JP4418048B2 - 13−シス−レチノイン酸の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、13-シス-レチノイン酸の製造方法に関する。
【0002】
式(I)(化4)
【0003】
【化4】
の化合物は、特にざ瘡の治療に用いられる角質溶解活性を有する医薬(「イソトレチノイン」としても知られる)である(さらなる情報は、例えばThe Merck Index、第11版、1299頁を参照)。
【0004】
【従来の技術】
化合物(I)に関しては多くの製造方法が知られている。例えば、G.Paddentenら(J.Chem.Soc.1968,1984−1997)は、ヴィティヒ(Wittig)に従って5-ヒドロキシ-4-メチル-2(5-H)-フラノン (=4-ヒドロキシ-3-メチル-ブテノリド)と縮合させた[3メチル-5(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘネン-1-イル-2,4-ペンタジエニル)-トリフェニル-ホスホニウム]ハリドから出発するその合成を開示している。しかしながら、この方法では、目的生成物と、11,13-ジ-シス-レチノイン酸(II))および11,13-ジ-トランス-レチノイン酸(III)異性体(化5)
【0005】
【化5】
の混合物が得られる。
【0006】
従って、(II)よりも極めて少ない量でしか得られず、また(III)と同等量で得られる化合物(I)を、クロマトグラフィーまたは分別結晶により混合物から単離しなければならず、十分な収率では得られない。
【0007】
EP0 111 325には、Paddentenによる方法における改良を開示しており、ここでは、−10ないし50℃の範囲の温度にて、アルコール溶媒中、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物の存在下でヴィティヒ縮合が行われる。これにより、10ないし30%の所望の異性体(I)と70ないし90%の異性体(II)を含有する反応生成物が得られ、はじめのヒドロキシ-メチル-フラノンの90%以上が変換していた。該混合物、またはそれから単離した異性体(II)単独を、ロジウムまたはパラジウム触媒の存在下で異性化し、11,13-ジ-シス-レチノイン酸を所望の13-シス-レチノイン酸へと変換する。
【0008】
しかしながら、Paddentenの方法よりも高い収量で13-シス-レチノイン酸が得られるこの方法は、11,13-ジ-シス-レチノイン酸の異性化が、ロジウムおよびパラジウムなどの金属の使用を含むという欠点を持っており、これらの金属は非常に高価であるだけでなく、13-シス-レチノイン酸から分離するのが困難である。さらに、13-シス-レチノイン酸中に該金属(すなわち、より一般には重金属)の痕跡が存在することは、必要とされる純度基準と比較されるだけでなく、知られている生成物の不安定性の原因となる(特にX.Tanらにより、Pharmaceutical Res. 1992, (9),1230−1208で明らかにされている)。
【0009】
また、ビニル-β-イオノールから出発するレチノイドの合成に関してDPR1,059,900およびDPR1,068,702で請求(また、P.S. Manchardら, J. Chem. Soc.,1995,2019により記載)された方法に従って操作した場合にもパラジウムの痕跡が残留する(通常、十分な精製を行ったとしても残留し、経済上許容されない)。実際には、この中間生成物は、アセチレンとの反応(J. Amer. Chem. Soc., 71,2062(1994)),それに次ぐ部分的に効力を減じたパラジウム触媒の三重結合の還元により、β-イオノンから得られている。
【0010】
さらにDE4,314,089は、水酸化リチウムとジメチルホルムアミドの存在下、10ないし90℃の範囲の温度温度で、4-ヒドロキシ-3-メチル-ブテノリドと[3-メチル-5-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘネン-1-イル)-2,4-ペンタジエニルトリアリールホスホニウム塩との反応を行って13-シス-レチノイン酸と11,13-ジ-シス-レチノイン酸リチウム塩の混合物を得た後、これを硫酸処理により、それぞれの酸へ変換するという13-シス-レチノイン酸の製造方法を開示している。得られた混合物はアルコール溶媒に溶解し、光化学異性化を行って13-シス-レチノイン酸を得る。
【0011】
この方法は、異性化が前記触媒の使用を必要としないという点で、先行技術に比べ著しい改良法であるが、それ自体が光化学異性化に適合する反応溶媒中での溶解性が低いレチノイン酸混合物に対して光化学異性化を行う際、一連の欠点も有し、実際には、前記の酸混合物を10%以下の濃度で含有する溶液を使用しなければならない。
【0012】
【発明が解決しようとする課題】
従って工業規模において、この方法は、この方法の経済性ならびに作業者の安全に支障をきたす大量の溶媒を必要とする。
さらにまた、かかる酸混合物は、ビニル-β-イオノール(IV)に由来するパラジウムの痕跡により、前記有機溶媒中ではむしろ不安定である。
【0013】
このような欠点は、11,13-ジ-シス-レチノイン酸アルカリ塩の水溶液に対して光異性化を行う、本出願者の名前での伊国特許出願MI 94A 002752(EP0850925A1)によってある程度は解決されている。しかしながら、この方法もまた、パラジウム痕跡の存在による欠点を有する。
【0014】
【課題を解決する手段】
今や、いかなるパラジウムやその他重金属の使用工程も回避する合成経路のために、非常に安定かつ純粋な状態で13-シス-レチノイン酸を提供する新規方法が見出された。この方法は、βイオノンとハロゲン化ビニルマグネシウムから本発明によって得られるビニル-β-イオノール(IV)の使用により、11,13-ジ-シス-レチノイン酸アルカリ塩に対する(または前記ヴィティヒ縮合からの酸混合物のアルカリ塩に対する)光化学異性化の利点と結びついている。
【0015】
本発明の方法は以下のように要約できる。
【0016】
A)β-イオノン(IV)をハロゲン化ビニルマグネシウム(V)(塩化物、。ヨウ化物または好ましくは臭化物)と反応させ(化6)、
【0017】
【化6】
B)得られたビニル-β-イオノール(VI)に対し 、Paddentenによる方法(前記を参照)、またはEP 115,325に開示された方法に従って4-ヒドロキシ-3-メチルブテノリド(VII)とヴィティヒ縮合を行い、この反応生成物は13-シス-レチノイン酸(I)、11,13-ジ-シス−レチノイン酸(II)および11,13-ジ-トランス-レチノイン酸(III)(化7)
【0018】
【化7】
の混合物からなり、
C) 水に溶解した得られた3種の酸の混合物のアルカリ金属塩に対し、伊国特許出願第MI96A002752(EP0859925)の記載と同様にして光化学異性化を行って、高い純度と安定性を有する13-シス-レチノイン酸(I)を得る。
【0019】
【発明の実施の形態】
本発明の方法の工程A)は、グリニャール反応条件(当業者に十分に公知である)の下、−40℃ないし+150℃、好ましくは−40℃ないし+50℃、より好ましくは−15℃ないし30℃の範囲の温度で行う。好ましい溶媒はテトラヒドロフランであるが、他のエーテル類を使用してもよい。使用するハロゲン化ビニルマグネシウムは臭化物が好ましい。反応の終了時、生成物(VI)は従来法により回収する。
【0020】
既に記載したように、工程B)は、Basic hand−books oforganic Chenistryのヴィティヒ縮合に記載の方法、前記のPaddentenによる従来法、またはEP 115,325に開示された改良法に従って行うことができる。
【0021】
EP 115,325の方法はその特許請求の範囲に記載された方法、より具体的にはカラム2、17〜46行、さらに実施例に記載されている方法が採用される。
【0022】
工程C)の実施詳細としては、既に挙げた本出願者の名前での伊国特許出願(MI96A002752)で特許請求されたものがあり、先行技術に比べ有利な点を有し、この出願に開示され、以下のように要約できる:(I)のアルカリ塩は、有機溶媒中の3種の遊離酸に比べ、水溶液中で安定性が高く;反応速度が速く;工業規模において経済性に優れ、かつ、特に危険性が低く;有機溶媒とともに使用したものに比べ、実施上、3倍近くの濃度の溶液を使用できるという利点がある。
【0023】
この方法については、EP0 850 925の特許請求の範囲、同明細書第4頁1〜同58行、特に同25〜34行に、より具体的には実施例1〜5に記載されている。
【0024】
以下、実施例により本発明の方法をさらに詳しく説明する。
【0025】
実施例1 ビニル - β - イオノール
1.3モルのマグネシウム削り屑を3リットル溶の四つ首フラスコに入れる。ここに100mlのテトラヒドロフラン(THF)とヨウ素結晶を加える。50mlのテトラヒドロフラン中15%臭化ビニル溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下で加える。発熱反応とともにグリニャールが形成し始めると、溶液は直ちに退色する:この混合物を−30℃まで冷却し、500mlのTHFに溶解したβ-イオノン1モルと前記の15%臭化ビニルのTHF溶液950mlを、温度が−15ないし20℃以下を維持するような速度で、同時に2つの滴下漏斗を通して加える。滴下終了後、冷却槽を取り除き、反応混合物を室温にする。2時間後、反応混合物を、撹拌しながら、10gの塩化アンモニウムを含有する氷水20mlに注ぎ、次いで700mlの酢酸エチルで抽出する。有機相を100mlの15%塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発除去し、得られた濃厚な油状物質を真空下で蒸留し、202gの蒸留物を回収し、これはNMR分析により測定した場合、95%より高い純度のビニルβ-イオノールからなる(収率87.5%)。
【0026】
実施例2 ビニルβ - イオノール
4kgのテトラヒドロフランの存在下、内部の温度が50℃超えない速度で1.45kgのマグネシウム削り屑に、窒素下で撹拌しながら、42kgのテトラヒドロフラン中6.9kgの臭化ビニル溶液を加える。添加終了後、反応混合物を1時間撹拌する。
【0027】
この混合物に、温度が30℃を超えない速度で8.75kgのβ-イオノンを加え、撹拌しながらこの温度で8時間放置し、次いで、この混合物を、水中48kg中の塩化アンモニウム3.6kgと酢酸2.5kgの冷却混合物中へ撹拌しながら注ぐ。16.5kgの酢酸を加え、さらに撹拌した後に有機相を分離する。有機相を分離し、水で繰り返し洗浄し、次いで、真空下で蒸発させて少なくとも7.5kgのビニルβ-イオノールを含有する(ガスクロマトグラフィーおよびNMR分析による)残渣を得る(収率75%)。
【0028】
実施例3 ビニルβ - イオノール
0.1モルのマグネシウム削り屑を50mlのTHFに懸濁させ、窒素雰囲気下、撹拌しながら、100mlのTHF中0.12モルの臭化ビニル溶液数滴で処理する。グリニャールが形成し始めると直ちに混合液を5ないし10℃まで冷却し、30分で残りの臭化ビニル溶液を加える。次いでこの混合液を−60℃まで冷却し、20分で100mlTHF中0.09モルのβイオノンを加える。この混合液を放置して室温まで温め、次いで2時間40℃に加熱する。その後、この反応物を前記のように急冷し、ビニルβ-イオノールを真空下で2回蒸留することにより回収し、NMRにより測定された98%を超える純度を有し、約84%収率にあたる生成物166gを得る。
【0029】
実施例4 ビニルβ - イオノールと 4- メチル -3- ヒドロキシ - ブテノリドからのレチノイン酸混合物
エタノール35kg中の98%NMR純度を有するビニルβ-イオノールにトリフェニルホスフィン、次いで溶液のpHが酸性を維持するまで塩酸ガスを加える。この溶液を−40℃まで冷却し、同時にこの温度で、2つの分液漏斗を用い、エタノール27kg中7kgのヒドロキシブテノリドと9kgの水酸化カリウムを加える。添加終了後、反応混合物をさらに2時間、−40℃に維持し、次いで、34kgのヘキサンと150kgの水を加える。ヘキサン相を分離し、水相をさらに20kgのヘキサンで再び洗浄する。冷却した水性塩基相を撹拌下、6:4ヘキサン-酢酸エチル混合物(30kg)の存在下、pHが著しく酸性となるよう濃塩酸で処理する。さらに10kgの混合物を用いてこの手順を繰り返す。所望のレチノイン酸混合物を含有する有機相を蒸発乾燥する。
【0030】
この粗生成物の典型的な組成は:
13-シス-レチノイン酸 :25〜35%
11,13-ジ-シス-レチノイン酸 :50〜65%
11,13-トランス-レチノイン酸 : 5〜10%
その他 : 5〜10%
である。
【0031】
実施例5 13 - シス - レチノイン酸
前記で得られた混合物を水15kg中1.6kgの水酸化カリウム溶液に溶解する。この水溶液に2gのベンガルローズを加え、この混合物を、全電力1800ワットのハロゲン化金属ランプの照射に曝すガラス容器に入れる。異性化反応には平均8時間の照射が必要である。反応の進行はHPLC分析により確認し、11,13-ジ-シス-レチノイン酸の最終含量が1%を超えないように制御する。次いでこの反応混合物を冷却し、撹拌下、冷25%硫酸でpHが酸性となるよう処理する。次いでこの混合物を熱したシクロヘキサン19kgで抽出する。このシクロヘキサン溶液を冷却して粗生成物を得、これを再結晶させて0.5%未満の不純物を含有する13-シス-レチノイン酸を得る。結晶化溶媒はシクロヘキサン自身もしくはトルエン、またはエタノール、イソプロパノールもしくは高級アルコールなどのアルコール類、または酢酸メチル、エチルもしくはイソプロピルなどのエステル類であってよい。また、前記で報告した混合溶媒も有用である。
実施例6 13 - シス - レチノイン酸
エタノール10ml中のヒドロキシブテノリド、ビニルβ-イオノールおよび塩酸トリフェニルホスフィンの縮合からのレチノイン酸混合物13gを50%水酸化カリウム水溶液15gで処理し、次いで水で200mlに希釈し30mgのベンガルローズを加えた後、18ワットのランプで12時間照射する。
【0032】
原料である混合物の最終組成は典型的には以下の通り:
13-シス-レチノイン酸 : 1%
11,13-ジ-トランス-レチノイン酸 : 22.5%
11,13-ジ-シス-レチノイン酸 : 0.2%
前記実施例のようにこの反応混合物を硫酸で酸性化し、熱したシクロヘキサンで抽出し、次いで冷却して19kgの結晶性粗生成物を得る。
【0033】
この生成物の組成は典型的には以下の通り:
13-シス-レチノイン酸 97.8%
11,13-ジ-トランス-レチノイン酸 2%
11,13-ジ-シス-レチノイン酸 0.2%
次いで得られた生成物をエタノールまたは酢酸エチルから結晶化し、99.5%を超える純度の13-シス-レチノイン酸を得る。
Claims (5)
- 臭化ビニルマグネシウムを用いて工程A)を行う請求項1記載の方法。
- −40℃ないし150℃の範囲の温度で工程A)を行う請求項1または2記載の方法。
- −15℃ないし30℃の範囲の温度で行う請求項3記載の方法。
- テトラヒドロフラン中で工程(A)を行う請求項1ないし4のいずれか1項に記載の方法。
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