CN111454141A - 一种异维a酸缩合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种异维A酸缩合物及其制备方法和应用，所述的异维A酸缩合物的制备方法包括：将异丙醇、C15‑氯化三苯基膦和C5‑内酯进行加热搅拌，然后分阶段冷却，得到料液I；然后将异丙醇和氢氧化钾进行加热搅拌，得到料液II；将料液II滴加到料液I中，进行保温和搅拌，得到缩合反应液；将缩合反应液加入到0~10℃的去离子水中进行搅拌混合，得到料液混合物；将料液混合通过石油醚等组分进行多次分层，提取有机层，得到异维A酸缩合物。通过本发明所述的制备方法得到的异维A酸缩合物的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种异维A酸缩合物及其制备方法和应用。
背景技术
异维A酸是一种高度共轭的分子，由一个被取代的环己烯部分和带有一个末端羧基的9个碳的多烯烃侧链构成，可用于抑制皮脂腺的功能和角质化，并用于治疗皮肤疾病如痤疮。鉴于异维A酸的重要药用价值，对异维A酸合成过程中的中间体的质量的要求，对其中间体的产率、杂质含量以及收率的要求也日益提高。
专利CN1167679C公开了一种单步制备异维甲酸的方法，该方法包括：在合适的溶剂中，使3，3-二甲基丙烯酸甲酯的二烯醇盐与β-芷香亚基乙醛在-60℃到-80℃缩合1-2小时，产生式III的中间物内酯，然后将反应混合物的温度升高到25-45℃，搅拌1-24小时，接着加入酸性水溶 液进行后处理，得到式IV的异维甲酸。但该专利使用了中间体3，3-二甲基丙烯酸甲酯的二烯醇盐和β-芷香亚基乙醛进行反应，制备得到需要的异维A酸，然而这些中间体在制备过程中，普遍存在产品收率和纯度较低、其它杂质含量过高，导致后期制备的异维A酸的纯度和产率一直难以得到理想的程度。
因此，有必要提供改进的技术方案以克服现有技术中存在的技术问题。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种异维A酸缩合物及其制备方法和应用，得到的异维A酸缩合物的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。
本发明第一方面提供一种异维A酸缩合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将异丙醇、C15-氯化三苯基膦和C5-内酯进行加热搅拌，得到混合物I；将所述混合物I进行分阶段冷却，得到料液I；优选地，所述的分阶段冷却是将反应釜中的将所述混合物I冷却至20~30℃，然后在0~75min内冷却至-10~-20℃；
步骤二、将异丙醇和氢氧化钾进行加热搅拌，得到混合物II；将所述混合物II冷却，得到料液II；
步骤三、将所述料液II滴加到所述料液I中，滴加过程反应温度为-20~-10℃，滴加过程反应pH≥8，得到缩合反应液；
步骤四、将所述的缩合反应液加入到0~10℃的去离子水中进行搅拌混合，得到混合物III，将所述混合物III的温度调节至0~10℃，得到料液混合物；
步骤五、对所述料液混合物进行有机分层提取，收集有机层，作为有机层I；将所述有机层I进行再次分层提取，收集有机层，作为有机层II；
步骤六、将所述有机层II在温度≤60℃，真空度≤-0.08Mpa条件下进行减压蒸馏，得到异维A酸缩合物。
通过上述技术方案，制备得到的异维A酸缩合物纯度较高，收率较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。
优化地，在前述的制备方法中，所述步骤一中的异丙醇、C15-氯化三苯基膦和C5-内酯的重量配比为240~250：85~95：15~25。通过该技术方案，通过优化调节异丙醇、C15-氯化三苯基膦和C5-内酯的重量配比，促使制备得到的异维A酸缩合物纯度较高，杂质含量降低，无溶剂残留，反应条件温和。
优化地，在前述的制备方法中，所述步骤一中的加热搅拌温度为40~50℃，所述步骤一中的分阶段冷却的最终温度为-20~-10℃。通过该技术方案，通过优化反应物的溶解温度和分阶段冷却温度的参数，促使制备得到的异维A酸缩合物纯度较高，杂质含量降低。
优化地，在前述的制备方法中，所述步骤二中的异丙醇和氢氧化钾的重量配比为190~210：30~35，所述步骤一中的异丙醇和所述步骤二中的异丙醇的重量配比为240~250：190~210。通过该技术方案，通过异丙醇和氢氧化钾的重量配比，促使制备得到的异维A酸缩合物纯度较高，杂质含量降低，反应条件温和，易于工业化生产。
优化地，在前述的制备方法中，所述步骤二中的加热搅拌温度为60~70℃，所述步骤二中的冷却的最终温度为20~30℃。通过该技术方案，通过调节异丙醇和氢氧化钾的溶解温度和最终温度，促使无溶剂残留较少，反应条件温和。
优化地，在前述的制备方法中，所述步骤三中的滴加过程反应pH通过含氢氧化钾的异丙醇溶液来调节；在所述的含氢氧化钾的异丙醇溶液中，异丙醇和氢氧化钾的重量配比为38~42：6~7。通过该技术方案，通过使用特定含量的含氢氧化钾的异丙醇溶液，减少溶剂残留，降低杂质含量。
优化地，在前述的制备方法中，所述步骤四中的去离子水和所述步骤二中的异丙醇的重量配比为86~88：19~21。通过该技术方案，通过使用特定含量的去离子水，降低杂质含量，促使反应条件温和。
优化地，在前述的制备方法中，所述步骤五中的有机分层提取包括：
在所述料液混合物中添加第一批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，记为水层III和有机层III；其中，所述步骤二中的异丙醇和第一批的石油醚的重量配比为19~21：27~29；
在所述水层III中添加第二批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层IV和有机层IV；其中，所述步骤二中的异丙醇和第二批的石油醚的重量配比为19~21：14~16；
在所述水层IV中添加第三批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层V和有机层V；其中，所述步骤二中的异丙醇和第三批的石油醚的重量配比为19~21：14~16；
调节所述水层V的pH至4~5之间，静置待结晶析出后，在所述水层V中添加第四批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层VI和有机层VI；其中，所述步骤二中的异丙醇和第四批的石油醚的重量配比为19~21：42~45；
在所述水层VI中添加第五批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层VII和有机层VII；其中，所述步骤二中的异丙醇和第五批的石油醚的重量配比为19~21：14~16；
在所述水层VII中添加第六批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层VIII和有机层VIII；其中，所述步骤二中的异丙醇和第六批的石油醚的重量配比为19~21：14~16；
合并有机层VI、有机层VII和有机层VIII，得到有机层I。
通过上述技术方案，通过的多次的有机分层提取，促使制备得到的异维A酸缩合物纯度较高，收率较高，降低溶剂残留。
优化地，在前述的制备方法中，所述的再次分层提取包括：
在所述有机层I中添加第一批的甲醇水溶液进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层a和有机层a；其中，所述第一批的甲醇水溶液和步骤二中的异丙醇的重量配比为10~11：19~21；
在所述有机层a中添加第二批的甲醇水溶液进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层b和有机层b；其中，所述第二批的甲醇水溶液和步骤二中的异丙醇的重量配比为10~11：19~21；
在所述有机层b中添加第一批的30~40℃的去离子水中进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层c和有机层c；其中，所述第一批的30~40℃的去离子水和步骤二中的异丙醇的重量配比为39~41：19~21；
在所述有机层c中添加第二批的30~40℃的去离子水中进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层d和有机层II；其中，所述第二批的30~40℃的去离子水和步骤二中的异丙醇的重量配比为39~41：19~21。
通过上述技术方案，通过充分的水层和有机层分离，可使得制备得到的异维A酸缩合物纯度较高，收率较高。
本发明第二方面提供一种前述的制备方法得到异维A酸缩合物。
本发明第三方面提供一种前述的异维A酸缩合物在生物或医药领域上的应用。
本发明所述的异维A酸缩合物是一种异维A酸合成过程中的中间体；其以C15-氯化三苯基膦和C5-内酯等为起始原料，在充氮条件下发生反应制得异维A酸缩合物，反应过程如下所示：
其中，（I）为C15-氯化三苯基膦，其化学式为C33H38ClP，分子量为485.21；（II）为C5-内酯，其化学式为C5H6O3，分子量为114.1；（III）为异维A酸缩合物，其化学式为C20H28O2，分子量为300.44；（IV）为异维A酸，其化学式为C20H28O2，分子量为300.44。
本发明创造的有益效果：通过本发明所述的制备方法，通过优化调节异丙醇、C15-氯化三苯基膦和C5-内酯的重量配比，控制反应过程中阶段温度参数、pH以及充分的有机分层等技术工艺，促使制备得到的异维A酸缩合物的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为异维A酸的氢谱图；
图2为异维A酸的碳谱图。
具体实施方式
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。
可对本发明提到的特征或实施例提到的特征进行组合。本说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明，但本发明包括但不限于这些实施例。
反应釜（IE-200L. D700/800，上海工搪化工设备有限公司）；
高位槽（不锈钢100L，台州天工医化设备有限公司）；
接受槽（D700 H1400，苏州工业园区宏达化工设备厂）；
提取釜（IE1000L. D1200/1300，上海工搪化工设备有限公司）；
其它设备和试剂均为市售常见产品。
实施例1. 一种异维A酸缩合物的制备方法
本实施例主要描述了一种异维A酸缩合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将246kg异丙醇、90kg C15-氯化三苯基膦和19.8kg C5-内酯投入反应釜I中，加热至47℃，搅拌30分钟直到溶解，搅拌速度为80rpm。将反应釜I中的料液冷却至25℃之间，然后在0~75min内转移至反应釜II中继续冷却至-15℃。
步骤二、在反应釜III中添加198kg异丙醇搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为12分钟；再加入32kg氢氧化钾搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为12分钟；然后将反应釜III加热到65℃，搅拌30分钟。将反应釜III中的料液冷却至25℃之间，然后转移至高位槽中。
步骤三、在通氮情况下，将高位槽内液体滴加入反应釜II中，且速率控制在以维持反应温度-15℃，测pH=8.5，65分钟滴完。滴加结束，保温1小时。在保温过程中进行搅拌，搅拌速度为80rpm；每隔15分钟测定一次pH，如果pH不到8，需用氢氧化钾异丙醇溶液（异丙醇和氢氧化钾的重量配比为38：6）进行调节。
步骤四、将870kg去离子水投入提取釜I中冷却至5℃。将反应釜II中的缩合反应液投入提取釜I中冷却至5℃。搅拌提取釜I中的料液12分钟。
步骤五、将280kg石油醚投入提取釜I内，搅拌8分钟，搅拌速度为80rpm。将料液静置22分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中，有机层装桶，回收石油醚供下批套用。
将140kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置22分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜I中，有机层装桶，回收石油醚供下批套用。
将140kg石油醚投入提取釜I内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置22分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中，有机层装桶，回收石油醚。在提取釜II中添加2mo1/L硫酸溶液(18~24kg硫酸+72kg去离子水)调节pH到4.5，待结晶析出。
将420kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间12分钟。将料液静置22分钟，得到水层和有机层。将水层转移到提取釜I中待第2次抽提，有机层转移到有机层接受槽。
将140kg石油醚投入提取釜I内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间12分钟。将料液静置22分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中待第三次待第3次抽提，有机层转移到有机层接受槽。
将140kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间10~15分钟。将料液静置22分钟，得到水层和有机层，弃去水层。将有机层接受槽中的有机层抽回提取釜II中合并有机层。
向提取釜II中加入100kg甲醇/去离子水混合液( 50kg/50kg) 进行搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置17分钟，得到水层和有机层。将水层弃去，有机层仍旧留在提取釜II内。在提取釜II中再加入100kg甲醇/去离子水混合液(30kg/70kg)进行搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置I6分钟，得到水层和有机层，弃去水层。
将400kg 35℃去离子水投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置17分钟，得到水层和有机层，弃去水层。
将400kg 35℃去离子水投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为7分钟。将料液静置17分钟，得到水层和有机层，弃去水层。
步骤六、将提取釜II内的有机层转至反应釜IV内，在温度55℃，真空度-0.09Mpa，进行减压蒸馏回收石油醚，得到除掉蒸馏组分外的目标产物。
将步骤六得到的目标产物经核磁和质谱的表征等常规方法进行检测，如图1和图2所示，其氢谱数据为：1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 6.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.59(t, J = 12.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H),6.10 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.02 –1.95 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.58 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.47 –1.35 (m, 3H), 1.00 (s, 6H)。经鉴定目标产物为异维A酸缩合物。其化学式为C20H28O2，分子量为300.44，其结构如式（V）所示。
（V）
根据中国药典2015年版质量标准及实验方法，对步骤六得到的目标产物通过高效液相色谱法(HPLC)进行检测，得到如表1所示的检测结果。
表1. 异维A酸缩合物的质量检测
在本实施例制备异维A酸缩合物的过程中，发明人对制备的异维A酸缩合物进行收率测定，计算公式具体为异维A酸缩合物的重量收率=（异维A酸缩合物得量÷C15-氯化三苯基膦投入量）×100%；经测定计算，异维A酸缩合物的重量收率为124.17%。
在本实施例中，所述的C15-氯化三苯基膦可通过市售购买，也可采用以下方法进行制备：
步骤一、在反应釜中，加入60kg乙烯基-β-紫罗兰醇、9.5kg三乙胺和60kg甲醇进行搅拌混合，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为10分钟，得到配置液；将所述的配置液抽入到高位槽中，用20kg的甲醇洗涤反应釜两次，将洗涤液一并抽入到高位槽，得到高位槽配置液；
步骤二、开真空，待真空度达到-0.06~-0.07Mpa时，向反应釜内通氮气置换空气；再重此复操作，置换空气2次；然后，在氮气保护条件下，将450kg甲醇、36kg浓度为35%的盐酸、lkg 2, 6-二叔丁基对甲酚（BHT）和71.4kg三苯基膦投入反应釜中，打开回流冷凝器，减小10%的氮气的通入量，打开搅拌器持续进行搅拌，搅拌速度为80rpm；
步骤三、将反应釜内温度持续控制在40℃，然后滴加高位槽中的配置液，滴加时间为50分钟；滴加完后，用20kg的甲醇洗涤高位槽，洗涤一并滴加到反应釜中，反应釜内温度继续控制在40℃，保温反应2小时；
步骤四、将反应釜内的温度降至40℃，关闭回流冷凝器，打开蒸馏冷凝器，减压蒸馏，控制温度40℃时，打开接受槽真空，且水冲泵调W型泵继续减压回收甲醇，最终内温在40℃，且真空度为0.09Mpa时，无蒸馏液体流出后，停止搅拌，继续蒸馏14分钟；
步骤五、将160kg醋酸乙酯抽入反应釜中，搅拌20分钟，搅拌速度为80rpm；在反应釜中减压蒸馏醋酸乙酯，控温40℃；蒸馏到没有液体流出后，停止搅拌，继续蒸馏14分钟，且真空度控制在-0.08Mpa；
第一次减压蒸馏结束后，第二次将160kg醋酸乙酯抽入反应釜中，搅拌18分钟，搅拌速度为80rpm，然后减压蒸馏，真空度为-0.08Mpa，控制温度在40℃，蒸馏到没有液体流出后，停止搅拌，继续蒸馏14分钟；
第二次减压蒸馏结束后，第三次将160kg醋酸乙酯抽入反应釜中，搅拌18分钟，搅拌速度为80rpm，然后减压蒸馏，真空度为-0.08Mpa，控制温度在40℃，蒸馏到没有液体流出后，停止搅拌，继续蒸馏14分钟；
第三次减压蒸馏结束后，将420kg醋酸乙酯抽入反应釜中，40℃保温搅拌55分钟，搅拌速度为80rpm，然后将反应釜降温到25℃，然后再将反应釜降温到1℃，停止搅拌，冷析10小时；
步骤六、将反应釜中的料液进行离心，然后将沉淀放入真空干燥箱减压干燥，在温度为40℃的条件下进行干燥，真空度为-0.085Mpa，然后充入氮气继续干燥25小时，得到C15-氯化三苯基膦。
实施例2. 一种异维A酸缩合物的制备方法
本实施例主要描述了一种异维A酸缩合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将240kg异丙醇、85kg C15-氯化三苯基膦和15kg C5-内酯投入反应釜I中，加热至40℃，搅拌30分钟直到溶解，搅拌速度为75rpm。将反应釜I中的料液冷却至20℃之间，然后在0~75min内转移至反应釜II中继续冷却至-20℃；其中，所述的C15-氯化三苯基膦可采用市售购买或通过实施例1所述的方法制备得到。
步骤二、在反应釜III中添加190kg异丙醇搅拌，搅拌速度为75rpm，搅拌时间为10分钟；再加入30kg氢氧化钾搅拌，搅拌速度为75rpm，搅拌时间为10分钟；然后将反应釜III加热到60℃，搅拌30分钟。将反应釜III中的料液冷却至20℃之间，然后转移至高位槽中。
步骤三、在通氮情况下，将高位槽内液体滴加入反应釜II中，且速率控制在以维持反应温度-20℃，测pH=8，60分钟滴完；滴加结束，保温1小时；在保温过程中进行搅拌，搅拌速度为75rpm；每隔10分钟测定一次pH，如果pH不到8，需用氢氧化钾异丙醇溶液（异丙醇和氢氧化钾的重量配比为42： 7）进行调节，得到缩合反应液。
步骤四、将860kg去离子水投入提取釜I中冷却至0℃，将反应釜II中的缩合反应液投入提取釜I中冷却至0℃，搅拌提取釜I中的料液10分钟，搅拌速度为75rpm。
步骤五、将270kg石油醚投入提取釜I内，搅拌5分钟，搅拌速度为75rpm。将料液静置20分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中，有机层装桶，回收石油醚供下批套用。
将145kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为5分钟。将料液静置20分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜I中，有机层装桶，回收石油醚供下批套用。
将145kg石油醚投入提取釜I内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为5分钟。将料液静置20分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中，有机层装桶，回收石油醚。在提取釜II中添加2mo1/L硫酸溶液(18~24kg硫酸+72kg去离子水)调节pH到4~5，待结晶析出。
将430kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间10分钟。将料液静置20分钟，得到水层和有机层。将水层转移到提取釜I中待第2次抽提，有机层转移到有机层接受槽。
将145kg石油醚投入提取釜I内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间10分钟。将料液静置20分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中待第三次待第3次抽提，有机层转移到有机层接受槽。
将145kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间10分钟。将料液静置20分钟，得到水层和有机层。将水层弃去。将有机层接受槽中的有机层抽回提取釜II中合并有机层。
向提取釜II中加入105kg甲醇/去离子水混合液( 50kg/50kg) 进行搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌时间为5分钟。将料液静置15分钟，得到水层和有机层。将水层弃去，有机层仍旧留在提取釜II内。在提取釜II中再加入105kg甲醇/去离子水混合液(30kg/70kg)进行搅拌，搅拌速度为75rpm，搅拌时间为5分钟。将料液静置I5分钟，得到水层和有机层。水层弃去。
将390kg 30℃去离子水投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为75rpm，搅拌时间为5分钟。将料液静置15分钟，得到水层和有机层，水层弃去。
将390kg 30℃去离子水投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为75rpm，搅拌时间为5分钟。将料液静置15分钟，得到水层和有机层，水层弃去。
步骤六、将提取釜II内的有机层转至反应釜IV内，在温度60℃，真空度-0.08Mpa，进行减压蒸馏回收石油醚，蒸馏结束，取样检验。
将步骤六得到的目标产物经核磁和质谱的表征等常规方法进行检测，目标产物的氢谱数据为：1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 6.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J =12.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.02 – 1.95 (m,3H), 1.93 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.58 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.47 – 1.35 (m,3H), 1.00 (s, 6H)。经鉴定目标产物为异维A酸缩合物，其化学式为C20H28O2，分子量为300.44，其结构如式（V）所示。
根据中国药典2015年版质量标准及实验方法，对步骤六得到的目标产物通过高效液相色谱法(HPLC)进行检测，得到如表2所示的检测结果。
表2. 异维A酸缩合物的质量检测
在本实施例制备异维A酸缩合物的过程中，发明人对制备的异维A酸缩合物进行收率测定，计算公式具体为异维A酸缩合物的重量收率=（异维A酸缩合物得量÷C15-氯化三苯基膦投入量）×100%；经测定计算，异维A酸缩合物的重量收率为124.04%。
实施例3. 一种异维A酸缩合物的制备方法
本实施例主要描述了一种异维A酸缩合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将250kg异丙醇、95kg C15-氯化三苯基膦和25kg C5-内酯投入反应釜I中，加热至50℃，搅拌30分钟直到溶解，搅拌速度为90rpm。将反应釜I中的料液冷却至30℃之间，然后在0~75min内转移至反应釜II中继续冷却至-10℃；其中，所述的C15-氯化三苯基膦可采用市售购买或通过实施例1所述的方法制备得到。
步骤二、在反应釜III中添加210kg异丙醇搅拌，搅拌速度为90rpm，搅拌时间为15分钟；再加入35kg氢氧化钾搅拌，搅拌速度为15rpm，搅拌时间为15分钟；然后将反应釜III加热到70℃，搅拌40分钟。将反应釜III中的料液冷却至30℃之间，然后转移至高位槽中。
步骤三、在通氮情况下，将高位槽内液体滴加入反应釜II中，且速率控制在以维持反应温度-10℃，测pH=8，70分钟滴完；滴加结束，保温2小时；在保温过程中进行搅拌，搅拌速度为90rpm；每隔5分钟测定一次pH，如果pH不到8.2，需用氢氧化钾异丙醇溶液（异丙醇和氢氧化钾的重量配比为40：6.5）进行调节，得到缩合反应液。
步骤四、将880kg去离子水投入提取釜I中冷却至10℃，将反应釜II中的缩合反应液投入提取釜I中冷却至10℃，搅拌提取釜I中的料液15分钟，搅拌速度为90rpm。
步骤五、将290kg石油醚投入提取釜I内，搅拌10分钟，搅拌速度为90rpm。将料液静置25分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中，有机层装桶，回收石油醚供下批套用。
将160kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为90rpm，搅拌时间为10分钟。将料液静置25分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜I中，有机层装桶，回收石油醚供下批套用。
将160kg石油醚投入提取釜I内搅拌，搅拌速度为90rpm，搅拌时间为10分钟。将料液静置25分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中，有机层装桶，回收石油醚。在提取釜II中添加2mo1/L硫酸溶液(24kg硫酸+72kg去离子水)调节pH到5，待结晶析出。
将450kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为90rpm，搅拌时间15分钟。将料液静置25分钟，得到水层和有机层。将水层转移到提取釜I中待第2次抽提，有机层转移到有机层接受槽。
将160kg石油醚投入提取釜I内搅拌，搅拌速度为90rpm，搅拌时间15分钟。将料液静置25分钟，得到水层和有机层。将水层分至提取釜II中待第三次待第3次抽提，有机层转移到有机层接受槽。
将160kg石油醚投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为90rpm，搅拌时间15分钟。将料液静置25分钟，得到水层和有机层。将水层弃去。将有机层接受槽中的有机层抽回提取釜II中合并有机层。
向提取釜II中加入110kg甲醇/去离子水混合液( 50kg/50kg) 进行搅拌，搅拌速度为90rpm，搅拌时间为10分钟。将料液静置20分钟，得到水层和有机层。将水层弃去，有机层仍旧留在提取釜II内。在提取釜II中再加入110kg甲醇/去离子水混合液(30kg/70kg)进行搅拌，搅拌速度为90rpm，搅拌时间为10分钟。将料液静置20分钟，得到水层和有机层。水层弃去。
将410kg 40℃去离子水投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为90rpm，搅拌时间为10分钟。将料液静置20分钟，得到水层和有机层，水层弃去。
将410kg 40℃去离子水投入提取釜II内搅拌，搅拌速度为90rpm，搅拌时间为10分钟。将料液静置20分钟，得到水层和有机层，水层弃去。
步骤六、将提取釜II内的有机层转至反应釜IV内，在温度55℃，真空度-0.1Mpa，进行减压蒸馏回收石油醚，蒸馏结束，取样检验。
将步骤六得到的目标产物经核磁和质谱的表征等常规方法进行检测，目标产物的氢谱数据为：1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 6.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J =12.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.02 – 1.95 (m,3H), 1.93 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.58 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.47 – 1.35 (m,3H), 1.00 (s, 6H)。经鉴定目标产物为异维A酸缩合物，其化学式为C20H28O2，分子量为300.44，其结构如式（V）所示。
根据中国药典2015年版质量标准及实验方法，对步骤六得到的目标产物通过高效液相色谱法(HPLC)进行检测，得到如表3所示的检测结果。
表3. 异维A酸缩合物的质量检测
在本实施例制备异维A酸缩合物的过程中，发明人对制备的异维A酸缩合物进行收率测定，计算公式具体为异维A酸缩合物的重量收率=（异维A酸缩合物得量÷C15-氯化三苯基膦投入量）×100%；经测定计算，异维A酸缩合物的重量收率为123.97%。
实施例4. 一种异维A酸缩合物的应用
本实施例主要描述了一种采用本发明实施例1至3所述的异维A酸缩合物制备异维A酸的方法，包括以下步骤：
步骤一、将31kg乙腈、0.15kg硝酸钯和0.45kg三苯基膦投入反应釜I中，加热至30℃进行搅拌，搅拌速度为75rpm，搅拌≥30分钟直到固体溶解。
步骤二、在反应釜II中加入50 kg异维A酸缩合物，然后在充氮和气体压力为0.01Mpa的条件下，将125kg乙腈和45kg四氢呋喃投入反应釜II内，加热至30℃开始搅拌，搅拌的速度为75rpm，搅拌的时间≥30分钟直到固体溶解。
步骤三、将反应釜I内的料液滴加入反应釜II内，滴加速率控制在维持反应温度30~40℃。滴加结束，溶液出现异构体的现象：体系由澄清透明变为淡橙色或黄色浑浊状。物料析出后，将料液温度维持在30~40℃，搅拌保温0.6小时，搅拌速度为75rpm。
步骤四、将反应釜II内料液冷却至20℃，将135kg去离子水投入反应釜II内；将反应釜II内料液冷冻至2℃，保温2小时。将料液转移至离心机内进行离心，至干，得到滤饼；用6.25kg乙腈和25kg去离子水配制成的溶液洗涤滤饼，然后离心甩干；用5kg无水乙醇洗涤滤饼，然后甩干，得到最终滤饼。
步骤五、将330kg无水乙醇、30kg从步骤四得到的最终滤饼和48g 2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）投入反应釜III内，开始加热料液至30℃，搅拌至固定颗粒全部溶解，搅拌速度为75rpm。
在充氮条件下，将1.2kg活性炭投入反应釜III内，将料液加热至50℃，搅拌10min。然后将料液过滤至反应釜IV内（除去活性炭），并且冷却料液至20℃，保温10分钟。将料液冷冻至5℃，保温2小时。将料液放入离心机内进行离心，至干。用5kg无水乙醇洗涤批产品，然后再次离心甩干。将湿品置于不锈钢桶中，称重。
步骤六、将湿品均匀送入不锈钢真空干燥机中进行干燥4小时。在温度59℃和真空度-0.09Mpa中进行干燥。首次干燥结束后，出烘经装有30目筛网摇摆颗粒机粉碎。将粉碎后首次干燥物送入不锈钢真空干燥机中进行干燥2小时，在温度59℃和真空度-0.09Mpa中进行干燥，得到异维A酸。
实验结果表明，采用实施例1~3制备的异维A酸缩合物制备得到异维A酸，和市售异维A酸的缩合物制备的异维A酸相比，异维A酸的收率提高了至少15%，异维A酸的纯度提高了至少15.4%，可用于制备抗炎症药物异维A酸的合成。
以上显示和描述了本发明的基本原理 和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种异维A酸缩合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将异丙醇、C15-氯化三苯基膦和C5-内酯进行加热搅拌，得到混合物I；将所述混合物I进行分阶段冷却，得到料液I；
步骤二、将异丙醇和氢氧化钾进行加热搅拌，得到混合物II；将所述混合物II冷却，得到料液II；
步骤三、将所述的料液II滴加到所述的料液I中，滴加过程反应温度为-20~-10℃，滴加过程反应pH≥8，得到缩合反应液；
步骤四、将所述的缩合反应液加入到0~10℃的去离子水中进行搅拌混合，得到混合物III，将所述混合物III的温度调节至0~10℃，得到料液混合物；
步骤五、对所述料液混合物进行有机分层提取，收集有机层，作为有机层I；将所述有机层I进行再次分层提取，收集有机层，作为有机层II；
步骤六、将所述有机层II在温度≤60℃，真空度≤-0.08Mpa条件下进行减压蒸馏，得到异维A酸缩合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的异丙醇、C15-氯化三苯基膦和C5-内酯的重量配比为240~250：85~95：15~25。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的加热搅拌温度为40~50℃，所述步骤一中的分阶段冷却的最终温度为-20~-10℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中的异丙醇和氢氧化钾的重量配比为190~210：30~35，所述步骤一中的异丙醇和所述步骤二中的异丙醇的重量配比为240~250：190~210；所述步骤二中的加热搅拌温度为60~70℃，所述步骤二中的冷却的最终温度为20~30℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤三中的滴加过程反应pH通过含氢氧化钾的异丙醇溶液来调节；在所述的含氢氧化钾的异丙醇溶液中，异丙醇和氢氧化钾的重量配比为38~42：6~7。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤四中的去离子水和所述步骤二中的异丙醇的重量配比为86~88：19~21。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤五中的有机分层提取包括：
在所述料液混合物中添加第一批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，记为水层III和有机层III；其中，所述步骤二中的异丙醇和第一批的石油醚的重量配比为19~21：27~29；
在所述水层III中添加第二批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层IV和有机层IV；其中，所述步骤二中的异丙醇和第二批的石油醚的重量配比为19~21：14~16；
在所述水层IV中添加第三批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层V和有机层V；其中，所述步骤二中的异丙醇和第三批的石油醚的重量配比为19~21：14~16；
调节所述水层V的pH至4~5之间，静置待结晶析出后，在所述水层V中添加第四批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层VI和有机层VI；其中，所述的步骤二中的异丙醇和第四批的石油醚的重量配比为19~21：42~45；
在所述水层VI中添加第五批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层VII和有机层VII；其中，所述的步骤二中的异丙醇和第五批的石油醚的重量配比为19~21：14~16；
在所述水层VII中添加第六批的石油醚进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层VIII和有机层VIII；其中，所述的步骤二中的异丙醇和第六批的石油醚的重量配比为19~21：14~16；
合并所述的有机层VI、有机层VII和有机层VIII，得到有机层I。
8.根据权利要求1至7任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述的再次分层提取包括：
在所述有机层I中添加第一批的甲醇水溶液进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层a和有机层a；其中，所述第一批的甲醇水溶液和步骤二中的异丙醇的重量配比为10~11：19~21；
在所述有机层a中添加第二批的甲醇水溶液进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层b和有机层b；其中，所述第二批的甲醇水溶液和步骤二中的异丙醇的重量配比为10~11：19~21；
在所述有机层b中添加第一批的30~40℃的去离子水中进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层c和有机层c；其中，所述第一批的30~40℃的去离子水和步骤二中的异丙醇的重量配比为39~41：19~21；
在所述有机层c中添加第二批的30~40℃的去离子水中进行搅拌和静置，得到水层和有机层，作为水层d和有机层II；其中，所述第二批的30~40℃的去离子水和步骤二中的异丙醇的重量配比为39~41：19~21。
9.一种根据权利要求8所述的制备方法得到异维A酸缩合物。
10.一种根据权利要求9所述的异维A酸缩合物在生物或医药领域上的应用。
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2020
- 2020-04-26 CN CN202010340548.6A patent/CN111454141A/zh active Pending
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