JPH0511110B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野） 本発明は抗不整脈作用を有するピンドロールや
プシロシン、プシロシビン等広範な４−置換イン
ドール系医薬品の合成中間体として有用な４−ヒ
ドロキシインドールの前駆体である４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロインドールの製法
に関する。 （従来技術） 従来知られている４−オキソ−４，５，６，７
−テトラヒドロインドールの合成法の代表的なも
のとしては下記のものがある。 (1) １，３−シクロヘキサンジオンとブロムピル
ビン酸エステルを縮合させて得られる４−オキ
ソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラ
ン−３−カルボン酸をアンモニア、尿素、酢酸
アンモニウム等と加熱する方法［Ann.Chem.
655、20（1962）、特開昭59−5159号公報］ (2) １，３−シクロヘキサンジオンとアミノアセ
トアルデヒドジメチルアセターンを縮合させる
方法［J.Org.Chem.43、3541（1978）］ (3) １，３−シクロヘキサンジオンとエチルビニ
ルエーテルを電極酸化し、次いで生成物を炭酸
アンモニウムと処理する方法［Chem.Letters
1603（1980）］ (4) １，３−シクロヘキサンジオンとクロロアセ
トアルデヒドを水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム等の塩基の存在下に縮合させ、次いで酸処
理により４−オキソ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロベンゾフランとした後これをアンモニア
と反応させる方法［特開昭59−27869号公報］ (5) ４−（２−ピロリル）酪酸を閉環させる方法
［フランス特許第1540484号明細書、Chim.
Ther.５、279（1970）］ (6) Ｎ−３−オキソ−シクロヘキシリデンエタノ
ールアミンを脱水素閉環させる方法［特開昭59
−144757号公報、特開昭59−144758号公報］ 上記従来法のうち、(1)、(2)、(3)の方法は１，３
−シクロヘキサンジオンと反応させるC₂単位と
して高価な試薬を必要とするか試薬を大過剰に用
いねばならない。(4)の方法は高価な試薬を用いな
いという点では有利であるが、１，３−シクロヘ
キサンジオンとクロロアセトアルデヒドの縮合反
応に長時間を要し、しかも比較的大量の溶媒を必
要とする。(5)の方法は高価なピロールから数工程
を経て４−（２−ピロリル）酪酸を合成した上で
環化せねばならず操作が煩雑である。(6)の方法は
脱水素に回収不可能な高価な貴金属化合物を用い
ねばならず、また気相脱水素反応の条件が難し
い、等それぞれ難点がある。また４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフランを経
由する(1)、(4)の方法では、これにアンモニアを反
応させて４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインドールを得る反応に0.5〜２日間要する
という欠点がある。 （発明の目的） 本発明は、容易に入手しうる原料を用いて一段
階反応で短時間に、しかも好収率で目的とする４
−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインド
ールを製造する方法を提供するものである。 （発明の構成） 本発明は、１，３−シクロヘキサンジオンと下
記一般式（）又は一般式（）で表わされるハ
ロアセトアルデヒド又はその誘導体 XCH₂CHO （） （但し、上記一般式（）、（）において、Ｘは
ハロゲン原子、Ｙはハロゲン原子又は炭素数１〜
３の低級アルコキシ基もしくは低級アシルオキシ
基、Acはアセチル基を表わす） をアンモニアの存在下120℃〜200℃で反応させる
ことを特徴とする４−オキソ−４，５，６，７−
テトラヒドロインドールの製法である。 本発明は下記反応式に示されるように、１，３
−シクロヘキサンジオン（）にハロアセトアル
デヒド（）又はその誘導体（）をアンモニア
の存在下に反応させて４−オキソ−４，５，６，
７−テトラヒドロインドール（）を得る方法で
ある。 上記反応式を更に詳述すると、本発明の反応条
件下では下記式(A)を主体とした反応経路で目的物
（）が得られていると推定されるのに対し、前
記従来法(4)では、式(B)を主体とした反応経路で化
合物（）が生成しているものと推定され、これ
を酸処理(f)して化合物（）としアンモニアを作
用(g)させて目的物（）が得られている。 上記式(B)においては、化合物（）の酸性度と
アルコキシドの塩基性からステツプ(c)及び(d)はい
ずれも可逆反応と考えられ、式(B)の律速段階はス
テツプ(e)と考えられる。一方式(A)の律速段階は明
らかにステツプ(a)である。式(B)のステツプ(e)は分
子内反応であるため活性化エントロピーは式(A)の
ステツプ(a)よりはるかに小さく、従つて低温下の
反応では式(B)の反応が優先するものと考えられ
る。よつて式(A)の反応を行うには十分な反応熱が
必要であると予想され、果たして本発明の如く、
アンモニアの存在下120℃以上の温度で化合物
（）、（）を反応させることによつて予想以上
の高収率で目的物（）を得ることができたもの
である。本発明において反応開始後１時間程度の
初期の段階では、前記式(B)の化合物（）および
（）は全く生成していないことが本発明者らに
よつて確認された。前述したようにこの化合物
（）とアンモニアとの反応から目的物（）を
得るにはかなりの長時間を要することから、本発
明の目的物である化合物（）は上記化合物
（）及び（）を経て生成しているのではない
ことは明らかである。 本発明において加えられるアンモニアはステツ
プ(b)の試剤であると共に、ステツプ(a)に必要な塩
基として作用している。この際化合物（）の代
りにアンモニアと反応して化合物（）を与える
前記化合物（）を用いると更に良い収率が得ら
れることも判つた。 本発明に用いられる原料化合物（）として
は、工業的に入手可能なクロロアセトアルデヒド
やブロムアセタール又は後記原料化合物（）の
一つである１，２−ジブロムエチルアセテートか
ら容易に得られるブロムアセトアルデヒドがあ
り、特にブロムアセトアルデヒドが反応性及び収
率の点で優れている。化合物（）は純粋な状態
で取扱うことが難しく、いずれも水溶液として使
用するのが好ましい。 本発明に用いられる原料化合物（）として
は、酢酸ビニルより既知の方法で容易に合成でき
る１，２−ジハロゲンノエチルアセテート、１−
アルコキシ−２−ハロゲノエチルアセテート、１
−アシルオキシ−２−ハロゲノエチルアセテート
が挙げられ、これらのハロゲンとしては塩素原子
又は臭素原子がよく、１，２−ジハロゲンエチル
アセテートの場合ハロゲンは互に同一である方が
好ましい。アルコキシ又はアシルオキシとしては
炭素数１〜３の低級アルコキシ又は炭素数１〜３
の低級アシルオキシが好ましい。本発明において
原料化合物（）としては、合成上の容易さと収
率及び刺激性の点から１，２−ジハロゲノエチル
アセテートがよく、殊に、１，２−ジハロゲノエ
チルアセテートと１−アシルオキシ−２−ハロゲ
ノエチルアセテートとの混合物が特に好ましい。
上記１，２−ジハロゲノエチルアセテートとして
好ましいものはハロゲンが臭素である１，２−ジ
ブロモエチルアセテートである。また上記混合物
の場合の好ましい例は、１，２−ジブロモエチル
アセテートと２−ブロム−１，１−エタンジオー
ルジアセテートの混合物であり、これらモル比が
１：２〜２：１のものが特に好ましい。 原料化合物（）としては、酢酸ビニル以外の
ビニルエステルから得られる同様の化合物群も用
いることができる。 本発明において、原料化合物（）又は（）
の使用量は、１，３−シクロヘキサンジオンに対
して１〜５当量、好ましくは1.1〜1.5当量の範囲
が適当である。 本発明に用いられるアンモニアはアンモニアガ
ス、濃アンモニア水のいずれも使用できるが、ア
ンモニアガスを用いる方が反応の初期温度及び溶
媒量を任意に決定できるので有利である。アンモ
ニアの使用量は１，３−シクロヘキサンジオンに
対して５〜30当量、好ましくは５〜105当量の範
囲が適当である。 本発明を実施するに際しては、原料化合物
（）及び（）又は（）を水又は水とアルコ
ール類、エーテル類、炭化水素類等の均一又は二
層系溶媒に加え、アンモニア存在下で加熱するこ
とによつて達成される。 上記溶媒のアルコール類としてはメタノール、
ブタノール等、エーテル類としてはテトラヒドロ
フラン、ジオキサン等、炭化水素類としてはトル
エン、ヘキサン等がある。特に水又は水−アルコ
ール類の溶媒が反応の円滑性、収率の点で優れて
いる。本発明においては水を用いない反応系、例
えばアルコール類のみの溶媒で行うと収率が著し
く低下する傾向がある。溶媒としてケトン類（ア
セトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、ハロゲ
ン化炭化水素類（ジクロロメタン等）を用いると
副反応が多くなり、またカルボン酸類（酢酸等）
では反応系を酸性に傾けるため好ましくない。 本発明において目的物の収率は前記反応機構か
ら推測されるように反応温度に大きく左右され
る。反応の初期温度は高いことは好ましく、また
加温速度が早い方が好収率を与える。しかしなが
ら、あまり高い温度では化合物（）の分解を促
進するため収率の低下は免れない。本発明におけ
る好適な反応温度は120〜200℃、特に135〜150℃
の範囲である。 反応はアンモニアの揮散を防ぐため密封容器中
加圧下に行うのがよく、反応時間は通常１〜７時
間で十分である。 反応に際して、アンモニアと共に炭酸アンモニ
ウムや酢酸アンモニウム等のアンモニアの有機酸
塩又は無機酸塩を併用したり、他の塩基、例えば
水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエ
チルアミン等を副生するハロゲン化水素酸や酢酸
等の除酸剤として用いることができる。 反応後目的物である４−オキソ−４，５，６，
７−テトラヒドロインドールは、反応物の溶媒抽
出によつて高純度で単離できる。更に再結晶、ク
ロマトウラフイー等の慣用の精製手段によつて純
粋の４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ
インドールとすることができる。 （発明の効果） 本発明は原料として容易に入手可能な化合物を
用いて一段階反応でしかも短時間で目的物を好収
率に得ることができるので工業的製法として非常
に有利である。 （実施例） 実施例 １ 容量200mlの耐圧ガラス管中に１，３−シクロ
ヘキサンジオン1.12ｇをとり、25重量％アンモニ
ア水７mlとメタノール５mlを加えて溶かした。こ
れに１，２−ジブロムエチルアセテート2.95ｇを
加えて密封しスターラー付油浴で加熱撹拌しなが
ら145℃で７時間反応させた。反応後反応液から
メタノールを減圧下で留去させ、残渣を温酢酸エ
チルで抽出し、該溶媒を減圧下に留去して目的物
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイン
ドール0.98ｇを得た（収率72.4％）。このものは
ガスクロマトグラフイー分析（カラム：OV−
225（５％）／クロモソルブＷ AW−DMCS、以
下GC分析という）により純度92.4％であること
が分つた。また水から再結晶したものは融点
189.8〜191.0℃であり既知標品と一致した。 実施例 ２ 容量１のオートクレーブに１，３−シクロヘ
キサンジオン56.0ｇ、水500ml、メタノール250ml
を入れ、更に１，２−ジブロムチルアセテート
147.5ｇを加えて密封し、135℃の油浴に浸けて加
熱撹拌した。内温が80℃になつた時アンモニアガ
スを導入しオートクレーブの内圧を5.0〜5.5気圧
を保持した。５分後に内温が135℃に達してから
該温度で30分間アンモニアガスの導入を続けこの
間オートクレーブの内圧を6.0気圧に保つた。そ
の後アンモニアガスの導入を断ち、同温度で２時
間30分間反応を継続させた。アンモニアの全導入
量は51.2ｇであつた。反応後反応液を冷却し減圧
下に濃縮してこれを60℃の温酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、該食塩水中に
溶出した生成物を酢酸エチルで抽出回収し、これ
ら抽出液を脱水後活性炭約１ｇを加えて濾過し
た。濾液を減圧下に濃縮して目的物４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロインドール48.3ｇ
を得た（収率71.6％）。GC分析によりこのものの
純度は97.4％であつた。 実施例 ３ １四つ口フラスコ中に酢酸ビニル148mlと氷
酢酸350mlをとり、５〜10℃で臭素78mlを滴下し
た。更に室温で１時間撹拌後、水400ml−四塩化
炭素400ml中に反応液を投入し層分離した後、水
層から四塩化炭素50mlによる抽出を３回行つた。
四塩化炭素層を合わせ、水（100ml×２回）、飽和
重曹水（100ml×１回）、飽和食塩水（50ml×１
回）の順による洗浄を行つた後脱水し濾過した。
濾過後の四塩化炭素を減圧下に留去させ、残渣を
減圧下蒸留して１，２−ジブロムエチルアセテー
トと２−ブロム−１，１−エタンジオールジアセ
テートの混合物（モル比1.5：１）274.74ｇを得
た（bp80〜125℃／35Torr）。 上記混合物から83.0ｇを採取して容量１のオ
ートクレーブに入れ、これに１，３−シクロヘキ
サンジオン38.65ｇ、水390ml及びメタノール130
mlを加えて密封し、135℃の油浴に浸けて加熱撹
拌した。内温が80℃になつた時アンモニアガスを
導入しオートクレーブの内圧を5.0〜5.5気圧に保
つた。３分後に内温が135℃に達してから該温度
で45分間アンモニアガスの導入を続けオートクレ
ーブの内圧を5.5気圧に保つた。その後アンモニ
アガスの導入を断ち、同温度で４時間15分間反応
を継続した。アンモニアの全導入量は36.2ｇであ
つた。反応後反応液を冷却し実施例２と同様の後
処理を行い４−オキソ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロインドール35.36ｇを得た（収率75.9％）。
GC分析による純度は97.7％であつた。 実施例 ４ 容量200mlの耐圧ガラス管中に１，３−シクロ
ヘキサンジオン1.12ｇをとり40重量％クロロアセ
トアルデヒド水溶液2.4ml、25重量％アンモニア
水4.2ml、メタノール５mlを順次加えて密封し撹
拌しながら145℃で７時間反応させた。反応後の
処理は実施例１と同様にして目的物0.68ｇを得た
（収率50.4％）。GC分析による純度は81.3％であつ
た。 実施例 ５ 容量200mlの耐圧ガラス管中に25重量％アンモ
ニア水21mlをとり、60℃以下で１，２−ジブロム
エチルアセテート8.85ｇを加えて溶かしブロムア
セトアルデヒドのアンモニア水溶液とした。これ
に１，３−シクロヘキサンジオン3.36ｇとメタノ
ール15mlを加えて密封し135℃で５時間反応させ
た。反応後の処理は実施例１と同様にして目的物
2.41ｇを得た（収率59.5％）。GC分析による純度
は92.7％であつた。 実施例 ６ 還流器付フラスコにブロムアセタール94.6ｇ及
び水100mlの混合物と酸性イオン交換樹脂（「ダイ
ヤイオンPK−228」三菱化成社製）10ｇを加えて
４時間還流した。冷却後樹脂を濾別し、更に水
300mlで洗浄した。濾液を１，３−シクロヘキサ
ンジオン44.8ｇとメタノール200mlを含む容量１
のオートクレーブに加えて密封し135℃の油浴
につけて加熱撹拌した。内温が90℃になつた時ア
ンモニアガスを導入しオートクレーブの内圧を
5.0〜5.5気圧に保持した。７分後に内温が135℃
に達してから該温度で30分間アンモニアガスの導
入を続けオートクレーブの内圧を6.0気圧に保つ
た。その後アンモニアガスの導入を断ち、同温度
で２時間30分間反応を継続した。アンモニアの全
導入量は40.3ｇであつた。反応後反応液を冷却
し、実施例２と同様の後処理を行つて４−オキソ
−４，５，６，７−テトラヒドロインドール
30.99ｇを得た（収率57.4％）。GC分析による純度
は92.2％であつた。 実施例 ７ １，２−ジブロムエチルアセテート2.95ｇの代
りに１，２−ジクロロエチルアセテート1.88ｇを
用いた以外は実施例１と同様にして目的物0.73ｇ
を得た（収率54.1％）。GC分析による純度は73.8
％であつた。 実施例 ８〜10 １，２−ジブロムエチルアセテートの代りに表
１の一般式（）の化合物を用い、反応を135℃、
５時間行つた以外は実施例１と同様にして表１の
結果を得た。 【表】 比較例 １ 反応温度を100℃とした以外は実施例４と同様
に行つたところ目的物0.27ｇ（収率20％）が得ら
れ、このものの純度は79.3％であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １，３−シクロヘキサンジオンと下記一般式
   （）又は一般式（）で表わされるハロアセト
   アルデヒド又はその誘導体をアンモニアの存在下
   120℃〜200℃で反応させることを特徴とする４−
   オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドー
   ルの製法。 一般式（） XCH₂CHO 一般式（） （但し、上記一般式（）、（）において、Ｘは
   ハロゲン原子、Ｙはハロゲン原子又は炭素数１〜
   ３の低級アルコキシ基もしくは低級アシルオキシ
   基、Acはアセチル基を表わす）