JP2005015402A - 光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンおよびそのシュウ酸塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】不斉塩基として有用である光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンを、低温引火性溶媒およびハロゲン溶剤を使用することなく、超低温の反応条件を必要とせず、さらにカラム精製を行なうことなく、実用的に合成することの可能な方法を提供すること
【解決手段】以下の工程：
【化１】

により、上記アゼピン化合物をシュウ酸塩として単離する。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、不斉合成に用いられ得る、光学活性な３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンおよびそのシュウ酸塩の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
以下の式Ｉ：
【０００３】
【化２２】

【０００４】
で表される光学活性な３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン（本明細書中において、アゼピン化合物、化合物Ｉなどという場合がある）は、それ自体が不斉塩基として有用であり（非特許文献１〜２）、その誘導体もまた、種々の不斉合成に利用されている。例えば、化合物Ｉのオキサジリジウム塩が、アルケンを立体選択的にエポキシ化するために使用されること（非特許文献３）、およびＮ−オキソアンモニウム塩が、２級アルコールを立体選択的に酸化すること（非特許文献４）が報告されている。また、化合物Ｉの窒素上の水素が−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換された化合物は、アルキルリチウムのアルデヒドへの立体選択的付加を触媒することが知られており（非特許文献５）、オレフィンの立体選択的ジヒドロキシル化も触媒することが報告がされている（非特許文献６）。
【０００５】
光学活性化合物Ｉは、以下の式ＶＩＩＩ：
【０００６】
【化２３】

【０００７】
で表される不斉相間移動触媒の合成中間体としても有用な化合物である（特許文献１、非特許文献７〜９および１２）。
【０００８】
この化合物Ｉは、従来の方法によれば、以下の反応スキームで表される工程を経て合成されている（スキームは、Ｓ体を例に挙げて記載されている）：
【０００９】
【化２４】

【００１０】
上記工程においては、それぞれ適宜溶媒および反応条件が設定されているが、反応効率が悪い、環境に影響を与える溶媒が使用される、工業的に生産するには不利な方法であるなどの種々の問題がある。例えば、（ｉ）化合物ＶＩから化合物Ｖを得る工程では、反応溶媒にジクロロメタンという環境に影響を与えるハロゲン系溶媒が用いられ、−７８℃という超低温から室温という温度条件にて反応が行なわれる（非特許文献７）；（ｉｉ）化合物Ｖから化合物ＩＶを得る工程では、低温引火性溶媒であるジエチルエーテルが使用される（非特許文献７）；（ｉｉｉ）化合物ＩＩから化合物Ｉを得る工程では、反応溶媒にジクロロメタンが使用される（非特許文献１２）などの問題がある。
【００１１】
上記工程の他、例えば、非特許文献１では、化合物ＩＩＩに、水素化ナトリウムの存在下でトリフルオロアセトアミドを作用させることにより環化させて、光学活性トリフルオロメチルカルボニルアゼピン化合物を得、これを加水分解することにより、化合物Ｉを得ている。しかし、不安定で取り扱いに注意を要する水素化ナトリウムを使用する必要があるため、工業的な方法とはいえない。
【００１２】
さらに、上記方法のいずれにおいても、各工程で得られた化合物は、それぞれカラムクロマトグラフィーによる精製が必要であるため、煩雑な操作を必要とするという欠点がある。
【００１３】
【特許文献１】
特開２００１−４８８６６号公報
【非特許文献１】
ホーキンス Ｊ． Ｍ． （Ｈａｗｋｉｎｓ， Ｊ． Ｍ．）； フー Ｇ． Ｃ． （Ｆｕ， Ｇ． Ｃ．）， ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー （Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）， １９８６， ５１， ２８２０．
【非特許文献２】
ホーキンス Ｊ． Ｍ． （Ｈａｗｋｉｎｓ， Ｊ． Ｍ．）； ルイス Ｔ． Ａ． （Ｌｅｗｉｓ． Ｔ． Ａ．）， ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー （Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）， １９９４， ５９， ６４９
【非特許文献３】
アガーワル，Ｖ．Ｋ．（Ａｇｇａｒｗａｌ， Ｖ． Ｋ．）； ワン， Ｍ． Ｆ．（Ｗａｎｇ， Ｍ． Ｆ．）、ケミカル コミュニケーション（Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．） １９９６， １９１
【非特許文献４】
リシュノフスキー， Ｓ． Ｄ．（Ｒｙｃｈｎｏｖｓｋｙ， Ｓ． Ｄ．）； マクレノン， Ｔ． Ｌ． （ＭｃＬｅｒｎｏｎ， Ｔ． Ｌ．）； ラジャパクセ， Ｈ． （Ｒａｊａｐａｋｓｅ， Ｈ．），ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー （Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）， １９９６， ６１， １１９４
【非特許文献５】
マザレイラート， Ｊ． Ｐ． （Ｍａｚａｌｅｙｒａｔ， Ｊ． Ｐ．）； クラム， Ｄ． Ｊ． （Ｃｒａｍ， Ｄ． Ｊ．）， ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティー （Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．）， １９８１， １０３， ４５８５
【非特許文献６】
ロッシーニ， Ｃ． （Ｒｏｓｉｎｉ， Ｃ．）； タンチューリ， Ｒ． （Ｔａｎｔｕｒｌｉ， Ｒ．）； ペルティシ， Ｐ． （Ｐｅｒｔｉｃｉ， Ｐ．）；サルバドリ， Ｐ． （Ｓａｌｖａｄｏｒｉ， Ｐ．）， テトラヘドロン：アシンメトリー （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）， １９９６ ， ７， ２９７１
【非特許文献７】
オオイ， Ｔ． （Ｏｏｉ， Ｔ．）； カメダ， Ｍ． （Ｋａｍｅｄａ， Ｍ．）； マルオカ Ｋ． （Ｍａｒｕｏｋａ， Ｋ．）， ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティー （Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．）， １９９９， １２１， ６５１９．
【非特許文献８】
オオイ， Ｔ． （Ｏｏｉ， Ｔ．）； タケウチ， Ｍ． （Ｔａｋｅｕｃｈｉ， Ｍ．）； カメダ， Ｍ． （Ｋａｍｅｄａ， Ｍ．）； マルオカ Ｋ． （Ｍａｒｕｏｋａ， Ｋ．）， ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティー （Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．）， ２０００， １２２， ５２２８．
【非特許文献９】
オオイ， Ｔ． （Ｏｏｉ， Ｔ．）； カメダ， Ｍ． （Ｋａｍｅｄａ， Ｍ．）； タンナイ， Ｈ． （Ｔａｎｎａｉ， Ｈ．）； マルオカ Ｋ． （Ｍａｒｕｏｋａ， Ｋ．）， テトラヘドロン レターズ （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．）， ２０００， ４１， ８３３９
【非特許文献１０】
フランツ， Ｄ． Ｅ． （Ｆｒａｎｔｚ， Ｄ． Ｅ．）； ウェーバー Ｄ． Ｇ． （Ｗｅａｖｅｒ， Ｄ． Ｇ．）； キャレイ， Ｊ． Ｐ． （Ｃａｒｅｙ， Ｊ． Ｐ．）； クレス， Ｍ． Ｈ． （Ｋｒｅｓｓ， Ｍ． Ｈ．）； ドーリング， Ｕ． Ｈ． （Ｄｏｌｌｉｎｇ， Ｕ． Ｈ．）， オーガニック レターズ （Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．）， ２００２， ４， ４７１７
【非特許文献１１】
ジンラス， Ｍ． （Ｇｉｎｇｒａｓ， Ｍ．）； デュボア， Ｆ． （Ｄｕｂｏｉｓ， Ｆ．）， テトラヘドロン レターズ （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．）， １９９９， ４０， １３０９
【非特許文献１２】
オオイ， Ｔ． （Ｏｏｉ， Ｔ．）； カメダ， Ｍ． （Ｋａｍｅｄａ， Ｍ．）； マルオカ Ｋ． （Ｍａｒｕｏｋａ， Ｋ．）， ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティー （Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．）， ２００３， １２５， ５１３９．
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、不斉塩基として有用である光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンを、低温引火性溶媒およびハロゲン溶剤を使用することなく、超低温の反応条件を必要とせず、さらにカラム精製を行なうことなく、実用的に効率よく合成することの可能な方法を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の式Ｉ’：
【００１６】
【化２５】

【００１７】
で表される光学活性アゼピン化合物のシュウ酸塩の製造方法を包含し、該方法は、以下の式Ｉ：
【００１８】
【化２６】

【００１９】
で表される光学活性アゼピン化合物にシュウ酸を作用させて塩を形成させ、結晶化する工程を包含する。
【００２０】
好適な実施態様においては、上記式Ｉで表される光学活性アゼピン化合物は、以下の式ＩＩ：
【００２１】
【化２７】

【００２２】
で表される光学活性アリルアゼピン化合物に、トルエン中で、パラジウム触媒の存在下、１，３−ジメチルバルビツール酸を反応させることにより得られる。
【００２３】
好適な実施態様においては、上記式ＩＩで表される光学活性アリルアゼピン化合物は、以下の式ＩＩＩ：
【００２４】
【化２８】

【００２５】
で表される光学活性ジブロモ化合物を、トリエチルアミンの存在下でアリルアミンと反応させた後、アセトンで処理することにより得られる。
【００２６】
好適な実施態様においては、上記式ＩＩＩで表されるジブロモ化合物は、以下の式ＩＶ：
【００２７】
【化２９】

【００２８】
で表される光学活性ジメチル化合物を、シクロヘキサン中、２，２−アゾビスイソブチロニトリルの存在下でＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることにより得られる。
【００２９】
好適な実施態様においては、上記式ＩＶで表されるジメチル化合物は、以下の式Ｖ：
【００３０】
【化３０】

【００３１】
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す）で表される光学活性ジＯ−トリフラート化合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル中で、Ｎｉ触媒存在下、メチルマグネシウムハライドと反応させることにより得られる。
【００３２】
好適な実施態様においては、上記式Ｖで表されるジＯ−トリフラート化合物は、以下の式ＶＩ：
【００３３】
【化３１】

【００３４】
で表される光学活性１，１’−ビナフトールと無水トリフルオロメタンスルホン酸とを、トルエン中で、ピリジンの存在下、０℃から室温の温度範囲で反応させることにより得られる。
【００３５】
本発明は、以下の式Ｖ：
【００３６】
【化３２】

【００３７】
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す）で表される光学活性ジＯ−トリフラート化合物の製造方法を包含し、該方法は、以下の式ＶＩ：
【００３８】
【化３３】

【００３９】
で表される光学活性１，１’−ビナフトールと無水トリフルオロメタンスルホン酸とを、トルエン中で、ピリジンの存在下、０℃から室温の温度範囲で反応させる工程を包含する。
【００４０】
本発明は、以下の式ＩＶ：
【００４１】
【化３４】

【００４２】
で表される光学活性ジメチル化合物の製造方法を包含し、該方法は、以下の式Ｖ：
【００４３】
【化３５】

【００４４】
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す）で表される光学活性ジＯ−トリフラート化合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル中で、Ｎｉ触媒存在下、メチルマグネシウムハライドと反応させる工程を包含する。
【００４５】
本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【００４６】
【化３６】

【００４７】
で表される光学活性ジブロモ化合物の製造方法を包含し、該方法は、以下の式ＩＶ：
【００４８】
【化３７】

【００４９】
で表される光学活性ジメチル化合物とＮ−ブロモコハク酸イミドとを、シクロヘキサン中、２，２−アゾビスイソブチロニトリルの存在下で、反応させる工程；得られた反応液にカルボン酸エステルを加える工程；および得られた混合液を水と混合し、析出した結晶を得る工程を包含する。
【００５０】
本発明は、以下の式ＩＩ：
【００５１】
【化３８】

【００５２】
で表される光学活性アリルアゼピン化合物の製造方法を包含し、該方法は、以下の式ＩＩＩ：
【００５３】
【化３９】

【００５４】
で表される光学活性ジブロモ化合物を、エーテル溶媒中、トリエチルアミンの存在下でアリルアミンと反応させた後、アセトンで処理する工程を包含する。
【００５５】
本発明は、以下の式Ｉ：
【００５６】
【化４０】

【００５７】
で表される光学活性アゼピン化合物の製造方法を包含し、該方法は、以下の式ＩＩ：
【００５８】
【化４１】

【００５９】
で表される光学活性アリルアゼピン化合物を、トルエン中で、パラジウム触媒を用いて１，３−ジメチルバルビツール酸と反応させる工程を包含する。
【００６０】
本発明はまた、以下の式Ｉ’：
【００６１】
【化４２】

【００６２】
で表されるアゼピン化合物のシュウ酸塩を包含する。
【００６３】
本発明は、さらに、以下の式Ｉ：
【００６４】
【化４３】

【００６５】
で表される光学活性アゼピン化合物の他の製造方法を包含し、該方法は、以下の式ＩＩＩ：
【００６６】
【化４４】

【００６７】
で表される光学活性ジブロモ化合物を、非プロトン性極性溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下でトリフルオロアセトアミドと反応させて以下の式ＶＩＩ：
【００６８】
【化４５】

【００６９】
で表される光学活性トリフルオロメチルカルボニルアゼピン化合物を得る工程、および該トリフルオロメチルカルボニルアゼピン化合物を加水分解する工程を包含する。
【００７０】
【発明の実施の形態】
本明細書において、不斉中心を有する化合物の化学式は、光学異性を表示しない化学式、（Ｒ）体、および（Ｓ）体のいずれかで表されているが、特に記載がない限り、これらは（Ｒ）体および（Ｓ）体のいずれであってもよいことを意図する。
【００７１】
発明者らは、光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン（化合物Ｉ）の従来の合成方法について、各工程ごとに反応条件を検討して好適な反応条件を見出し、かつ生成した化合物Ｉをシュウ酸塩とすることによって簡便に単離し得ることを見出し、その結果、実用的な工程による化合物Ｉの合成方法を確立し、本発明を完成するに至った。
【００７２】
本発明による化合物Ｉおよびそのシュウ酸塩の合成方法を以下の反応スキームに示す（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す）。
【００７３】
【化４６】

【００７４】
以下、上記スキームの各工程に沿って本発明を詳細に説明する。
【００７５】
（１）光学活性２，２’−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，１’−ビナフチル（ジＯ−トリフラート化合物）の製造（化合物ＶＩ→化合物Ｖ）
【００７６】
【化４７】

【００７７】
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す）。
【００７８】
第１の工程では、光学活性１，１’−ビナフトール（明細書中で、化合物ＶＩという場合がある）と無水トリフルオロメタンスルホン酸とを、トルエン中で、ピリジンの存在下、０℃から室温の温度範囲で反応させることにより２，２’−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，１’−ビナフチル（明細書中で、化合物Ｖ、ジＯ−トリフラート化合物などという場合がある）が得られる。この工程において、塩基として、ピリジンが用いられることにより、０℃から室温という比較的穏やかな条件下でトリフリル化を行うことができる。これに対して、従来のようにトリエチルアミンを用いると−７８℃という低温を必要とする。
【００７９】
上記ピリジンは、化合物ＶＩの１当量に対して、２〜６当量、好ましくは３〜５当量、より好ましくは４当量の割合で、無水トリフルオロメタンスルホン酸は、２〜２．５当量、好ましくは２．２〜２．５当量、より好ましくは２．５当量の割合で用いられる。溶媒のトルエンは、化合物ＶＩに対し、通常、容積比で５〜２０倍、好ましくは６〜１５倍、より好ましくは７倍の割合で使用される。最も好ましくは、化合物ＶＩ（１当量）およびピリジン（４当量）のトルエン溶液（化合物ＶＩの容量の７倍容）に無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．５当量）を０℃で加えて室温で３時間反応させると、化合物Ｖを定量的に得ることができる。このようにして得られる化合物Ｖは、精製することなく、次の工程に使用することができる。
【００８０】
上記反応は、塩基として水酸化アルカリを用いたショッテンバウマン反応によっても行なうことができるが、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を多量に使用し、かつ反応時間が長時間を必要とするという欠点がある。
【００８１】
（２）光学活性２，２’−ジメチル−１，１’−ビナフチル（ジメチル化合物）の製造（クロスカップリング工程；化合物Ｖ→化合物ＩＶ）
【００８２】
【化４８】

【００８３】
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基、Ｍｅはメチル基、Ｘはハロゲン原子を表す）。
【００８４】
第２の工程では、２，２’−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，１’−ビナフチル（化合物Ｖ）に、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）中、ニッケル触媒の存在下で、次式：
ＭｅＭｇＸ
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｘはハロゲン原子を表す）で示されるメチルマグネシウムハライドを作用させることによって、２，２’−ジメチル−１，１’−ビナフチル（明細書中において、ジメチル化合物、化合物ＩＶなどという場合がある）を得る。上記反応において、メチルマグネシウムハライドとしては、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＩなどが挙げられ、化合物Ｖの１当量に対して通常、１．５〜５当量、好ましくは２〜４当量、より好ましくは３当量の割合で用いられる。ニッケル触媒としては、ＮｉＣｌ_２・ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン錯体（ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｐ））、ＮｉＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２などが挙げられる。反応温度は、０℃〜５５℃（ＭＴＢＥの沸点）の適宜な温度、通常、２５〜５５℃であり、反応時間は、通常０．５〜１時間である。このとき、ＭＴＢＥは、化合物Ｖに対し、容積（ｍＬ）／重量（ｇ）比で通常、５〜２０倍程度の割合で使用され、ニッケル触媒は、化合物Ｖの１当量に対して、好ましくは０．０１〜０．１当量、より好ましくは０．０２〜０．０６当量の割合で使用される。上記反応処理後、例えば、粗生成物の３倍重量のシリカゲルを用いて反応液を濾過処理することによって、化合物ＩＶを定量的に得ることができる。
【００８５】
上記ｔ−ブチルメチルエーテルを溶媒として使用する本法によれば、高い光学純度を有する化合物ＩＶが得られる。これに対して、例えば、ＴＨＦを溶媒として選択すると、光学純度の低下が生じる。
【００８６】
この工程によって得られる化合物ＩＶは、以下の工程によって得られる不斉塩基の化合物ＩまたはＩ’の合成原料または中間体として有用であるだけでなく、他の不斉相関移動触媒または不斉塩基となり得る化合物の合成原料または中間体にもなり得る。
【００８７】
（３）光学活性２，２’−ビスブロモメチレン−１，１’−ビナフチル（ジブロモ化合物）の製造（化合物ＩＶ→化合物ＩＩＩ）
【００８８】
【化４９】

【００８９】
第３の工程では、光学活性ジメチル化合物（化合物ＩＶ）に、シクロヘキサン中、ラジカル反応開始剤である２，２−アゾビスイソブチロニトリルの存在下、ブロム化剤であるＮ−ブロモコハク酸イミドを作用させ、２および２’位のメチル基をともにブロム化して２，２’−ビスブロモメチレン−１，１’−ビナフチル （明細書中において、ジブロモ化合物、化合物ＩＩＩなどという場合がある）を得る。上記Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）は、化合物ＩＶの１当量に対して、通常、２〜３当量、好ましくは２〜２．５当量、より好ましくは２．２当量の割合で用いられ、２，２−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）は、０．００５〜０．１当量、より好ましくは、０．０５当量の割合で用いられる。溶媒であるシクロヘキサンは、化合物ＩＶに対し、容積（ｍＬ）／重量（ｇ）比で、通常、３〜１５倍、好ましくは５〜１０倍、より好ましくは７倍の割合で使用される。反応温度は、通常、室温からシクロヘキサンの沸点までの間の任意の温度、好ましくは６０〜１００℃であり、反応時間は、通常２〜３時間である。
【００９０】
上記反応後、反応液にカルボン酸エステルを加えると、上記反応で副生した不純物が該カルボン酸エステルに溶解する。このようなカルボン酸エステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどが挙げられ、好適には、酢酸エチルが用いられる。カルボン酸エステルは、好ましくはシクロヘキサンと等容量〜シクロヘキサンの１／５容、より好ましくは１／３容の割合で使用する。次いで、この混合物を水に注ぐと、化合物ＩＩＩが結晶として析出する。反応により生じたコハク酸イミドは水に溶解する。上記水は、好ましくはシクロヘキサンの１〜４倍容、より好ましくは１．５〜２．５倍、特に好ましくは２倍容の割合で使用する。得られた化合物ＩＩＩは、さらなる精製過程を経ることなく、次の工程に使用できる。このように、上記方法により、化合物ＩＶから化合物ＩＩＩを得る従来の方法に比較して、簡便に純度の高い化合物ＩＩＩが得られる。
【００９１】
（４）光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−（３−プロペニル）ジナフト［２，１−ｃ’：１’，２’−ｅ］アゼピン（アリルアゼピン化合物）の製造（化合物ＩＩＩ→化合物ＩＩ）
【００９２】
【化５０】

【００９３】
第４の工程では、光学活性ジブロモ化合物（化合物ＩＩＩ）を、エーテル溶媒中、トリエチルアミンの存在下、アリルアミンと反応させて光学活性アリルアゼピン化合物（化合物ＩＩ）を得る。
【００９４】
上記反応において、エーテル溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどが挙げられ、好適にはＴＨＦが用いられる。トリエチルアミンは、化合物ＩＩＩの１当量に対して好ましくは２〜１０当量、より好ましくは２〜５当量、特に好ましくは３当量の割合で用いられる。このようにトリエチルアミンの量を約３当量に設定することにより、従来、この工程で３当量使用していたアリルアミンの量を１．７当量にまで削減することができる。反応温度は、室温からＴＨＦの沸点までの間の任意の温度であり、通常５０〜６５℃の温度範囲が採用される。反応時間は好ましくは１〜５時間、より好ましくは２〜３時間である。
【００９５】
得られた化合物ＩＩの粗生成物は、アセトンで処理することにより精製される。具体的な生成手段としては、アセトンでの洗浄または再結晶が挙げられ、例えば、化合物ＩＩの粗結晶を同量のアセトンで懸濁洗浄すると、得られる精製品は純度が高く、さらなる精製過程を経ることなく次の工程に使用可能である。
【００９６】
（５）光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン（アゼピン化合物）の製造（脱アリル化工程；化合物ＩＩ→化合物Ｉ）
【００９７】
【化５１】

【００９８】
第５の工程では、光学活性アリルアゼピン化合物（化合物ＩＩ）を、トルエン中で、パラジウム触媒を用いて１，３−ジメチルバルビツール酸（ＮＤＭＤＡ）と反応させて脱アリル化することにより、３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン（化合物Ｉ）が得られる。この工程においては、反応溶媒としてトルエンを用いることにより、ハロゲン含有溶剤を用いることなく反応を行うことができる。上記ＮＤＭＢＡは、化合物ＩＩの１当量に対して１〜５当量、好ましくは１．５当量の割合で用いられる。本法によれば、少量のＮＤＭＢＡで反応が充分に進行し、従来においては３当量必要としていたのに対して、その量を削減することができる。
【００９９】
上記パラジウム触媒としては、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などのパラジウム錯体が用いられ、このような化合物は、反応系内でＰｄ（ＯＡｃ）_２とＰＰｈ_３とから調製することも可能である。パラジウム触媒は、化合物ＩＩの１当量に対して、好ましくは０．０１〜０．１当量、より好ましくは０．０２〜０．０３当量の割合で用いられる。反応温度は、室温からトルエンの沸点までの間の任意の温度、好ましくは２０〜４０℃であり、反応時間は、好ましくは１〜５時間、より好ましくは２〜３時間である。
【０１００】
次いで、脱アリル化反応により得られた反応混合物に、アルカリ、例えば、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ＮＤＭＢＡに由来する酸性物質を中和して水層に移行させ、化合物Ｉを含むトルエン層を得る。化合物Ｉは、このトルエン溶液からそのまま単離してもよく、あるいは、後述の第６の工程によりシュウ酸塩として単離してもよい。そのまま単離する場合は、トルエン溶液から酢酸水溶液（例えば、約５０％）で抽出を行ない、得られた抽出液を水酸化ナトリウム水溶液（例えば、約４８％）で塩基性にした後、遊離の化合物Ｉをトルエンで再抽出する。トルエンを減圧留去した後、固体の残渣を、好ましくは固体残渣の２倍容のメタノールから結晶化させて、純度の高い化合物Ｉを得ることができる。この方法では、抽出過程が多いため、後述のシュウ酸塩として単離する方法に比較すると収率はやや低い。
【０１０１】
（５’）光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン（アゼピン化合物）製造の別法（化合物ＩＩＩ→化合物ＶＩＩ→化合物Ｉ）
【０１０２】
上記（４）および（５）の工程に代えて、次の方法を採用することによっても光学活性アゼピン化合物を得ることが可能である。
【０１０３】
【化５２】

【０１０４】
この方法によれば、まず、上記式ＩＩＩで表される光学活性ジブロモ化合物（化合物ＩＩＩ）を、非プロトン性極性溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下でトリフルオロアセトアミドと反応させることにより、式ＶＩＩで表される光学活性４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン（本明細書中で、トリフルオロメチルカルボニルアゼピン化合物、化合物ＶＩＩなどという場合がある）が得られる。ここで使用される非プロトン性極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくは、ジメチルホルムアミドが用いられる。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが用いられ、好ましくは、水酸化ナトリウムが利用される。上記トリフルオロアセトアミドは、化合物ＩＩＩの１当量に対して、好ましくは１〜３当量、さらに好ましくは、１〜１．３当量の割合で用いられる。アルカリ金属水酸化物は、化合物ＩＩＩの１当量に対して、好ましくは２〜５当量、さらに好ましくは、２〜３当量の割合で用いられる。反応温度は、通常、２０〜５０℃であり、反応時間は、３〜６時間である。反応液を、例えば水と混合することにより、生じた化合物ＶＩＩが析出する。
【０１０５】
上記工程で得られた化合物ＶＩＩを、次いで、加水分解することにより、化合物Ｉが得られる。例えば、化合物ＶＩＩをアルコールなどの水溶性有機溶媒に溶解し、これに、炭酸ナトリウムなどのアルカリ水溶液を加えることにより、加水分解反応が進行し、化合物Ｉが生成する。アルカリ水溶液は、含有されるアルカリの量が化合物ＶＩＩの１当量に対して、好ましくは２〜５当量、さらに好ましくは、３〜４当量の割合となるように使用される。
【０１０６】
（６）光学活性アゼピン化合物のシュウ酸塩の形成（化合物Ｉ→化合物Ｉ’）
【０１０７】
【化５３】

【０１０８】
上記工程５または５’で得られるアゼピン化合物（化合物Ｉ）を適当な溶媒に溶解させ、シュウ酸を加えることにより。該アゼピン化合物の塩が形成される。簡便には、上記工程５において、上記化合物Ｉを含むトルエン溶液に直接シュウ酸を加えることにより、上記化合物Ｉのシュウ酸塩である化合物Ｉ’が析出し、この化合物Ｉ’を容易に単離することができる。使用するシュウ酸の量は、化合物ＩＩの１当量に対して好ましくは１〜３当量、最も好ましくは１．５当量である。この工程により、煩雑な抽出工程を行うことなく、化合物Ｉ’を高収率で得ることができる。得られた化合物Ｉ’は、塩基性水溶液に溶解することにより容易に化合物Ｉに変換することが可能であり、これを有機溶媒で抽出することにより、化合物Ｉが得られる。
【０１０９】
【作用】
本発明によれば、このように、従来の合成方法と比較して以下の点が改善され、より効率的にかつ簡便に、光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンを合成することが可能である：
（１）のジＯ−トリフラート化合物の製造工程において、ハロゲン含有溶剤を使用せず、穏やかな温度条件下で反応を行なうことが可能であること；
（２）のジメチル化合物の製造（クロスカップリング工程）において、引火性が高く危険なジエチルエーテルの代わりに、より安全な溶媒としてＭＴＢＥを使用し、このことにより、光学純度の低下なく目的物が得られ、かつグリニャール試薬の使用量を削減できること；
（３）のジブロモ化合物の製造工程において、発ガン性のあるベンゼンを使用せず、シクロへキサンを使用すること；
（４）のアリルアゼピン化合物の製造工程において、アリルアミンとをトリエチルアミンとを共存させることによって、使用するアリルアミン量が少量で反応が充分に進行すること；
（５）のアゼピン化合物の製造工程において、環境に影響を与えるハロゲン化溶剤を使用せずトルエンを使用すること；
（５’）のアゼピン化合物の製造工程において、トリフルオロアセトアミドおよびアルカリ金属水酸化物を用いることにより、簡便かつ安全に反応を行なうことが可能であること；
（６）のアゼピン化合物（化合物Ｉ）のシュウ酸塩の形成を形成させることにより、非常に簡便に単離できること；および
（１）〜（６）の全工程を通じ、カラムクロマトグラフィーによる精製を行うことなく光学純度の高い化合物が高収率で得られること。
【０１１０】
上記の工程（１）〜（６）により、超低温条件、引火性溶媒、およびハロゲン含有溶剤を使用せず、そしてカラム精製を行うことなく、効率的に化合物Ｉ’および化合物Ｉを得ることが可能となる。この工程を採用すると、原料から化合物Ｉに至るまで、光学純度がほとんど低下しない。従って、光学純度の高い原料を使用することにより、ほぼ同等の高い光学純度を有する化合物が高い収率で得られ得る。このように、Ｒ体またはＳ体の原料を使用することにより、対応する絶対配置の光学活性化合物Ｉを効果的に得ることが可能となる。
【０１１１】
このようにして得られた化合物ＩまたはＩ’は、不斉塩基として有用であり、さらに、式ＶＩＩＩ：
【０１１２】
【化５４】

【０１１３】
で表される不斉相間移動触媒の合成中間体としても有用である。必要とされる式ＶＩＩＩの化合物の構造に応じて、Ｒ体またはＳ体の化合物Ｉを、上記方法により容易に得ることが可能となる。
【０１１４】
【実施例】
以下に、本発明を実施例につき説明する。本実施例において、化合物Ｉａ、化合物ＩＩａなど、化合物の番号にａが付された化合物は、対応する化合物の（Ｒ）−光学異性体であることを示す。同様に、化合物Ｉｂ、化合物ＩＩＩｂなど化合物の番号にｂが付された化合物は、対応する化合物の（Ｓ）−光学異性体であることを示す。
【０１１５】
（実施例１）：（Ｒ）−２，２’−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，１’−ビナフチル（化合物Ｖａ）の合成
【０１１６】
【化５５】

【０１１７】
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す）。
【０１１８】
窒素雰囲気下、（Ｒ）−１，１’−ビナフトール（化合物ＶＩａ）（２０．０ｇ，６９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２．１ｇ，２７９ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン溶液（１４０ｍＬ）に、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４９．３ｇ，１７４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で約３時間攪拌した。ＴＬＣ［Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（Ｍｅｒｃｋ，ａｒｔ １．０５７１５０）； 酢酸エチル／ヘキサン（１：４）；Ｒ_ｆ ０．１６（化合物ＶＩａ），０．４６（化合物Ｖａ）］にて原料の消失を確認した。これに、トルエン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および３５％塩酸（３０ｍＬ）を加えて分液した後、有機層を水（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。これにより粗生成物の化合物Ｖａを固体としてほぼ定量的に得た（３６．４ｇ）。この化合物Ｖａの物理的性質を以下に示す。
【０１１９】
ｍｐ：６４〜７４℃
［α］_Ｄ ^２０：−１５１．０ （ｃ ０．２９， ＣＨＣｌ_３）
４００ ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）：δ８．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５９ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ）， ７．２７−７．２４ （２Ｈ， ｍ） ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢｒ）：１５０７， １４２１， １２１５， １１３６， ９６１， ９３８， ８３０ ｃｍ^−１。
【０１２０】
（比較例１）：Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ法による（Ｒ）−２，２’−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，１’−ビナフチル（化合物Ｖａ）の合成
【０１２１】
【化５６】

【０１２２】
Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ法を用いて化合物Ｖａの調製の検討を行なった。非特許文献１０を参考にし、種々の濃度の水酸化カリウム水溶液を用い、種々の条件下で、化合物ＶＩａのＯ−トリフリル化を行なった。その結果、１５％水酸化カリウム水溶液を用い、化合物ＶＩａ１当量に対して４当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて４８時間反応を行った場合に、最も収率良く化合物Ｖａを得ることができた（収率９６％）。しかし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を多量に使用し、かつ反応に４８時間という長時間を必要とした。
【０１２３】
（実施例２）：（Ｒ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビナフチル（化合物ＩＶａ）の合成（クロスカップリング反応−その１）
【０１２４】
【化５７】

【０１２５】
窒素雰囲気下、マグネシウム（６６０ｍｇ，２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭＴＢＥ懸濁液（７ｍＬ）を加熱還流させこれに、ヨウ化メチル（３．９０ｇ，２７ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液（４ｍＬ）を、還流が保持される温度に保ちながら滴下し、グリニヤール試薬の調製を行なった。放冷後、３０℃でＭＴＢＥ（５ｍＬ）加え、さらに３０℃でＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｐ）（０．２５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、化合物Ｖａ（５．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液（２０ｍＬ）を滴下し、５５℃で約３０分間加熱・還流させながら攪拌を行った。その後、ＴＬＣ［Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（Ｍｅｒｃｋ，ａｒｔ １．０５７１５）；酢酸エチル／ヘキサン（１：４）；Ｒ_ｆ ０．４６（化合物Ｖａ），０．７９（化合物ＩＶａ）］にて原料の消失を確認した。反応液にトルエン（３０ｍＬ）を加え、この混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、３５％塩酸（５ｍＬ）を加えた。分液後、有機層を水（３０ｍＬ×２）および飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗結晶（２．６ｇ）を得た。これをシリカゲル（７．８ｇ）に吸着させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）（２００ｍＬ）で溶出して、化合物ＩＶａ（２．４６ｇ，収率９６．１％）を得た。この反応の条件および化合物ＩＶａの収率を表１に示す。化合物ＩＶａの物理的性質を以下に示す。
【０１２６】
光学純度９９．６％ｅｅ｛ＨＰＬＣ：カラム，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ ４．６ｍｍΦ×２５０ｍｍ；カラム温度，２５℃；移動相，ヘキサン／イソプロピルアルコール（９９．８：０．２；流速，０．５ｍＬ／分；検出波長，２４０ｎｍ；ｔ_Ｒ ９．５分［（Ｓ）体，０．２％］，１２．３分［化合物ＩＶａ，９９．８％］｝
ｍｐ：７７〜７９℃
［α］_Ｄ ^２０：−４２．６ （ｃ ０．２０， ＣＨＣｌ_３） ｛文献値：［α］_Ｄ ^２０ −３５．６ （ｃ １．０， ＣＨＣｌ_３）， ９４ ％ｅｅ｝
４００ ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）：δ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ）， ７．０４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ）， ２．０３ （６Ｈ， ｓ）
ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢｒ）：３０４５， ２９１０， １５０３， １４２１， １２１９， ８１５， ７４４ ｃｍ^−１。
【０１２７】
（実施例３）：（Ｒ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビナフチル（化合物ＩＶａ）の合成（クロスカップリング反応−その２）
マグネシウムおよびヨウ化メチル（グリニャール試薬の原料）を化合物Ｖａの１当量に対して５当量用い、これを化合物Ｖａと５３℃で反応させたこと以外は、実施例２と同様に化合物ＩＶａを合成した。結果を表１に示す。
【０１２８】
（実施例４）：（Ｒ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビナフチル（化合物ＩＶａ）の合成（クロスカップリング反応−その３）
マグネシウムおよびヨウ化メチル（グリニャール試薬の原料）を化合物Ｖａの１当量に対して５当量用い、これを化合物Ｖａと４０℃で反応させたこと以外は、実施例２と同様に化合物ＩＶａを合成した。結果を表１に示す。
【０１２９】
（比較例２）：（Ｒ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビナフチル（化合物ＩＶａ）の合成（クロスカップリング反応−その４）
反応溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用い、マグネシウムおよび塩化メチル（グリニャール試薬の原料）を化合物Ｖａの１当量に対して５当量用い、これを化合物Ｖａと４０℃で反応させたこと以外は、実施例２と同様に化合物ＩＶａを合成した。結果を表１に示す。
【０１３０】
（比較例３）：（Ｒ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビナフチル（化合物ＩＶａ）の合成（クロスカップリング反応−その５）
非特許文献１１を参考にして、反応溶媒としてジエチルエーテルを用い、マグネシウムおよびヨウ化メチル（グリニャール試薬の原料）を化合物Ｖａの１当量に対して５当量用い、これを化合物Ｖａと３５℃（還流温度）で反応させたこと以外は、実施例２と同様に化合物ＩＶａを合成した。結果を表１に示す。
【０１３１】
【表１】

【０１３２】
表１からわかるように、ジエチルエーテルを溶媒として中で反応を行うと、光学純度９９．３％ｅｅの化合物ＩＶａを収率９３．５％で得ることができた（比較例３）。しかし、反応溶媒としてより安全なＴＨＦを用いると、化合物ＩＶａの光学純度は８８．４％ｅｅまで低下した（比較例２）。ＴＨＦのような環状エーテルの代わりに、構造がジエチルエーテルに近いＭＴＢＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）を反応溶媒として用いると、光学純度の低下を伴うことなく、反応が進行した（実施例４）。また、反応溶媒にＭＴＢＥを用いると、反応温度を５５℃（ＭＴＢＥの沸点）にまで上げても、化合物ＩＶａの光学純度は低下しなかった（実施例３）。さらに、このような加熱条件下では、グリニャール試薬の当量数を５．０当量から３．０当量に減らすことができた（実施例２）。このように、グリニャール試薬の当量数が削減できたことから、未反応のグリニャール試薬をより安全にクエンチすることが可能になった。
【０１３３】
（実施例５）：（Ｒ）−２，２’−ビスブロモメチレン−１，１’−ビナフチル（化合物ＩＩＩａ）の合成
【０１３４】
【化５８】

【０１３５】
化合物ＩＶａ（２４．４ｇ，８６ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン懸濁液（１７０ｍＬ）にＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ；３３．８ｇ，１９０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ；０．７０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、約２時間加熱還流した。ＴＬＣ［Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（Ｍｅｒｃｋ，ａｒｔ １．０５７１５）；酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）；Ｒ_ｆ０．６０（化合物ＩＶａ），０．４９（化合物ＩＩＩａ）］にて原料の消失を確認した。反応終了後、反応混合液を放冷し、酢酸エチル（５６ｍＬ）を加え攪拌した。この反応混合液を水（３５０ｍＬ）に注いだ。混合物を攪拌して、析出した結晶を濾取した。一晩風乾し、化合物ＩＩＩａを得た（２０．６ｇ，収率５４．３％）。得られた化合物ＩＩＩａの物理的性質を以下に示す。
【０１３６】
ｍｐ：１７８〜１８１℃（文献値：１７１〜１７４℃）
［α］_Ｄ ^２０：＋１６０．５ （ｃ ０．１１， ベンゼン）｛文献値：［α］_Ｄ ^２０ ＋１４８ （ｃ １．７， ベンゼン）｝
４００ ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）：δ８．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ）， ７．２７ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ）， ４．２６ （４Ｈ， ｓ）
ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢｒ）：３０４５， １５０７， １４３２， １２１１， ８２６， ７５９ ｃｍ^−１。
【０１３７】
（実施例６）：（Ｒ）−（化合物ＩＩａ）の合成（アゼピン環の形成）
【０１３８】
【化５９】

【０１３９】
窒素雰囲気下、室温で化合物ＩＩＩａ（１０．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９ｇ，６８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、アリルアミン（２．２ｇ，３９ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて３時間加熱攪拌した。ＴＬＣ［Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（Ｍｅｒｃｋ，ａｒｔ １．０５７１５）；酢酸エチル／ヘキサン（１：４）；Ｒ_ｆ０．５６（化合物ＩＩＩａ），０．１１（化合物ＩＩａ）］にて原料の消失を確認した。この反応混合液にトルエン（７０ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えた。分液後、有機層を水（７０ｍＬ×２）および飽和食塩水（７０ｍＬ×１）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗結晶（７．４ｇ）を得た。粗結晶にアセトン（７．４ｍＬ）を加えて、懸濁洗浄した。結晶を濾取後、一晩風乾して化合物ＩＩａを得た（６．５ｇ，収率８４．７％）。得られた化合物ＩＩａの物理的性質を以下に示す。
【０１４０】
ｍｐ：１７７〜１７８℃
［α］_Ｄ ^２０：−３９６．３ （ｃ ０．２４， ＣＨＣｌ_３）
４００ ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）：δ７．９５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４８−７．４４ （４Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ６．０６−５．９６ （１Ｈ， ｍ）， ５．３１−５．２１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ）， ３．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ）， ３．１４−３．１０ （２Ｈ， ｍ）
ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢｒ）：３０３７， ２９４０， ２７９１， １６４１， １５８９， １５１０， １４４７， １３３８， １２３７， １１１８， ９９８， ９２０， ８２６， ７５５， ５４２ ｃｍ^−１。
【０１４１】
（比較例４）：ｐ−メトキシベンジルアミンを用いるアゼピン化合物の調製
【０１４２】
【化６０】

【０１４３】
アゼピン環の窒素源としてｐ−メトキシベンジルアミンを用いる方法を試みた。
【０１４４】
化合物ＩＩＩａ（０．９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でｐ−メトキシベンジルアミン（０．６３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて３時間加熱攪拌した。実施例６と同様にＴＬＣで原料の消失を確認した。反応混合液から同様の方法で化合物ＩＸａを得た（０．３９ｇ，収率４５．９％）。
【０１４５】
次いで、酸処理（３５％ 塩酸）または接触還元［Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２］を行ったが、化合物ＩＸａからｐ−メトキシベンジル基を除去することができなかった。
【０１４６】
この化合物ＩＸａをクロロギ酸α−クロロエチルと反応させた後、酸で処理すると、目的とする化合物Ｉａを得ることができたが、収率はわずか１７％であった。
【０１４７】
（実施例７）：（Ｒ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン（化合物Ｉａ）の合成（脱アリル化反応）
【０１４８】
【化６１】

【０１４９】
窒素雰囲気下、化合物ＩＩａ（２．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（２５ｍＬ）に、１，３−ジメチルバルビツール酸（ＮＤＭＢＡ）（１．９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．１６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で３時間攪拌を行った。ＴＬＣ［Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（Ｍｅｒｃｋ，ａｒｔ １．０５７１５）；酢酸エチル／メタノール（１：１）；Ｒ_ｆ０．８３（化合物ＩＩａ），０．１９（化合物Ｉａ）］で原料の消失を確認した。反応混合液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えて攪拌した。トルエン層を水（２５ｍＬ×３）および飽和食塩水（２５ｍＬ×１）で順次洗浄した。
【０１５０】
次いで、トルエン層を５０％酢酸水溶液（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層から化合物Ｉａが消失したことをＴＬＣ［Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（Ｍｅｒｃｋ，ａｒｔ １．０５７１５）；酢酸エチル／メタノール（１：１）；Ｒ_ｆ０．１９（化合物Ｉａ）］にて確認した。冷却下、５０％酢酸水溶液に、４８％水酸化ナトリウム水溶液（３２．５ｍＬ）を加え、アルカリ性にして、トルエン（２０ｍＬ）で抽出した。トルエン抽出液を、水（３０ｍＬ×２）および飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗結晶（２．３３ｇ）を得た。この粗結晶を、メタノール（４．５ｍＬ）から再結晶をして、化合物Ｉａ（１．４７ｇ，収率６６．８％）を得た。得られた化合物Ｉａの物理的性質を以下に示す。
【０１５１】
光学純度：９９．８％ｅｅ｛ＨＰＬＣ：カラム，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ４．６ ｍｍФ×２５０ ｍｍ；カラム温度，２５ ℃；移動相，ヘキサン／エタノール（９：１）（ジエチルアミン０．１％ｖ／ｖ添加）；流速， ０．５ ｍＬ／分；検出波長，２５４ ｎｍ；ｔ_Ｒ １４．２分［化合物Ｉａ，９９．９％］，１７．０分［（Ｓ）体，０．１％］｝
ｍｐ：７３〜８４℃｛文献値：７３〜８４℃； （Ｓ）体｝
［α］_Ｄ ^２０：−５８５．５ （ｃ ０．２３， ＣＨＣｌ_３）｛文献値：［α］_Ｄ ^２０ ＋６２０ （ｃ ０．７， ＣＨＣｌ_３），
（Ｓ）体｝
４００ ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４８−７．４３ （４Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ）， ３．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ）
ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢｒ）：３０４５， ２９４０， ２８６６， １５０７， １４６５， １４４７， １３６５， １３５０， １０８８， １０２８， ８１９， ７５５ ｃｍ^−１
Ｍｓ ｍ／ｚ ２９６：［（Ｍ＋Ｈ）^＋］
【０１５２】
（実施例８）：トリフルオロメチルアゼピン化合物を経由するアゼピン化合物の合成
【０１５３】
【化６２】

【０１５４】
窒素雰囲気下、トリフルオロアセトアミド（０．１３ｇ，１．１４ｍｍｏ１）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、攪拌しながら室温で粉末の水酸化ナトリウム（０．０９ｇ，２．２７ ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、これに化合物ＩＩＩｂ（０．５０ｇ，１．１４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で３時間攪拌し、ＴＬＣ［Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１ ６０（Ｍｅｒｃｋ，ａｒｔ １．０５７１５０）；酢酸エチル／ヘキサン（１：４）；Ｒｆ ０．５６（化合物ＩＩＩｂ）；Ｒｆ ０．３８（化合物ＶＩＩｂ）］で原料の消失を確認した。この反応混合物に水（２０ｍＬ）を注ぎ、析出した結晶を濾取し、化合物ＶＩＩｂの粗結晶を得た。
【０１５５】
得られた化合物ＶＩＩｂの粗結晶をメタノール（２０ｍＬ）溶液とし、これに炭酸ナトリウム（０．４３ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。ＴＬＣ［Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１ ６０（Ｍｅｒｃｋ，ａｒｔ１．０５７１５０）；酢酸エチル／メタノール（１：１）；Ｒｆ ０．８８（化合物ＶＩＩｂ）；Ｒｆ ０．１９（化合物Ｉｂ）］で原料の消失を確認した。反応混合物に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ）にて抽出した。トルエン抽出液は、水（２０ｍＬ×１）および飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。これを減圧濃縮し、化合物Ｉｂの粗結晶（０．１９ｇ，５６．７％；化合物ＩＩＩｂからの通算収率）を淡黄色結晶で得た。
【０１５６】
（実施例９）：（Ｒ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン・シュウ酸塩（化合物Ｉａ’）の合成
【０１５７】
【化６３】

【０１５８】
窒素雰囲気下、化合物ＩＩａ（１．５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、ＮＤＭＢＡ（１．２ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．０９ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１５ｍＬ）中に含む混合物を、３５℃で５時間攪拌した。ＴＬＣ［Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（Ｍｅｒｃｋ，ａｒｔ １．０５７１５）；酢酸エチル／メタノール（１：１）；Ｒ_ｆ０．８３（化合物ＩＩａ），０．１９（化合物Ｉａ）］で原料の消失を確認した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。分液後、トルエン層を水（２０ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順次洗浄した。
【０１５９】
次いで、トルエン層にシュウ酸（０．６１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で攪拌した。析出した結晶を濾取して、粗結晶（２．１８ｇ）を得た。この結晶を水（１２ｍＬ）で懸濁洗浄した後、濾取した。４０℃で１０時間減圧加熱乾燥して、化合物Ｉａ’を得た（１．５８ｇ，収率９１．９％）。得られた化合物ＩＩａ’の物理的性質および水分含量を以下に示す。
【０１６０】
ｍｐ：７２〜７６℃
［α］_Ｄ ^２０：−２２３．９ （ｃ ０．２４， ＭｅＯＨ）
４００ ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ）， ７．４０−７．３８ （４Ｈ， ｍ）， ４．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ）， ３．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ）
ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢｒ）：３４３３， ３０４５， ２９５５， ２７４６， ２６０５， １７３５， １６３４， １５９６， １２１１， ８１５， ７４８ ｃｍ^−１
元素分析：Ｃ_２４Ｈ_１９ＮＯ_４ ・０．１８ Ｃ_７Ｈ_８（トルエン）・０．３５ Ｈ_２Ｏ：（計算値）Ｃ， ７４．３０； Ｈ， ５．２３； Ｎ， ３．４３；（実測値）Ｃ， ７４．１； Ｈ， ５．１； Ｎ ３．３
カールフィッシャー水分測定：１．４％（モル比０．３５の水に相当）。
【０１６１】
（Ｒ）−１，１’−ビナフトール（化合物ＶＩａ）から、実施例１、実施例２、実施例５、実施例６、および実施例９によって連続的に化合物Ｉａ’を合成した場合の通算収率は、４１％となった。
【０１６２】
【発明の効果】
本発明によれば、このように、超低温条件、引火性溶媒、およびハロゲン含有溶剤を使用せず、そしてカラム精製を行うことなく、効率的に光学活性な３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン（化合物Ｉ）ならびにその合成中間体を得ることが可能となる。この工程を採用すると、原料から化合物Ｉに至るまで、光学純度がほとんど低下しない。従って、光学純度の高い原料を使用することにより、ほぼ同等の高い光学純度を有する化合物が高い収率で得られ得る。得られた化合物は、不斉相関移動触媒または不斉塩基として有用である。

Claims (13)

1. 以下の式Ｉ’：
   

   

   で表される光学活性アゼピン化合物のシュウ酸塩の製造方法であって、
   以下の式Ｉ：
   

   

   で表される光学活性アゼピン化合物にシュウ酸を作用させて塩を形成させ、結晶化する工程を包含する、方法。
2. 前記式Ｉで表される光学活性アゼピン化合物が、以下の式ＩＩ：
   

   

   で表される光学活性アリルアゼピン化合物に、トルエン中で、パラジウム触媒の存在下、１，３−ジメチルバルビツール酸を反応させることにより得られる、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記式ＩＩで表される光学活性アリルアゼピン化合物が、以下の式ＩＩＩ：
   

   

   で表される光学活性ジブロモ化合物を、トリエチルアミンの存在下でアリルアミンと反応させた後、アセトンで処理することにより得られる、請求項２に記載の製造方法。
4. 前記式ＩＩＩで表されるジブロモ化合物が、以下の式ＩＶ：
   

   

   で表される光学活性ジメチル化合物を、シクロヘキサン中、２，２−アゾビスイソブチロニトリルの存在下でＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることにより得られる、請求項３に記載の製造方法。
5. 前記式ＩＶで表されるジメチル化合物が、以下の式Ｖ：
   

   

   （式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す）で表される光学活性ジＯ−トリフラート化合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル中で、Ｎｉ触媒存在下、メチルマグネシウムハライドと反応させることにより得られる、請求項４に記載の製造方法。
6. 前記式Ｖで表されるジＯ−トリフラート化合物が、以下の式ＶＩ：
   

   

   で表される光学活性１，１’−ビナフトールと無水トリフルオロメタンスルホン酸とを、トルエン中で、ピリジンの存在下、０℃から室温の温度範囲で反応させることにより得られる、請求項５に記載の製造方法。
7. 以下の式Ｖ：
   

   

   （式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す）で表される光学活性ジＯ−トリフラート化合物の製造方法であって、
   以下の式ＶＩ：
   

   

   で表される光学活性１，１’−ビナフトールと無水トリフルオロメタンスルホン酸とを、トルエン中で、ピリジンの存在下、０℃から室温の温度範囲で反応させる工程を包含する、方法。
8. 以下の式ＩＶ：
   

   

   で表される光学活性ジメチル化合物の製造方法であって、
   以下の式Ｖ：
   

   

   （式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す）で表される光学活性ジＯ−トリフラート化合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル中で、Ｎｉ触媒存在下、メチルマグネシウムハライドと反応させる工程を包含する、方法。
9. 以下の式ＩＩＩ：
   

   

   で表される光学活性ジブロモ化合物の製造方法であって、
   以下の式ＩＶ：
   

   

   で表される光学活性ジメチル化合物とＮ−ブロモコハク酸イミドとを、シクロヘキサン中、２，２−アゾビスイソブチロニトリルの存在下で、反応させる工程；得られた反応液にカルボン酸エステルを加える工程；および得られた混合液を水と混合し、析出した結晶を得る工程を包含する、方法。
10. 以下の式ＩＩ：
    

    

    で表される光学活性アリルアゼピン化合物の製造方法であって、
    以下の式ＩＩＩ：
    

    

    で表される光学活性ジブロモ化合物を、エーテル溶媒中、トリエチルアミンの存在下でアリルアミンと反応させた後、アセトンで処理する工程を包含する、方法。
11. 以下の式Ｉ：
    

    

    で表される光学活性アゼピン化合物の製造方法であって、
    以下の式ＩＩ：
    

    

    で表される光学活性アリルアゼピン化合物を、トルエン中で、パラジウム触媒を用いて１，３−ジメチルバルビツール酸と反応させる工程を包含する、方法。
12. 以下の式Ｉ’：
    

    

    で表されるアゼピン化合物のシュウ酸塩。
13. 以下の式Ｉ：
    

    

    で表される光学活性アゼピン化合物の製造方法であって、
    以下の式ＩＩＩ：
    

    

    で表される光学活性ジブロモ化合物を、非プロトン性極性溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下でトリフルオロアセトアミドと反応させて以下の式ＶＩＩ：
    

    

    で表される光学活性トリフルオロメチルカルボニルアゼピン化合物を得る工程、および
    該トリフルオロメチルカルボニルアゼピン化合物を加水分解する工程、
    を包含する方法。