JP2012140390A - α−アミノ−γ−ブチロラクトンの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】反応時間が短く、高収率で、操作性が優れているα−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩の工業的製法、特に、本製法中、不斉炭素の異性化をほぼ起こさない高い光学純度のα−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩の工業的製法の提供。
【解決手段】溶媒中でメチオニンとクロロ酢酸またはブロモ酢酸とを反応させる工程を有するα−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩の製造方法であり、前記溶媒が、全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含むことを特徴とする製造方法。

Description

本発明は、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの工業的な製造方法に関する。

α−アミノ−γ−ブチロラクトンは医農薬の製造中間体等として有用である。例えば、特許文献１には、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤の中間体としてα−アミノ−γ−ブチロラクトンが用いられたことが記載されている（特許文献１のスキーム６９および７０）。

また、非特許文献１には、メチオニンとクロロ酢酸とを反応させることによるα−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩の製造方法が記載されている。具体的には、水、２−プロパノールおよび酢酸の混合溶媒（それぞれ体積比１０：１０：４／換算される重量比は約１０：８：４）の中で、メチオニンとクロロ酢酸とを反応させ、溶媒を留去して塩化水素ガスを吹き込み、結晶化することで、α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩が製造されている。

国際公開第２００８／０１０３９４９号

Tetrahedron Letters, Vol. 50, p.5067-5070,(2009)（およびその補助資料）

非特許文献１の方法は収率が５８％程度であり、工業的製法としては満足のいくものではなかった。そこで、高収率のα−アミノ−γ−ブチロラクトンの工業的製法が求められていた。

本発明者は、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの工業的製法について鋭意検討した結果、本発明を見出すに至った。すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］ 溶媒中でメチオニンとクロロ酢酸またはブロモ酢酸とを反応させる工程を有するα−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩の製造方法であり、
前記溶媒が、全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含むことを特徴とする製造方法。

（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す。）
［２］ 前記溶媒が、全溶媒量に対して９０重量％以上の水を含む［１］記載の製造方法。
［３］ 光学活性なメチオニンを用いて光学活性なα−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩を製造する、［１］または［２］記載の製造方法。

本発明によって、高収率のα−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩の工業的製法が提供される。

＜１＞ メチオニンとクロロ酢酸またはブロモ酢酸との反応
全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含む溶媒中で、メチオニンとクロロ酢酸またはブロモ酢酸とを反応させることで、α−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩が製造できる。

メチオニンとしては、ラセミ体、Ｌ体、Ｄ体、およびＤ体とＬ体との混合物を用いることができる。好ましくは、ラセミ体、Ｌ体およびＤ体であり、特に好ましくはＬ体である。

クロロ酢酸およびブロモ酢酸は、市販品を用いることができる。製造原価を考慮すると、クロロ酢酸がより好ましい。クロロ酢酸またはブロモ酢酸の使用量は、例えば、メチオニン１モルに対して０．５〜２．０モル、好ましくは０．９〜１．３モルの範囲が挙げられる。

反応溶媒は、全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含む溶媒である。反応溶媒に含まれうる水以外の溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール溶媒；アセトニトリル等の含窒素溶媒；酢酸、プロピオン酸、乳酸、メタンルスルホン酸等の酸性溶媒；これらの混合物等が挙げられる。反応速度を速めるためには、水以外の上記溶媒の使用量は少ないほうが好ましい。好ましい反応溶媒としては、全溶媒量に対して８０重量％以上の水を含む溶媒であり、より好ましくは全溶媒量に対して９０重量％以上の水を含む溶媒であり、さらに好ましくは全溶媒量に対して９５重量％以上の水を含む溶媒であり、特に好ましくは水が挙げられる。

反応溶媒の使用量としては、例えば、メチオニン１重量部に対して０．５〜５０重量部、より好ましくは１〜１０重量部、さらに好ましくは２〜５重量部の範囲が挙げられる。反応温度としては、例えば３５〜１２０℃、好ましくは６５〜９５℃の範囲が挙げられる。

なお、反応混合物中でα−アミノ−γ−ブチロラクトンはホモセリンとの平衡混合物である場合がある。その場合は、下記に示す通り、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩を結晶化させて、塩を反応系外に出すことにより平衡を移動させて、収率よくα−アミノ−γ−ブチロラクトンを得ることもできる。

また、光学活性のメチオニンを原料として、光学活性のα−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩を製造する場合、反応混合物のｐＨを弱酸性にすることで不斉炭素の異性化がほぼ起こらず、高い光学純度のα−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩を製造することができる。ｐＨの範囲としては、例えば、１〜７の範囲が挙げられ、好ましくは３〜６．５の範囲、より好ましくは４〜６の範囲が挙げられる。このｐＨを調整するために、酢酸、プロピオン酸、メタンルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸等を添加してもよい。

反応をより速めるために、触媒量の反応促進剤を添加することもできる。反応促進剤としては、例えば、臭化ナトリウム、臭化リチウム、臭化カリウム等の臭化アルカリ、ヨウ化ナトリム、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ等が挙げられる。反応促進剤の使用量としては、いかなる量であってもよいが、例えば、メチオニン１モルに対して０．００１〜０．５モル、好ましくは０．０１〜０．１モルが挙げられる。

＜２＞ 反応混合物の洗浄
上記の反応終了後、反応混合物を疎水性溶媒を用いて洗浄することができる。

反応混合物を洗浄する疎水性溶媒としては、水混和性を有しない有機溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、酢酸エチル等のエステル溶媒、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒が挙げられる。なかでも酢酸エチルが好ましい。

洗浄時の温度としては、例えば０〜７０℃、好ましくは５〜３５℃の範囲が挙げられる。

親水性溶媒が含まれる場合は、洗浄の前に当該水混和性溶媒を留去することも好ましい。

また、次に塩の結晶化を行う場合は、反応混合物に含まれる水が少ないほうが、結晶の収率が向上するため、この洗浄の前または後に、水を留去することも好ましい。

＜３＞ α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩の結晶化
α−アミノ−γ−ブチロラクトンを含む反応混合物（溶液）に酸を加えて、冷却することで、結晶化させることができる。使用する酸としては、結晶化させる塩の種類に応じて選択でき、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸等の無機酸、およびメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸等の有機酸が挙げられるが、好ましくは、塩化水素、臭化水素が挙げられる。例えば、塩化水素、臭化水素の場合、そのまま気体で加えるか、または水溶液等の溶液で加えることができる。結晶の収率を上げるためには、気体で加えるほうが好ましい。酸の使用量としては、用いたメチオニン１モルに対して、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは１〜３モルが挙げられる。酸を加える際の温度としては、例えば０〜１００℃、好ましくは３０〜６０℃の範囲が挙げられる。反応混合物の温度を、例えば０〜５０℃、好ましくは５〜２５℃に冷却して、結晶化させることができる。結晶化は、反応混合物を、例えば０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜５時間の範囲で攪拌することにより行なわれる。

冷却前に親水性有機溶媒を加えて結晶化することも好ましい。親水性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン等のケトン溶媒等が挙げられる。

得られたα−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩をさらに洗浄処理に付すこともできる。洗浄溶媒としては、該塩に対し、不溶又は難溶の有機溶媒であれば、特に限定されず、例えば、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキシラン等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール溶媒；アセトン等のケトン溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄溶媒；アセトニトリル等の含窒素溶媒が挙げられる。なかでも、水または水と任意の割合で均一に混合し得る溶媒が好ましく、中でもアルコール溶媒、特に２−プロパノールが好ましい。

得られた結晶をろ取して、定法に従って、例えば、減圧下、乾燥することで、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩を単離することができる。

なお、本製造方法において、上記反応時におけるアルコール系溶媒等の水混和性の溶媒の使用量が少ない場合は特に、反応混合物をそのまま疎水性溶媒で洗浄することもでき、反応混合物に酸を添加することで、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩を直接結晶として単離することもでき、作業の操作性が向上している。

以上、α−アミノ−γ−ブチロラクトンを塩として単離する態様について説明したが、得られる塩は、例えばアルカリ等を用いて分解させることで、遊離のα−アミノ−γ−ブチロラクトンを得ることもできる。

実施例１
α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩の製造

Ｌ−メチオニン（１００．０ｇ，０．６７ｍｏｌ）と水（２００ｍｌ）との混合物を攪拌しながら８１℃に昇温後、モノクロロ酢酸（６３．３ｇ、０．６７ｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液を８１〜８３℃で１時間かけて滴下した。反応混合物をさらに同温度で約３時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、酢酸エチル（２００ｍｌ×２回、１００ｍｌ×３回）で洗浄することにより水層(約３９３ｇ)を得た。その内、７９．９ｇの水層（メチオニン０．１３ｍｏｌ相当）を使用し、５０〜６０℃/約５ＫＰａの条件で、残留量約２９ｇまで濃縮した後、３５％塩酸水（１４．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を約５０℃で流入し、約０．５時間攪拌した。２５℃に冷却後、２−プロパノール（１００ｍｌ）を滴下した後、さらに０〜５℃まで冷却した。ろ過、洗浄（２−プロパノール４０ｍｌ）、減圧乾燥をし、α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩を白色固体として得た。得量１２．６ｇ。収率６８．３％。光学純度９９％ｅｅ以上。

実施例２
α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩の製造
Ｌ−メチオニン（２００ｇ，１．３４ｍｏｌ）と水（２６６ｍｌ）との混合物を攪拌しながら８５℃に昇温後、モノクロロ酢酸（１２７ｇ，１．３４ｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）溶液を８５〜１００℃で２時間かけて滴下した。反応混合物をさらに８５〜９５℃で約３時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、酢酸エチル（４００ｍｌ×１回，２００ｍｌ×２回）で洗浄することにより水層(約６６５ｇ)を得た。その内、４５３ｇの水層（メチオニン１３６ｇ，０．９１ｍｏｌ相当）を使用し、約５５℃/約５ＫＰａの条件で、残留量約２５１ｇまで濃縮した後、約５０℃で攪拌しながら塩化水素ガス（１１０ｇ，３．０２ｍｏｌ）を約５時間かけて反応液にバッブリングした。５〜１０℃に冷却後、固体をろ過、洗浄した。洗浄に２−プロパノール（１４０ｍｌ）を使用した。減圧乾燥し、α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩を得た。得量９５．２ｇ。収率７５．５％。

試験１
非特許文献１の方法によるメチオニンとクロロ酢酸の反応速度
非特許文献１の方法に従ってＬ−メチオニン（１５．０ｇ，０．１ｍｏｌ）とモノクロロ酢酸（９．５ｇ，０．１ｍｏｌ）と水（５０ｍｌ）と２−プロパノール（５０ｍｌ）と酢酸（２０ｍｌ）を混合した後、６５〜７０℃で３時間、さらに８６℃で２時間加熱した。その反応液中のクロロ酢酸の消費率を、下記の通り、ＨＰＬＣを用いて測定したところ、約４２％であった。
ＨＰＬＣ条件
カラム：資生堂 CAPCEL OAK DD Φ4.6mmX250mm, 5μｍ
カラム温度：40℃
移動相：0.02M NH₄H₂PO₄(pH3.0)：CH₃CN＝80：20(v/v)
流速：0.3 ml/min
検出波長：UV 190nm
クロロ酢酸の消費率＝（Ｓ_０−Ｓ）／Ｓ_０×１００％
Ｓ_０：反応開始時のクロロ酢酸のＨＰＬＣ面積百分率値。
Ｓ：反応液のクロロ酢酸のＨＰＬＣ面積百分率値。

試験２
メチオニンとクロロ酢酸の反応速度の比較
当量のＬ−メチオニンとクロロ酢酸を、以下の比率の水、２−プロパノールおよび酢酸の混合溶媒の中で、６５〜７０℃で３時間、保温した。その反応中のクロロ酢酸の消費率を、試験１と同様にしてＨＰＬＣを用いて測定した。その結果を表１に記す。

この結果から分かる通り、水の含有率が多くなればなるほど、特に含有率が６０重量％以上になると、３時間保温後のクロロ酢酸の消費率が高くなる。このため、全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含む溶媒を用いることにより、α−アミノ−γ−ブチロラクトンが高収率で得られることが期待される。

本発明によって、高収率なα−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩の工業的製法が提供される。

Claims (3)

1. 溶媒中でメチオニンとクロロ酢酸またはブロモ酢酸とを反応させる工程を有するα−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩の製造方法であり、
   前記溶媒が、全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含むことを特徴とする製造方法。
2. 前記溶媒が、全溶媒量に対して９０重量％以上の水を含む請求項１記載の製造方法。
3. 光学活性なメチオニンを用いて光学活性なα−アミノ−γ−ブチロラクトンまたはその塩を製造する、請求項１または２記載の製造方法。