KR20140144178A - 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 1-(2-할로-비페닐-4-일)알칸카복실산의 유도체 - Google Patents

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 1-(2-할로-비페닐-4-일)알칸카복실산의 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1-(2-할로-비페닐-4-일)알칸카복실산의 프로드러그, 이들의 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료, 인지 기능 향상 및 인지 장애 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 1-(2-할로-비페닐-4-일)알칸카복실산의 유도체{DERIVATIVES OF 1-(2-HALO-BIPHENYL-4-YL)ALKANECARBOXYLIC ACIDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES}
본 발명은 인지 기능 장애(cognitive function impairment)의 치료 또는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 유용한 약제학적 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 1-(2-할로-비페닐-4-일)알칸카복실산의 프로드러그(pro-drug)에 관한 것이다.
알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성(neutrodegenerative) 질환은, 환자의 뇌 실질(cerebral parenchyma)에서 세포외 및 혈관주위의 신경반(neuritic plaques) 및 세포내 신경섬유 다발(neurofibrillary tangles)의 미만성(diffuse) 존재에 의한 병리조직학적(histopathologic) 관점으로부터 특징지워진다.
신경반은 주로 β-아밀로이드(β-amyloid, βA)로서 알려져 있는 39-43 아미노산 잔기를 가진 단백질의 집합체(aggregates)로 구성되고, 이들은 아미노산의 수에 따라, Aβ39, Aβ40, Aβ42 및 Aβ43으로서 더 잘 알려져 있다.
이들 병리조직학적 병변(lesion) 외에도, 일부 신경전달물질(neurotransmitter), 특히 아세틸콜린(acetylcholine), 세로토닌(serotonin), 노르아드레날린(noradrenalin), 도파민(dopamine), 글루타메이트(glutamate) 및 P 물질(substance P)에 결핍이 있다. 주로 아세틸콜린-에스테라제 억제제(acetylcholine-esterase inhibitors)의 투여를 통해 아세틸콜린 뇌 수준(cerebral level)을 증가시키는 것을 목적으로 하는 약리학적 접근법은, 임상적 관점에서 빈약한 결과 또는 질환의 진행을 현저히 막을 수 없는 결과를 얻었다.이러한 이유로, 최근 환자의 뇌에서 주요 병리학적 병변, 즉 신경반 및 신경섬유 다발의 형성 메카니즘에 관심이 집중되었고, 보다 효과적인 치료적 접근법을 찾아왔다.
이러한 관점에서, β-아밀로이드의 가장 신경독성인 동형(neurotoxic isoform), 즉 42 아미노산(Aβ42)을 함유하는 형태의 생성을, γ-세크레타제로 알려진, 아스파르틸-프로테아제(aspartyl-protease) 활성을 가진 거대분자/다중단백질 효소 복합체와 이들의 상호작용을 통해, 감소시킬 수 있는 화합물들이 보고되어 왔다.
예를 들면, WO 2004/074232는, 시클로옥시게나제-효소 활성과 같은 다른 주요 대사 공정에 영향을 주지 않고, γ-세크레타제 활성을 조절할 수 있는 1-(2-할로비페닐-4-일)-시클로프로판카복실산의 유도체를 개시한다.
특히, 이러한 계열에 속하는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 화합물(또한 문헌 내에서 실험 코드 CHF 5074와 함께 인용됨)은, 인지 장애 예방뿐만 아니라 알츠하이머 질환 치료를 위해 특히 유용함이 밝혀졌다.
한편, 알츠하이머 질환과 같은 C.N.S. 질환의 치료를 목적으로 하는 약물은, 이들의 치료학적 활성을 효과적으로 발휘하기 위해, 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과할 필요가 있다. 카복실산 및 이들의 유도체와 같은 극성 약물의 C.N.S. 내 분포 및 통과는, 상기 장벽의 존재에 의해 강하게 제한된다.
WO 2006/016219에서, WO 2004/074232의 1-(2-할로비페닐-4-일)-시클로프로판카복실산의 프로드러그가 개시되었고, 여기서 상기 담체(carrier) 분자는 아미노산의 아미드, 특히 글리신아미드이다.
그러나, 상기 프로드러그는, 이들의 우수한 뇌 투과를 부여함에도 불구하고, 상당히 안정하고, 거의 활성 분위(active moiety)를 방출하지 않는 것으로 판명되었다.
따라서, 종래 기술의 것보다 더 효율적으로 활성 부위를 방출할 수 있는 프로드러그를 얻는 방식으로, 상기 1-(2-할로비페닐-4-일)-시클로프로판카복실산을 연결하기 위한 추가의 담체 분자를 제공하는 것이 매우 유리하다.
상기 문제는 본 발명의 화합물들에 의해 해결된다.
발명의 요약
제 1 양태에서, 본 발명은 뇌 내에 활성 부위를 방출하도록, 혈액뇌장벽을 통과하게 할 수 있는 잔기에 카복실기가 연결된, 1-(2-할로-비페닐-4-일)알칸카복실산의 유도체에 관한 것이다.
프로드러그로서 작용하는 상기 화합물은 일반식 (I)을 갖는다.
제 2 양태에서, 본 발명은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및/또는 부형제(excipient)와 선택적으로 조합한 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제 3 양태에서, 본 발명은, 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
제 4 양태에서, 본 발명은, 약제(medicament)로서의 용도를 위한 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
제 5 양태에서, 본 발명은, 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료, 또는 인지(cognitive) 기능의 향상 또는 인지 기능 장애의 치료를 위한 용도의 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
제 6 양태에서, 본 발명은, 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료, 또는 인지 기능의 향상 또는 인지 기능 장애의 치료를 위한 약제 제조에 있어서 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제 7 양태에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 이들을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료, 또는 인지 기능의 향상 또는 인지 기능 장애의 치료를 위한 방법을 제공한다.
정의
용어 "프로드러그(pro-drug)"는, 혈액뇌 장벽(blood-brain barrier)을 통과시, 국소 분포(local distribution)시키기 위해 뇌 내에서 활성 부위를 방출하도록 대사시키는, 불활성 형태로 투여된 약제학적 화합물을 의미한다.
용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "선형 또는 분지된 (C1-C4)-알킬"은 구성 탄소 원자의 수가 1 내지 4의 범위인 알킬 사슬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 의미한다.
용어 "3 내지 6 탄소 원자 포화(saturated) 고리"는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 고리를 포함한다.
표현 "(C2-C16)-알카노일"은 직쇄 또는 분지된, 포화 또는 불포화된 알카노일기, 바람직하게는 직쇄 및 포화된 것을 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 16의 범위이다. 상기 기의 예는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일(발레릴), 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일(라우로일), 테트라데카노일(미리스토일), 펜타데카노일, 및 헥사데카노일(팔미토일)이다.
용어 "특정 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 화합물의 유효량"은, 질환과 관련된 증상을 예방, 개선 또는 어떤 방식으로 감소시키기 위해 충분한 양을 나타낸다.
용어 "치료(treatment)"는, 임상적 결과를 포함하는, 유리한 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 접근(approach)을 의미한다. 유리한 또는 바람직한 임상 결과는, 비제한적으로, 탐지 가능 또는 탐지 가능하지 않은, 하나 이상의 증상 또는 상태의 경감(alleviation) 또는 개선(amelioration), 질환의 정도의 약화(diminishment), 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않음) 상태, 질환의 확산의 예방, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 개선 또는 완화(palliation), 및 차도(remission)(부분 또는 전체)를 포함할 수 있다.
용어 "예방"은 질환의 발생(occurrence)을 감소시키기 위한 용도를 나타낸다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서:
- X는 F, Cl, Br 및 I의 군으로부터 선택된 할로겐이고, 바람직하게는 불소이다.
- R 및 R1은 동일하고, 직쇄 또는 분지된 (C1-C4)-알킬이다; 그렇지 않으면, 이들은, 이들이 연결된 탄소 원자와 함께, 3 내지 6 탄소 원자 포화 고리를 형성한다;
- R2는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기를 나타낸다;
Q는 하기에 나타내어지는 바와 같이 Q1 또는 Q2 기이고
Figure pct00002
여기서:
R3, R5 및 R6은, (C1-C4)-알킬, (C2-C16)-알카노일, 또는 R3, R5 및 R6 중 오직 하나가 결합인 조건으로 분자의 나머지에 Q1 또는 Q2를 연결하는 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R7은 H, (C1-C4)-알킬 및 (C2-C16)-알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R 및 R1은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 3 탄소 원자 고리를 형성하고, X는 불소이며, R2는 하나 이상의 염소 원자이고, Q는 상기 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, R 및 R1은 동일하고, 모두 메틸이며, X는 불소이고, R2는 하나 이상의 염소 원자이며, Q는 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 구현예에서, 일반식 (I)의 화합물은 하기 식 (Ia)를 가지고
Figure pct00003
여기서, Q는 상기 정의된 바와 같다.
일반식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 기는, R5가 결합인 식 (Ib)의 화합물이고,
Figure pct00004
여기서 R3 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, R3 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, (C2-C4)-알카노일, 바람직하게는 아세틸, 및 (C12-C16), 알카노일, 바람직하게는 헥사데카노일로부터 독립적으로 선택된다.
일반식 (I)의 화합물의 다른 특히 바람직한 기는, R5가 결합인 식 (Ic)의 화합물이다.
Figure pct00005
여기서, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, R3 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, (C2-C4)-알카노일, 바람직하게는 아세틸로부터 선택되고, R4 및 R7은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, H 또는 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일반식 (I)의 화합물의 추가의 특히 바람직한 기는, R6이 결합인 식 (Id)의 화합물이다.
Figure pct00006
여기서, R3, R4, R5 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, R3 및 R5는 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, (C2-C4)-알카노일, 바람직하게는 아세틸로부터 선택되고, R4 및 R7은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, H 또는 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일반식 (I)의 화합물이 비대칭 중심을 포함할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
따라서, 본 발명은 광학 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
구체적인 구현예에 따라, 본 발명은 하기에 열거된 화합물을 제공한다:
Figure pct00007
상기 1-(2-할로-비페닐-4-일) 알칸카복실산 유도체, 즉 본 발명의 활성 부위는, WO2004/074232 또는 WO 2009/149797 또는 WO 2011/015287에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 차례로 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00008
예시적인 목적을 위해, 사용될 수 있는 일부의 공정들이 하기에 기술되고, 반응식 1에 보고된다.
일반식 (I)의 화합물의 제조 방법
상기에 보고된 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 문헌에 널리 보고된 표준 방법에 따라 제조될 수 있다. 가장 바람직하게는, 일반식 (I)의 화합물은 2개의 다른 경로: A 및 B에 따라 제조될 수 있다.
경로 A - 식 (IV)의 화합물은, 식 (II)의 화합물(여기서 K는 히드록시기 또는 염소와 같은 할라이드일 수 있다) 및 당업계의 통상의 기술자가 용이하게 이용할 수 있는 방법에 따른 글리시돌(적절한 반응의 조사는 Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, pg 145에 의해 제공됨)로부터 출발하여 합성될 수 있다.
대안(alternative) 1 - 전형적인 방법에서, 화합물 (IV)는 표준 커플링(coupling) 조건 하에 글리시돌 및 산 (II)(K=OH) 사이의 축합(condensation)에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노)프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 등과 같은 1 이상의 당량(equivalent)의 상업적으로 입수가능한 응축제(condensing agent)와 함께 산(II)(K=OH)의 처리, 이어서 상기 활성화된 중간체의 글리시돌과의 반응은, 화합물 (IV)의 형성을 가져온다. 디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 유기 염기가 또한 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 상기 활성화된 중간체는 또한 인 시츄(in situ)로 생성되거나, 예비 형성(pre-form)하거나, 단리될 수 있다. 커플링을 위한 적절한 용매는, 비제한적으로, 할로카본 용매(예를 들면 디클로로메탄), 테트라히드로푸란, 디옥산 및 아세토니트릴을 포함한다. 상기 반응은 0℃ 내지 170℃ 사이의 온도 범위에서, 대략 1 시간 내지 72시간 범위의 시간 동안 진행한다. 상기 반응은 통상적인 가열(오일 조(bath)를 사용) 하에서 또는 마이크로파 조사 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 개방 용기 또는 밀봉된 튜브에서 수행될 수 있다.
대안 2 - K가 염소와 같은 할로겐인 경우, 당업계의 통상의 기술자에게 명백한 방법을 사용하여, 글리시돌은 적절한 아실 할라이드 (II)와 반응될 수 있다. 이 반응은 0℃ 내지 130℃ 사이의 온도 범위에서, 1 시간 내지 74시간의 기간에 걸쳐 수행된다. 상기 반응은 통상적인 가열(오일 조를 사용) 하에서 또는 마이크로파 가열 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 개방 용기 또는 밀봉된 튜브에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 필요한 아실 할라이드(II)는 대응하는 산 (II)(K=OH)로부터 용이하게 제조될 수 있다. 이 활성화(activation)는 문헌 내에 보고된 표준 방법 중 하나에 따라 이루어질 수 있다. 예를 들면, 0℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서, 디클로로메탄과 같은 할로카본 용매 내 촉매량의 디메틸포름아미드(DMF)의 존재 하에서 1 이상 당량의 옥살일 클로라이드로 산 (II)(K=OH)의 처리는, 필요로 하는 아실 클로라이드(II)(K=Cl)를 얻는다.
대안 3 - 대안적으로, 일반식 (IV)의 화합물을 얻기 위한 글리시돌의 아실화가, 인시츄로 산 (II)(K=OH)를 대응하는 아실 할라이드로 변환하는 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 글리시돌은, 실온에서 16시간의 최대 기간 내에, 트리페닐포스핀 및 사염화탄소와 같은 할로카본 용매의 존재 하에, 산 (II) (K=OH)과 반응시킨다(Lee, J.B. J.Am.Chem.Soc., 1966, 88, 3440).
대안 4 - 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법에서, 산 (II)(K=OH)은, 대략 실온에서, 적절한 비프로톤성(aprotic) 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란) 내에서 다른 상업적으로 입수가능한 활성화제, 예를 들면 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP) 또는 카보닐이미다졸과 함께 활성화될 수 있다. 글리시돌과 상기 활성화된 중간체의 부가 반응은 식 (IV)의 바람직한 화합물을 제공한다. 상기 반응은 보통 실온에서 진행한다.
대안 5 - 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법에서, 화합물 (IV)는 전형적인 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 산 (II)(K=OH) 및 글리시돌 사이의 축합을 통해 효율적으로 제조될 수 있다(Kumara Swamy, K.C., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651). 예를 들면, 산 (II) 및 글리시돌은 테트라히드로푸란과 같은 비프로톤성 용매 내에서 포스핀(예를 들면, 트리페닐포스핀) 및 아자디카복실레이트 에스터(예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트)의 존재 하에 반응할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 대략 30분 내지 72시간 범위의 시간 동안 진행한다.
식 (IV)의 글리시딜 에스터는, 문헌[Stomatov S. et al. in Tetrahedron, 2005, 61(15), 3659]에 기재된 바와 같이, 아실기의 동시 이동(simultaneous migration)과 함께 옥시란(oxirane)계의 글리시딜 에스터의 무수 트리플루오로아세트산-촉매화된(catalyzed) 열림(opening)에 의해, 식 (V)의 화합물로 변환될 수 있다. 메탄올 내에서 피리딘과 함께 트리플루오로아세테이트기의 이어진 가수분해는 식 (V)의 화합물을 제공하고, 이것은 적절한 아실 클로라이드 또는 무수물(예를 들면 아세트산 무수물)로 아실화에 의해 식 (I)의 최종 화합물로 변환될 수 있다.
경로 B - 식 (II)의 화합물(여기서 K는 히드록시기 또는 염소와 같은 할라이드일 수 있다)은, 당업계의 통상의 기술자가 용이하게 이용할 수 있는 방법(적절한 반응의 조사는 Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, pg 145에 의해 제공됨)에 따라, 일반식 (III)(여기서, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)의 제(agent)와 반응시킬 수 있다.
대안 1 - 전형적인 방법에서, 일반식 (I)의 화합물은, 표준 커플링 조건 하에, 화합물 (III) 및 산 (II)(K=OH) 사이의 축합에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 존재 하에서, 예를 들면 1 이상 당량의 상업적으로 입수가능한 응축제, 예를 들면 카보디이미드, 예를 들면 1-(3-디메틸아미노)프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 등으로 산 (II)(K=OH)의 처리, 이어서 (III)과 상기 활성화된 중간체의 반응은, 식 (I)의 화합물의 형성을 가져온다. 트리에틸아민과 같은 유기 염기는, 반응 혼합물 내에서 선택적으로 존재할 수 있다. 상기 활성화된 중간체는 인 시츄로 생성되거나, 예비 형성하거나, 단리될 수 있다. 커플링을 위한 적절한 용매는, 비제한적으로, 할로카본 용매(예를 들면 디클로로메탄), 테트라히드로푸란, 디옥산 및 아세토니트릴을 포함한다. 상기 반응은 0℃ 내지 170℃ 사이의 온도 범위에서, 대략 1 시간 내지 72시간 범위의 시간 동안 진행한다. 상기 반응은 통상적인 가열(오일 조를 사용) 하에서 또는 마이크로파 조사 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 개방 용기 또는 밀봉된 튜브에서 수행될 수 있다.
대안 2 - K가 염소와 같은 할로겐인 경우, 당업계의 통상의 기술자에게 명백한 방법을 사용하여, 중간체 (III)은 적절한 아실 할라이드 (II)와 반응될 수 있다.
상기 반응은 적절한 용매(예를 들면 디클로로메탄) 내에서, 트리에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기에 의해 촉진될 수 있다. 이 반응은 0℃ 내지 130℃ 사이의 온도 범위에서, 1 시간 내지 74시간의 기간에 걸쳐 수행된다. 상기 반응은 통상적인 가열(오일 조를 사용) 하에서 또는 마이크로파 가열 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 개방 용기 또는 밀봉된 튜브에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 필요한 아실 할라이드(II)는 대응하는 산 (II)(K=OH)로부터 용이하게 제조될 수 있다. 이 활성화는 문헌 내에 보고된 표준 방법 중 하나에 따라 이루어질 수 있다. 예를 들면, 0℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서, 디클로로메탄과 같은 할로카본 용매 내 촉매량의 디메틸포름아미드(DMF)의 존재 하에서 1 이상 당량의 옥살일 클로라이드로 산 (II)(K=OH)의 처리는, 필요로 하는 아실 클로라이드(II)(K=Cl)를 제공한다.
대안 3 - 대안적으로, 일반식 (I)의 화합물을 얻기 위해 화합물 (III)의 아실화가, 인시츄로 산 (II)(K=OH)를 대응하는 아실 할라이드로 변환하는 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 중간체 (III)은, 실온에서 16시간의 최대 기간 내에, 트리페닐포스핀 및 사염화탄소와 같은 할로카본 용매의 존재 하에 산 (II) (K=OH)와 반응시킨다(Lee, J.B. J.Am.Chem.Soc., 1966, 88, 3440).
대안 4 - 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법에서, 산 (II)(K=OH)는, 실온에서, 적절한 비프로톤성 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란) 내에 다른 상업적으로 입수가능한 활성화제, 예를 들면 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP) 또는 카보닐이미다졸과 함께 활성화될 수 있다. 화합물 (III)과 상기 활성화된 중간체의 부가 반응은, 식 (I)의 원하는 화합물을 제공한다. 상기 반응은 선택적으로 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 사용을 요구할 수 있고, 보통 실온에서 진행한다.
대안 5 - 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법에서, 식 (I)의 화합물은 전형적인 미츠노부 조건 하에 산 (II)(K=OH) 및 알코올 (III) 사이의 축합에 의해 효율적으로 제조될 수 있다(Kumara Swamy, K.C., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651). 예를 들면, 산 (II) 및 알코올 (III)은 테트라히드로푸란과 같은 비프로톤성 용매 내에서 포스핀(예를 들면, 트리페닐포스핀) 및 아자디카복실레이트 에스터(예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트)의 존재 하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 대략 30분 내지 72시간 범위의 시간 동안 진행한다.
수득된 생성물은 추가로 작용화(functionalize)될 수 있다. 예를 들면, 2급 아미도(amido)기는 이들을 3급 아미도기로 변환시키는(R3 및/또는 R7이 알킬기로 변환된다) 적절한 알킬화제로 알킬화함에 의해 추가로 작용화될 수 있다. 이 목적을 위해, 적절한 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸 요오다이드 또는 에틸 브로마이드)가 사용될 수 있다. 이 알킬화는 문헌(예를 들면, Zawadzki, S. et al., Synthesis, 1979, 549; Yamawaki, J. et al., Chem. Lett., 1981, 1143; Sukata, K. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58, 838) 내에 보통 보고된 표준 방법 중 하나에 따라 수행될 수 있다. 전형적인 방법에서, 상기 알킬화 반응은 염기, 예를 들면 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘 또는 수소화 나트륨과 같은 무기 염기의 존재에 의해 촉진된다. 상기 반응은 일반적으로 대략 0℃ 내지 대략 130℃ 사이의 온도 범위에서, 대략 1시간 내지 대략 74시간의 기간에 걸쳐 적절한 용매(예를 들면 THF, DMF, CH3CN 또는 아세톤) 내에서 수행된다. 상기 반응은 통상적인 가열(오일 조를 사용) 하에서 또는 마이크로파 가열 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 개방 용기 또는 밀봉된 튜브에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 식 (III)의 화합물(R4=R7=메틸, R3=R6=COCH3)은 식 (VI)의 화합물로부터 출발하여, 디메틸tert부틸실릴 에테르로서 히드록시기의 보호(protection), 메틸 요오다이드 및 수소화 나트륨으로 알킬화, 및 염산으로 실릴 에테르 보호기의 탈보호(deprotection)에 의해 합성될 수 있다(반응식 1 참조). 화합물 (VI)은 차례로 1,3-디아미노프로판-2-올로부터 출발하여, 문헌[J. Org. Chem., 2000, 65(4), 1200]에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 적어도 하나의 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제와 결합될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는, 유리하게는, 희석제, 습윤제, 유화제, 결합제(binder), 코팅제, 필러, 광택제(glidant), 윤활제, 붕괴제(disintergrant), 보존제(preservative), 안정제, 계면활성제, pH 완충 물질, 향미제(flavouring agent) 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 약제학적 부형제에 대한 종합적인 안내는, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed. Mack Pub., N.Y., U.S.A]에 제공된다.
상기 약제학적 조성물은 아세틸콜린-에스테라제 억제제와 같은 신경퇴행성 질환의 치료에 유용한 유효 성분(active ingredient)을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 경로에 의한 투여, 예를 들면, 경구, 비경구, 국소(topical), 흡입, 구강(buccal), 비강, 직장 및 경피 투여를 위해 제형화될 수 있다. 적절한 복용 형태는 정제(tablet), 캡슐, 로젠지(lozenge), 좌약, 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 연고, 크림, 오일 및 분말을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은, 적절한 복용 형태, 예를 들면 캡슐, 정제, 당의정(caplet) 등, 보다 바람직하게는 정제를 사용하여, 경구로 투입될 것이다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage) 및 치료 지속 기간은 환자의 유형(무게, 성별, 환자 나이), 투여 방식 및 치료될 질환의 중증도(severity) 발달(advancement)에 따라 특정 한계 내에서 다양할 수 있다. 당업계의 통상의 기술자는, 각 환자를 위한 최적의 치료학적 유효량 및 식이요법(regimen)을 결정하고, 이것에 의해 적절한 복용량 및 치료 지속 기간을 정할 수 있다. 전형적으로, 1일 복용량은 10 mg 내지 1500 mg의 범위 내, 바람직하게는 100 내지 800 mg 사이일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료, 인지 기능 향상 및 인지 기능 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 신경퇴행성 질환은 아밀로이드 형성(amyloidogenic) 질환, 예를 들면 알츠하이머 질환 또는 트랜스티레틴(transthyretin, TTR) 아밀로이드증(amyloidosis)이고, 보다 바람직하게는 알츠하이머 질환이다.
상기 인지 기능 장애는, 전형적으로, 자폐증(autism), 난독증(dyslexia), 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 조현병(schizophrenia), 강박 장애(obsessive compulsive disorder), 정신병(psychosis), 조울증(bipolar disorder), 우울증(depression), 아동, 청소년 및 성인의 학습 장애 및 투렛증후군(Tourette's syndrome), 연령 관련 기억 장애(Age Associated Memory Impairment), 연령 관련 인지 감퇴(Age Associated Cognitive Decline), 파킨슨 질환(Parkinson's Disease), 다운 증후군(Down's Syndrome), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 헌팅턴병(Huntington's Disease), 진핵성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy, PSP), HIV, 뇌졸중(stroke), 혈관 질환, 피크(Pick) 또는 크로이츠펠트-야콥 질환(Creutzfeldt-jacob disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)와 같은 장애와 연관되어 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 인지 기능의 장애는 알츠하이머 질환에 의해 발생되거나 기인한다. 보다 바람직한 구현예에서는, 상기 인지 기능의 장애는 경도 인지 장애(mild cognitive impairment, MCI)에 의해 발생되거나 기인한다.
하기 실시예들은 보다 상세하게 본 발명을 설명한다.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예들에 의해 추가로 기술될 것이다.
범례:
I=중간체; C=화합물
1H NMR: s=singlet; d=doublet; t=triplet; q=quartet; dd=doublet of doublet; m=multiplet; br=broad
실시예 1
1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로판카복실산 2-아세톡시-1- 아세톡시메틸에틸 에스터( C1 )의 제조
[반응식 2]
Figure pct00009
1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로판카복실산 옥시라닐메틸 에스터( I1 )의 제조:
1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산(2.00 g, 6.15 mmol), 디시클로헥실카보디이미드(DCC, 2.54 g, 12.30 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.075 g, 0.614 mmol) 및 옥시란-2-일메탄올(0.490 ml, 7.38 mmol)을 건조 DCM(40 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)에서 밤새 교반하고, 이어서 여과하고, 여과액(filtrate)을 증발건조시켜 4.4 g의 조물질(crude)을 얻었다.
상기 조물질을, 석유 에테르/EtOAc(97/3 내지 90/10 v/v)로 용리하는 기울기(gradient) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 옥시라닐메틸 에스터(1.0 g, 42.6% 수율)를 얻었다.
1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로판카복실산 2-히드록시-1- 히드록시메틸에틸 에스터( I2 ):
1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 옥시라닐메틸 에스터(1.0 g, 2.62 mmol)를 건조 DCM(25 mL) 내에 용해시키고, 용액을 -20℃에서 냉각시켰다. 이 용액에, 건조 DCM(25 ml) 내 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(1.46 mL, 10.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 유지하였다. 모든 휘발 성분을 감압 하에 제거하고, 극미량의 트리플루오로아세트산 무수물을 톨루엔(2x100 mL)으로 동시 증발(co-evaporation)에 의해 제거하여, 무색 오일로서 조물질의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 2-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시)-1-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시메틸)에틸 에스터(1.4 g, 2.368 mmol)를 얻었다.
1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 2-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시)-1-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시메틸)에틸 에스터(0.9 g, 1.522 mmol)를 펜탄/CH2Cl2(3/1 v/v; 10 mL) 혼합물에 용해시키고, 용액을 -20℃에서 냉각시켰다. 이 용액에, 펜탄/DCM(3/1 v/v; 10 mL)의 혼합물에 용해된, 피리딘(1.231 mL, 15.22 mmol) 및 메탄올(0.925 mL, 22.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물(residue)을 1시간 동안 진공 하에 건조시켜, 조물질의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸 에스터(0.61 g, 정량적(quantitative) 수율)를 얻었고, 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로판카복실산 2-아세톡시-1- 아세톡시메틸에틸 에스터( C1 )의 제조:
건조 DCM(10 mL) 내 아세틸 클로라이드(0.435 mL, 6.11 mmol)의 용액을, 건조 DCM(10 mL) 내 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸 에스터(0.61 g, 1.53 mmol) 및 피리딘(2.47 mL, 30.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/EtOAc=85/15 v/v)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 2-아세톡시-1-아세톡시메틸에틸 에스터(460 mg, 62% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm:
7.66 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.11 - 7.23 (m, 2 H), 5.22 (m, 1 H), 4.33 (dd, 2 H), 4.09 (dd, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.65 - 1.74 (m, 2 H), 1.19 - 1.34 (m, 2 H).
LC-MS (ESI POS): 504.84 (M*Na+).
실시예 2
1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로판카복실산 2- 헥사데카노일옥시 -1- 헥사데카노일옥시메틸에틸 에스터( C2 )의 제조
[반응식 3]
Figure pct00010
건조 DCM(25 mL) 내 팔미토일 클로라이드(2.06 g, 7.51 mmol)의 용액을, 건조 DCM(25 mL) 내 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸 에스터(1.0 g, 2.50 mmol) 및 피리딘(4.05 mL, 50.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 석유 에테르와 함께 분쇄(triturate)하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 2.3 g의 조물질을 얻었고, 이를 석유 에테르/EtOAc=95/5 v/v로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 2-헥사데카노일옥시-1-헥사데카노일옥시메틸에틸 에스터(410 mg, 19% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm:
7.66 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 2 H), 5.24 (tt, 1 H), 4.32 (dd, 2 H), 4.09 (dd, 2 H), 2.30 (t, 4 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 1.57 - 1.65 (m, 4 H), 1.28 (m, 50 H), 0.90 (t, 6 H).
LC-MS (ESI POS): 897.33 (M*Na+).
실시예 3
1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로판카복실산 2- 아세틸아미노 -1-( 아세틸아미노메틸 )에틸 에스터( C3 )의 제조
[반응식 4]
Figure pct00011
1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산(0.30 g, 0.92 mmol)을 건조 DCM(30 mL) 내 용해시키고; 2 방울(drop)의 DMF 및 옥살일 클로라이드(78 ㎕, 0.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 추가의 옥살일 클로라이드(39 ㎕, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다.
이 용액을, 건조 DCM(2 mL) 및 건조 DMF(2 mL) 내 N-(3-아세틸아미노-2-히드록시프로필)아세트아미드(J. Org. Chem., 2000, 65(4), 1200에 보고된 바와 같이 합성됨) 및 트리에틸아민(385 ㎕, 2.76 mmol)의 용액에 적가하였다. 4-디메틸아미노피리딘(34 mg, 0.28 mmol) 및 건조 피리딘(1.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM/H2O로 추출하고, 유기상을 식염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발건조시켰다. 잔류물을 기울기 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM 내지 DCM/메탄올 97/3 v/v)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었고, 이를 분취(preparative) HPLC에 의해 추가로 정제하여, 백색 고체로서 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카복실산 2-아세틸아미노-1-(아세틸아미노메틸)에틸 에스터(105 mg, 24% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm:
7.84 (t, 2 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 4.67 - 4.88 (m, 1 H), 3.20 - 3.25 (m, 2 H), 3.04 - 3.17 (m, 2 H), 1.82 (s, 6 H), 1.54 - 1.64 (m, 2 H), 1.20 - 1.31 (m, 2 H).
LC-MS (ESI POS): 480.99 (MH+).
실시예 4
1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로판 카복실산 2- 아세틸메틸아미노 -1-( 아세틸메틸아미노메틸 )에틸 에스터( C4 , 제1방법)의 제조
[반응식 5]
Figure pct00012
DMF(6 mL) 내 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판 카복실산 2-아세틸아미노-1-(아세틸아미노메틸)에틸 에스터(400 mg, 0.831 mmol) 및 메틸 요오다이드(0.416 mL, 6.65 mmol)의 용액에, NaH(미네랄 오일 내 60% 분산, 80 mg, 1.994 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸 요오다이드(0.208 mL, 3.32 mmol) 및 NaH(미네랄 오일 내 60%, 19.94 mg, 0.499 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다.
이에 따라 수득된 조물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM:메탄올 99:1 v/v)에 의해 정제하여, 연한 노란색 유리질 검(glassy gum)으로서 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판 카복실산 2-아세틸메틸아미노-1-(아세틸메틸아미노메틸)에틸 에스터(240 mg, 57% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 353K) ppm:
7.76 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.16 - 7.34 (m, 2 H), 5.24 (br. s., 1 H), 3.51 (br. s., 2 H), 3.33 (dd, 2 H), 2.85 (br. s., 6 H), 1.93 (br. s., 6 H), 1.46 - 1.66 (m, 2 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
LC-MS (ESI POS): 509.15 (MH+).
실시예 5
1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로판 카복실산 2- 아세틸메틸아미노 -1-( 아세틸메틸아미노메틸 )에틸 에스터( C4 , 제2방법)의 제조
[반응식 6]
Figure pct00013
N-[3- 아세틸아미노 -2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )프로필] 아세트아미드 ( I3 )의 제조
건조 DMF(17 mL) 내 N-(3-아세틸아미노-2-히드록시프로필)아세트아미드(J. Org. Chem., 2000, 65(4), 1200에 기재된 바와 같이 합성, 741 mg, 4.25 mmol) 및 1H-이미다졸(579 mg, 8.51 mmol)의 용액에, 건조 DMF(8 mL) 내 tert-부틸클로로디메틸실란(962 mg, 6.38 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O/Et2O 사이에 부분(portion)으로 나누고, 상을 분리하고, 수용층을 Et2O로 2회 및 EtOAc로 3회 세정하였다. 모든 유기물을 결합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 오프화이트색(off-white) 고체로서 N-[3-아세틸아미노-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]아세트아미드(1140 mg, 3.95 mmol, 93% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm:
7.73 (t, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 2.94 - 3.18 (m, 4 H), 1.80 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H).
N-[3-( 아세틸메틸아미노 )-2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )프로필]-N-메틸아세트아미드( I4)의 제조
THF(24 mL) 내, 질소 분위기 하에 N-[3-아세틸아미노-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]아세트아미드(1135 mg, 3.934 mmol) 및 요오도메탄(0.952 mL, 15.3 mmol)의 용액에, 0℃에서, 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60% 분산, 368 mg, 9.21 mmol)을 부분들로 첨가하였다. 반응물을 이어서 실온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 추가의 요오도메탄(0.49 mL, 7.87 mmol) 및 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60% 분산, 94.4 mg, 2.36 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다.
상기 반응물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 식염수로 세정하고, 이어서 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켜, 1.24 g의 조물질의 N-[3-(아세틸메틸아미노)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드를 얻었고, 이를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM:메탄올 95:5 v/v)에 의해 정제하여, 어두운 노란색 오일로서 N-[3-(아세틸메틸아미노)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드(1.17 g, 94% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm:
3.98 - 4.19 (m, 1 H), 3.09 - 3.57 (m, 4 H), 3.00 and 3.03 (s, 3 H), 2.78 and 2.83 (s, 3 H), 1.96, 2.00 and 2.03 (s, 6 H), 0.86 and 0.87 (s, 9 H), -0.03 (m, 6 H).
N-[3-( 아세틸메틸아미노 )-2-히드록시프로필]-N- 메틸아세트아미드(I5)의 제조
메탄올(23 mL) 내 N-[3-(아세틸메틸아미노)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-N-메틸아세트아미드(1.12 g, 3.54 mmol)의 용액에, 염화수소 4M 디옥산 용액(0.357 mL, 1.426 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르와 함께 분쇄하고(triturate), 디캔트(decant)하였다. 분쇄 후 수득된 오일을 진공 하에 건조하여, N-[3-(아세틸메틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-메틸아세트아미드(681 mg, 95% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm:
3.73 - 3.97 (m, 1 H), 3.05 - 3.58 (m, 4 H), 3.00 and 3.03 (s, 3 H), 2.80 and 2.82 (s, 3 H), 1.91 - 2.04 (m, 6 H).
1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로판 카복실산 2- 아세틸메틸아미노 -1-( 아세틸메틸아미노메틸 )에틸 에스터( C4 )의 제조
질소 분위기 하에, 0℃까지 냉각된, 한 방울의 DMF를 함유하는, DCM(2.6 mL) 내 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판 카복실산(77 mg, 0.237 mmol)의 현탁액에, 옥살일 디클로라이드(0.040 mL, 0.473 mmol)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조물질의 아실 클로라이드를 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 수득된 아실 클로라이드를 DCM(1 mL) 내에 용해하고, 0℃에서 DCM(2 mL) 내 N-[3-(아세틸메틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-메틸아세트아미드(I5)(31.9 mg, 0.158 mmol) 및 트리에틸아민(0.099 mL, 0.710 mmol)의 용액에, 질소 분위기 하에서 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, DMAP(6.3 mg, 0.052 mmol) 및 추가의 트리에틸아민(0.022 mL, 0.158 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O(2x) 및 NaHCO3(2x)의 포화 용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조물질의 생성물을 기울기 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM: 99:1 내지 98:2 v/v)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판 카복실산 2-아세틸메틸아미노-1-(아세틸메틸아미노메틸)에틸 에스터(22.9 mg, 28.5% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 353K) ppm:
7.76 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 2 H), 5.24 (br, s, 1 H), 3.40 - 3.67 (m, 2 H), 3.33 (dd, 2 H), 2.85 (br. s., 6 H), 1.94 (br. s., 6 H), 1.46 - 1.67 (m, 2 H), 1.22 - 1.39 (m, 2 H).
실시예 6
아세트산 1-[( 아세틸메틸아미노 ) 메틸 ]-2-{[1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로비페닐 -4-일) 시클로프로판카보닐 ] 메틸아미노 }에틸 에스터( C5 )의 제조
[반응식 7]
Figure pct00014
수 방울의 DMF를 함유하는, DCM(55 mL) 내 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판 카복실산(1630 mg, 5.012 mmol)의 현탁액에, 0℃, 질소 분위기 하에서, 옥살일 디클로라이드(0.849 mL, 10.02 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 넣고, 진공 하에 건조시켜, 조물질의 아실 클로라이드를 얻었다. 아실 클로라이드를 DCM(10 mL) 내에 용해시키고, 0℃, 질소 분위기 하에서, DCM(50 mL) 내 N-[3-(아세틸메틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-메틸아세트아미드(I5)(676 mg, 3.342 mmol) 및 트리에틸아민(2.8 mL, 20.08 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, H2O(2x) 및 NaHCO3 포화 용액(2x)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM:메탄올 99:1 v/v)에 의해 정제하여, 연한 노란색 폼(foam)으로서 아세트산 1-[(아세틸메틸아미노)메틸]-2-{[1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카보닐]메틸아미노}에틸 에스터(350 mg, 21% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 353K) ppm:
7.75 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 5.12 - 5.45 (m, 1 H), 3.31 - 3.69 (m, 4 H), 2.97 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.32 - 1.47 (m, 2 H), 1.23 - 1.32 (m, 2 H).
LC-MS (ESI POS): 509.06 (MH+).
비록 상기 과정은, 실시예 5의 커플링 단계에서 DMAP가 첨가되었지만, 실시예 6에서는 첨가되지 않았다는 점을 제외하고, C4(제2 방법, 실시예 5 참조)를 합성하기 위해 사용된 것과 유사하지만, 단리된 생성물은, 실시예 6에서는 아세트산 1-[(아세틸메틸아미노)메틸]-2-{[1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판카보닐]메틸아미노}에틸 에스터이고, 실시예 5에서는 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로비페닐-4-일)시클로프로판 카복실산 2-아세틸메틸아미노-1-(아세틸메틸아미노메틸)에틸 에스터로서 다르다는 점에 주목한다.
생물학적 특성화
실시예 7
프로드러그 투여 후 모( parent ) 화합물( CHF 5074)의 뇌 투과( penetration )
활성 부위의 뇌 투과를 평가하기 위해, CHF 5074 투여와 등몰의(equimolar) 도즈인 62μmol/kg으로 경구 위관영양법(oral gavage)에 의해 프로드러그를 랫트에 투여하였다. CHF 5074 만이 혈장, 뇌 및 뇌 척수액(cerebrospinal fluid, CSF)에서 정량화되었다. 스프라그-다우리 수컷 랫트(공급당시 체중 150-175 g)을 랫트에서의 뇌 및 CSF 투과 연구를 위해 사용하였다. 동물들은 최초에 Harlan Lab., Udine에서 공급받았다. 모든 동물들은 각각 치료(treatment)한 날에 체중을 측정했다. 치료에 대한 임의의 반응을 평가하기 위하여 연구 내내 정기적인 간격으로 임상적 징후를 관찰하였다. 각각의 동물들은 실험 전에 숫자로 유니크하게(uniquely) 표시되었다. 9 마리 동물들을 62 μmol/kg/5mL의 타겟 도즈의 제제(0.2M 인산염 완충액 pH 7.4 (50%)+PEG 400(40%)+에탄올(10%))에서 시험 프로드러그를 경구 위관영양법으로 치료하였고, 예정된 시점, 즉, 16, 24 및 48시간의 10분 전에, 랫트를 클로랄 수화물(300mg/kg i.p.)로 마취시키고, 정위적 프레임(stereotaxical frame)에 두고, 뇌 척수액을 대뇌조(cisterna magna)에서 추출하였다 (Hudson LC, Laboratory Animal Sci., 44, 358, 1994). CSF 시료(대략 50-80 ㎕)를 레이블된 에펜도르프(eppendorf)에 회수하여, 얼음에 두고, -80℃에서 냉동하였다. 혈액과 뇌는 동물을 희생시킨 후에 회수하였다.
혈액 시료는 헤파린화된 에펜도르프(Heparin Vister 5000U.I./mL, Marvecs Pharma)에 회수되고, 혈장이 준비되어, 유니크하게 레이블된 에펜도르프에 회수되고, -80도에서 즉시 냉동되었다. 혈장 보정 곡선 (calibration curve)은, 10 ㎕의 작동 표준 용액 (working standard (WS) solution)을 첨가한 90 ㎕의 혈장을, 10 ㎕의 내부 표준 (internal standard, I.S.)을 첨가한 300 ㎕의 메탄올을 함유하는 Sirocco 단백질 침전 플레이트에 첨가하여 준비되었다. 상기 플레이트를 15분동안 흔들고, 이어서 대략 5분 동안 진공(15 mmHg)하에 여과하였다. 여과된 용액을 15℃에 자동화샘플러(autosampler)에 두었다. QC(Quality control) 혈장 시료는 QC 저장(stock) 용액으로부터 유사한 방법으로 제조되었다.
뇌들을 무게를 측정하고, 0.1 g/mL에서 10 mM 암모늄 포메이트 내에서 균질화하였다(homogenize). 90 ㎕의 블랭크(blank) 뇌 균질화물(homogenate)은 10 ㎕의 CHF 5074의 WS 용액을 첨가시키고, 10 ㎕의 I.S.가 첨가된 300 ㎕의 메탄올을 함유하는 Sirocco 단백질 침전 플레이트에 첨가하였다.
상기 플레이트를 15분 동안 흔들고, 이어서 대략 5분 동안 진공(15mmHg)하에 여과하였다. 여과된 용액들을 15℃에 자동화샘플러에 두었다. CFS 시료를 위한 보정 곡선은 인공 CSF를 사용하여 유사하게 준비되었다. 뇌 시료들 및 CSF 시료들은 10 ㎕의 I.S.가 첨가된 300 ㎕의 메탄올을 함유하는 Sirocco 단백질 침전 플레이트에 100 ㎕를 첨가함으로써 제조되었다. 시료들은, 통합 소프트웨어 Analyst 1.4.2.와 함께 제공되는 자동화 샘플러를 가지는 UPLC Waters를 구비한 API 2000 Applied Biosystems Mass spectrometer(Interface APCI negative, CAD 3, T 500C, GS1 80, GS2 20) 상에서 분석되었다. 최저정량한계(lower limit of quantification, LLOQ)는 CHF5074를 위해 10 ng/mL로 셋업되었다. 크로마토그램은 I.S.와 화합물의 Q1/Q3 전이(transition) 상에서 소프트웨어에 의해 통합되었다. 상기 시료들의 영역은 대응 시료 리스트의 보정 곡선 상에서 자동적으로 보간(interpolate)되었다. 3개의 측정값들의 평균으로써 결과들이 표 1에 보고된다. 혈장 및 뇌에서의 농도에 대한, S.D. 또한 주어진다.
모든 화합물들에 대한, CHF 5074의 뇌 투과는 AUC뇌/AUC혈장 비율 x 100으로 계산되었다.
표 1. 프로드러그 vs CHF5074 자체의 투여 이후 유리(free) CHF 5074의 뇌/CSF 투과 및 혈장 및 뇌에서 AUC (0-48시간), 농도.
Figure pct00015
상기 결과들은, 본 발명의 프로드러그의 경구 투여 후에, 그 자체로 주어진 CHF 5074와 비교하여, 약물의 현저히 높은 뇌 투과가 얻어지고, 이것은 상기 프로드러그가 활성 부위를 인 시츄 방출할 수 있다는 것을 가리킨다.

Claims (17)

  1. 일반식 (I)의 화합물:
    Figure pct00016

    여기서:
    - X는 F, Cl, Br 및 I의 군으로부터 선택된 할로겐이고;
    - R 및 R1은 동일하고 (C1-C4)-알킬이거나; 그렇지 않으면, 연결된 탄소 원자와 함께, 3 내지 6 탄소 원자 포화 고리를 형성하고;
    - R2는 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기를 나타내며;
    Q는 하기에 나타내어지는 Q1 또는 Q2 기이고
    Figure pct00017

    여기서:
    R3, R5 및 R6은, (C1-C4)-알킬, (C2-C16)-알카노일, 또는 R3, R5 및 R6 중 오직 하나가 결합인 조건으로 분자의 나머지에 Q1 또는 Q2를 연결하는 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R7은 H, (C1-C4)-알킬 및 (C2-C16)-알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 불소이고, 임의의 R2는 염소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R 및 R1은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께, 3 탄소 원자 고리를 형성하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    R 및 R1은 동일하고, 메틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 일반식 (Ia)를 가지는 화합물:
    Figure pct00018

    여기서 Q는 상기 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서,
    R5이 결합인 식 (Ib)를 가지는 화합물:
    Figure pct00019

    여기서 R3 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서,
    R3 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, (C2-C4)-알카노일, 바람직하게는 아세틸, 및 (C12-C16), 알카노일, 바람직하게는 헥사데카노일로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제5항에 있어서,
    R5이 결합인 식 (Ic)를 가지는 화합물:
    Figure pct00020

    여기서, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서,
    R3 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, (C2-C4)-알카노일, 바람직하게는 아세틸로부터 선택되고, R4 및 R7은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, H 또는 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 제5항에 있어서,
    R6이 결합인 식 (Id)를 가지는 화합물:
    Figure pct00021

    여기서, R3, R4, R5 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서,
    R3 및 R5는 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, (C2-C4)-알카노일, 바람직하게는 아세틸로부터 선택되고, R4 및 R7은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, H 또는 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  12. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및/또는 부형제와 선택적으로 조합한 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 약제로서의 용도를 위한 일반식 (I)의 화합물.
  14. 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료의 용도를 위한 일반식 (I)의 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 질환은 알츠하이머 질환인 화합물.
  16. 인지 기능 향상 또는 인지 기능 장애의 치료 용도를 위한 일반식 (I)의 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 인지 기능 장애는, 경도 인지 장애(MCI)에 의해 발생되거나 또는 기인하는 화합물.
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