CN114920698A - 一种6-氯-2-甲基-2h-吲哚-5-胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺的制备方法，步骤为：1）关环反应：乙酸酐催化条件下，于反应溶剂中反应制得式（I）所示的1‑乙酰基‑5‑硝基吲唑；2）甲基化反应：化合物I先后进行水解及甲基化反应，制得式（II）所示的5‑硝基‑2‑甲基‑2H‑吲唑；3）卤代反应：化合物II在催化剂存在的条件下进行氯代反应，制得式（Ⅲ）所示的6‑氯‑5‑硝基‑2‑甲基‑2H‑吲唑；4）还原反应：化合物Ⅲ在催化剂存在的条件下进行还原反应，制得式（Ⅳ）所示的6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺；本发明制备方法简单，成本低廉、容易操作、易于实现，所需原料易得、成本低廉，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法。
背景技术
6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺是一种医药中间体，目前在盐野义的新冠药物中使用。目前，关于6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备通常采用以下方式：
路线一：
该种制备方式存在起始物料价格昂贵，并且不易获得，一般都是自制。第二步最主要的问题是关环反应收率低，第三步存在异构体含量过高，不易分离纯化的问题，这一系列的问题会导致生产成本过高。
路线二：
该制备方法起始物料价格约为1500/kg，其实价格昂贵决定了该路线成本很高。同样在甲基化过程中，也存在着异构体含量过高，不易分离纯化等问题。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明设计的目的在于提供一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，以解决目前该化合物制备过程中存在的反应条件苛刻、收率低及异构体含量过高的技术问题。
具体通过以下技术方案加以实现：
本发明以2-甲基-4-硝基苯胺为反应原料，经过关环、甲基化、卤代、还原反应完成化合物的制备：
1)关环反应：取配方量的2-甲基-4-硝基苯胺、于反应溶剂中进行乙酰化、重氮化、偶联三步反应，转化为式(Ⅰ)所示的化合物1-乙酰基-5-硝基吲唑；
2)甲基化反应：式(Ⅰ)所示的化合物在碱性环境下脱乙酰基，然后再进行甲基化反应，制得式(Ⅱ)所示的5-硝基-2-甲基-2H-吲唑；
3)卤代反应：式(Ⅱ)所示的化合物在催化剂存在的条件下进行卤代反应，卤代试剂选用氯气，制得式(Ⅲ)所示的6-氯-5-硝基-2-甲基-2H-吲唑；
4)还原反应：式(Ⅲ)所示的化合物在催化剂存在的条件下进行还原反应，制得式(Ⅳ)所示的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺。
2.如权利要求1所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法，其特征在于步骤1)中重氮化是指在反应溶剂中滴加亚硝酸异戊酯，原料2-甲基-4-硝基苯胺与亚硝酸异戊酯的当量比为1:1.5-2。
进一步地，步骤1)中，反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙酸的任一种，反应温度为70-100℃，反应时间为5-10h。
进一步地，步骤2)中，甲基化试剂选自碘甲烷，硫酸二甲酯，三甲基氧鎓四氟硼酸盐，2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯、甲苯中的任一种；甲基化反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚中的任一种
进一步地，步骤2)中，甲基化的反应的温度为0-40℃，反应时间为10-15h。
进一步地，步骤3)中卤代反应的溶剂为四氯甲烷，卤代反应的温度为70-120℃，反应时间为10-15h。
进一步地，步骤3)中，氯气压力为1-4个大气压。
进一步地，步骤4)中，还原反应的催化剂是铁粉、雷尼镍、钯碳中的任一种。
进一步地，步骤4)中，还原反应的温度为25-70℃，反应时间为10-15h。
进一步地，步骤4)中，还原反应的溶剂为甲醇、乙醇中的任一种。
本发明制备方法简单，反应条件温和、容易操作、易于实现，所需原料易得、成本低廉，适合大规模生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，以便更好地理解本技术方案。
本发明制备步骤为：1)关环反应制得式(Ⅰ)所示的1-乙酰基-5-硝基吲唑；2)甲基化反应制得式(Ⅱ)所示的5-硝基-2-甲基-2H-吲唑；3)卤代反应制得式(Ⅲ)所示的6-氯-5-硝基-2-甲基-2H-吲唑；4)还原反应制得式(Ⅳ)所示的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺其中，合成路线为：
实施例1
在装有温度计、冷凝管、搅拌桨的250ml四口烧瓶中加入4-硝基邻甲苯胺10g(66mmol)，乙酸钾6.47g(66mmol)，甲苯50ml，20-30℃下滴加乙酸酐6.73g(198mmol)，滴完，搅拌1h，然后升温至70℃，滴入亚硝酸异戊酯11.59g(99mmol)，滴完，在70-75℃反应6h，然后降温至5-10℃，然后过滤，固体用100ml水打浆一次，过滤，烘干，得式(Ⅰ)所示的黄色固体11.4g，产品收率84.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(d,1H,J＝2.0Hz),8.58(d,1H,J＝9.5Hz),8.44(dd,1H J＝7.0,2.0Hz),8.31(s,1H),2.84(s,3H).
实施例2
合成方法同实施例1，只是将亚硝酸异戊酯的量改为2.0当量，得到11.1g产品，产品收率为81.8％。
实施例3
合成方法同实施例1，只是将关环反应的溶剂由甲苯改为四氢呋喃，得到5.3g产品，产品收率为38.0％。
实施例4
合成方法同实施例1，只是将关环反应的溶剂由甲苯改为乙酸，得到8.4g产品，产品收率为61.9％。
实施例5
合成方法同实施例1，只是将关环反应的温度由70-75℃改为95-100℃，得到10.1g产品，产品收率为74.5％。
实施例6
在100mL装有温度计、搅拌桨的四口烧瓶中加入10g(48.7mmol)式(Ⅰ)所示化合物、二氯甲烷100ml，20％氢氧化钠溶液20ml，搅拌2h，分层，有机层用2*20ml水洗两次，20ml饱和盐水洗一次，然后有机层用分子筛干燥至水分低于2000ppm，过滤。然后加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐8.7g(58.8mmol)，在20-30℃下搅拌2h，然后加入10％碳酸氢钠溶液30ml，搅拌15min，分成，有机层用20ml水洗一次，20ml饱和盐水洗一次，10g无水硫酸钠干燥2h，过滤。滤液旋干得到黄色固体，然后固体加入50ml异丙醚中打浆1h，过滤，烘干，得到式(Ⅱ)所示的黄色固体9.55g，收率87.3％。
实施例7
合成方法同实施例6，只是将甲基化反应的溶剂由二氯甲烷改为乙酸乙酯，得到8.71g产品，产品收率为79.5％。
实施例8
合成方法同实施例6，只是将甲基化反应的温度由20-30℃改为0-5℃，得到9.43g产品，产品收率为86.2％。
实施例9
在200ml的高压釜中，加入8g式(Ⅱ)所示化合物、40ml氯仿，硫化锑0.4g。抽真空后冲入氯气至1.5个大气压，升温至70-75℃，反应过程补充氯气使压力维持在1.5个大气压左右，保温反应10h，降温至20-30℃，过滤，滤液旋干得到灰黄色固体，然后将固体加入40ml异丙醚中打浆1h，过滤，烘干，得到式(Ⅲ)所示的黄色固体7.59g，收率82.1％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)8.74(s，1H)，8.69(s，1H)，8.01(s，1H)，4.24(s，3H)
实施例10
合成方法同实施例9，只是将氯代反应的氯气压力由1.5个大气压改为4个大气压，得到6.3g产品，产品收率为68.1％。
实施例11
合成方法同实施例9，只是将氯代反应的温度改为110-120℃，得到4.6g产品，产品收率为49.7％。
实施例12
在100mL装有温度计、搅拌桨的三口烧瓶中，加入5g式(Ⅲ)所示化合物，乙醇25ml，铁粉3.98g，水10ml，氯化铵3.8g，升温至60-65℃，保温反应3h，降温至20-30℃，过滤，滤饼用25ml乙醇淋洗。合并滤液，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至7-7.5。然后加入水30ml减压蒸馏除去乙醇。然后过滤，固体用40ml水打浆一次，过滤，固体烘干，得到式(Ⅳ)所示的黄色固体4.23g，收率89.4％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)7.98(s，1H)，7.58(s，1H)，6.88(s，1H)，4.95(s，＝2H)，4.06(s，3H)。LCMS:m/s 182.2％(M+H)。
实施例13
在100mL装有温度计、搅拌磁子的三口烧瓶中，加入2g式(Ⅲ)所示化合物，乙醇15ml，10％钯碳0.1g，醋酸一滴，用氢气球换气4次，然后升温至60-70℃，保温反应3h，降温至20-30℃，过滤，滤饼用5ml乙醇淋洗。合并滤液，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至7-7.5。然后加入水10ml减压蒸馏除去乙醇。然后过滤，固体用40ml水打浆一次，过滤，固体烘干，得到式(Ⅳ)所示的黄色固体1.77g，收率93.5％。
实施例14
合成方法同实施例13，只是将还原反应的催化剂改为雷尼镍，得到1.65g产品，产品收率为87.1％。
实施例15
合成方法同实施例13，只是将还原反应的溶剂改为甲醇，得到1.69g产品，产品收率为89.2％。
Claims (10)
1.一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法，其特征在于，该制备方法以2-甲基-4-硝基苯胺为反应原料，依次经关环反应、甲基化反应、卤代反应及还原反应制得6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺，具体步骤为：
1)关环反应：取配方量的2-甲基-4-硝基苯胺、于反应溶剂中进行乙酰化、重氮化、偶联三步反应，转化为式(Ⅰ)所示的化合物1-乙酰基-5-硝基吲唑，其中化合物Ⅰ的结构式为：
2)甲基化反应：式(Ⅰ)所示的化合物在碱性环境下脱乙酰基，然后再进行甲基化反应，制得式(Ⅱ)所示的5-硝基-2-甲基-2H-吲唑，化合物Ⅱ的结构式为：
3)卤代反应：式(Ⅱ)所示的化合物在催化剂存在的条件下进行卤代反应，卤代试剂选用氯气，制得式(Ⅲ)所示的6-氯-5-硝基-2-甲基-2H-吲唑，化合物Ⅲ的结构式为：
4)还原反应：式(Ⅲ)所示的化合物在催化剂存在的条件下进行还原反应，制得式(Ⅳ)所示的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺，化合物Ⅳ的结构式为：
2.如权利要求1所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法，其特征在于步骤1)中重氮化是指在反应溶剂中滴加亚硝酸异戊酯，原料2-甲基-4-硝基苯胺与亚硝酸异戊酯的当量比为1:1.5-2。
3.如权利要求1所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法，其特征在于步骤1)中，反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙酸的任一种，反应温度为70-100℃，反应时间为5-10h。
4.如权利要求1所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法，其特征在于步骤2)中，甲基化试剂选自碘甲烷，硫酸二甲酯，三甲基氧鎓四氟硼酸盐，2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯、甲苯中的任一种；甲基化反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚中的任一种。
5.如权利要求1所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法，其特征在于步骤2)中，甲基化的反应的温度为0-40℃，反应时间为10-15h。
6.如权利要求1所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法，其特征在于步骤3)中卤代反应的溶剂为四氯甲烷，卤代反应的温度为70-120℃，反应时间为10-15h。
7.如权利要求1所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法，其特征在于步骤3)中，氯气压力为1-4个大气压。
8.如权利要求1所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法，其特征在于步骤4)中，还原反应的催化剂是铁粉、雷尼镍、钯碳中的任一种。
9.如权利要求1所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法，其特征在于步骤4)中，还原反应的温度为25-70℃，反应时间为10-15h。
10.如权利要求1所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的制备方法，其特征在于步骤4)中，还原反应的溶剂为甲醇、乙醇中的任一种。
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