PT2285765E

PT2285765E - Processo de preparaçao de derivados de ácido 1-(2- halobifenil-4-il)-ciclopropano carboxílico

Info

Publication number: PT2285765E
Application number: PT09761360T
Authority: PT
Inventors: Fausto Pivetti; Benoit Folleas; Hubert Botte; Thomas Delacroix
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 2008-06-11
Filing date: 2009-05-08
Publication date: 2012-06-21
Also published as: RU2502721C2; EP2133322A1; NZ589087A; MA32297B1; JP2011523953A; HRP20120517T1; JP5642067B2; DK2285765T3; CN102046576B; EP2285765B1; KR101257217B1; RU2010146299A; CA2723878A1; US20090312426A1; IL209209A; EP2285765A1; US8076505B2; ZA201007977B; UA101835C2; AU2009256959B2

Description

ΕΡ2285765Β1

DESCRIÇÃO

PROCESSO DE PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE ÁCIDO 1—(2— HALOBIFENIL—4—il)-CICLOPROPANO CARBOXÍLICO

CAMPO TÉCNICO A invenção refere-se a um processo para preparar um composto de acordo com a fórmula (I):

R (I) A invenção também se refere a intermediários úteis no processo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo caracterizado, do ponto de vista histopatológico, por uma presença difusa de placas neuriticas extracelulares e perivasculares e emaranhados neurofibrilares intracelulares no parênquima cerebral de doentes de Alzheimer.

As placas neuriticas são principalmente compostas por agregados de uma proteína com 39-43 resíduos de aminoácidos conhecidos como β-amilóide (βΑ), e, dependendo dos números de aminoácidos, Αβ39, Αβ40, Αβ42 e Αβ43. 1 ΕΡ2285765Β1

Na arte, foram reportados compostos que podem reduzir a produção da isoforma mais neurotóxica de β-amilóide, nomeadamente a forma que contém 42 aminoácidos (Αβ42), através da sua interacção com um complexo enzimático macromolecular/multiproteína com actividade de aspartil-protease, conhecida como γ-secretase.

Em particular o documento WO 2004/074232 revela derivados de ácido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropano-carboxilico de fórmula geral (I)

em que X e R são definidos abaixo, capazes de modular a actividade de γ-secretase sem afectar outros processos metabólicos importantes, tais como a actividade de enzimas de ciclooxigenase. O passo intermédio chave da preparação dos referidos compostos é a reacção de Suzuki entre um ácido fenilborónico adequado ou um seu éster com um ácido 3,4-di-halo-ciclopropano-carboxílico. 3.4- di-halo- 3.4- di-halo-de benzilo

No documento WO 2004/074232, o ácido ciclopropano-carboxílico é obtido partindo de tolueno que é transformado no brometo 2 ΕΡ2285765Β1 correspondente através da brominação radical em tetracloreto de carbono (CC14) ; o brometo resultante é transformado no 3,4-di-halofenil-acetonitrilo; este último é reagido com 1,2 dibromoetano para produzir o 3,4-di-halofenilciclopropano-nitrilo correspondente que é finalmente hidrolisado no desejado 3,4-di-halo-ciclopropano carboxilico.

Contudo, o processo descrito em WO 2004/074232 proporciona um rendimento global baixo (12-14%) e sofre de graves restrições para utilização industrial.

Por exemplo, o passo de brominação radical da origem a uma quantidade significativa do subproduto bis-halogenado, prejudicial ao seu rendimento, e envolve a utilização de CCI4 que é altamente tóxico, desprovido de ozono e um gás com efeito de estufa.

Adicionalmente, a reacção de acoplamento de Suzuki final proporciona um fraco rendimento e o produto resultante é difícil de purificar por cristalização sem uma perda de rendimento. Por exemplo, tem sido utilizada cromatografia em gel de sílica para essa purificação, mas o aumento de escala de cromatografia em gel de sílica é fastidiosa e requer grandes volumes de solventes.

Por isso, um objecto da presente invenção consiste em proporcionar um processo para a preparação de derivados de ácido 1-(2-fluorobifenil-4-il)-ciclopropano carboxilico de fórmula (I) alternativamente àquele revelado em WO 2004/074232 e que não possui todas as desvantagens mencionadas acima. 3 ΕΡ2285765Β1 0 objecto da presente invenção é alcançado realizando a reacção de Suzuki como o primeiro passo.

Além disso, foram introduzidas diferentes condições para o melhoramento do rendimento dos outros passos, em particular o passo de brominação radical. 0 processo na invenção revelou-se mais eficiente, especialmente para produção em grande escala, proporcionando um rendimento superior dos compostos de fórmula (I) em elevada pureza química sem a necessidade de um passo de purificação cromatográfica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 material de discussão da presente invenção é um processo para preparar um composto de fórmula geral (I) ou seus sais

em que X é um flúor; 4 ΕΡ2285765Β1 R representa um ou mais átomos de halogéneo, preferencialmente cloro; compreendendo o referido processo os seguintes passos de acordo com o esquema 1: (i) reagir um composto de fórmula (II) em que X é definido como acima e X' é cloro, bromo, iodo ou um grupo triflato (CF3SO3) com um composto de fórmula (III) em que R é definido como acima para formar um composto de fórmula (IV); (ii) submeter um composto de fórmula (IV) a brominação radical para formar um composto de fórmula (V) ; (iii) transformar um composto de fórmula (V) no derivado de nitrilo correspondente de fórmula (VI); (iv) reagir um composto de fórmula (VI) com 1,2-dibromoetano para formar um composto de fórmula (VII); e (v) hidrolisar um composto de fórmula (VII) para obter um composto de fórmula (I) .

Vantajosamente, a brominação radical é realizada com N-bromossuccinimida (NBS) na presença de uma quantidade catalítica de peróxido de benzoílo [PhCOO)2] e acetonitrilo como um solvente. 5 ΕΡ2285765Β1 A invenção é também dirigida ao composto (VII), que foi obtido como um intermediário estável da reacção descrita acima. A invenção é ainda dirigida a um processo para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo o referido processo os passos (i) - (v) e um passo adicional (vi) que compreende misturar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

DEFINIÇÕES

Os termos utilizados na especificação possuem os seguintes significados: "Átomos de halogéneo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo. "Alquilo" significa alquilo C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, "Alquenilo" significa alquenilo C2-C6 de cadeia linear ou ramificada, tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, ou pentenilo e hexenilo linear ou ramificado. 0 termo "alquinilo" deve ser interpretado de um modo análogo. "Cicloalquilo" significa um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático contendo 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 6 ΕΡ2285765Β1 "Heterocíclico saturado" significa um grupo heterocíclico saturado possuindo pelo menos 4 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo, preferencialmente um até quatro heteroátomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos incluem piperidilo ou tetra-hidrofurilo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo para preparar um composto de fórmula geral (I) de acordo com o esquema 1

em que X e R são como definido acima. 7 ΕΡ2285765Β1

ESQUEMA I

No primeiro passo (passo i), um composto que possui a fórmula (II), em que X é um átomo de halogéneo, preferencialmente flúor e X' é seleccionado a partir do grupo que consiste em cloro, bromo, iodo e um grupo CF3S03 (triflato), é reagido com um ácido fenil borónico de fórmula (III) em que R representa um ou mais átomos de halogéneo, preferencialmente cloro.

Os compostos de fórmula (II) e (III) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos de um especialista.

Preferencialmente, a reacção, conhecida como reacção Suzuki ou reacção Miyaura-Suzuki, é realizada utilizando 4-bromo-3- fluoro-tolueno como o composto de fórmula (II) e ácido 3,4-di-cloro- fenilborónico como o composto de fórmula (III) · 8 ΕΡ2285765Β1 A referida reacção, que se baseia num catalisador de paládio, também pode ser realizada utilizando ésteres alquil borónicos em vez de ácidos borónicos.

Vantajosamente, também pode ser utilizado como catalisador qualquer catalisador de paládio, tal como tetrakis (trifenilfosfina) paládio [Pd(PPh)3], paládio em carvão activado também conhecido como Paládio em Carbono (Pd em C), paládio em alumina.

Preferencialmente, é utilizado Pd em C na medida em que é menos dispendioso e mais fácil de manipular.

De um modo geral, o passo (i) é realizado na presença de um solvente orgânico. Solventes orgânicos que podem ser utilizados vantajosamente incluem etanol, acetona, tetra-hidrofurano (THF), álcool isopropílico, N-metilpirrolidona (NMP), dioxano e misturas destes com água.

Também pode ser utilizada uma combinação de solventes orgânicos.

Vantajosamente, a reacção é realizada à temperatura de refluxo do solvente.

Quando é utilizado Pd(PPh)3, o solvente preferido é uma mistura de dioxano/água 2:1 v/v, enquanto, quando é utilizado Pd/C, o solvente preferido é etanol.

Preferencialmente, o passo (i) é realizado na presença de uma base. 9 ΕΡ2285765Β1

Bases que podem ser utilizadas vantajosamente incluem Na2C03, K2C03, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, e KOH. A base preferida é

Na2C03.

Opcionalmente podem ser adicionados ao meio de reacção aditivos tais como trifenilfosfina (P (Ph3) ) , polimetil-hidro-siloxano (PMHS), brometo de tetrabutilamónio (TBAB), 1,4- diaza- biciclo[2.2.2]octano (DABCO), ou Nal.

Preferencialmente, o passo (i) é realizado com um ligeiro excesso molar do composto (III) com respeito ao composto (II).

As condições preferidas para realizar a reacção do passo (i) são relatadas como se segue: - solvente: 20 volumes de etanol; - base: 2 equivalentes Na2C03; - catalisador: 13% p/p Pd em C 10%. - temperatura: refluxo.

Normalmente, um composto de fórmula (IV) é obtido com um rendimento superior a 70%, preferencialmente superior a 80%. O composto de fórmula (IV) é preferencialmente 3',4'-dicloro-2-fluoro-4-metil-bifenilo.

No segundo passo (passo ii), um composto de fórmula (IV) é submetido a brominação radical para formar um composto de fórmula (V) em que X e R são definidos como acima. 10 ΕΡ2285765Β1 0 composto (IV) pode ser como um produto bruto ou pode ser previamente cristalizado de acordo com processos convencionais.

Vantajosamente, a brominação radical é realizada com N-bromossuccinimida (NBS) na presença de uma quantidade catalítica de peróxido de benzoílo [PhC00)2l e acetonitrilo como um solvente.

De um modo geral, a reacção é realizada à temperatura de refluxo do solvente.

Preferencialmente, de modo a minimizar a formação do produto dibrominado, o passo (ii) é realizado com um ligeiro excesso de NBS, preferencialmente 1,05 equivalentes molares para 1 equivalente molar do composto (IV), e na presença de 0,04 equivalentes de PhC0002.

De um modo geral, o composto de fórmula (V) , que é preferencialmente 3',4'-dicloro-2-fluoro-4- bromometil-bifenilo, é obtido num rendimento superior a 85%, preferencialmente superior a 90%.

Opcionalmente, o composto de fórmula (V) pode ser ainda purificado por cristalização de acordo com processos convencionais.

No terceiro passo (passo iii) um composto de fórmula (V) é transformado no derivado de nitrilo de fórmula (VI) correspondente em que X e R são definidos como acima.

Podem ser utilizados cianeto de sódio ou outros sais adequados. 11 ΕΡ2285765Β1

Vantajosamente o passo (iii) é realizado num solvente orgânico tal como etanol ou acetonitrilo, preferencialmente etanol. A temperatura utilizada no passo (iii) é preferencialmente desde cerca de 20°C até cerca de 60°C, mais preferencialmente entre cerca de 40°C e cerca de 50°C.

Preferencialmente, o passo (iii) é realizado com um excesso molar de cianeto de sódio. Vantajosamente, é utilizado entre 1,2 equivalentes molares e 1,0 equivalentes molares de cianeto de sódio, e preferencialmente 1,05 equivalentes molares para 1 equivalente do composto (V).

De um modo geral, o composto de fórmula (VI), que é preferencialmente 3',4'-dicloro-2-fluoro-4- cianometil-bifenilo, é obtido num rendimento superior a 50%, preferencialmente de cerca de 55-60%.

Opcionalmente, o referido composto pode ser ainda purificado por cristalização de acordo com processos convencionais, preferencialmente através de precipitação do sedimento em etanol.

No quarto passo (iv), um composto de fórmula (VI) é reagido com 1,2-dibromoetano para formar um composto de fórmula (VII) em que X e R são definidos como acima.

Vantajosamente, o passo (iv) é realizado num solvente orgânico tal como etanol ou acetonitrilo ou misturas destes com água. 12 ΕΡ2285765Β1

Preferencialmente, o referido passo de ciclopropanação é realizado como uma reacção de catálise de transferência de fase na presença de 30% de NaOH e cloreto de tetrabutilamónia (TBAC) ou brometo de tetrabutilamónia (TBAB). A temperatura no passo (iv) é preferencialmente mantida desde cerca de 20°C até cerca de 50°C.

Geralmente o composto de fórmula (VII), que é preferencialmente l-(3',4'-dicloro-2-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)-ciclopropanonitrilo, é obtido com um rendimento superior a 60%, preferencialmente de cerca de 65-70%.

Opcionalmente, o referido composto pode ser ainda purificado por cristalização de acordo com processos convencionais, preferencialmente utilizando n-heptano como o solvente de cristalização.

No quinto passo (passo v), um composto de fórmula (VII) é hidrolisado para obter o composto de fórmula (I) desejado de acordo com métodos bem conhecidos de uma pessoa especialista na arte.

Preferencialmente, a hidrólise é realizada numa mistura de metanol e água na presença de uma base forte, preferencialmente KOH sob refluxo.

Geralmente, o composto de fórmula (I) , que é preferencialmente ácido 1-(3',4'-dicloro-2- fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)- ciclopropano carboxilico, é obtido com um rendimento superior a 65%. 13 ΕΡ2285765Β1 0 composto de fórmula (I) pode ser lavado, filtrado e isolado através de várias técnicas conhecidas na arte. 0 referido composto pode ser ainda purificado por cristalização de acordo com processos convencionais e é obtido com uma pureza química elevada, e. g., superior a 95% sem utilizar uma purificação final por cromatografia. É especialmente preferida a cristalização a partir de uma mistura de n-heptano e álcool isopropílico. 0 rendimento global do processo é normalmente pelo menos 20%, preferencialmente igual a ou superior a 25%, mais preferencialmente superior a 30%.

Numa forma de realização mais preferida, a invenção proporciona um processo para preparar ácido l-(3',4'-dicloro-2-fluoro [1,1'- bifenil]-4-il)- ciclopropano carboxílico possuindo a fórmula (Ia).

Cl (la) O composto (I) obtido pode ser ainda transformado nos sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com várias técnicas conhecidas na arte. 14 ΕΡ2285765Β1

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles em que a função acidica é reagida com uma base apropriada para formar, e. g., sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, e amónia.

Os compostos de fórmula (I) obtidos pelo processo da invenção podem ser utilizados na preparação de composições farmacêuticas para o tratamento e/ou a prevenção de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer.

As referidas composições farmacêuticas, preferencialmente para utilização oral, compreendem pelo menos um composto de fórmula (I) misturado com excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo aqueles descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A. A invenção é ilustrada em maior detalhe nos seguintes Exemplos.

Exemplo 1

Preparação de 3',4'-dicloro-2-fluoro-4-metil-bifenilo 3-Fluoro-4-bromotolueno (50 g, 0,265 mol) e ácido 3,4-dicloro fenilborónico (53 g, 0,278 mol) são dissolvidos em etanol (970 ml) e é adicionado carbonato de sódio (56,1 g, 0,529 mol). É adicionado paládio a 10% em carvão (6,6 g), e a mistura é sujeita a refluxo durante 4 horas numa atmosfera de azoto. A mistura de reacção é arrefecida, filtrada e concentrada, é adicionado acetato de isopropilo (250 ml) , e depois a solução é novamente concentrada. O resíduo é dissolvido em acetato de isopropilo (250 ml) e hidróxido de 15 ΕΡ2285765Β1 sódio a 1 Μ (250 ml). A fase orgânica é separada, lavada com água (125 ml), neutralizada com cloreto de hidrogénio a 3 M, lavada com solução salina (250 ml) e concentrada. 0 resíduo é adicionado com acetonitrilo/água a 1/1 v/v (150 ml), aquecido até 40°C para dissolução e depois arrefecido até 0-5°C, e agitado durante 30 minutos a esta temperatura. O composto 3',4'-dicloro-2-fluoro-4-metil-bifenil cristaliza como um pó, que é filtrado, lavado com acetonitrilo/água a 1/1 v/v (25 mL) e seco a 40°C (56 g, 86% de rendimento).

Pureza a HPLC-UV (210 nm): 95,0% NMR (DMS0-d6, 300 MHz) : 7,73 (m, 2H) ; 7,49 (m, 2H) ; 7,14 (m, 2H); 2,36 (s, 3H)

Exemplo 2

Preparação de 3',4'-dicloro-2-fluoro-4-bromometil-bifenilo 3',4'-Dicloro-2-fluoro-4-metil-bifenilo (29 g, 0,114 mol) , N-bromossuccinimida (21,2 g, 0,119 mol), peróxido de benzoílo (1,4 g, 0,004 mol) são dissolvidos em acetonitrilo (190 ml). A mistura é sujeita a refluxo durante 3 horas, depois arrefecida, adicionada com um solução de sulfito de sódio (2,2 g) em água (54 ml), agitada durante 30 minutos e depois deixada a repousar para separar as fases. 16 ΕΡ2285765Β1 A fase aquosa inferior é separada e extraída com diclorometano (29 ml). A fase superior é concentrada sob vácuo, adicionada com água (10 ml), e diclorometano (58 ml) e agitada. As fases orgânicas são separadas e combinadas, lavadas duas vezes com água (29 ml), e concentrada sob vácuo. O composto 3' , 4' -dicloro-2-fluoro-4-bromometil-bifenilo é isolado como um óleo laranja (35,7 g, rendimento de 94%).

Pureza de HPLC-UV (250 nm): 77,1% XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,87-7,12 (m, 6H) ; 4,76 (s, 2H)

Exemplo 3

Preparação de 3',4'-dicloro-2-fluoro-4-cianometil-bifenilo 3',4'-Dicloro-2-fluoro-4-bromometil-bifenilo (35,0 g, 0,105 mol) e cianeto de sódio (5,4 g, 0,110 mol) são dissolvidos numa mistura de etanol (228 ml) e água (25 ml) , depois aquecidos a 50°C durante 3 horas. A solução é concentrada sob vácuo e o resíduo é suspenso em etanol/água a 1/1 v/v (35 ml) e arrefecido a 0-5°C durante 30 minutos. O sólido obtido é filtrado e seco a 40°C sob vácuo. O produto bruto é suspenso em etanol (56 ml) a 20-25°C durante 30 minutos, filtrado e seco a 40°C sob vácuo. O composto 3',4'-dicloro-2-fluoro-4-cianometil- bifenilo é obtido como um pó castanho claro (16,8 g, 57% de rendimento). 17 ΕΡ2285765Β1

Pureza de HPLC-UV (250 nm): 92,3%. ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 7,78 (m, 2H) ; 7,60 (m, 2H) ; 7,34 (m, 2H); 4,14 (s, 1H).

Exemplo 4

Preparação de 1-(3',4'-dicloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-ciclopropanonitrilo 3',4'-Dicloro-2-fluoro-4-cianometil-bifenilo (9,0 g, 0,032 mol), 1,2-dibromometano (9,0 g, 0,048 mol), cloreto de tetra-butilamónia (1,2 g, 0,043 mol), tolueno (60 ml) e água (9 ml) são carregados num reactor.

Hidróxido de sódio 30% aq. (60 g, 0,45 mol) é adicionado gota a gota ao longo de 30 minutos a 20-25°C e a mistura de reacção é agitada durante 6 horas. A fase orgânica é separada, e lavada em sequência com água (12 ml), cloreto de hidrogénio a 3 M aq. (36 ml) e finalmente água (12 ml). A solução é concentrada, depois é adicionado n-heptano (18 ml) a 80°C. A solução é arrefecida até 0-5°C e agitada durante 30 minutos. O produto cristalizado a partir da solução é filtrado, lavado com n-heptano frio (5 ml) e seco a 40°C sob vácuo. O composto 1-(3', 4'-dicloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-ciclopropanonitrilo é obtido como um pó amarelo (6,4 g, 65% de rendimento). 18 ΕΡ2285765Β1 HPLC-UV pureza (250 nm): 98,2%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 7,78 (m, 2H) ; 7,60 (m, 2H) ; 7,30 (m, 2H) ; 1,84 (m, 2H) ; 1,63 (m, 2H) .

Exemplo 5

Preparação do ácido 1-(3',4'-dicloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-ciclopropano carboxílico 1- (3',4'-Dicloro-2-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-ciclopropano- nitrilo (14,3 g, 0,047 mol) é dissolvido numa mistura de metanol (143 ml) e água (71,5 ml), é adicionado hidróxido de potássio (35,1 g, 0,563 mol) em porções, e a mistura é sujeita a refluxo durante 48 horas. A mistura de reacção é arrefecida e vertida numa solução de cloreto de hidrogénio aquoso 36% (57 ml) em água (57 ml) a 20-25°C. A suspensão é agitada e filtrada; o sólido é repet idamente lavado com água e seco a 40 °C sob vácuo. O produto bruto é dissolvido sob refluxo de 2-propanol (178 ml), a solução é adicionada com carvão activado (0,3 g) , agitado sob refluxo e filtrado, concentrado e adicionado com n-heptano (116 ml) . A solução quente é arrefecida até 0-5°C e o sólido cristalizado é filtrado, lavado com 2-propanol e seco a 40°C sob vácuo. O composto ácido 1-(3' , 4' -dicloro-2-fluoro [1,1'- bifenil]-4-il)-ciclopropano carboxílico é obtido como um pó branco (10,3 g, rendimento de 68%). HPLC-UV pureza (255 nm) : 99, 8% 19 ΕΡ2285765Β1 NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 12,51 (bs, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,54 (m, 2H) ; 7,30 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,22 (m, 2H) . MS (ESI-, 40 V): 323 (M-); 279.

Intervalo de fusão: 199-200°C.

Lisboa, 12 de Junho de 2012 20

Claims

ΕΡ2285765Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparar um composto de fórmula geral (I

(í) em que X é um flúor; e R Representa um ou mais átomos de halogéneo. compreendendo o referido processo os seguintes passos: (i) reagir um composto de fórmula (II)

a um em que X é definido como acima e X' é seleccionado partir do grupo que consiste em cloro, bromo, iodo e grupo triflato (CF3SO3) com um composto de fórmula (III) ΕΡ2285765Β1 OH I OH m em que R é definido como acima para formar um composto de fórmula (IV);

(ii) submeter um composto de fórmula (IV) a brominação radical para formar um composto de fórmula (V);

iii) transformar um composto de fórmula (V) no correspondente derivado de nitrilo de fórmula (VI);

2 ΕΡ2285765Β1 iv) reagir um composto de fórmula (VI) com 1,2-dibromoetano para formar um composto de fórmula (VII); e

v) hidrolisar um composto de fórmula (VII) para obter um composto de fórmula (I).
2. Processo tal como reivindicado na reivindicação 1, que compreende ainda os passos de isolar e cristalizar o composto de fórmula (I).
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a cristalização é realizada utilizando uma mistura de n-heptano e álcool isopropilico.
4. Processo como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 até 3, em que o passo (i) é realizado na presença de um catalisador de paládio seleccionado a partir do grupo que consiste em tetrakis (trifenilfosfina) paládio, paládio em carvão activado, e paládio em alumina.
5. Processo tal como reivindicado na reivindicação 4, em que o catalisador de paládio é paládio sobre carvão activado. 3 ΕΡ2285765Β1
6. Processo tal como reivindicado em qualquer das reivindicações anteriores, em que o passo (ii) é realizado com N-bromossuccinimida na presença de uma quantidade catalítica de peróxido de benzoílo, utilizando acetonitrilo como um solvente.
7. Processo como reivindicado na reivindicação 1, em que o átomo de halogéneo é cloro.
8. Processo como reivindicado na reivindicação 7, em que o composto de fórmula (I) é ácido 1-(3', 4'-dicloro-2- fluoro [ 1,1'-bifenil]- 4-il)-ciclopropano carboxílico.
9. Processo como reivindicado na reivindicação 8 que compreende os seguintes passos: (i) reagir 4-bromo-3-fluoro-tolueno com ácido 3,4-dicloro fenilborónico para formar 3',4'-dicloro-2-fluoro-4-metil-bifenilo; (ii) submeter 3',4'-dicloro-2-fluoro-4-metil-bifenilo a brominação radical para formar 3', 4'-dicloro-2-fluoro-4-meti1-bifenilo; (iii) transformar 3',4'-dicloro-2-fluoro-4-bromo-metil-bifenilo no correspondente 3',4'-dicloro-2-fluoro-4-cianometil-bifenilo; (iv) reagir 3',4'-dicloro-2-fluoro-4-ciano-metil-bifenilo com 1,2-dibromoetano para formar l-(3',4-dicloro-2- fluoro [ 1,1'-bifenil]-4-il)-ciclopropano nitrilo; e 4 ΕΡ2285765Β1 (v) hidrolisar 1-(34'-dicloro-2- fluoro [1,1'-bifenil]-4-il)-ciclopropano nitrilo para obter ácido ΙΟ' ,4'-dicloro-2-fluoro [1,1'-bifenil]-4-il)-ciclopropano carboxilico.
10. Processo para preparar uma composição farmacêutica que compreende os passos (i) - (v) da reivindicação 1 e um passo adicional (vi) que compreende misturar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, 12 de Junho de 2012 5