JP2006508082A

JP2006508082A - ２，５−二置換３−アルキルチオフェンの調製方法

Info

Publication number: JP2006508082A
Application number: JP2004544588A
Authority: JP
Inventors: フリジエリオ，マルコ; ベルトリーニ，ジヨルジオ
Original assignee: クラリアント・ライフ・サイエンス・モレキユールズ（イタリア）・エツセ・ピー・アー
Priority date: 2002-10-14
Filing date: 2003-10-13
Publication date: 2006-03-09
Also published as: US20060069272A1; DE60304226D1; ATE321036T1; ES2258240T3; WO2004035562A1; EP1554266B1; AU2003264830A1; ITMI20022172A1; KR20050050131A; EP1554266A1; DE60304226T2

Abstract

本発明は２，５−二置換３−アルキルチオフェンの調製方法に関し、より詳細には、２−置換３−アルキルチオフェンの５位へのアシル化反応工程を有する、それらの化合物の調製方法に関する。この方法は、取扱いが困難な試薬を必要とせず、無水条件や不活性雰囲気も必要としない。最終生成物は、高い純度で得られる。

Description

本発明は２，５−二置換３−アルキルチオフェンの新規な調製方法に関し、より詳細には、２−置換３−アルキルチオフェンの５位へのアシル化反応工程を有する、それらの化合物の調製方法に関する。

次の一般式の、２，５−二置換３−アルキルチオフェン

および特に次式の２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェン

（Ｒ_１＝Ａ＝ＣＨ_３、Ｂ＝ＣＨ_２、Ｒ_３＝Ｈ）は、有用な合成中間体である。

例えば、米国特許第６１２１２７１号および同第６１０３７０８号ならびに国際特許出願ＷＯ９９／６１４３５およびＷＯ９９／５８５２２において、インスリン抵抗性あるいは高血糖に関連する代謝異常の治療用の医薬品の調製における中間体として、化合物（Ｉａ）が使用されている。

前記の公報には、化合物（Ｉａ）の２種類の異なる調製方法についても記述されている。

より詳細には、国際特許出願ＷＯ９９／６１４３５においては、下記の手順に従う化合物（Ｉａ）の合成法が説明されている。

前記から明らかなように、この合成法は、３−メチルチオフェン−２−カルボキサルデヒドを還元し、２，３−ジメチルチオフェンを得る工程（段階ａ）、その５位への官能基化（段階ｂ）、次いでアルコール中間体を還元し目的化合物（Ｉａ）を得る工程（段階ｃ）を含む。

しかしこの方法は、可燃性試薬であることがよく知られており、不活性雰囲気下、無水媒体中、低温（−７８℃）で反応を行う必要があるｎ−ＢｕＬｉを使用するため、産業上利用することが困難である。

看過できない他の難点として、ベンズアルデヒドとの縮合（段階ｂ）において起こりうる副反応を最小限に抑え、それによって良好な全収率（この場合６７％程度）で、かつ次の合成に直接使用するために十分な純度の目的生成（Ｉａ）を得るために、高純度の中間体２，３−ジメチルチオフェンの使用を必要とする点が挙げられる。しかし、前記工程の出発物質（すなわち３−メチルチオフェン−２−カルボキサルデヒド）の市販品は純度が比較的低く（通常約９０％）、それを還元して得られる低純度の２，３−ジメチルチオフェンは、精製しないままで次の工程に使用することはできず、常に精製を必要とする。特に、油状物であるためクロマトグラフィーにより精製を行うことになるが、産業上の観点からはあまり実用的な方法でないのは明らかである。

同様に、最終化合物（Ｉａ）は高沸点の液体であるため、単離が困難であり、したがって、クロマトグラフィーや蒸留による場合と同レベルの精製を他の精製方法により工業スケールで実現することはかなり困難であろう。

米国特許第６１２１２７１号および米国特許第６１０３７０８号ならびに国際特許出願ＷＯ９９／５８５２２に記述された、化合物（Ｉａ）を調製する第２の方法は、次のスキームにより表される。

この場合にも、工業的に利用することが困難なｎ−ＢｕＬｉを使用することおよび、中間体である２，３−ジメチルチオフェンおよび最終生成物（Ｉａ）は共に室温で液体であるため、これらの精製のために２段階連続してクロマトグラフィーを使用することという、上述の場合と同様な難点が存在する。

我々は今回、２，５−二置換３−アルキルチオフェン、特に２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンの新規な調製方法を見いだしたが、この方法は取り扱いが比較的困難なｎ−ＢｕＬｉ等の試薬を使用せず、無水条件や不活性雰囲気も必要とせず、さらに精製段階をかなり簡略化できるため、産業上の観点からは極めて有利である。とりわけ、この方法によると、市販の工業用グレードの出発物質を直接使用でき、最終生成物（Ｉ）を、知られた調製方法と同程度の収率で、しかし、中間体および最終生成物の両者を、クロマトグラフィー法および蒸留法を両方とも用いずに高い純度で得ることが可能になる。これらの最終生成物が、さらに精製することなく直接次の工程に使用することが可能な純度を通常有していることがその理由である。

したがって、本発明の１つの主題は、次式の２，５−二置換３−アルキルチオフェン

（式中、
Ａは、ＣＨ_３基、Ｒ_２ＣＨ_２基、ＨＯＣＨ_２基またはＲ_２ＣＨ（ＯＨ）−基を表し、
Ｂは、ＣＨＯＨまたはＣＨ_２基を表し、
Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を表し、
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基を表し、
Ｒ_３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキル基またはＣ_１〜Ｃ_５のハロアルキル基（好ましくはＣＦ_３基）またはフッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子を表す）
の調製方法であって、
（ａ）次式の化合物

（式中、
Ａは、ＣＨＯ基、ＣＨ_３基、Ｒ_２ＣＨ_２基またはＲ_２−ＣＯ−基を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、上記の意味を有する）
と、次式の化合物

（式中、
Ｘは、ＯＨ基、ハロゲン原子または次式の基

もしくは次式の基
−ＯＣＯＯＲ_４（ＶＩ）
（式中、
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基、場合によっては置換ベンジル基、または場合によっては置換アリール基を表し、
Ｒ_３は、上記の意味を有する）
を表す）
とを反応させ、
次式の化合物

（式中、
Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、上記の意味を有する）
を得る工程と、
（ｂ）前記工程で得られた式（ＩＶ）の化合物を還元し、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む、
２，５−二置換３−アルキルチオフェンの調製方法である。

本発明の主題である方法は、式ＩＩの化合物のアシル化反応工程（ａ）と、引き続き、式ＩＶのアシル中間体を還元し目的化合物Ｉを得る工程（ｂ）とを有する。

通常、式ＩＩの出発化合物は市販されており、あるいは当業者によって知られている方法により調製することができる。例えば、好ましい化合物ＩＩｂ（Ｒ_１＝Ａ＝ＣＨ_３）を出発化合物として使用したい場合には、上述の従来技術に従い、市販の化合物ＩＩａ（Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ａ＝ＣＨＯ）をヒドラジンおよび水酸化カリウムにより還元することにより調製することができる。先に開示したとおり、本方法の特筆すべき利点は、市販の化合物ＩＩａ（純度約９０％）を、ＩＩｂを生成する還元反応あるいは化合物ＩＶａ（Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ａ＝ＣＨＯ、Ｒ_３＝Ｈ）を生成するアシル化反応（ａ）に直接使用することができる点である。

工程（ａ）に記載のアシル化反応は、通常Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化の標準的な条件下で行われる。

式ＩＩＩのアシル化化合物は、カルボン酸（Ｘ＝ＯＨ）、酸ハロゲン化物（Ｘ＝ハロゲン原子）、好ましくは塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）、対称無水物（Ｘ＝Ｖ）または混合無水物（Ｘ＝ＶＩ）であってもよい。

好ましい混合無水物は、Ｒ_４がメチル基、エチル基、ｉ−ブチル基またはベンジル基を表すものであり、より好ましくは、メチル基またはエチル基で表されるものである。

アシルハロゲン化物は好ましいアシル化剤であり、塩化ベンゾイル（ＩＩＩａ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ_３＝Ｈ）がさらに好ましい。

この反応に使用することのできる触媒は、通常Ｌｅｗｉｓ酸であり、例えばＡｌＣｌ_３、ＳｂＦ_５、ＦｅＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４またはＢＦ_３、好ましくはＡｌＣｌ_３である。

適当な溶媒は、この種の反応について当業者により通常使用される溶媒、すなわち塩化メチレン、クロロホルムもしくはトリクロロエタン等の塩素系溶媒またはニトロベンゼン等の不活性化芳香族溶媒で、好ましくは塩化メチレンである。

アシル化反応（ａ）において、化合物ＩＩＩ／Ｌｅｗｉｓ酸／化合物ＩＩのモル比は、通常０．９〜１．５／０．９〜１．５／１の範囲内であり、好ましくは使用した化合物ＩＩの単位当たり約１／１／１である。

本方法の第２段階（段階ｂ）は、式Ｉの目的生成物を生成する、式ＩＶの中間体の還元工程を含む。

中間体ＩＶおよび最終化合物Ｉの構造に応じて、この還元は、１段階の還元処理（ｂ）により行うこともできるし、好ましくは、第１の還元反応（ｂ_１）の後に、場合によって第２の還元反応（ｂ_２）を伴う還元反応により行うこともできる。

式Ｉの、完全に還元された化合物を直接得たい場合には、式Ｉの化合物（式中Ａ＝ＣＨ_３またはＲ_２ＣＨ_２、Ｂ＝ＣＨ_２）を生成する、式ＩＶの化合物に対する１段階の還元処理を行うことができる。

この場合において、還元反応は、Ｃ＝Ｏ基をＣＨ_２基に還元する際の標準的な条件下で行うことができる。例えば、強酸（トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸または硫酸等）の存在下で水素化ホウ素化合物を使用する（好ましくは、トリフルオロ酢酸の存在下で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する）反応またはトリフルオロ酢酸の存在下でヨウ化亜鉛もしくは塩化トリメチルシリルもしくはトリアルキルシランを使用する反応である。

あるいは、この方法は、次式の化合物

（式中、ＡはＣＨＯ基、ＣＨ_３基、Ｒ_２ＣＨ_２基またはＲ_２−ＣＯ−基を表す）
から、次式のヒドロキシル化された中間体化合物

（式中、Ａは、ＣＨ_３基、Ｒ_２ＣＨ_２基、ＨＯＣＨ_２基またはＲ_２−ＣＨ（ＯＨ）−基を表し、Ｂ＝ＣＨＯＨである）
を生成する第１の還元反応（ｂ_１）および、
場合によっては、その後、上で定義した式Ｉのヒドロキシル化された中間体から、次式の最終化合物

（式中、Ａは、ＣＨ_３基またはＲ_２ＣＨ_２基を表し、Ｂ＝ＣＨ_２である）
を生成する第２の還元反応（ｂ_２）を用いて行うことができる。

第１の段階（ｂ_１）は、Ｃ＝Ｏ基をＣＨＯＨ基に還元するのに適当な条件を利用して行うことができる。例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物またはボランによる処理（好ましくはアルカリ性媒体中での水素化ホウ素ナトリウムによる処理）、あるいはアルミニウムイソプロポキシドによる処理（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ反応）である。

上で定義した式Ｉの、ヒドロキシル化された中間体の誘導体は、好ましくは化合物Ｉｂ（Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ａ＝ＣＨ_２ＯＨ、Ｂ＝ＣＨＯＨ、Ｒ_３＝Ｈ）またはＩｃ（Ｒ_１＝Ａ＝ＣＨ_３、Ｂ＝ＣＨＯＨ、Ｒ_３＝Ｈ）であり、直接、あるいは、好ましくは精製後に、次の還元段階（ｂ_２）に用いることができる。

前記ヒドロキシル化された中間体は、通常結晶性の固体であるため、この精製は結晶化により行うのが有利である。

適当な結晶化溶媒は、通常、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、芳香族炭化水素（例えば、トルエンもしくはキシレン）、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタンもしくはシクロヘキサン）等の非極性溶媒またはこれらの混合溶媒である。

ここまで述べたような、第１の還元（ＣＯ→ＣＨＯＨ、ｂ_１）、ヒドロキシル化された中間体の結晶化およびそれに続く完全な還元（ＣＨＯＨ→ＣＨ_２、ｂ_２）を含む、本方法の好ましい変形例での実施により、産業上の見地からは難点であるクロマトグラフィーによる精製や蒸留を行う必要なく、本発明の全合成手順について全ての反応を行うことができる。

式Ｉのヒドロキシル化された化合物（好ましくは上述した化合物ＩｂおよびＩｃ）であって、好ましくは精製したものを、ＣＨＯＨ基のＣＨ_２基への還元（ｂ_２）（例えば、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸もしくは硫酸）の存在下での水素化ホウ素化合物による処理（好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸による処理）またはヨウ化亜鉛による処理または驚くべきことに、接触水素化）により、対応する式Ｉの完全に還元された化合物（好ましくは化合物Ｉａ）へ変換することができる。

後者の反応は、ヒドロキシル化された化合物Ｉを、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールで、好ましくはメタノール）や水とアルコールの混合物等の適当な溶媒に溶解し、約１〜１０バールの水素圧、約１５〜６０℃の温度で、パラジウムおよび白金（好ましくは、炭素、アルミナ、シリカあるいはゼオライト等の不活性担体（好ましくは炭素）に担持されたパラジウム）から選択される水素化触媒の存在下、中性または酸性の媒体中で処理させることにより、本方法で調製されるチオフェン誘導体のような、硫黄原子を含む化合物において予想される触媒の被毒を通常起こすことなく容易に行うことができる。

本発明の主題である方法をさらに明確に示すために、一般的なスキームを以下に示す。

このスキームには、本発明に従う方法の範囲内である、還元段階（ｂ、ｂ_１、ｂ_２）についての可能な変形例を示している。最適な手順およびもっとも有利な還元条件の選択は、当業者の通常有する能力に含まれる。

本発明の１つの好ましい実施形態は、以下のスキームに従う２，３ジ−メチル−５−ベンジルチオフェン（Ｉａ）の調製により示される。

特に、生成物ＩＩｂは、市販の低品質の化合物ＩＩａから、ヒドラジンおよび水酸化ナトリウムによる還元により、例えば、国際特許出願ＷＯ９９／６１４３５に記載されているように調製し、単離精製することなく次の工程に使用することができる。

具体的には、好ましくは塩化ベンゾイルおよびＡｌＣｌ_３により行われる化合物ＩＩｂのアシル化反応（ａ）を、化合物ＩＩａの還元における、有機溶媒による抽出の際の溶液（好ましくは塩化メチレン）を直接使用して行うことができる。

こうして得られた化合物ＩＶｂを完全に還元（ｂ）すると、例えば、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸による反応または、好ましくは、ヒドロキシル化された中間体Ｉｃを生成する連続する２段階の還元反応（ｂ_１およびｂ_２）により、化合物Ｉａが得られる。後者の方法の変形例の方が、中間体Ｉｃを結晶化により精製することができる点で特に好ましい。

より詳細には、第１の還元反応（ｂ_１）は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを用いて行うことができ、第２の還元は、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を用いて、または接触水素化（好ましくは水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を用いて）により行うことができる。通常、中間体Ｉｃは、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、芳香族炭化水素（例えば、トルエンもしくはキシレン）、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタンもしくはシクロヘキサン）等の非極性溶媒またはこれらの混合溶媒（好ましくはｎ−ヘプタン）から結晶化される。

スキーム４に示した好ましい方法、特に、連続する２段階の還元反応ｂ_１およびｂ_２およびヒドロキシル化された中間体Ｉｃの結晶化を含む好ましい変形例により、化合物Ｉａを上述の知られた方法と同程度の全収率で、しかし、産業上の利用が困難な従来技術の試薬、反応条件および精製法を用いることなく調製することが可能になる。

さらに、先に述べたように、本方法は、市販の低品質の生成物ＩＩａを使用して実施することができる。特に、ガスクロマトグラフィーによる純度が９０％の化合物ＩＩａを使用して、ＨＰＬＣによる純度が約９９％の２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンＩａを、クロマトグラフィーにより精製する必要がなく、単にアルコール中間体Ｉｃの簡単な結晶化により得ることが可能である。

最後に、本発明の他の好ましい実施形態は、以下のスキームに従う化合物Ｉの調製により示される。

この場合、生成物ＩＩ（式中、ＡはＣＨＯ基またはＲ_２ＣＯ−基を表す）を直接アシル化することにより中間体ＩＶを生じ、その後両方のカルボニル基を同時に還元する。

上述したことから類推すると、この変換は１段階の還元反応（ｂ）により行うこともできるが、好ましくは、ヒドロキシル化された中間体化合物を結晶化により精製する可能性を有する、連続する２段階の還元反応（ｂ_１およびｂ_２）により行うこともできる。

本方法の特に好ましい１つの実施形態は、３−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（ＩＩａ、Ａ＝ＣＨＯ、Ｒ_１＝ＣＨ_３）から、塩化ベンゾイルによるアシル化（ａ）、化合物ＩＶａ（Ａ＝ＣＨＯ、Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝Ｈ）のジオールＩｂ（Ａ＝ＣＨ_２ＯＨ、Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝Ｈ）への還元（ｂ_１）、該化合物の結晶化による精製および最終化合物Ｉａ（Ａ＝Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝Ｈ）を生成するそれに続く還元反応（ｂ_２）による、２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンの調製である。

ここで、本発明をより明確に説明するために、以下に実施例を示す。

２，３−ジメチルチオフェン（ＩＩｂ、Ｒ_１＝Ａ＝ＣＨ_３）の調製
３−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、純度（ガスクロマトグラフィー）９０％）（４０ｇ）をジエチレングリコール（１４４ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（６２ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間環流（約１２６℃）した。溶液を３０〜４０℃に冷却し、水酸化カリウム（４６ｇ）を少量ずつ加えた。溶液を、ゆっくりと加熱環流し、この温度で１時間半撹拌した。

反応混合物を室温まで冷却し、冷水（１Ｌ）中に注いだ後、濃塩酸（約１５０ｍｌ）によりｐＨ２の酸性にし、塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ過により取り除き、塩化メチレン（２０ｍｌ）で洗浄後、得られた２，３−ジメチルチオフェンの溶液は、さらに精製することなく直接使用した（ガスクロマトグラフィーによる純度８８．２％）。

２，３−ジメチル−５−ベンゾイルチオフェン（ＩＶｂ、Ｒ_１＝Ａ＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝Ｈ）の調製
塩化ベンゾイル（３７．２ｍｌ）を、２，３−ジメチルチオフェン約３５．６ｇを含む、実施例１により得られた塩化メチレン溶液に溶解した。この溶液を、無水塩化アルミニウム（４２．７ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、０〜５℃で２〜３時間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌後、１時間環流した。室温まで冷却後、反応混合物を０℃の水（５００ｍｌ）に注ぎ、１５分間撹拌した。２つの相を分離後、有機相を、最初は水（５００ｍｌ）で、次いで３０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相から減圧下で溶媒を留去し、６４．５ｇの２，３−ジメチル−５−ベンゾイルチオフェンを得た（２段階分の収率９４％）（ガスクロマトグラフィーによる純度８８．８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）

２，３−ジメチル−５−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン（Ｉｃ、Ｒ_１＝Ａ＝ＣＨ_３、Ｂ＝ＣＨＯＨ、Ｒ_３＝Ｈ）の調製
水素化ホウ素ナトリウム（７．０ｇ）を水（４０ｍｌ）および３０％水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に溶解し、この溶液を２，３−ジメチル−５−ベンゾイルチオフェン（６４．５ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）および３０％水酸化ナトリウム（３．５ｍｌ）の溶液に、約１時間かけてゆっくりと加えた。この溶液を３５℃で６時間加熱後、２時間環流した。反応混合物を３５〜４０℃に冷却し、メタノールを減圧下留去した。残渣を、水（１５０ｍｌ）、３０％水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）および塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。２つの相を分離後、水相を塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出した。有機相から減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を加熱したｎ−ヘプタン（７００ｍｌ）に溶解し結晶化させ、４０℃で乾燥後、４６．０ｇの２，３−ジメチル−５−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェンが得られた（収率７１％）（ガスクロマトグラフィーによる純度９９．１％）。
融点＝７９〜８０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：７．４０〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）

２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンＩａ、Ｒ_１＝Ａ＝ＣＨ_３、Ｂ＝ＣＨ_２、Ｒ_３＝Ｈ）の調製
２，３−ジメチル−５−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン（４６．０ｇ）をＴＨＦ（１１００ｍｌ）に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２３．９ｇ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸を、０〜５℃で約２時間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。３０％水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）水（３００ｍｌ）溶液を加え、２つの相を分離した。

有機層から減圧下で溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。塩をろ去し、有機溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去すると、２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェン４０．５ｇが油状物として得られた（収率９５％）（ＨＰＬＣによる純度９８．８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：７．３２〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）

２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンＩａ、Ｒ_１＝Ａ＝ＣＨ_３、Ｂ＝ＣＨ_２、Ｒ_３＝Ｈ）の調製
２，３−ジメチル−５−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン（４６．０ｇ）をメタノール（７５０ｍｌ）に溶解し、水５０％を含む５％−パラジウム炭素（乾燥重量７．５ｇ）を加えた。反応混合物を、４０〜４５℃、６〜７バールで、２４時間水素化したところ、２６ｇの２，３−ジメチル−５−チオフェンが得られた（収率６１％）。

Claims

次式の２，５−二置換３−アルキルチオフェン

（式中、
Ａは、ＣＨ_３基、Ｒ_２ＣＨ_２基、ＨＯＣＨ_２基またはＲ_２ＣＨ（ＯＨ）−基を表し、
Ｂは、ＣＨＯＨ基またはＣＨ_２基を表し、
Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を表し、
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基を表し、
Ｒ_３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキル基またはＣ_１〜Ｃ_５のハロアルキル基またはフッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子を表す）
の調製方法であって、
（ａ）次式の化合物

（式中、
Ａは、ＣＨＯ基、ＣＨ_３基、Ｒ_２ＣＨ_２基またはＲ_２−ＣＯ−基を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、上記の意味を有する）
と、次式の化合物

（式中、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲンまたは次式の基

または次式の基
−ＯＣＯＯＲ_４（ＶＩ）
（式中、
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、場合によっては置換されたベンジル、または場合によっては置換されたアリールを表し、
Ｒ_３は、上記の意味を有する）
を表す）
とを反応させ、
次式の化合物

（式中、
Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、上記の意味を有する）
を得る工程と、
（ｂ）このように得られた式ＩＶの化合物を還元して式Ｉの化合物を得る工程と
を含む、
調製方法。
次式の２，５−二置換３−アルキルチオフェン

（式中、
Ａは、ＣＨ_３基またはＲ_２ＣＨ_２基を表す）
の方法であって、
（ａ）次式の化合物

（式中、
Ａは、ＣＨ_３基またはＲ_２ＣＨ_２基を表す）
と、次式の化合物

とを反応させ、
次式の化合物

（式中、
Ａは、ＣＨ_３基またはＲ_２ＣＨ_２基を表す）
を得る工程と、
（ｂ）このように得られた式ＩＶの化合物を還元し、式Ｉの化合物を得る工程と
を含む、
請求項１に記載の２，５−二置換３−アルキルチオフェンの調製方法。
次式の２，５−二置換３−アルキルチオフェン

（式中、
Ａは、ＣＨ_３基、Ｒ_２ＣＨ_２基、ＨＯＣＨ_２基またはＲ_２ＣＨ（ＯＨ）−基を表す）
の調製方法であって、
（ａ）次式の化合物

（式中、
Ａは、ＣＨＯ基またはＲ_２−ＣＯ−基を表す）
と、次式の化合物

とを反応させ、
次式の化合物

（式中、
Ａは、ＣＨＯ基またはＲ_２−ＣＯ基を表す）
を得る工程と、
（ｂ）このように得られた式ＩＶの化合物を還元して式Ｉの化合物を得る工程と
を含む、
請求項１に記載の２，５−二置換３−アルキルチオフェンの調製方法。
工程（ａ）に記載の反応が、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｘは、ハロゲンを表す）を用いて、Ｌｅｗｉｓ酸の存在下で、塩素化溶媒および不活性化芳香族溶媒から選択される溶媒中で、好ましくは塩化ベンゾイルを用いて、ＡｌＣｌ_３の存在下、塩化メチレン中で行われ、化合物ＩＩＩ／Ｌｅｗｉｓ酸／化合物ＩＩのモル比が、０．９〜１．５／０．９〜１．５／１であり、好ましくは約１／１／１である請求項１に記載の方法。
工程（ｂ）に記載の還元を、次式の化合物

の１段階の還元処理によって行い、次式の化合物

（式中、
Ａは、ＣＨ_３基またはＲ_２ＣＨ_２基を表し、
Ｂは、ＣＨ_２基を表す）
を得る請求項１に記載の方法。
前記還元処理が、トリフルオロ酢酸の存在下、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる請求項５に記載の方法。
工程（ｂ）に記載の還元が、次式の化合物

から、次式のヒドロキシル化された中間体化合物

（式中、
Ａは、ＣＨ_３基、Ｒ_２ＣＨ_２基、ＨＯＣＨ_２基またはＲ_２ＣＨ（ＯＨ）−基を表し、
Ｂは、ＣＨＯＨ基を表す）
を得る第１の還元反応（ｂ_１）と、
場合によって、次いで前記式Ｉのヒドロキシル化された中間体から、次式の最終化合物

（式中、
Ａは、ＣＨ_３基またはＲ_２ＣＨ_２基を表し、
Ｂは、ＣＨ_２基を表す）
を得る第２の還元反応（ｂ_２）とによって行われる請求項１に記載の方法。
工程（ｂ）に記載の還元が、前記還元反応（ｂ_１）および（ｂ_２）によって連続的に行われる請求項７に記載の方法。
前記第１の還元反応（ｂ_１）が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物またはボランを用いた処理、あるいはアルミニウムイソプロポキシドを用いた処理、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いた処理によって行われる請求項７に記載の方法。
前記第２の還元反応（ｂ_２）が、強酸、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸または硫酸等の存在下で、水素化ホウ素化合物を用いた処理、あるいはヨウ化亜鉛を用いた処理あるいは接触水素化、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を用いた処理により行われる請求項７に記載の方法。
前記第２の還元反応（ｂ_２）が、式Ｉ（Ｂ＝ＣＨＯＨ）のヒドロキシル化された中間体を、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、好ましくはメタノール）または水とアルコールの混合物等の適当な溶媒に溶解し、１〜１０バールの水素圧、１５〜６０℃の温度で、パラジウムおよび白金（好ましくは、炭素、アルミナ、シリカまたはゼオライト等の不活性担体（好ましくは炭素）に担持されたパラジウム）から選択される水素化触媒の存在下、中性または酸性の媒体中での接触水素化により行われる請求項７に記載の方法。
次式の前記ヒドロキシル化された中間体化合物

（式中、
Ａは、ＣＨ_３基、Ｒ_２ＣＨ_２基、ＨＯＣＨ_２基またはＲ_２ＣＨ（ＯＨ）−基を表し、
Ｂは、ＣＨＯＨ基を表す）
を結晶化により精製する請求項７に記載の方法。
次式の２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェン

の調製方法であって、
（ａ）次式の化合物

と、次式の化合物

（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
とを反応させ、
次式の化合物

を得る工程と、
（ｂ_１）式ＩＶｂの化合物を還元し、次式のヒドロキシル化された中間体化合物

を得る工程と、
（ｂ_２）ヒドロキシル化された中間体化合物Ｉｃを還元し、２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェン（Ｉａ）を得る工程とを含む、
２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンの調製方法。
工程（ａ）、（ｂ_１）および（ｂ_２）に記載の反応が、それぞれ請求項４、９および１０に記載の実験条件下で行われる請求項１３に記載の方法。
式Ｉｃのヒドロキシル化された中間体化合物を、（好ましくはｎ−ヘプタンからの）結晶化により精製する請求項１３に記載の方法。