CN110981930A - 一种替勃龙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种替勃龙的合成方法,具体包括以下步骤:1)炔化反应:酸性脱羧物(I)甲苯溶液,通入乙炔气至原料反应得炔诺酮(II);2)酰化反应,步骤1)得到的炔诺酮(II)加入醋酐和缚酸剂,控制室温滴加乙酰氯,搅拌反应6小时至原料反应完全,得酰化物(III);3)上脱溴反应,酰化物反应得4,6‑二烯醋酸炔诺酮(V);4)甲基化反应,4,6‑二烯醋酸炔诺酮(V),加入醚类溶剂,降温至‑10~30℃,滴加甲基化试剂,控制温度0~5℃搅拌反应至原料反应完全得7α‑甲基醋酸炔诺酮(VI);5)转位反应,7α‑甲基醋酸炔诺酮(VI)反应得转位物(VII)湿品;6)水解反应,转位物(VII)反应得替勃龙。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾体化合物的合成方法。
背景技术
替勃龙(tibolone)是一种组织选择性雌激素活性调节剂(STEARs),为一种人工合成的类固醇激素。临床主要应用于围绝经期和绝经后妇女缓解血管舒缩症状、改善泌尿生殖道萎缩症状、预防骨质丢失及降低骨折的发生率以及提高生命相关质量等方面。1967年文献介绍了从去氢表雄酮为原料经过11步反应得到替勃龙,总收率8.9%;1986年N.P.vanVliet等报道了第二种合成方法,用醋酸去氢表雄酮经过16步合成替勃龙,总收率5.47%;2004年,世界专利WO2004031204报道了第三种方法,用诺龙经过8步合成替勃龙,收率18.04%;WO2004078774报道了第四种方法,同样适用诺龙经过8步合成替勃龙,收率21.5%。
以上集中替勃龙合成方法中,第一第二种方法收率较低,且都有超低温反应,不利于大生产运行。方法三四步骤相同,收率也相对较高,但是原料价格偏贵,导致整体经济效益降低,因此在现有方法基础上提供一种替勃龙合成方法,进一步减少反应步骤,提高反应的总合成收率,降低生产成本,成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决现有技术中问题,本发明提供的技术方案为
一种替勃龙的合成方法,其特征是所述方法的合成路线如式:
所示的合成方法具体包括以下步骤:
1)炔化反应:
甲苯,氢氧化钾,叔丁醇常压回流脱水2小时,降温至10~40℃,加入酸性脱羧物(I)甲苯溶液,通入乙炔气至原料反应完全停止通气,加入水淬灭洗涤,静置分层,有机相减压浓缩至无馏出液,再加入乙醇,搅拌降温后过滤、出料、干燥得炔诺酮(II);
2)酰化反应
步骤1)得到的炔诺酮(II)加入醋酐和缚酸剂,控制室温滴加乙酰氯,搅拌反应6小时至原料反应完全,水析,离心,干燥,得酰化物(III),所述缚酸剂为吡啶,三乙胺,DMAP中的一种;
3)上脱溴反应
酰化物加入极性非质子溶剂,降温至0℃,缓慢滴加NBS和DMF混合液,滴加结束,控制温度-10~20℃搅拌反应至原料反应完全,加入亚硫酸氢钠搅拌30分钟完成上溴反应;再向反应体系内加入碳酸锂,溴化锂,升温至70~75℃,搅拌反应至脱溴反应完全,降温至室温,加入醋酸水溶液,搅拌水析,离心,干燥,得4,6-二烯醋酸炔诺酮(V),极性非质子溶剂选自DMF或DMSO;
4)甲基化反应
4,6-二烯醋酸炔诺酮(V),加入醚类溶剂,降温至-10~30℃,滴加甲基化试剂,控制温度0~5℃搅拌反应至原料反应完全,缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭,静置分层,有机相再用10%氯化铵水溶液洗涤一次,收集有机相减压浓缩至无馏出液,加入乙酸乙酯搅拌降温后过滤,出料,干燥,得7α-甲基醋酸炔诺酮(VI);
5)转位反应
甲醇降温至-15~10℃,缓慢滴加乙酰氯,滴加结束,分次加入7α-甲基醋酸炔诺酮(VI),控温-10~30℃搅拌反应至原料反应完全,加入三乙胺淬灭,减压浓缩,离心,水洗,得转位物(VII)湿品;
6)水解反应
转位物(VII)湿品加入丙酮,降温至0℃,加入0-5℃的酸,搅拌反应至原料反应完全,水析至碱性水溶液中,减压浓缩,离心,干燥,得替勃龙,所述酸为硫酸,盐酸,醋酸,草酸中的一种,浓度10%~100%,碱性水溶液为碳酸钠,碳酸氢钠,氢氧化钠,碳酸钾,碳酸氢钾,氢氧化钾溶液中的一种,浓度为2%~20%。
一种替勃龙的合成方法,进一步的,所述的炔化反应温度为30℃,所涉及到原料质量比为甲苯:酸性脱羧物(I):氢氧化钾:叔丁醇=5~15:1:0.15~1.0:0.2~0.5。
一种替勃龙的合成方法,进一步的,所述的酰化反应中缚酸剂优选吡啶,所涉及到原料质量比为乙酰氯:炔诺酮(II):醋酐:吡啶=1.2~3.0:1:2.0~10.0:0.5~1.5。
一种替勃龙的合成方法,进一步的,所述的上脱溴反应中极性非质子溶剂选自DMF,反应温度为0℃~5℃,所涉及到原料质量比为DMF:炔诺酮(II):NBS:碳酸锂:溴化锂=2.0~10.0:1:0.5~2.0:0.5~1.5:0.4~1.5。
一种替勃龙的合成方法,进一步的,所述的甲基化反应温度优选0℃~-5℃,甲基化试剂优选甲基氯化镁,所述甲基氯化镁试剂中甲基氯化镁的含量为1.5M,所述醚类溶剂优选二乙氧基甲烷,所涉及到原料质量比为二乙氧基甲烷:4,6-二烯醋酸炔诺酮:甲基氯化镁=2~10:1:1.5~5.0。
一种替勃龙的合成方法,进一步的,所述的转位反应所涉及到原料质量比位甲醇:7α-甲基醋酸炔诺酮(VI):乙酰氯=5.0~20.0:1:0.6~1.5。
一种替勃龙的合成方法,进一步的所述酸为浓度10%~15%的硫酸,所述的水解反应所涉及到原料质量比,丙酮:转位物(VII):硫酸=5.0~20.0:1:0.2~1.0。
一种替勃龙的合成方法,进一步的,所涉及到的减压浓缩时的工作压力为10KPa~40KPa。
本发明提供的替勃龙合成方法,与现有技术相比,采用起始原料酸性脱羧物(I)为工业上合成诺龙的前体化合物,降低了原料成本,并且在后续反应步骤做了调整,将17-位炔化反应提前,作为17-位的保护基团,减少了后续反应时对它的保护,整体减少了反应步骤,操作更简单,反应毒性更小,没有超低温反应,能源更省,总的质量收率40~44%,摩尔收率提高到35.08%~38.59%,大幅度降低了原料成本。同时反应结束后处理的改变,操作更简便,部分步骤可以减少干燥环节,进一步节省了人工和能源成本。
具体实施方式
实施例1一种替勃龙的合成方法,所述合成路线如下式
1)炔化反应:
800kg甲苯,20kg氢氧化钾,40kg叔丁醇常压回流脱水2小时,降温至30℃,加入100kg酸性脱羧物(I)溶解于200kg甲苯形成的溶液,搅拌10分钟。通入乙炔气,通气6小时后开始检测TLC,TLC分析原料反应完全,停止通气,加入200kg水淬灭洗涤,分层。减压浓缩,加入100kg乙醇,出料,干燥,得炔诺酮(II)100kg,质量收率100%,检测HPLC≥99%,单一杂质≤0.5%。
2)酰化反应
步骤1)得到的100kg炔诺酮(II)加入200kg醋酐,100kg吡啶,控制室温滴加120kg乙酰氯,搅拌反应6小时,TLC分析原料反应完全,加入1000kg水析,离心,干燥,得酰化物(III)110kg,质量收率110%,检测HPLC≥98%,单一杂质≤1.0%。
3)上脱溴反应
步骤2)得到的110kg酰化物加入300kgDMF,降温至0℃,缓慢滴加77kgNBS和100kgDMF混合液,滴加结束,控制温度0~5℃搅拌反应3小时,TLC分析原料反应完全,加入30kg亚硫酸氢钠搅拌30分钟。加入77kg碳酸锂,33kg溴化锂,升温至70~75℃,搅拌反应3小时,TLC分析原料反应完全,降温至室温,加入300kg50%醋酸水溶液,在加入500kg水,搅拌水析,离心,干燥,得4,6-二烯醋酸炔诺酮(V)88kg,质量收率80%,检测HPLC≥98%,单一杂质≤1.0%。
4)甲基化反应
步骤3)得到的80kg 4,6-二烯醋酸炔诺酮(V),加入320kg二乙氧基甲烷,降温至0℃,滴加320kg甲基氯化镁溶液(1.5M,二乙氧基甲烷),控制温度0~5℃搅拌反应3小时,TLC分析原料反应完全,缓慢加入200kg饱和氯化铵水溶液淬灭,分层,再用100kg10%氯化铵水溶液洗涤一次,减压浓缩,加入80kg乙酸乙酯,出料,干燥,得7α-甲基醋酸炔诺酮(VI)56kg,质量收率70%,检测HPLC≥98%,单一杂质≤1.0%。
5)转位反应
步骤3)得到的550kg甲醇降温至-10℃,缓慢滴加44kg乙酰氯,滴加结束,分5次加入步骤4)得到的7α-甲基醋酸炔诺酮(VI)55kg,控温0~5℃搅拌反应3小时,TLC分析原料反应完全,加入44kg三乙胺淬灭,减压浓缩,离心,200kg水洗,得转位物(VII)湿品60kg。
6)水解反应
步骤5)得到的60kg转位物(VII)湿品加入600kg丙酮,降温至0℃,加入降温至0~5℃的14kg硫酸和100kg配成的水溶液,搅拌反应1小时,TLC分析原料反应完全,水析至28kg碳酸钠和400kg水配成水溶液中,减压浓缩,离心,干燥,得替勃龙粗品40kg,质量收率(以7α-甲基醋酸炔诺酮为原料计算)72.7%,检测HPLC≥95%,单一杂质≤2.0%。
7)精制
40kg替勃龙粗品,加入800kg乙酸乙酯,0.5kg吡啶,4kg活性炭,回流2小时,过滤,减压浓缩至小体积,降温至0~5℃,离心,干燥,得替勃龙成品36kg,质量收率90%,检测HPLC≥99%,单一杂质≤0.5%。
Claims (7)
1.一种替勃龙的合成方法,其特征是所述方法的合成路线如式:
所示的合成方法具体包括以下步骤:
1)炔化反应:
甲苯,氢氧化钾,叔丁醇常压回流脱水2小时,降温至10~40℃,加入酸性脱羧物(I)甲苯溶液,通入乙炔气至原料反应完全停止通气,加入水淬灭洗涤,静置分层,有机相减压浓缩至无馏出液,再加入乙醇,搅拌降温后过滤、出料、干燥得炔诺酮(II);
2)酰化反应
步骤1)得到的炔诺酮(II)加入醋酐和缚酸剂,控制室温滴加乙酰氯,搅拌反应6小时至原料反应完全,水析,离心,干燥,得酰化物(III),所述缚酸剂为吡啶,三乙胺,DMAP中的一种;
3)上脱溴反应
酰化物加入极性非质子溶剂,降温至0℃,缓慢滴加NBS和DMF混合液,滴加结束,控制温度-10~20℃搅拌反应至原料反应完全,加入亚硫酸氢钠搅拌30分钟完成上溴反应;再向反应体系内加入碳酸锂,溴化锂,升温至70~75℃,搅拌反应至脱溴反应完全,降温至室温,加入醋酸水溶液,搅拌水析,离心,干燥,得4,6-二烯醋酸炔诺酮(V),极性非质子溶剂选自DMF或DMSO;
4)甲基化反应
4,6-二烯醋酸炔诺酮(V),加入醚类溶剂,降温至-10~30℃,滴加甲基化试剂,控制温度0~5℃搅拌反应至原料反应完全,缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭,静置分层,有机相再用10%氯化铵水溶液洗涤一次,收集有机相减压浓缩至无馏出液,加入乙酸乙酯搅拌降温后过滤,出料,干燥,得7α-甲基醋酸炔诺酮(VI);
5)转位反应
甲醇降温至-15~10℃,缓慢滴加乙酰氯,滴加结束,分次加入7α-甲基醋酸炔诺酮(VI),控温-10~30℃搅拌反应至原料反应完全,加入三乙胺淬灭,减压浓缩,离心,水洗,得转位物(VII)湿品;
6)水解反应
转位物(VII)湿品加入丙酮,降温至0℃,加入0-5℃的酸,搅拌反应至原料反应完全,水析至碱性水溶液中,减压浓缩,离心,干燥,得替勃龙,所述酸为硫酸,盐酸,醋酸,草酸中的一种,浓度10%~100%,碱性水溶液为碳酸钠,碳酸氢钠,氢氧化钠,碳酸钾,碳酸氢钾,氢氧化钾溶液中的一种,浓度为2%~20%。
2.如权利要求1所述的一种替勃龙的合成方法,其特征是,所述的炔化反应温度为30℃,所涉及到原料质量比为甲苯:酸性脱羧物(I):氢氧化钾:叔丁醇=5~15:1:0.15~1.0:0.2~0.5。
3.如权利要求1所述的一种替勃龙的合成方法,其特征是,所述的酰化反应中缚酸剂优选吡啶,所涉及到原料质量比为乙酰氯:炔诺酮(II):醋酐:吡啶=1.2~3.0:1:2.0~10.0:0.5~1.5。
4.如权利要求1所述的一种替勃龙的合成方法,其特征是,所述的上脱溴反应中极性非质子溶剂选自DMF,反应温度为0℃~5℃,所涉及到原料质量比为DMF:炔诺酮(II):NBS:碳酸锂:溴化锂=2.0~10.0:1:0.5~2.0:0.5~1.5:0.4~1.5。
5.如权利要求1所述的一种替勃龙的合成方法,其特征是,所述的甲基化反应温度优选0℃~-5℃,甲基化试剂优选甲基氯化镁,所述甲基氯化镁试剂中甲基氯化镁的含量为1.5M,所述醚类溶剂优选二乙氧基甲烷,所涉及到原料质量比为二乙氧基甲烷:4,6-二烯醋酸炔诺酮:甲基氯化镁=2~10:1:1.5~5.0。
6.如权利要求1所述的一种替勃龙的合成方法,其特征是,所述的转位反应所涉及到原料质量比位甲醇:7α-甲基醋酸炔诺酮(VI):乙酰氯=5.0~20.0:1:0.6~1.5。
7.如权利要求1所述的一种替勃龙的合成方法,其特征是所述水解反应用酸为浓度10%~15%的硫酸,所述的水解反应所涉及到原料质量比,丙酮:转位物(VII):硫酸=5.0~20.0:1:0.2~1.0。
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