migreny, a także zaburzeń metabolicznych w tym dyslipidemii.
Określenie „stany wstrząsowe obejmuje stany wynikające z nadprodukcji NO, takie jak wstrząs septyczny, wstrząs krwotoczny, wstrząs urazowy lub wstrząs spowodowany piorunującą niewydolnością wątroby lub wskutek leczenia cytokinami, takimi jak TNF, IL-1 i IL-2 lub leczenia środkami indukującymi cytokiny, np. kwasem 5,6-dimetyloksantenonooctowym.
Przykłady stanów zapalnych i chorób mających wpływ na odporność organizmu stanowią choroby stawów, zwłaszcza zapalenie stawów (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, niesprawność protezy stawowej) lub choroby przewodu żołądkowo-jelitowego (np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna i inne zapalne choroby jelit, zapalenie żołądka i zapalenie śluzówki spowodowane zakażeniem, enteropatia spowodowana niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi), choroby dróg oddechowych (np. zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, astma, mukowiscydoza, zapalenie górnych dróg oddechowych (np. nieżyt nosa taki jak nieżyt nosa o podłożu alergicznym) lub przewlekła obturacyjna choroba płuc), choroby serca (np. zapalenie mięśnia sercowego), choroby tkanki nerwowej (np. stwardnienie rozsiane), choroby trzustki (np. cukrzyca i powikłania pocukrzycowe), choroby nerek (np. zapalenie kłębuszkowe nerek), choroby skóry (np. zapalenie skóry, łuszczyca, wyprysk, pokrzywka), choroby oka (np. jaskra) jak również choroby przeszczepianych narządów (np. odrzucenia) i choroby obejmujące szereg narządów (np. liszaj rumieniowaty układowy) i zapaleniowe następstwa zakażeń wirusowych lub bakteryjnych.
PL 207 158 B1
Ponadto istnieje dowód na nadprodukcję NO przez iNOS przy miażdżycy tętnic i po udarach wskutek niedotlenienia lub niedokrwienia (z reperfuzją lub bez reperfuzji), np. w mózgu lub przy chorobie niedokrwiennej serca.
Zaburzenia ruchliwości przewodu żołądkowo-jelitowego obejmują niedrożność jelit, np. pozabiegową niedrożność jelit i niedrożność jelit przy posocznicy.
Określenie „choroby ośrodkowego układu nerwowego oznacza choroby, które są związane z nadprodukcją NO, np. migrena, psychoza, lę k, schizofrenia, zaburzenia snu, niedokrwienie mózgu, urazy OUN, padaczka, stwardnienie rozsiane, otępienie przy AIDS, przewlekła choroba neurodegeneratywna (np. otępienie z ciałami Lewy'ego, pląsawica Huntingtona, choroba Parkinsona lub choroba Alzheimera) oraz ostry i przewlekły ból, a także stany, związane z czynnością nerwów nieadrenergicznych i niecholinergicznych, takie jak priapizm, otyłość i żarłoczność.
Przykłady ostrego bólu to bóle mięśni szkieletowych, ból pozabiegowy i ból podczas interwencji chirurgicznej. Przykłady przewlekłego bólu to przewlekły ból zapaleniowy (np. przy reumatoidalnym zapaleniu stawów i zapaleniu kości i stawów), ból neuropatyczny (np. nerwobóle poopryszczkowe, neuropatie cukrzycowe związane z cukrzycą, nerwoból nerwu trójdzielnego, ból związany z zaburzeniami czynnościowymi jelit, np. zespół nadwrażliwości jelita grubego, ból klatki piersiowej inny niż od serca i ból objawiany przez układ współczulny), a także ból związany z rakiem i fibromialgia.
Pewne choroby metaboliczne związane są z nadprodukcją NO ze względu na wpływ tego związku na działanie lipazy lipoproteinowej powodujący hipertriglicerydemię. Selektywne inhibitory iNO będą użyteczne w stanach metabolicznych, w których ma znaczenie nadprodukcja NO, takich jak dyslipidemia.
Ponadto hamowanie syntazy NO może być korzystne w zapobieganiu utracie limfocytów związanej z zakażeniem HIV, w zwiększaniu wrażliwości nowotworów na promieniowanie podczas radioterapii i w zmniejszaniu wzrostu guzów, rozwoju guzów, angiogenezy i przerzutowości.
Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat jest użyteczny do stosowania w terapii medycznej, zwłaszcza do stosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu klinicznego u ssaka, takiego jak człowiek, gdy wskazane jest stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu, np. inhibitora iNOS. W szczególności związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat nadaje się do profilaktyki lub leczenia zaburzenia spowodowanego zapaleniem i/lub zaburzenia odporności, takiego jak zapalenie stawów, nieżyt nosa na tle alergicznym lub astma, a także do profilaktyki lub leczenia bólu, migreny, niedrożności jelita i zespołu nadwrażliwości jelita grubego.
Zatem wynalazek umożliwia profilaktykę lub leczenie stanu klinicznego, w szczególności zaburzeń wymienionych powyżej, u ssaka, takiego jak człowiek, przez podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu albo pochodnej o działaniu fizjologicznym.
Ilość związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu albo pochodnej o działaniu fizjologicznym, wymagana do osiągnięcia działania leczniczego, będzie oczywiście różna w zależnoś ci od określonego związku, sposobu podawania, pacjenta poddawanego leczeniu i konkretnego leczonego zaburzenia lub choroby. Związki według wynalazku można podawać doustnie lub przez wstrzyknięcie w dawce 0,001 - 200 mg/kg na dzień, korzystnie 0,01 - 20 mg/kg na dzień. Zakres dawki dla dorosłych ludzi ogólnie wynosi od 0,1 mg do 10 g/dzień, a korzystnie od 1 mg do 1 g/dzień. Tabletki lub inne postacie dostarczania leku podawane w odrębnych jednostkach mogą dogodnie zawierać ilość związku według wynalazku skuteczną w danej dawce lub w postaci jej wielokrotności, np. mogą stanowić jednostki zawierające 0,1 - 500 mg, zwykle około 1 - 200 mg.
Jakkolwiek można podawać sam związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, korzystnie podaje się je w postaci środka farmaceutycznego.
Środek farmaceutyczny zawiera związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę oraz ewentualnie jeden lub większą liczbę składników leczniczych.
Stosowane w opisie określenie „substancja czynna oznacza związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat.
Preparaty obejmują preparaty odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego (w tym podskórnego, śródskórnego, domięśniowego, dożylnego i dostawowego), wziewnego (w tym pyły o drobnych cząstkach lub mgiełki wytwarzane z użyciem różnych środków w postaci areozoli pod ciśnieniem z odmierzalną dawką, nebulizatorów lub insuflatorów), doodbytniczego i miejscowego (w tym skórnego, podpoliczkowego, podjęzykowego i doocznego), z tym że najbardziej odpowiedni
PL 207 158 B1 sposób podawania może zależeć np. od stanu i zaburzenia u pacjenta. Preparaty można dogodnie dostarczać w jednostkowej postaci dawkowanej i można je wytwarzać dowolnymi sposobami znanymi w farmacji. Wszystkie sposoby obejmują etap mieszania substancji czynnej z noś nikiem, który zawiera jeden lub większą liczbę składników dodatkowych. Zwykle preparaty wytwarza się przez jednorodne i dokł adne połączenie substancji czynnej z ciekł ymi noś nikami i/lub silnie rozdrobnionymi noś nikami stałymi, a następnie, w razie potrzeby, kształtowanie produktu w postać żądanego preparatu.
Preparaty według wynalazku odpowiednie do podawania doustnego można wytwarzać w postaci odrębnych jednostek, takich jak kapsułki, opłatki lub tabletki, przy czym każda z nich zawiera określoną ilość substancji czynnej; w postaci proszku lub granulatu; w postaci roztworu lub zawiesiny w cieczy zawierają cej wodę lub cieczy niewodnej; w postaci ciekł ej emulsji typu olej w wodzie lub ciekłej emulsji typu woda w oleju. Substancję czynną można także dostarczać w postaci dużej pigułki, powidełka lub pasty.
Tabletkę można wytwarzać przez sprasowywanie lub formowanie, ewentualnie z jedną lub większą liczbą dodatkowych składników. Sprasowane tabletki można wytwarzać przez sprasowywanie w odpowiednim urzą dzeniu substancji czynnej w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulat, ewentualnie w mieszaninie ze środkiem wiążącym, środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem smarującym, środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem dyspergującym. Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki można ewentualnie powlekać lub nacinać i można formułować w sposób zapewniający powolne lub kontrolowane uwalnianie substancji czynnej w nich zawartej.
Preparaty do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne jałowe roztwory do iniekcji, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, środki bakteriostatyczne i substancje rozpuszczone umożliwiające uzyskanie izotoniczności preparatu po zetknięciu z krwią pacjenta, któremu preparat ma zostać podany; oraz wodne lub niewodne jałowe zawiesiny, które mogą zawierać środki suspendujące i środki zagęszczające. Preparaty mogą być umieszczone w pojemnikach jednodawkowych lub wielodawkowych, przykładowo zamkniętych ampułkach i fiolkach, oraz mogą być przechowywane w stanie wysuszonym sublimacyjnie (liofilizowanym), co wymaga jedynie dodania jałowego ciekłego nośnika, przykładowo fizjologicznego roztworu soli lub wody do iniekcji, bezpośrednio przed użyciem. Roztwory i zawiesiny do iniekcji, sporządzane bezpośrednio przed użyciem, można wytwarzać z wyżej opisanych jałowych proszków, granulatów i tabletek.
Preparaty do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopków zawierających zwykle stosowane nośniki, takie jak masło kakaowe lub glikol polietylenowy.
Preparaty do podawania miejscowego w obrębie jamy ustnej, przykładowo do podawania podpoliczkowego lub podjęzykowego, stanowią pastylki do ssania zawierające substancję czynną w podłożu smakowo-zapachowym, takim jak sacharoza i guma arabska lub tragakant, oraz pastylki zawierające substancję czynną w podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Ze względu na stosunkowo niehigroskopijny charakter związku o wzorze (I) jest on szczególnie odpowiedni do podawania w postaci stałej, np. w postaci tabletek.
W korzystnej postaci wynalazek dotyczy stał ej postaci dawkowanej zawierają cej zwią zek o wzorze (I) lub jego solwat.
Korzystne preparaty w formie jednostkowych postaci dawkowanych to preparaty zawierające skuteczną dawkę substancji czynnej, jak wskazano powyżej, lub jej odpowiednią część.
Należy wziąć pod uwagę, że oprócz składników konkretnie wymienionych powyżej środki według wynalazku mogą zawierać inne zwykle stosowane środki w zależności od rodzaju preparatu, np. środki odpowiednie do podawania doustnego mogą zawierać środki smakowo-zapachowe.
Związek o wzorze (I) lub jego solwat wytwarza się sposobem, zgodnie z którym
lub jego enancjomer, sól albo zabezpieczoną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
PL 207 158 B1
lub jego solą, gdzie L oznacza grupę odszczepiającą się, najkorzystniej C1-6alkoksyl (np. etoksyl), grupę alkilotio, grupę aralkilotio, grupę arylotio (np. grupę benzylotio), grupę 1- lub 2-naftylo-metylotio lub grupę heterocykliczną; a następnie przeprowadza się następujące etapy w dowolnej kolejności:
(ii) przeprowadza się otrzymany związek w monofosforan;
(iii) ewentualnie usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające;
(iv) ewentualnie wyodrębnia się enancjomer z mieszaniny enancjomerów;
(v) ewentualnie przeprowadza się produkt w jego odpowiedni solwat.
Korzystnie związki o wzorze (I) wytworzone tym sposobem oczyszcza się drogą rekrystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik wodny, np. woda, wodny roztwór alkoholu lub wodny roztwór acetonitrylu, albo z polarnego rozpuszczalnika organicznego, np. N,N-dimetyloformamidu, dimetylosulfotlenku, dimetyloacetamidu lub 1-metylo-2-pirolidynonu. Korzystnym rozpuszczalnikiem do rekrystalizacji jest wodny roztwór etanolu.
W korzystnej postaci, związek otrzymany w wyniku reakcji związków o wzorach (II) i (III) poddaje się reakcji z kwasem fosforowym, korzystnie kwasem ortofosforowym z wytworzeniem związku o wzorze (I).
Korzystnie etap przeprowadzania otrzymanego związku w fosforan obejmuje reakcję w układzie dwufazowym z użyciem toluenu i wodnego roztworu kwasu fosforowego.
W korzystnej postaci po etapie (i): do warstwy wodnej otrzymanej po reakcji związku o wzorze (II) lub jego enancjomeru, soli albo zabezpieczonej pochodnej ze związkiem o wzorze (III) lub jego solą, dodaje się toluen, z wytworzeniem mieszaniny dwufazowej; warstwę toluenową oddziela się z mieszaniny; do warstwy toluenowej dodaje się wodny roztwór kwasu fosforowego z wytworzeniem następnej mieszaniny dwufazowej; z tej mieszaniny oddziela się warstwę wodną.
W przypadku gdy L oznacza C1-6 alkoksyl, reakcję z powyższego etapu (i) można prowadzić w roztworze o odczynie zasadowym, przykł adowo o pH 8 - 11, korzystnie pH 8,5 - 10,5 i w niskiej temperaturze, przykładowo od -5 do 25°C, korzystnie w 20°C. W przypadku gdy L oznacza grupę alkilotio, aralkilotio lub arylotio, reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku organicznym, np. w dimetyloformamidzie, tetrahydrofuranie, octanie etylu lub C1-4alkoholu, takim jak etanol, w temperaturze umiarkowanej np. 10 - 40°C, korzystnie w temperaturze otoczenia.
Korzystnie związkiem o wzorze (II) jest
Korzystnie związkiem o wzorze (III) jest
Związki o wzorze (II) i ich pochodne można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (IV)
w którym X oznacza grupę odszczepiają c ą się , najkorzystniej atom chlorowca, taki jak Br, albo jego enancjomeru, soli lub zabezpieczonej pochodnej, ze związkiem o wzorze (V).
PL 207 158 B1 /SH
Η,Ν ‘ (V) lub jego solą lub zabezpieczoną pochodną.
Związki o wzorze (III) i ich sole można wytwarzać znanymi fachowcom sposobami stosowanymi w chemii organicznej, przykł adowo jak opisali Shearer i in. w Tetrahedron Letters, 1997, 38, 179-182.
Grupy zabezpieczające stosowane w reakcji wytwarzania związków o wzorze (I) można stosować w zwykły sposób, przykładowo sposobami opisanymi w „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green, wyd. 2 (John Wiley and Sons, 1991), w której to publikacji opisano także sposoby usuwania takich grup.
W powyż szych reakcjach pierwszorzę dowe aminy odpowiednio zabezpiecza się jako karbaminiany, z użyciem takich grup jak t-butoksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl, które można usuwać w ś rodowisku kwaś nym, np. działają c kwasem chlorowodorowym lub bromowodorowym, wzglę dnie drogą hydrogenolizy.
Fachowiec weźmie pod uwagę, że stosowanie takich grup zabezpieczających może obejmować zabezpieczanie ortogonalne grup aminowych w związkach o wzorze (II) dla umożliwienia selektywnego usuwania jednej grupy w obecności innej grupy, co umożliwia selektywną funkcjonalizację pojedynczej grupy aminowej . Przykładowo benzyloksykarbonyl można selektywnie usuwać drogą hydrogenolizy. Fachowiec weźmie pod uwagę, że można stosować inne strategie zabezpieczenia ortogonalnego, które można realizować przy użyciu znanych środków, jak opisała Theodora W. Green (patrz powyżej).
Enancjomeryczne związki według wynalazku można otrzymać (a) przez rozdzielanie składników odpowiedniej mieszaniny racemicznej, przykładowo z użyciem chiralnej kolumny chromatograficznej, enzymatycznymi metodami rozdzielania lub przez wytwarzanie i rozdział odpowiednich diastereoizomerów, albo (b) przez bezpośrednią syntezę z odpowiednich chiralnych substancji wyjściowych przy użyciu sposobów opisanych powyżej.
Związek o wzorze (I) ewentualnie można przeprowadzić w odpowiedni solwat lub pochodną o działaniu fizjologicznym, zgodnie ze sposobami znanymi fachowcom. Przykładowo trihydrat związku o wzorze (I) można wytworzyć z odpowiedniego monohydratu przez ekspozycję w środowisku o wysokiej wilgotności względnej przez 24 godziny.
Wynalazek opisano poniżej w przykładach, w odniesieniu do załączonych schematycznych rysunków w postaci wykresów, przy czym:
Figura 1 przedstawia wykres pełnej izotermy w 25°C, przy docelowej % wilgotności względnej w funkcji % zmiany masy (wagowo), pokazują cej sorpcję i desorpcję wilgoci w przypadku zwią zku o wzorze (I) w postaci monohydratu;
Figura 2 przedstawia następny wykres pełnej izotermy w 25°C, % docelowej wilgotności względnej w funkcji % zmiany masy (wagowo), pokazującej sorpcję i desorpcję wilgoci dla związku o wzorze (I) w postaci monohydratu;
Figura 3 przedstawia następny wykres pełnej izotermy w 25°C, % docelowej wilgotności względnej w funkcji % zmiany masy (wagowo), pokazującej sorpcję i desorpcję wilgoci dla związku o wzorze (I) w postaci monohydratu;
Figura 4 przedstawia porównawczy wykres izotermy sorpcji wilgoci w 25°C, % docelowej wilgotności względnej w funkcji % zmiany masy dla kwasu (2S)-2-amino-4-{[2-(etanoimidoiloamino)etylo]tio}butanowego w postaci związku z kwasem chlorowodorowym;
Figura 5 przedstawia wykres pełnej izotermy w 25°C, % docelowej wilgotności względnej w funkcji % zmiany masy (wagowo), pokazują cej sorpcję i desorpcję wilgoci dla zwi ą zku o wzorze (I) w postaci trihydratu. Ślady sorpcji i desorpcji pokrywały się. Izoterma sorpcji ma swój początek przy wilgotności względnej 30% zwiększającej się do 90%, po czym następuje desorpcja od wilgotności względnej 90% do wilgotności względnej 0%.
Figura 6 przedstawia dyfraktogram rentgenowski związku o wzorze (I) w postaci monohydratu.
Figura 7 przedstawia dyfraktogram rentgenowski związku o wzorze (I) w postaci trihydratu.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związku o wzorze (II)
A) Etap 1. Wytwarzanie laktonu L-homoseryny
PL 207 158 B1
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej wytworzono zawiesinę L-metioniny (1 równ. mol., 1,0 wag.) w wodzie (4 obj.), alkoholu izopropylowym (4 obj.) i lodowatym kwasie octowym (1,6 obj.), do której dodano kwas bromooctowy (1,0 wag.). Zawiesinę ogrzano do temperatury 50°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Temperaturę podwyższono do około 82 - 85°C i roztwór ogrzewano przez następne 5 godzin. Pomarańczowobrązowy roztwór ochłodzono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Gęstą, ciemnobrązową zawiesinę ogrzewano (temperatura łaźni wodnej 90°C) przez dwie godziny pod próżnią. Zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia się, a następnie przeprowadzono w stan zawiesiny z użyciem 4M HCl w dioksanie (2 obj.) i mieszano w temperaturze pokojowej przez co najmniej 3 godziny. Krystaliczną substancję stałą odsączono i przeprowadzono w stan zawiesiny w alkoholu izopropylowym (1,5 obj.); zawiesinę mieszano przez co najmniej 1 godzinę. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod próżnią w 50 - 60°C, w wyniku czego otrzymano lakton L-homoseryny w postaci białawej krystalicznej substancji stałej.
B) Etap 2. Wytwarzanie bromowodorku kwasu (2S)-2-amino-4-bromobutanowego
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Lakton L-homoseryny (1,0 równ. mol., 1,0 wag.) przeprowadzono w stan zawiesiny i mieszano w lodowatym kwasie octowym (2 obj.) w 20 ± 5°C w statycznej atmosferze N2. Do zawiesiny dodano (8 obj.) 45% wag./obj. roztworu bromowodoru w kwasie octowym. Mieszaninę ogrzewano do 52 ± 1°C przez 4 godziny, a następnie mieszano w 52 ± 1°C przez 16 godzin, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą w postaci zawiesiny w żółtym lub pomarańczowym roztworze. Mieszaninę ochłodzono do 20 ± 2°C i utrzymywano w 20 ± 2°C przez co najmniej dwie godziny, przy czym produkt całkowicie wytrącił się. Substancję stałą odsączono. Placek filtracyjny następnie przemyto, początkowo kwasem octowym (3 x 2 obj.), a następnie eterem t-butylowo-metylowym (TBME; 3 x 2 obj.). Produkt wysuszono do stałej masy w suszarce próżniowej w 45 ± 5°C i zebrano w postaci białej/białawej krystalicznej substancji stałej.
C) Etap 3. Wytwarzanie siarczanu (2S)-2-amino-4-bromobutanianu t-butylu
ΝΗ ·ΗΒγ octan t-butylu, NH,*H2SO4
Ξ 2 stężony H2SO4, AcOH Ξ
Βγ'^^^ΟΧΗ * Br^^^^^CO^Bu
MW = 262,93 MW = 336,21
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Bromowodorek kwasu (2S)-2-amino-4-bromobutanowego (1 równ. mol., 1,0 wag.) przeprowadzono w stan zawiesiny i mieszano w octanie t-butylu (10 obj.) w 5 ± 3°C przez około 1 godzinę w atmosferze N2. Do zawiesiny wkroplono w ciągu około 30 minut stężony kwas siarkowy (1,2 równ., 0,445 wag.), utrzymując mieszaninę w temperaturze 5 ± 3°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury 18 ± 3°C i mieszano w tej temperaturze przez 10 minut. Dodano lodowaty kwas octowy (2,5 obj.) w ciągu około 10 minut, po czym mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano do uzyskania przejrzystego roztworu (do 3 godzin). Mieszanie kontynuowano w 18 ± 3°C przez co najmniej 2 godziny. Po rozpoczęciu krystalizacji mieszaninę reakcyjną poddawano dojrzewaniu przez co najmniej 4 godziny w 18 ± 3°C. Następnie do zawiesiny w ciągu 50 minut dodano
PL 207 158 B1 toluen (5,5 obj.). Otrzymaną białą mieszaninę mieszano przez 18 godzin w 18 ± 3°C przed odsączeniem produktu. Placek filtracyjny przemyto octanem etylu (2,5 obj.). Mokry produkt przeprowadzono w stan zawiesiny z użyciem świeżego octanu etylu (10 obj.) w 20 ± 3°C przez 1 godzinę . Produkt odsączono, a placek filtracyjny przemyto octanem etylu (2 x 2,5 obj.). Produkt wysuszono w suszarce próżniowej w 20 ± 5°C.
D) Etap 4. Wytwarzanie (2S)-4-bromo-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]butanianu t-butylu
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Bezwodny wodorowęglan sodu (2,0 równ. mol.) intensywnie mieszano w wodzie (3,0 obj.) w 20 ± 3°C w statycznej atmosferze N2. Dodano octan etylu (3,0 obj.) i mieszaninę ochłodzono do 5 ± 2°C. W ciągu około 20 minut dodano roztwór siarczanu (2S)-2-amino-4-bromobutanianu t-butylu (1,0 równ. mol., 1,0 wag.) w wodzie (2,0 obj.) utrzymując mieszaninę w temperaturze 5 ± 2°C. Następnie w ciągu 5 minut do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór diwęglanu di-t-butylu (0,96 równ.) w octanie etylu (2,0 obj.), utrzymując mieszaninę w temperaturze 5 ± 2°C. Mieszaninę dwufazową pozostawiono do ogrzania się do 20 ± 3°C, a następnie mieszano przez kolejne 3-5 godzin. Warstwy pozostawiono do rozdzielenia się przez noc. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto solanką (1 x 5 obj.). Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano bezbarwny olej. Bezbarwny olej po odstaniu zestalił się z utworzeniem twardej białej substancji stałej.
E) Etap 5. Wytwarzanie S-(2-aminoetylo)-N-(t-butoksykarbonylo)-L-homocysteinianu t-butylu.
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Bezwodny węglan potasu (3,0 równ. mol.) dodano do poddawanej mieszaniu zawiesiny chlorowodorku cystaminy (1,5 równ. mol.) w metanolu (5 obj.) w 20 ± 3°C, w atmosferze N2. Mieszaninę mieszano przez 30 minut przed wkropleniem roztworu (2S)-4-bromo-2-[(t-butoksykarbonylo)amino]butanianu t-butylu (1,0 równ. mol., 1,0 wag.) w metanolu (5 obj.) utrzymując mieszaninę w temperaturze w 20 ± 3°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20 ± 2°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uż yciem łaźni wodnej o temperaturze <30°C i otrzymano bia łą pozostał o ść. Pozostał o ść rozdzielono pomię dzy eter t-butylowo-metylowy (TBME; 8 obj.) i wodę (8 obj.). Po 10 minutach dokładnego wytrząsania/mieszania, warstwy pozostawiono do rozdzielenia się. Fazę wodną usunięto, a fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem na łaźni wodnej o temperaturze <30°C do uzyskania w przybliżeniu połowy objętości (około 4 obj.). W trakcie mieszania do roztworu TBME wkroplono kwas mrówkowy (1,0 równ. mol.) utrzymując mieszaninę w temperaturze 20 ± 3°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20 ± 3°C przez jedną godzinę, przy czym powstał biały osad. Mieszaninę chłodzono do 5 ± 2°C w ciągu co najmniej 16 godzin. Produkt odsączono, a następnie przemyto dodatkową ilością TBME (2x1 obj.). Substancję stałą wysuszono do stałej masy w suszarce próżniowej w 40 ± 2°C i otrzymano białą krystaliczną substancję stałą.
P r z y k ł a d 2.
Alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze (II)
Bromowodorek kwasu (2S)-2-amino-4-bromobutanowego (1,0 wag., 1,0 mol) przeprowadzono w stan zawiesiny i mieszano w octanie t-butylu (TBA, 5 obj.) w okoł o 5°C w statycznej atmosferze azotu. Do zawiesiny dodano stężony kwas siarkowy (czystość 98%; 1,2 równ. mol.) w ciągu 20 minut utrzymując temperaturę mieszaniny ~15°C. Mieszaninę następnie ogrzano do około 20°C i mieszano przez co najmniej 7 godzin w 20°C. Po 1 - 2 godzinach od zakończenia dodawania kwasu siarkowego stwierdzono zajście krystalizacji. Następnie w ciągu około 60 minut dodano 2M wodny roztwór wodoPL 207 158 B1 rotlenku sodu (8 równ. mol.) utrzymując mieszaninę w temperaturze około 20°C. Sprawdzono odczyn roztworu wodnego i stwierdzono pH powyżej 9. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną odrzucono.
W oddzielnym pojemniku rozpuszczono diwęglan di-t-butylu (99%; 0,95 równ. mol.) w TBME (2 obj.). Roztwór ten dodano w ciągu 20 minut do roztworu TBA, utrzymując mieszaninę w temperaturze poniżej 20°C. Roztwór mieszano w około 20°C przez 4 godziny.
Do reaktora wprowadzono 32% wag. NaOH (4 obj.) i ochłodzono do temperatury około 10°C. Dodano chlorowodorek cystaminy (1,2 równ. mol.) utrzymując mieszaninę w temperaturze 10 - 20°C. Mieszaninę następnie mieszano przez około 30 minut do pełnego zobojętnienia chlorowodorku. Dodano Aliquat 175 (chlorek tributylometyloamoniowy; 75% wag. roztwór wodny; 0,05 mola) utrzymując temperaturę mieszaniny w zakresie 10-20°C. Do roztworu wodnego dodano roztwór TBA/TBME w cią gu 20 minut, utrzymując temperaturę mieszaniny około 20°C. Nastę pnie mieszaninę dwufazową mieszano w około 20°C przez około 20 godzin. Z kolei w ciągu około 10 minut dodano wodę (4 obj.) utrzymując mieszaninę w temperaturze około 20°C. W wyniku mieszania przez 15 minut otrzymano 2 przejrzyste warstwy. Warstwę wodną oddzielono i odrzucono. Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 4 obj.). Roztwór organiczny rozcieńczono przez dodanie TBME (6-8 obj.). Następnie w ciągu 20 minut dodano kwas mrówkowy (98% wag.; 0,8 równ. mol.) do poddawanego mieszaniu roztworu TBA/TBME, utrzymując mieszaninę w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjną chłodzono do -5°C przez 24 godziny. Produkt odsączono, a następnie przemyto dodatkową ilością TBME (2 x 1 obj.). Substancję stałą następnie wysuszono w suszarce próżniowej w 40 ± 5°C i otrzymano produkt w postaci białej krystalicznej substancji stałej. Schemat reakcji według tego sposobu przedstawiono poniżej.
MW = 380,15
MW = 334,12 (wolna zasada)
PL 207 158 B1
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku o wzorze (III)
MW = 75,13 MW = 176,64 MW = 251,77
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Do acetonitrylu (14 obj.) w trakcie mieszania dodano w atmosferze azotu etanotioamid (1 wag., 1 równ.). Otrzymaną zawiesinę ogrzewano do 65 ± 2°C, przy czym powstał żółty roztwór. Do tego roztworu wkroplono oddzielny roztwór 1-(chlorometylo)naftalenu (2,47 wag., 1,05 równ.) w acetonitrylu (3 obj.), regulując wkraplanie tak, aby utrzymać temperaturę mieszaniny na poziomie 60 - 65°C. Po zakończeniu dodawania użyto kolejnej porcji acetonitrylu (1 obj.) do przemycia przewodu. Otrzymany roztwór ogrzano do 70 ± 2°C; stwierdzono, że w ciągu 10 - 20 minut nastąpiła krystalizacja. Zawiesinę ogrzewano w 70 ± 2°C w całkowitym czasie 3 godzin, a nastę pnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Substancję stałą odsą czono i placek filtracyjny przemyto acetonitrylem (2 x 5 obj.). Otrzymaną białą substancję stałą wysuszono pod próżnią w 45 ± 5°C w cią gu co najmniej 16 godzin.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związku o wzorze (I) (monohydrat)
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Mieszaninę związku S-(2-aminoetylo)-N-(t-butoksykarbonylo)-L-homocysteinianu t-butylu z kwasem mrówkowym (1:1) (związku o wzorze II) (1,0 równ. mol., 1,0 wag.) i chlorowodorku etanoimidotianu 1-naftylometylu (związek o wzorze III) (1,2 równ. mol.) mieszano w octanie etylu (6 obj.) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wodę (8,5 obj.) i mieszaninę intensywnie mieszano przez 30 minut. Warstwy pozostawiono do odstania i zebrano warstwę wodną zawierając ą chlorowodorek N-(t-butoksykarbonylo)-S-[2-(etanoimidoiloamino)etylo]-L-homocysteinianu t-butylu. Warstwę wodną ochłodzono do 0°C i dodano toluen (5 obj.). Dodano powoli 32% wag. wodny roztwór wodorotlenku sodu (2,5 równ. mol.) utrzymując temperaturę 2°C i mieszaninę dwufazową intensywnie mieszano przez 10 minut. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną przeniesiono ponownie do naczynia, a warstwę toluenową zatrzymano. Do warstwy wodnej dodano toluen (2,5 obj.) i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Dodano powoli 32% wag. wodny roztwór wodorotlenku sodu (1,0 równ. mol.) utrzymując temperaturę 0°C i mieszaninę dwufazową intensywnie mieszano przez 5 minut. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną odrzucono, a warstwy toluenowe zawierające N-(t-butoksykarbonylo)-S-[2-(etanoimidoiloamino)-etylo]-L-homocysteinian t-butylu połączono w naczyniu. Dodano wodny roztwór (2,5 obj.) kwasu ortofosforowego (1,5 równ. mol.). Mieszaninę dwufazową intensywnie mieszano w 70°C przez 12 godzin. Następnie dodano wodę (4 obj.) i mieszaninę ochłodzono do temperatury 40°C. Warstwę wodną oddzielono i odczyn doprowadzono do pH 5,5 przy uż yciu stężonego wodnego roztworu amoniaku, utrzymując temperaturę 35°C. Otrzymany wodny roztwór ogrzano do temperatury 75°C, a następnie w ciągu 20 minut dodano etanol (6,5 obj.) utrzymując temperaturę 75°C. Roztwór jednostajnie ochłodzono z 75°C do 53°C w cią gu 30 minut i zaszczepiono kryształami. Roztwór utrzymywano w temperaturze 53°C przez 2 godziny i ochłodzono do 5°C w ciągu 4 godzin. Otrzymaną zawiesinę utrzymywano w tej temperaturze przez 20 godzin. Produkt odsączono i przemyto mieszaniną etanol/woda 1:1 (2 obj.), a następnie etanolem (2 obj.). Związek o wzorze (I), czyli monohydrat związku kwasu (2S)2-amino-4-{[2-(etanoimidoiloamino)etylo]tio}butanowego z kwasem fosforowym wysuszono w 60°C pod próżnią do stałej masy.
Schemat reakcji według tego sposobu przedstawiono poniżej.
PL 207 158 B1
Higroskopijność trzech próbek monohydratu związku o wzorze (I), wytworzonego zgodnie z powyższym sposobem, zbadano przez wykonanie pomiarów % zmiany ich masy (wagowo) względem docelowej wilgotności względnej w zakresie od 0 do 90% w 25°C. Wyniki przedstawiono na fig. 1-3.
Pomiary te wykonano z użyciem niżej podanych przyrządów i parametrów:
Hiden IGASORP, Seria: IGA SA-040;
Hiden Intelligent Analyser, Model: HAS-022-120E, Seria: HALIGA-0042;
- Przepł yw = 495 ml/min
- Parametry izotermy:
Tryb analizy: F1
Oczekiwanie do: 97%
Czas minimalny: 10 minut
Czas maksymalny: 240 minut
Poziom M: 0,2%
- Sekwencja izotermy:
Temperatura: 25°C
Adsorpcja/% Desorpcja/%
- Skany = 2 (1 cykl)
Jak pokazują fig. 1-3, nie występuje znaczące pochłanianie wilgoci atmosferycznej poniżej wilgotności względnej 70%.
Dane uzyskane metodą dyfraktometrii rentgenowskiej dla hydratu (1:1) związku kwasu (2S)-2-amino-4-{[2-(etanoimidoiloamino)etylo]tio}butanowego z kwasem ortofosforowym pokazano na fig. 6. W poniższej tabeli 1 wymieniono stosowane przyrządy i parametry. W poniższej tabeli 2 podano odpowiednie zarejestrowane piki.
T a b e l a 1
Wytwórca Philips Analytical X-Ray B. V., Holandia
1 2
Rodzaj dyfraktometru PW1800 (PC-APD)
Seria DY701
Anoda rurowa Cu
PL 207 158 B1 cd. tabeli 1
1 2
LabdaAlfal 1,54056
LabdaAlfa2 1,54439
Stosunek Alfa21 0,50000
Szczelina dywergencji Automatyczna
Szczelina odbiorcza Niewielka
Monochromator Użyto
Napięcie generatora 40
Prąd w rurze 45
Data i czas odnotowany w dokumentacji 4 października 2000, godzina 3:23
Dane dot. zakresu kąta (°2Θ) 6,0000-45,0000
Wielkość kroku skanowania (°2Θ) 0,020
Rodzaj skanowania krokowy
Czas kroku skanowania 4,00
T a b e l a 2
Kąt (°2Θ) Natężenie względne (%)
1 2
7,2900 100
7,5100 19,4
8,5000 1
12,0650 0
14,4950 60
16,9250 2
18,4300 16
18,6950 2
20,3350 2
20,7400 1
21,1200 1
21,8250 6
22,2150 10
22,4500 12
23,4950 2
23,7100 4
24,1450 38
25,3450 2
25,8800 2
26,4950 3
26,6750 2
27,4650 7
PL 207 158 B1 cd. tabeli 2
1 2
27,9600 6
28,4050 2
29,0200 7
29,4950 1
30,1800 3
30,7400 1
31,8000 1
32,1800 2
32,5200 5
33,8400 1
34,4650 5
35,5200 1
35,8150 1
36,5950 5
37,8300 1
38,5550 1
39,2200 1
39,7850 4
40,9400 1
41,5450 1
42,0900 1
42,5700 1
43,7200 1
44,4700 2
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie trihydratu związku o wzorze (I)
Monohydrat związku o wzorze (I), wytworzony zgodnie ze sposobem z przykładu 4 (5 g), wystawiono na działanie atmosfery o wilgotności względnej powyżej 80% w ciągu 2 tygodni. Produkt poddano analizie metodą dyfraktometrii rentgenowskiej i stwierdzono, że miał on postać trihydratu. (fig. 7)
Dane uzyskane metodą dyfraktometrii rentgenowskiej dla hydratu (1:3) związku kwasu (2S)-2-amino-4-{[2-(etanoimidoiloamino)etylo]tio}butanowego z kwasem ortofosforowym, przedstawiono na fig. 7. W poniższej tabeli 3 wymieniono stosowane przyrządy i parametry. W poniższej tabeli 4 podano zarejestrowane piki.
T a b e l a 3
Wytwórca Philips Analytical X-Ray B. V., Holandia
1 2
Rodzaj dyfraktometru PW3040/60
Numer serii DY1379
Anoda rurowa Cu
K-a1 długość fali (A) 1,54056
PL 207 158 B1 cd. tabeli 3
1 2
Kąt szczeliny dywergencji 0,1250
Szczelina odbiorcza Brak
Monochromator Użyto
Napięcie generatora 40
Prąd w rurze 45
Dane dot. zakresu kąta (°2Θ) 5,000 - 45,000
Wielkość kroku skanowania (°2Θ) 0,0128
Rodzaj skanowania Ciągłe
Czas skanowania na krok (s) 2999,33
Przygotowanie próbki Napełnianie próbką kapilary
Detektor Raytech PSD
Tryb PSD PSD skaningowa
Liczba aktywnych kanałów PSD 591,00
Szczelina PSD 0,0533
Szczelina dywergencji Szczelina ustalona 1/8°
Monochromator hybrydowy 2xGe220 Asym. (hybrydowy)
Zwierciadło Zwierciadło rentgenowskie Cu (hybryda MRD)
T a b e l a 4
Kąt (°2Θ) Natężenie względne (%)
1 2
6,558 45
7,261 84
7,748 15
11,469 1
13,127 13
13,530 30
15,529 5
17,241 27
18,082 17
18,288 12
19,688 6
19,867 7
20,122 77
20,302 40
20,884 34
21,877 65
22,025 100
22,520 9
PL 207 158 B1 cd. tabeli 4
1 2
22,943 18
23,041 30
23,182 43
23,380 41
23,796 24
24,422 17
24,607 7
24,934 9
25,569 23
26,156 35
26,432 7
27,347 73
27,499 23
27,796 3
28,195 20
28,743 12
28,961 18
29,313 7
29,861 6
30,011 8
30,225 25
30,810 7
31,095 16
31,366 33
31,541 8
32,228 6
32,585 7
33,260 13
33,473 13
34,113 5
34,387 1
34,676 7
34,866 12
35,020 7
35,284 3
36,287 6
36,578 8
36,761 17
PL 207 158 B1 cd. tabeli 4
1 2
37,054 4
37,530 13
37,733 5
38,386 7
38,597 13
38,834 15
39,462 9
39,827 9
39,897 8
40,082 4
40,367 4
40,492 4
40,875 2
41,464 7
41,839 1
42,466 5
42,557 6
43,166 2
43,478 2
43,750 3
44,016 4
44,473 3
44,672 2
Higroskopijność próbki trihydratu związku o wzorze (I), wytworzonego zgodnie z powyższym sposobem, badano przez pomiar % zmiany masy (wagowo) względem docelowej wilgotności względnej w zakresie od 0 do 90% w 25°C. Zastosowano przyrządy i parametry takie jak w przypadku pomiarów, których wyniki przedstawiono na fig. 1 - 3. Wyniki przedstawiono na fig. 5.
Przykład porównawczy A
Wytworzono dichlorowodorek tego samego związku, którego fosforan stanowi związek o wzorze (I), drogą reakcji produktu pośredniego z przykładu 1, czyli chlorowodorku N-(t-butoksykarbonylo)-S-[2-(etanoimidoiloamino)etylo]-L-homocysteinianu t-butylu, z chlorowodorem i dioksanem w temperaturze pokojowej, jak pokazano poniżej.
Higroskopijność próbki dichlorowodorku, wytworzonego zgodnie z powyższym sposobem, zbadano wykonując pomiar % zmiany jego masy (wag.) względem docelowej wilgotności względnej w zakresie od 30 do 80% w 25°C. Wyniki przedstawiono na fig. 4.
Jak to można stwierdzić, nastąpiło gwałtowne wchłanianie wilgoci atmosferycznej powyżej wilgotności względnej 50%. Przy wilgotności względnej 55% stwierdzono zmianę masy dichlorowodorku
PL 207 158 B1 około 11%; przy wilgotności względnej 60% stwierdzono zmianę masy dichlorowodorku około 24%; a przy wilgotnoś ci wzglę dnej 65% stwierdzono zmianę masy dichlorowodorku okoł o 32%. Zmiana masy w całym zakresie wilgotności względnej 30 - 75% wynosiła około 47%.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze (I), którym jest ^η2 ^co2h· η3ρο4 (I) lub jego solwat.
  2. 2. Zwią zek według zastrz. 1, w którym kwas fosforowy stanowi kwas ortofosforowy.
  3. 3. Zwią zek wedł ug zastrz. 1 albo 2, którego solwat stanowi hydrat.
  4. 4. Zwią zek wedł ug zastrz. 3, którego hydrat stanowi monohydrat.
  5. 5. Zwią zek wedł ug zastrz. 3, którego hydrat stanowi trihydrat.
  6. 6. Zwią zek wedł ug zastrz. 1-5, do stosowania w leczeniu.
  7. 7. Zwią zek wedł ug zastrz. 5, do stosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu klinicznego wybranego spośród zapalenia stawów, astmy, nieżytu nosa, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego skóry, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego oka, niedrożności jelita, migreny, bólu i zespołu nadwrażliwości jelita grubego.
  8. 8. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1-5.
  9. 9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma stałą postać dawkowaną.
  10. 10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu klinicznego wybranego spośród zapalenia stawów, astmy, nieżytu nosa, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego skóry, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego oka, niedrożności jelita, migreny, bólu i zespołu nadwrażliwości jelita grubego.
  11. 11. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1-5 do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego wybranego spośród zapalenia stawów, astmy, nieżytu nosa, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego skóry, stanu zapalnego lub zaburzenia odpornościowego oka, niedrożności jelita, migreny, bólu i zespołu nadwrażliwości jelita grubego.
  12. 12. Sposób wytwarzania związku zdefiniowanego w zastrz. 1 i 2 lub jego solwatu, znamienny tym, że lub jego enancjomer, sól albo zabezpieczoną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) w którym L oznacza grupę odszczepiają c ą się , lub jego solą ;
    a następnie przeprowadza się następujące etapy w dowolnej kolejności:
    (ii) przeprowadza się otrzymany związek w monofosforan drogą rekcji z kwasem fosforowym;
    PL 207 158 B1 (iii) ewentualnie usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające przez usuwanie w warunkach kwasowych lub drogą hydrogenolizy;
    (iv) ewentualnie wydziela się enancjomer z mieszaniny enancjomerów za pomocą kolumny do chromatografii chiralnej, drogą rozdzielania enzymatycznego albo wytwarzania i rozdzielania diastereoizomerów;
    (v) ewentualnie przeprowadza się produkt w jego odpowiedni solwat drogą rekrystalizacji z rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej wodę, wodny roztwór alkoholu, wodny roztwór acetonitrylu, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidynon, a następnie ewentualnie wystawienia na działanie środowiska o dużej wilgotności.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w etapie (ii) otrzymany związek przeprowadza się w monofosforan drogą reakcji w układzie dwufazowym przy użyciu toluenu i wodnego roztworu kwasu fosforowego.
  14. 14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że po etapie (i) w kolejnych etapach (ii) i (iii) przeprowadza się otrzymany związek w monofosforan i ewentualnie usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające, przy czym
    - do warstwy wodnej, otrzymanej po reakcji zwią zku o wzorze (II) lub jego enancjomeru, soli albo jego zabezpieczonej pochodnej ze związkiem o wzorze (III) lub jego solą, dodaje się toluenu, z wytworzeniem mieszaniny dwufazowej;
    - warstwę toluenową wydziela się z tej mieszaniny; do tej warstwy toluenowej dodaje się wodnego roztworu kwasu fosforowego, z wytworzeniem kolejnej mieszaniny dwufazowej; z tej kolejnej mieszaniny wydziela się warstwę wodną.
PL364833A 2000-12-21 2001-12-17 Związek amidynowy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tego związku i sposób jego wytwarzania PL207158B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0031179.5A GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2000-12-21 Nitric oxide synthase inhibitors
PCT/GB2001/005596 WO2002050021A1 (en) 2000-12-21 2001-12-17 Nitric oxide synthase inhibitor phosphate salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364833A1 PL364833A1 (pl) 2004-12-27
PL207158B1 true PL207158B1 (pl) 2010-11-30

Family

ID=9905536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364833A PL207158B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-17 Związek amidynowy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tego związku i sposób jego wytwarzania

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7317040B2 (pl)
EP (1) EP1351929A1 (pl)
JP (1) JP3971704B2 (pl)
KR (1) KR100853049B1 (pl)
CN (1) CN100369894C (pl)
AR (1) AR031944A1 (pl)
AU (2) AU2225202A (pl)
BR (1) BR0116369A (pl)
CA (1) CA2432121C (pl)
CZ (1) CZ301458B6 (pl)
GB (1) GB0031179D0 (pl)
HU (1) HUP0500736A3 (pl)
IL (1) IL156305A0 (pl)
MX (1) MXPA03005698A (pl)
NO (1) NO328982B1 (pl)
NZ (1) NZ526563A (pl)
PL (1) PL207158B1 (pl)
WO (1) WO2002050021A1 (pl)
ZA (1) ZA200304683B (pl)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
US6998503B2 (en) * 2002-08-23 2006-02-14 Pharmacia Corporation Crystalline solid form of (2S,5Z)-2-amino-7-(ethanimidoylamino)-2-methylhept-5-enoic acid
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
PE20061193A1 (es) 2005-03-25 2006-12-02 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
MY145343A (en) 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20090003349A (ko) 2006-04-20 2009-01-09 글락소 그룹 리미티드 화합물
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2659539A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
CA2669138A1 (en) * 2006-11-09 2008-12-04 University Of Maryland, Baltimore Use of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid as an antimicrobial agent
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
BRPI0912267A2 (pt) 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
US8524751B2 (en) 2009-03-09 2013-09-03 GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EA201171144A1 (ru) 2009-03-19 2012-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ОПОСРЕДОВАННОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ГОМОЛОГА 1 BTB И CNC, ОСНОВНОГО ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ С ЛЕЙЦИНОВОЙ МОЛНИЕЙ 1 (Bach1) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
CN102459253B (zh) 2009-04-30 2015-03-25 葛兰素集团有限公司 作为pi3-激酶抑制剂的*唑取代的吲唑化合物
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
TWI375671B (en) * 2010-03-01 2012-11-01 Univ China Medical Pharmaceutical compositions containing brazilin for inhibiting expression of cytokines of t helper cell type ii and/or inhibiting expression of chemokines and uses of the same
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012032065A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
JP5965402B2 (ja) 2010-09-08 2016-08-03 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２ｒ，６ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドの多形体および塩
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP2012140390A (ja) * 2011-01-06 2012-07-26 Sumitomo Chemical Co Ltd α−アミノ−γ−ブチロラクトンの製造方法
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2017214159A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-14 The Regents Of The University Of California A host cell modified to produce lactams
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN109369432B (zh) * 2018-11-02 2021-06-25 永农生物科学有限公司 (s)-4-氯-2-氨基丁酸酯的制备方法
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI0765308T1 (sl) * 1994-06-15 2000-08-31 The Wellcome Foundation Limited Encimski inhibitorji
ES2151075T3 (es) * 1994-07-04 2000-12-16 Schering Ag Tabletas de esteroides de baja dosificacion, que contienen esteres de acido galico como antioxidante, proceso para su fabricacion y utilizacion.
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
PL343380A1 (en) 1998-03-11 2001-08-13 Searle & Co Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
GB9810299D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Glaxo Group Ltd Use of nitric oxide synthase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200304683B (en) 2004-09-17
HUP0500736A3 (en) 2009-12-28
BR0116369A (pt) 2003-10-28
WO2002050021A1 (en) 2002-06-27
EP1351929A1 (en) 2003-10-15
AU2225202A (en) 2002-07-01
US7317040B2 (en) 2008-01-08
NO20032835D0 (no) 2003-06-20
CA2432121C (en) 2009-12-01
KR100853049B1 (ko) 2008-08-19
NZ526563A (en) 2004-11-26
CZ301458B6 (cs) 2010-03-10
PL364833A1 (pl) 2004-12-27
AU2002222252B2 (en) 2005-02-24
US20040087654A1 (en) 2004-05-06
CN1527814A (zh) 2004-09-08
GB0031179D0 (en) 2001-01-31
CZ20031744A3 (cs) 2004-01-14
JP2004516278A (ja) 2004-06-03
HUP0500736A2 (hu) 2005-11-28
AR031944A1 (es) 2003-10-08
CN100369894C (zh) 2008-02-20
IL156305A0 (en) 2004-01-04
NO20032835L (no) 2003-08-15
JP3971704B2 (ja) 2007-09-05
KR20030066737A (ko) 2003-08-09
CA2432121A1 (en) 2002-06-27
NO328982B1 (no) 2010-07-05
MXPA03005698A (es) 2003-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207158B1 (pl) Związek amidynowy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tego związku i sposób jego wytwarzania
AU723095B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
JP3022951B2 (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
PL194784B1 (pl) Nowe związki amidynowe, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierający je i zastosowanie tych związków jako inhibitory syntazy tlenku azotu
JP2650739B2 (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
CA2494583C (en) Crystalline solid form of (2s-5z)-2-amino-7-(ethanimidoylamino)-2-methylhept-5-enoic acid
JPH0641051A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
HK1021531B (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HK1034241B (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121217