RU2502721C2 - Способ получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты - Google Patents
Способ получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2502721C2 RU2502721C2 RU2010146299/04A RU2010146299A RU2502721C2 RU 2502721 C2 RU2502721 C2 RU 2502721C2 RU 2010146299/04 A RU2010146299/04 A RU 2010146299/04A RU 2010146299 A RU2010146299 A RU 2010146299A RU 2502721 C2 RU2502721 C2 RU 2502721C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- fluoro
- biphenyl
- dichloro
- Prior art date
Links
- 0 *c1cc(CC#N)ccc1-c1ccccc1 Chemical compound *c1cc(CC#N)ccc1-c1ccccc1 0.000 description 1
- LBFCLYWVFCDUNL-UHNVWZDZSA-N C[C@H](C[C@H](C)I)F Chemical compound C[C@H](C[C@H](C)I)F LBFCLYWVFCDUNL-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединения общей формулы (Ia), включающему следующие стадии: 1) взаимодействие соединения формулы (II), где Х представляет собой атом фтора, и X' выбран из группы, состоящей из атомов хлора, брома, йода и трифлатной группы (CF3SO3), с соединением формулы (III), где R представляет собой два атома хлора, в присутствии палладиевого катализатора, с образованием соединения формулы (IV); 2) радикальное бромирование соединения формулы (IV) с использованием N-бромсукцинимида в присутствии каталитического количества бензоилпероксида, с образованием соединения формулы (V); 3) превращение соединения формулы (V) в соответствующее нитрильное производное формулы (VI); 4) взаимодействие соединения формулы (VI) с 1,2-дибромэтаном с образованием соединения формулы (VII); и 5) гидролиз соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (Ia). Способ обеспечивает более высокий выход соединения формулы (Ia) с высокой химической чистотой без стадии хроматографической очистки. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):
Изобретение также относится к промежуточным соединениям, используемым в этом способе.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Болезнь Альцгеймера является нейродегенеративным расстройством, которое характеризуется с гистопатологической точки зрения распространенным присутствием внеклеточных и периваскулярных нейритических (амилоидных) бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков в церебральной паренхиме пациентов с болезнью Альцгеймера.
Нейритические бляшки состоят в основном из агрегатов белка с 39-43 аминокислотными остатками, известного как β-амилоид (βА) и, в зависимости от числа аминокислот, Аβ39, Аβ40, Аβ42 и Аβ43.
В данной области известны соединения, которые могут снижать продуцирование наиболее нейротоксичной изоформы β-амилоида, а именно формы, содержащей 42 аминокислоты (Аβ42), взаимодействуя с макромолекулярным/мультибелковым ферментативным комплексом с аспартилпротеазной активностью, известным как γ-секретаза.
В частности, в WO 2004/074232 раскрыты производные 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты общей формулы (I),
где Х и R такие, как определено ниже,
способные модулировать γ-секретазную активность, не оказывая влияния на другие важные метаболические процессы, такие как активность ферментов-циклооксигеназ.
Ключевой промежуточной стадией получения указанных соединений является реакция Сузуки подходящей фенилбороновой кислоты или ее сложного эфира с 3,4-дигалогено-циклопропанкарбоновой кислотой.
В WO 2004/074232 3,4-дигалогено-циклопропанкарбоновую кислоту получают, начиная с 3,4-дигалогено-толуола, который превращают в соответствующий бензилбромид путем радикального бромирования в четыреххлористом углероде (CCl4), полученный бромид превращают в 3,4-дигалогенофенилацетонитрил, последний подвергают взаимодействию с 1,2-дибромэтаном с получением соответствующего 3,4-дигалогено-фенилциклопропаннитрила, который в конце гидролизуют с получением целевой 3,4-дигалогено-циклопропанкарбоновой кислоты.
Однако способ, описанный в WO 2004/074232, дает низкий суммарный выход (12-14%) и страдает серьезными ограничениями для промышленного использования.
Например, на стадии радикального бромирования образуется значительное количество бис-галогенированного побочного продукта, что отрицательно сказывается на выходе, и используется ССЦ, который является высокотоксичным газом, истощающим озоновый слой и вызывающим парниковый эффект.
Кроме того, конечная реакция сочетания Сузуки дает низкий выход, и полученный продукт трудно поддается очистке кристаллизацией без снижения выхода. Например, для такой очистки используют хроматографию на силикагеле, но увеличение масштабов хроматографии на силикагеле затягивает процесс и требует больших объемов растворителей.
Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в создании способа получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты формулы (I), альтернативного способу, раскрытому в WO 2004/074232, и не имеющего всех вышеупомянутых недостатков.
Настоящее изобретение решает эту задачу путем проведения реакции Сузуки в качестве первой стадии.
Кроме того, введены другие условия увеличения выхода на других стадиях, в частности на стадии радикального бромирования.
Оказалось, что способ по изобретению более эффективен, особенно для крупномасштабного производства, поскольку обеспечивает более высокий выход соединений формулы (I) с высокой химической чистотой без стадии хроматографической очистки.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТНИЯ
Объектом настоящего изобретения является способ получения соединения общей формулы (I) и его солей
где
Х представляет собой атом галогена, предпочтительно атом фтора;
R представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из:
- атомов галогенов, предпочтительно атома хлора;
- CF3;
- СН=СН2;
- CN;
- CH2OH;
- NO2;
- метилендиокси;
- этилендиокси;
- циклоалкила, предпочтительно С3-С6циклоалкила;
- фенила;
- OR1 или NHCOR1, где R1 выбран из группы, состоящей из CF3, алкенила, алкинила, бензила и фенила;
- SR2, SOR2 или COR2, где R2 представляет собой алкил;
включающий следующие стадии в соответствии со схемой 1:
1) взаимодействие соединения формулы (II)
где Х такой, как определено выше, и X' выбран из группы, состоящей из атомов хлора, брома, йода и трифлатной группы (CF3SO3), с соединением формулы (III)
где R такой, как определено выше, с образованием соединения формулы
2) радикальное бромирование соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (V);
3) превращение соединения формулы (V) в соответствующее нитрильное производное формулы (VI);
4) взаимодействие соединения формулы (VI) с 1,2-дибромэтаном с образованием соединения формулы (VII); и
5) гидролиз соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (I).
Предпочтительно, радикальное бромирование проводят с N-бромсукцинимидом (NBS) в присутствии каталитического количества бензоилпероксида [PhCOO)2] и ацетонитрила в качестве растворителя.
Изобретение также относится к соединению формулы (VII), которое получено как стабильный промежуточный продукт реакции, описанной выше.
Изобретение также относится к способу приготовления фармацевтической композиции, включающему стадии (1)-(5) и дополнительную стадию (6), включающую смешивание с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины, использованные в описании изобретения, имеют следующие значения:
Термин "атомы галогенов" охватывает атомы фтора, хлора, брома и йода.
Термин "алкил" означает прямоцепочечный или разветвленный C1-С4алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.
Термин "алкенил" означает прямоцепочечный или разветвленный С2-С6алкенил, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил, или прямоцепочечный или разветвленный пентенил и гексенил. Термин "алкинил" толкуется аналогичным образом.
Термин "циклоалкил" означает циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин "насыщенная гетероциклическая группа" означает насыщенную гетероциклическую группу, имеющую по меньшей мере 4 атома углерода и по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Примеры включают пиперидил или тетрагидрофурил.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения общей формулы (I) в соответствии со схемой 1,
где
X и R такие, как определено выше.
В случаях, когда R представляет собой циклоалкил, указанное кольцо возможно замещено одной или более группами, независимо выбранными из групп алкил, CF3, ОН и оксо.
Предпочтительно, циклоалкильная группа представляет собой С3-С6циклоалкил.
В случаях, когда R представляет собой фенил, указанное кольцо возможно замещено одной или более группами, независимо выбранными из атомов галогенов, CF3, OCF3, ОН, алкила и насыщенной гетероциклической группы.
Насыщенная гетероциклическая группа представляет собой предпочтительно моноциклическое кольцо, имеющее 5 или 6 атомов и один или два атома азота или один атом азота и один атом кислорода, например прирролидин, имидазолидин и изоксазолидин.
На первой стадии (стадия 1) соединение, имеющее формулу (II), где Х представляет собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, и X' выбран из группы, состоящей из атомов хлора, брома, йода и группы CF3SO3 (трифлат), подвергают взаимодействию с фенилбороновой кислотой формулы (III), где R представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из атомов галогенов, предпочтительно атома хлора; CF3; СН=СН2; CN; CH2OH; NO2; метилендиокси; этилендиокси; циклоалкила; фенила; OR1 или NHCOR1, где R1 выбран из группы, состоящей из CF3, алкенила, алкинила, бензила, фенила; SR2, SOR2 и COR2, где R2 представляет собой алкил.
Соединения формулы (II) и (III) коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными специалисту.
Предпочтительно, это взаимодействие, известное как реакция Сузуки или реакция Мияура-Сузуки, проводят с использованием 4-бром-3-фтор-толуола в качестве соединения формулы (II) и 3,4-дихлор-фенилбороновой кислоты в качестве соединения формулы (III).
Указанное взаимодействие, которое протекает на палладиевом катализаторе, можно также проводить с использованием алкилбороновых эфиров вместо бороновых кислот.
Предпочтительно, в качестве катализатора может быть использован любой палладиевый катализатор, например тетракис(трифенилфосфин)палладий [Pd(PPh)3], палладий на активированной угле, также известный как палладий на углероде (Pd на С), палладий на оксиде алюминия.
Предпочтительно, используют Pd на С, поскольку он дешевле и легче в обращении.
Обычно стадию (1) проводят в присутствии органического растворителя. Органические растворители, которые могут быть предпочтительно использованы, включают этанол, ацетон, тетрагидрофуран (THF), изопропиловый спирт, N-метилпирролидон (NMP), диоксан и их смеси с водой.
Комбинация органических растворителей также может быть использована.
Предпочтительно, взаимодействие проводят при температуре дефлегмации растворителя.
Когда используют Pd(PPh)3, предпочтительным растворителем является смесь диоксан/вода 2:1 об./об., а когда используют Pd/C, предпочтительным растворителем является этанол.
Предпочтительно, стадию (1) проводят в присутствии основания.
Основания, которые могут быть предпочтительно использованы, включают Na2CO3, К2СО3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH и КОН. Предпочтительным основанием является Na2CO3.
Возможно, в реакционную среду могут быть добавлены добавки, такие как трифенилфосфин (Р(Ph3)), полиметилгидросилоксан (PMHS), бромид тетрабутиламмония (ТВАВ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или Nal.
Предпочтительно, стадию (1) проводят с использованием небольшого молярного избытка соединения формулы (III) по отношению к соединению формулы (II).
Предпочтительные условия взаимодействия на стадии (1) следующие:
- растворитель: 20 объемов этанола;
- основание: 2 эквивалента Na2CO3;
- катализатор: 13% масс./масс.10% Pd на С.
- температура: температура дефлегмации.
Обычно соединение формулы (IV) получают с выходом выше 70%, предпочтительно выше 80%.
Соединение формулы (IV) предпочтительно представляет собой 3',4'-дихлор-2-фтор-4-метил-бифенил.
На второй стадии (стадия 2) соединение формулы (IV) подвергают радикальному бромированию с образованием соединения формулы (V), где Х и R такие, как определено выше.
Соединение формулы (IV) может представлять собой неочищенный продукт или может быть предварительно подвергнуто кристаллизации стандартными методами.
Предпочтительно, радикальное бромирование проводят с N-бромсукцинимидом (NBS) в присутствии каталитического количества бензоилпероксида [PhCOO)2] и ацетонитрила в качестве растворителя.
Как правило, реакцию проводят при температуре дефлегмации растворителей.
Предпочтительно, для того чтобы минимизировать образование дибромированного продукта, стадию (2) проводят с небольшим избытком NBS, предпочтительно от 1,05 моль эквивалентов до 1 моль эквивалента соединения формулы (IV), и в присутствии 0,04 эквивалента PhCOOO2.
Как правило, соединение формулы (V), которое предпочтительно представляет собой 3',4'-дихлор-2-фтор-4-бром-метил-бифенил, получают с выходом выше 85%, предпочтительно выше 90%.
Возможно, соединение формулы (V) может быть дополнительно очищено кристаллизацией стандартными методами.
На третьей стадии (стадия 3) соединение формулы (V) превращают в соответствующее нитрильное производное формулы (VI), где Х и R такие, как определено выше.
Могут быть использованы цианид натрия или другие подходящие соли.
Предпочтительно, стадию (3) проводят в органическом растворителе, таком как этанол или ацетонитрил, предпочтительно этанол.
Температура на стадии (3) предпочтительно составляет от 20°С до примерно 60°С, более предпочтительно от примерно 40°С до примерно 50°С.
Предпочтительно, стадию (3) проводят с молярным избытком цианида натрия. Используют предпочтительно от 1,2 моль эквивалента до 1,0 моль эквивалента цианида натрия, и предпочтительно от 1,05 моль эквивалента до 1 эквивалента соединения формулы (V).
Как правило, соединение формулы (VI), которое предпочтительно представляет собой 3',4'-дихлор-2-фтор-4-цианометил-бифенил, получают с выходом выше 50%, предпочтительно примерно 55-60%.
Возможно, указанное соединение может быть дополнительно очищено кристаллизацией стандартными методами, предпочтительно путем суспендирования в этаноле.
На четвертой стадии (4) соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с 1,2-дибромэтаном с образованием соединения формулы (VII), где Х и R такие, как определено выше.
Предпочтительно, стадию (4) проводят в органическом растворителе, таком как этанол или ацетонитрил или их смеси с водой.
Предпочтительно, указанную стадию циклопропанирования проводят как каталитическую реакцию фазового перехода в присутствии 30% NaOH и хлорида тетрабутиламмония (ТВАС) или бромида тетрабутиламмония (ТВАВ).
Температуру на стадии (4) предпочтительно поддерживают от примерно 20°С до примерно 50°С.
Как правило, соединение формулы (VII), которое предпочтительно представляет собой 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропаннитрил, получают с выходом выше 60%, предпочтительно примерно 65-70%.
Возможно, указанное соединение может быть дополнительно очищено кристаллизацией стандартными методами, предпочтительно с использованием н-гептана в качестве кристаллизационного растворителя.
На пятой стадии (стадия 5) соединение формулы (VII) гидролизуют с получением целевого соединения формулы (I) способами, известными специалисту в данной области.
Предпочтительно, гидролиз проводят в смеси метанола и воды в присутствии сильного основания, предпочтительно КОН, в условиях дефлегмации.
Как правило, соединение формулы (I), которое предпочтительно представляет собой 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропанкарбоновую кислоту, получают с выходом выше 65%.
Промывка, фильтрование и выделение соединения формулы (I) могут быть проведены различными методами, известными в данной области.
Указанное соединение может быть дополнительно очищено кристаллизацией стандартными методами и получено с высокой химической чистотой, например с чистотой выше 95%, без использования конечной очистки хроматографией.
Кристаллизация из смеси н-гептана и изопропилового спирта особенно предпочтительна.
Суммарный выход при осуществлении данного способа обычно составляет по меньшей мере 20%, предпочтительно 25% или выше, более предпочтительно выше 30%.
В предпочтительном воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где Х представляет собой атом фтора, и R представляет собой атом хлора.
В более предпочтительном воплощении изобретения предложен способ получения 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропан-карбоновой кислоты, имеющей формулу (Ia)
Полученное соединение формулы (I) может быть дополнительно превращено в соответствующие фармацевтически приемлемые соли различными способами, известными в данной области.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли, в которых кислотную функциональную группу подвергают взаимодействию с соответствующим основанием с образованием, например, натриевой, калиевой, кальциевой, магниевой и аммониевой соли.
Соединения формулы (I), полученные способом по изобретению, могут быть использованы в приготовлении фармацевтических композиций для лечения и/или предупреждения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Указанные фармацевтические композиции, предпочтительно для перорального применения, содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или носителями, описанными, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
Изобретение иллюстрируется приведенными ниже конкретными Примерами.
Пример 1
Получение 3',4'-дихлор-2-фтор-4-метил-бифенила
3-Фтор-4-бромтолуол (50 г, 0,265 моль) и 3,4-дихлорфенилбороновую кислоту (53 г, 0,278 моль) растворяют в этаноле (970 мл) и добавляют карбонат натрия (56,1 г, 0,529 моль). Добавляют 10% палладий на угле (6,6 г), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют, добавляют изопропилацетат (250 мл), и затем раствор снова концентрируют. Остаток растворяют в изопропилацетате (250 мл) и 1М растворе гидроксида натрия (250 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой (125 мл), нейтрализуют 3М раствором соляной кислоты, промывают рассолом (250 мл) и концентрируют.
В остаток добавляют смесь ацетонитрил/вода 1/1 об./об. (150 мл), нагревают до 40°С до растворения, а затем охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 30 минут при этой температуре.
Соединение 3',4'-дихлор-2-фтор-4-метил-бифенил кристаллизуется в виде порошка, который отфильтровывают, промывают смесью ацетонитрил/вода 1/1 об./об. (25 мл) и сушат при 40°С (выход 56 г, 86%).
ВЭЖХ-УФ (высокоэффективная хроматография в сочетании со спектрометрией в ультрафиолетовой области) чистота (210 нм): 95,0%.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 7.73 (m, 2Н); 7.49 (m, 2H); 7.14 (m, 2H); 2.36 (s, 3H).
Пример 2
Получение 3',4'-дихлор-2-фтор-4-бром-метил-бифенила
3',4'-Дихлор-2-фтор-4-метил-бифенил (29 г, 0,114 моль), N-бромсукцинимид (21,2 г, 0,119 моль), бензоилпероксид (1,4 г, 0,004 моль) растворяют в ацетонитриле (190 мл).
Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают, добавляют раствор сульфита натрия (2,2 г) в воде (54 мл), перемешивают в течение 30 минут и затем оставляют стоять для разделения фаз.
Нижнюю водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном (29 мл).
Верхнюю фазу концентрируют под вакуумом, добавляют воду (10 мл) и дихлорметан (58 мл) и перемешивают. Органические фазы отделяют и объединяют, промывают дважды водой (29 мл) и концентрируют под вакуумом.
Соединение 3',4'-дихлор-2-фтор-4-бром-метил-бифенил выделяют в виде оранжевого масла (выход 35,7 г, 94%).
ВЭЖХ-УФ чистота (250 нм); 77,1%
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 7.87-7.12 (m, 6H); 4.76 (s, 2H).
Пример 3
Получение 3',4'-дихлор-2-фтор-4-цианометил-бифенила
3',4'-Дихлор-2-фтор-4-бром-метил-бифенил (35,0 г, 0,105 моль) и цианид натрия (5,4 г, 0,110 моль) растворяют в смеси этанола (228 мл) и воды (25 мл), затем нагревают при 50°С в течение 3 часов. Раствор концентрируют под вакуумом, и остаток суспендируют в смеси этанол/вода 1/1 об./об. (35 мл) и охлаждают при 0-5°С в течение 30 мин.
Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат при 40°С под вакуумом. Неочищенный продукт суспендируют в этаноле (56 мл) при 20-25°С в течение 30 минут, фильтруют и сушат при 40°С под вакуумом.
Соединение 3',4'-дихлор-2-фтор-4-цианометил-бифенил получают в виде светло-коричневого порошка (выход 16,8 г, 57%).
ВЭЖХ-УФ чистота (250 нм): 92,3%.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 7.78 (m, 2Н); 7.60 (m, 2H); 7.34 (m, 2H); 4.14(s, 1H).
Пример 4
Получение 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропаннитрила
3',4'-Дихлор-2-фтор-4-цианометил-бифенил (9,0 г, 0,032 моль), 1,2-дибромметан (9,0 г, 0,048 моль), хлорид тетрабутиламмония (1,2 г, 0,043 моль), толуол (60 мл) и воду (9 мл) загружают в реактор.
По каплям добавляют 30% водный раствор гидроксида натрия (60 г, 0,45 моль) в течение 30 минут при 20-25°С, и реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов. Органическую фазу отделяют и промывают последовательно водой (12 мл), 3М водным раствором соляной кислоты (36 мл) и в конце водой (12 мл).
Раствор концентрируют, затем добавляют н-гептан (18 мл) при 80°С.
Раствор охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 30 мин.
Продукт кристаллизуется из раствора, его отфильтровывают, промывают холодным н-гептаном (5 мл) и сушат при 40°С под вакуумом.
Соединение 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропаннитрил получают в виде желтого порошка (выход 6,4 г, 65%).
ВЭЖХ-УФ чистота (250 нм): 98,2%.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 7.78 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.30 (m, 2H); 1.84 (m,2H); 1.63(m, 2H).
Пример 5
Получение 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты
1-(3',4'-Дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропаннитрил (14,3 г, 0,047 моль) растворяют в смеси метанола (143 мл) и воды (71,5 мл), порциями добавляют гидроксид калия (35,1 г, 0,563 моль), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов.
Реакционную смесь охлаждают и вливают в раствор 36% водной соляной кислоты (57 мл) в воде (57 мл) при 20-25°С. Суспензию перемешивают и фильтруют. Твердое вещество повторно промывают водой и сушат при 40°С под вакуумом. Неочищенный продукт растворяют в 2-пропаноле (178 мл) при температуре дефлегмации, к этому раствору добавляют активированный уголь (0,3 г), перемешивают при температуре дефлегмации, фильтруют, концентрируют и добавляют н-гептан (116 мл). Горячий раствор охлаждают до 0-5°С, и кристаллическое твердое вещество отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и сушат при 40°С под вакуумом.
Соединение 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропанкарбоновую кислоту получают в виде белого порошка (выход 10,3 г, 68%).
ВЭЖХ-УФ чистота (255 нм): 99,8%.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 12.51 (bs, 1Н); 7.78 (m, 2H); 7.54 (m, 2H); 7.30 (m, 2H); 1.48 (m, 2H); 1.22 (m, 2H).
MC (ЭРИ-, 40 В) (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией с регистрацией отрицательных ионов при 40 В): 323 (М-); 279.
Температура плавления: 199-200°С.
Claims (8)
1. Способ получения соединения общей формулы (Ia)
включающий следующие стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (II),
где Х представляет собой атом фтора, и X' выбран из группы, состоящей из атомов хлора, брома, йода и трифлатной группы (CF3SO3), с соединением формулы (III),
где R представляет собой два атома хлора, в присутствии палладиевого катализатора, с образованием соединения формулы (IV);
2) радикальное бромирование соединения формулы (IV) с использованием N-бромсукцинимида в присутствии каталитического количества бензоилпероксида, с образованием соединения формулы (V);
3) превращение соединения формулы (V) в соответствующее нитрильное производное формулы (VI);
4) взаимодействие соединения формулы (VI) с 1,2-дибромэтаном с образованием соединения формулы (VII); и
5) гидролиз соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (Ia).
включающий следующие стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (II),
где Х представляет собой атом фтора, и X' выбран из группы, состоящей из атомов хлора, брома, йода и трифлатной группы (CF3SO3), с соединением формулы (III),
где R представляет собой два атома хлора, в присутствии палладиевого катализатора, с образованием соединения формулы (IV);
2) радикальное бромирование соединения формулы (IV) с использованием N-бромсукцинимида в присутствии каталитического количества бензоилпероксида, с образованием соединения формулы (V);
3) превращение соединения формулы (V) в соответствующее нитрильное производное формулы (VI);
4) взаимодействие соединения формулы (VI) с 1,2-дибромэтаном с образованием соединения формулы (VII); и
5) гидролиз соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (Ia).
2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадии выделения и кристаллизации соединения формулы (Ia).
3. Способ по п.2, где кристаллизацию проводят с использованием смеси н-гептана и изопропилового спирта.
4. Способ по п.1, где палладиевый катализатор на стадии (1) выбран из группы, состоящей из тетракис(трифенилфосфин)палладия, палладия на активированном угле и палладия на оксиде алюминия.
5. Способ по п.4, где палладиевый катализатор представляет собой палладий на активированном угле.
6. Способ по п.1, где стадию (2) проводят с использованием ацетонитрила в качестве растворителя.
7. Способ по п.1, включающий следующие стадии:
1) взаимодействие 4-бром-3-фтор-толуола с 3,4-дихлорфенилбороновой кислотой с образованием 3',4'-дихлор-2-фтор-4-метил-бифенила;
2) радикальное бромирование 3',4'-дихлор-2-фтор-4-метил-бифенила с образованием 3',4'-дихлор-2-фтор-4-бромметил-бифенила;
3) превращение 3',4'-дихлор-2-фтор-4-бромметил-бифенила в соответствующий 3',4'-дихлор-2-фтор-4-цианометил-бифенил;
4) взаимодействие 3',4'-дихлор-2-фтор-4-цианометил-бифенила с 1,2-дибромэтаном с образованием 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропаннитрила; и
5) гидролиз 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропаннитрила с получением 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты.
1) взаимодействие 4-бром-3-фтор-толуола с 3,4-дихлорфенилбороновой кислотой с образованием 3',4'-дихлор-2-фтор-4-метил-бифенила;
2) радикальное бромирование 3',4'-дихлор-2-фтор-4-метил-бифенила с образованием 3',4'-дихлор-2-фтор-4-бромметил-бифенила;
3) превращение 3',4'-дихлор-2-фтор-4-бромметил-бифенила в соответствующий 3',4'-дихлор-2-фтор-4-цианометил-бифенил;
4) взаимодействие 3',4'-дихлор-2-фтор-4-цианометил-бифенила с 1,2-дибромэтаном с образованием 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропаннитрила; и
5) гидролиз 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропаннитрила с получением 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты.
8. Способ приготовления фармацевтической композиции, включающий стадии (1)-(5) из п.1 и дополнительную стадию (6), включающую смешивание с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08158022A EP2133322A1 (en) | 2008-06-11 | 2008-06-11 | Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid |
| EP08158022.7 | 2008-06-11 | ||
| PCT/EP2009/003288 WO2009149797A1 (en) | 2008-06-11 | 2009-05-08 | Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010146299A RU2010146299A (ru) | 2012-07-20 |
| RU2502721C2 true RU2502721C2 (ru) | 2013-12-27 |
Family
ID=40120119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010146299/04A RU2502721C2 (ru) | 2008-06-11 | 2009-05-08 | Способ получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8076505B2 (ru) |
| EP (2) | EP2133322A1 (ru) |
| JP (1) | JP5642067B2 (ru) |
| KR (1) | KR101257217B1 (ru) |
| CN (1) | CN102046576B (ru) |
| AT (1) | ATE552230T1 (ru) |
| AU (1) | AU2009256959B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0909560A2 (ru) |
| CA (1) | CA2723878C (ru) |
| CO (1) | CO6331461A2 (ru) |
| DK (1) | DK2285765T3 (ru) |
| ES (1) | ES2384368T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20135800B (ru) |
| HK (1) | HK1152292A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20120517T1 (ru) |
| IL (1) | IL209209A (ru) |
| MA (1) | MA32297B1 (ru) |
| ME (1) | ME01160B (ru) |
| MX (1) | MX2010012285A (ru) |
| MY (1) | MY150280A (ru) |
| NZ (1) | NZ589087A (ru) |
| PL (1) | PL2285765T3 (ru) |
| PT (1) | PT2285765E (ru) |
| RU (1) | RU2502721C2 (ru) |
| SI (1) | SI2285765T1 (ru) |
| UA (1) | UA101835C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009149797A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201007977B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE602004016729D1 (de) * | 2003-02-21 | 2008-11-06 | Chiesi Farma Spa | 1-phenylalkancarbonsäurederivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen |
| MY152980A (en) * | 2009-08-04 | 2014-12-15 | Chiesi Farma Spa | Process for the preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid |
| CN102869643A (zh) * | 2010-04-01 | 2013-01-09 | 奇斯药制品公司 | 新的多晶型物和盐 |
| BR112012026803A2 (pt) * | 2010-04-21 | 2016-07-12 | Chiesi Farma Spa | composto |
| CA2801449A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid derivatives for the therapy of prion diseases |
| US9592210B2 (en) | 2011-12-22 | 2017-03-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of cognitive impairment |
| BR112014023670A8 (pt) | 2012-04-04 | 2017-07-25 | Chiesi Farm Spa | Composto, composição farmacêutica e suo de um composto |
| RU2015153818A (ru) * | 2013-06-24 | 2017-06-21 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Усовершенствованный способ получения производных 1-(2-фтор[1, 1-бифенил]-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты |
| EP2818460A1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | ZaCh System S.p.A. | Cyclopropanation of substituted phenylacetonitriles or phenyl acetates |
| US20150335596A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-11-26 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid derivatives for the treatment of down's syndrome |
| CN107698462A (zh) * | 2017-10-10 | 2018-02-16 | 重庆科脉生物化工有限公司 | 一种1‑氨基‑1‑环丙腈盐酸盐的制备方法 |
| US20230113097A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-04-13 | Cerespir Incorporated | Co-crystals |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004074232A1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2006133559A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Reversible inhibitors of monoamine oxidase a and b |
| EA200700860A1 (ru) * | 2004-10-21 | 2007-10-26 | Целльцом Аг | (бифенил)карбоновые кислоты и их производные |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4507294B2 (ja) * | 1999-05-27 | 2010-07-21 | チッソ株式会社 | ビアリール誘導体の製造方法 |
| JP4502293B2 (ja) * | 1999-06-04 | 2010-07-14 | 長瀬産業株式会社 | 軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩、その製法およびα−アミノ酸誘導体の不斉合成への応用 |
| JP2004091342A (ja) * | 2002-08-29 | 2004-03-25 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 芳香族メチリデン化合物、それを製造するための化合物、それらの製造方法、及び芳香族メチリデン化合物を用いた有機電界発光素子 |
| ITMI20030311A1 (it) * | 2003-02-21 | 2004-08-22 | Chiesi Farma Spa | Acidi 2-fenil-2-dialchil-acetici per il trattamento della malattia di alzheimer. |
| US7524870B2 (en) * | 2004-12-03 | 2009-04-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activators |
| JP5272345B2 (ja) * | 2006-08-28 | 2013-08-28 | 東ソー株式会社 | ヘテロアセン誘導体、テトラハロターフェニル誘導体及びそれらの製造方法 |
| MY152980A (en) * | 2009-08-04 | 2014-12-15 | Chiesi Farma Spa | Process for the preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid |
-
2008
- 2008-06-11 EP EP08158022A patent/EP2133322A1/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-05-08 ES ES09761360T patent/ES2384368T3/es active Active
- 2009-05-08 MX MX2010012285A patent/MX2010012285A/es active IP Right Grant
- 2009-05-08 EP EP09761360A patent/EP2285765B1/en active Active
- 2009-05-08 JP JP2011512846A patent/JP5642067B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-08 UA UAA201013287A patent/UA101835C2/ru unknown
- 2009-05-08 AT AT09761360T patent/ATE552230T1/de active
- 2009-05-08 MY MYPI2010005220A patent/MY150280A/en unknown
- 2009-05-08 PT PT09761360T patent/PT2285765E/pt unknown
- 2009-05-08 NZ NZ589087A patent/NZ589087A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-05-08 KR KR1020107027903A patent/KR101257217B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-05-08 RU RU2010146299/04A patent/RU2502721C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-08 PL PL09761360T patent/PL2285765T3/pl unknown
- 2009-05-08 ME MEP-2010-200A patent/ME01160B/me unknown
- 2009-05-08 WO PCT/EP2009/003288 patent/WO2009149797A1/en active Application Filing
- 2009-05-08 BR BRPI0909560A patent/BRPI0909560A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-05-08 SI SI200930272T patent/SI2285765T1/sl unknown
- 2009-05-08 CA CA2723878A patent/CA2723878C/en active Active
- 2009-05-08 DK DK09761360.8T patent/DK2285765T3/da active
- 2009-05-08 GE GEAP200911997A patent/GEP20135800B/en unknown
- 2009-05-08 AU AU2009256959A patent/AU2009256959B2/en not_active Ceased
- 2009-05-08 CN CN2009801196647A patent/CN102046576B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-15 US US12/466,660 patent/US8076505B2/en active Active
-
2010
- 2010-11-08 ZA ZA2010/07977A patent/ZA201007977B/en unknown
- 2010-11-09 IL IL209209A patent/IL209209A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-11 MA MA33338A patent/MA32297B1/fr unknown
- 2010-11-16 CO CO10143043A patent/CO6331461A2/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-06-21 HK HK11106325.0A patent/HK1152292A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-06-20 HR HRP20120517AT patent/HRP20120517T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004074232A1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases |
| EA200700860A1 (ru) * | 2004-10-21 | 2007-10-26 | Целльцом Аг | (бифенил)карбоновые кислоты и их производные |
| WO2006133559A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Reversible inhibitors of monoamine oxidase a and b |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PERETTO, I. ET. AL: "Synthesis and Biological Activity of Flurbiprofen Analogues as Selective Inhibitors of beta-Amyloid Secretion" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, no. 18, 2005, pages 5705-5720. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2502721C2 (ru) | Способ получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты | |
| RU2540076C2 (ru) | Способ получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты | |
| KR20110106840A (ko) | 광학 활성 카르복실산의 제조 방법 | |
| JP6148351B2 (ja) | 置換ピロリジン−２−カルボキサミドの不斉合成 | |
| CN103086948A (zh) | (s,s,s)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸的制备方法 | |
| JP4374987B2 (ja) | ２−ブロモシクロペンタノンの製造法 | |
| JP2009019004A (ja) | 光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2005015402A (ja) | 光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンおよびそのシュウ酸塩の製造方法 | |
| JP2002088040A (ja) | ω―シアノアルデヒド化合物の製造法 | |
| JP2003342267A (ja) | エポキシブタン酸エステル類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180509 |