CN115894593B - 一种地屈孕酮及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种地屈孕酮及其关键中间体的制备方法，所述方法以双降醇为原料，经氧化、脱羧、卤代、罗宾森环化等步骤得到中间体，或经加成反应、格氏反应及关环反应等步骤得到中间体，再由中间体经氧化、水解、重拍等步骤得到地屈孕酮。本发明的方法反应条件温和，产物收率高，重现性好，操作简便，工艺易放大，原料经济易得，可整体显著提高产品总收率，更适宜工业化规模制备，有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种地屈孕酮及其中间体的制备方法。
背景技术
地屈孕酮(Dydrogesterone)化学名9β,10α-孕烷-4,6二烯-3,20-二酮，CAS号：152-62-5，分子式：C21H28O2，分子量：312.45，结构式：
地屈孕酮为一种口服孕激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变。地屈孕酮可用于治疗内源性孕酮不足引起的痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。
专利WO2018/109622公开了一种地屈孕酮的制备方法：
该路线以黄体酮为原料，经脱氢、氧化、脱羧、成环及脱氢等步骤来合成地屈孕酮。但该路线制备收率低，总收率低于5％。
专利CN110818760A公开了一种地屈孕酮的制备方法：
该路线同样以黄体酮为起始原料，经过羰基保护、溴化、消除、光照开环、光照合环、脱保护、异构化等步骤得到地屈孕酮。该路线的关键步骤在于两次光照反应，两步光照反应的收率较低，且所需设备复杂，不适于工业化生产。
目前地屈孕酮的合成方法主要采用两种策略。1)以黄体酮为原料，通过氧化切段A环、碳碳键氧化还原调控手性、最后经罗宾森环化完成A环的立体选择性再构建；2)以黄体酮为原料，通过碳碳键氧化修饰B环，经光照诱导的[3,3]电环化开环-闭环改变手性构型，进而得到地屈孕酮。上述两种策略都存在制备效率低(收率在30-50％左右)、反应不完全(纯度不高)、选择性差的问题。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种地屈孕酮及其中间体的制备方法，所述方法反应条件温和，产物收率高，重现性好，操作简便，原料经济易得，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种地屈孕酮中间体F的制备方法，反应路线如下：
方法1：
方法2：
另一方面，本发明提供了一种地屈孕酮的制备方法，反应路线如下：
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的方法反应条件温和，产物收率高，重现性好，操作简便，工艺易放大，原料经济易得，可整体显著提高产品总收率，更适宜工业化规模制备，有较高的应用价值。本发明相较于专利WO2018/109622公开的路线提供了一种新的环己酮氧化策略，规避了多步氧化-还原操作，原料成本大大降低，反应收率和效率明显提高。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行详细说明。
一方面，本发明提供了一种地屈孕酮中间体F的制备方法1，包括如下步骤：
(1)化合物B在卤代试剂作用下发生酮α-卤代，得到化合物C；
(2)化合物C在碳酸盐、卤代盐条件下加热消除，得到化合物D；
(3)化合物D在金属催化剂作用下发生催化氢化，得到化合物E；
(4)化合物E在碱存在下与甲基乙烯基酮发生罗宾森环化，得到化合物F。
其中，Pg为缩醛类保护基，包括 或硅基保护基，包括-SiMe3(TMS)，-SiEt3(TES)，-SiMe2-t-Bu(TBS)，-SiPh2-t-Bu(TBDPS)，-Si-iPr3(TIPS)；X为卤素，包括氯、溴、碘。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)所述卤代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N氯代丁二酰亚胺或液溴；步骤(1)的反应在溶剂存在下进行，所述溶剂选自正己烷、环己烷、四氯化碳中的一种或多种；反应温度为30～120℃；卤代试剂与化合物B的摩尔比为1～4:1。
进一步地，步骤(1)所述卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺；所述溶剂为四氯化碳；反应温度为60～100℃；卤代试剂与化合物B的摩尔比为1～2:1。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)所述碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种；所述卤代盐为溴化锂、氯化锂、碘化锂中的一种；反应温度为40～150℃；步骤(2)的反应在溶剂存在下进行，所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
进一步地，所述碳酸盐为碳酸锂；所述卤代盐为溴化锂；反应温度为80～120℃；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的一些实施方式中，步骤(3)所述金属催化剂选自钯炭、二氧化铂、Pd(OH)2、铑炭或Wilkinson催化剂；反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、二丁醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种；反应温度为20～100℃。
进一步地，所述金属催化剂为钯炭；溶剂为乙醇；反应温度为20～50℃。
在本发明的一些实施方式中，步骤(4)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种；反应溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0～80℃。
进一步地，所述碱为氢氧化钠；反应溶剂为叔丁醇；反应温度为5～60℃。
本发明还提供了一种地屈孕酮中间体F的制备方法2，包括如下步骤：
(a)化合物E在碱性条件下与丙烯腈发生1,4加成反应得到化合物J；
(b)化合物J在甲基格式试剂作用下反应得到化合物K；
(c)化合物K在碱性条件下发生关环反应得到化合物F。
在本发明的一些实施方式中，步骤(a)所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、苄胺、氢氧化四丁基铵、苄基三甲基氢氧化铵中的一种或多种；所用溶剂选自乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；反应温度为0～120℃；
进一步地，所述碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；反应溶剂为乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；反应温度为0～40℃。
在本发明的一些实施方式中，步骤(b)所述甲基格式试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁；反应温度为-80～-40℃；反应溶剂为乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环。
在本发明的一些实施方式中，步骤(c)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0～80℃。
进一步地，所述碱为氢氧化钠；反应溶剂为叔丁醇；反应温度为5～60℃。
另一方面，本发明提供了一种地屈孕酮的制备方法，反应路线如下：
(I)化合物F在氧化剂作用下反应，得到化合物G；
(II)化合物G在酸性条件下水解，得到化合物H；
(III)化合物H在羟基氧化条件下反应，得到化合物I；
(IV)化合物I发生氧化重排反应，得到化合物A，即地屈孕酮。
在本发明的一些实施方式中，步骤(I)所述氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)或四氯苯醌；反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲基亚砜、叔丁醇中的一种或多种；反应温度为20～120℃；化合物F与氧化剂的摩尔比为1:1～5。
进一步地，所述氧化剂为四氯苯醌；反应溶剂为苯或甲苯；反应温度为80～120℃；化合物F与氧化剂的摩尔比为1:1～3。
在本发明的一些实施方式中，步骤(II)所述酸为盐酸、硫酸、乙酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸中的一种或多种；反应温度为20～120℃；反应溶剂选自甲醇、水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯中的一种或多种；化合物G与酸的摩尔比为1:0.05～2。
进一步地，所述酸为盐酸；反应温度为60～100℃；反应溶剂甲醇、水或四氢呋喃中的一种或多种；化合物G与酸的摩尔比为1:0.05～1.5。
在本发明的一些实施方式中，步骤(III)所述羟基氧化为PCC氧化、PDC氧化、Swern氧化、Parikh-Doering氧化、Pfitzner-Moffatt氧化、Albright-Goldman氧化、Corey-Kim氧化、IBX氧化、Dess-Martin氧化或TEMPO介导的氧化；反应溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲基亚砜中的一种或多种；反应温度为20～120℃。
进一步地，所述羟基氧化为IBX氧化，所用氧化剂为2-碘酰基苯甲酸(IBX)；反应溶剂为乙酸乙酯；反应温度为40～80℃。
在本发明的一些实施方式中，步骤(IV)所述氧化重排反应具体为化合物I与有机酸、有机碱、金属盐和配体反应得到化合物A。
进一步地，所述氧化重排反应具体为，向化合物I的溶液中加入有机酸、有机碱、金属盐和配体，并在氧气氛围下搅拌得到化合物A。
进一步地，所述有机酸为苯磺酸或对甲苯磺酸；所述有机碱为吡啶或哌啶；所述金属盐为铜盐，包括但不限于氯化铜、溴化铜、碘化铜；所述配体为邻二氮菲或其衍生物；反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
进一步地，所述有机酸为对甲苯磺酸；所述有机碱为哌啶；所述金属盐为氯化铜；所述配体为邻二氮菲；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。另外，值得说明的是，本发明所涉及的原料如无特殊说明均为普通市售产品。
实施例的反应路线如下：
化合物M1的合成
将双降醇(10g，30.3mmol)溶于100mL的二甲醇缩甲醛中，室温搅拌下加入溴化锂(5.26g，61mmol)和对苯甲磺酸(522mg，3mmol)，置于35℃条件下搅拌反应24小时。加入200mL水，用200mL的乙酸乙酯萃取两次，饱和碳酸氢钠溶液洗一次，收集有机相，浓缩得化合物M1(11.3g，99％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.71(s,1H),4.27(q,J＝2.8Hz,2H),3.30(dd,J＝6.0,1.0Hz,2H),3.17(s,3H),2.48–2.34(m,4H),1.89–1.82(m,1H),1.82–1.67(m,4H),1.67–1.60(m,2H),1.60–1.48(m,4H),1.48–1.41(m,3H),1.41–1.35(m,1H),1.12(s,3H),0.99–0.91(m,4H),0.69(s,3H).ESI-MS m/z:375.3[M+H]+.
化合物M2的合成
将化合物M1(11.3g，30.2mmol)于500mL的茄形瓶中，加入100mL甲苯溶解，然后加入10.32g DDQ(10.3g，45.4mmol)，置于110℃条件下搅拌反应2小时。冷却，抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗三次，收集有机相，旋干溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得化合物M2(9.6g，85％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.91(dq,J＝9.4,1.0Hz,1H),6.35(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H),6.21(d,J＝1.3Hz,1H),4.27(q,J＝2.9Hz,2H),3.31(dd,J＝5.7,1.1Hz,2H),3.17(s,3H),2.38–2.28(m,2H),1.88–1.78(m,1H),1.71–1.58(m,7H),1.58–1.51(m,2H),1.51–1.43(m,3H),1.43–1.27(m,3H),1.20(d,J＝0.9Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.69(s,3H).ESI-MS m/z:373.3[M+H]+.
化合物M3的合成
取化合物M2(8.84g，23.8mmol)于1L茄形瓶中，用135mL乙腈和135mL乙酸乙酯溶解，随后加入三氯化钌三水合物(279mg)，室温搅拌下滴加高碘酸钠的水溶液(50.75g，237mmol溶于250mL水)，室温搅拌反应半小时。加入200mL水，然后用400mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤两次，旋干溶剂经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200：1)，得白色固体化合物M3(6.5g，74％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.28–4.21(m,2H),3.58–3.41(m,2H),3.17(s,3H),2.73–2.62(m,1H),2.57(ddd,J＝15.0,8.6,6.6Hz,1H),2.07(ddd,J＝8.1,6.2,4.0Hz,1H),1.82–1.44(m,14H),1.44–1.36(m,1H),1.28(s,3H),0.76(s,3H).ESI-MS m/z:353.2[M+H]+.
化合物B的合成
将化合物M3(6.0g，16.4mmol)于500mL的茄形瓶中，加入100mL甲苯溶解，置于110℃条件下搅拌反应16小时。冷却，旋干溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得化合物B(4.2g，80％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.26(s,2H),3.35–3.25(m,2H),3.17(s,3H),2.46–2.33(m,2H),2.33–2.28(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.79–1.64(m,6H),1.64–1.39(m,8H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(s,3H).ESI-MS m/z:323.3[M+H]+.
化合物D的合成
将化合物B(6.5g，20.2mmol)于500mL的茄形瓶中，加入60mL四氯化碳溶解，然后加入NBS(4.1g，23mmol)，回流搅拌反应2小时。冷却，加水和乙酸乙酯萃取，旋干溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得6.8g该化合物C。将化合物C溶于500mL的茄形瓶中，加入100mL DMF溶解，然后加入碳酸锂(2.0g，27mmol)和溴化锂(2.1g，24.4mmol)，置于90℃条件下搅拌反应3小时。冷却，加水和乙酸乙酯萃取，旋干溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得5.8g化合物D，总收率为89％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.27(d,J＝0.7Hz,2H),3.34–3.27(m,2H),3.18(s,3H),2.70–2.52(m,2H),2.52–2.40(m,2H),2.36(dddt,J＝8.7,6.9,4.7,1.0Hz,1H),1.91–1.81(m,1H),1.74–1.43(m,13H),0.96–0.87(m,6H).ESI-MS m/z:321.2[M+H]+.
化合物E的合成
取9.3g 10％的钯炭于1L的茄形瓶中，加入93mL乙醇和180mL 3N的盐酸溶液稀释，加入9.3g化合物D的乙醇溶液(200mL)，置于室温条件、氢气氛围下搅拌反应5小时。冷却，硅藻土抽滤，滤液用氢氧化钠溶液中和至中性，然后加水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋干溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得8.4g化合物E，收率90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.26(s,2H),3.34–3.24(m,2H),3.16(s,3H),2.47–2.34(m,2H),2.34–2.27(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.78–1.63(m,6H),1.63–1.39(m,8H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(s,3H).ESI-MS m/z:323.3[M+H]+.
化合物F的合成
取化合物E(6.5g，20.2mmol)于250mL的茄形瓶中，加入60mL叔丁醇溶解，然后室温下加入氢氧化钠粉末(0.3g，7.5mmol)，氮气氛围下加热至55℃反应30分钟。然后滴加0.42mL甲基乙烯酮的甲苯溶液(20mL)，在55℃反应60分钟。冷却至10℃以下加醋酸淬灭反应，缓慢升温至室温搅拌60分钟，浓缩溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得6.4g化合物F，产率84％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.69(s,1H),4.27(q,J＝2.9Hz,2H),3.31(dd,J＝5.8,1.0Hz,2H),3.15(s,3H),2.48–2.32(m,4H),1.97–1.88(m,1H),1.88–1.73(m,3H),1.72–1.39(m,11H),1.31(ddd,J＝12.3,7.9,6.5Hz,1H),1.12(s,3H),0.98–0.90(m,4H),0.68(s,3H).ESI-MS m/z:375.3[M+H]+.
化合物G的合成
取化合物F(3.75g，10mmol)于250mL的茄形瓶中，加入50mL叔丁醇溶解，然后室温加入4.92g四氯苯醌(4.92g，20mmol)，氮气氛围下加热至85℃反应16小时。冷却至室温，浓缩，加氢氧化钠水溶液和甲基叔丁基醚搅拌10分钟，分层，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)，得3.35g化合物G，产率90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(s,1H),6.21(d,J＝9.2Hz,1H),5.88(dd,J＝9.2,7.8Hz,1H),4.29(q,J＝2.9Hz,2H),3.31(dd,J＝5.9,1.3Hz,2H),3.15(s,3H),2.83(td,J＝7.8,5.8Hz,1H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H),1.89–1.44(m,13H),1.28(ddd,J＝13.5,7.8,5.9Hz,1H),1.10(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.79(s,3H).ESI-MS m/z:373.3[M+H]+.
化合物H的合成
取化合物G(3.73g，10mmol)于250mL的茄形瓶中，加入50mL甲醇溶解，然后室温加入1mL浓盐酸，回流反应3小时，冷却至室温搅拌过夜。加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，收集有机相，浓缩溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)，得3.18g化合物H，产率96％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.29(s,1H),6.21(d,J＝9.1Hz,1H),5.91(dd,J＝9.3,7.9Hz,1H),3.58(t,J＝7.0Hz,1H),3.46–3.36(m,2H),2.78(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),2.40(ddd,J＝8.2,7.2,0.9Hz,2H),1.86–1.72(m,3H),1.72–1.64(m,2H),1.633–
1.61(m,2H),1.61–1.52(m,5H),1.52–1.45(m,1H),1.28(ddd,J＝13.2,7.5,6.2Hz,1H),1.08(s,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.77(s,3H).ESI-MS m/z:329.2[M+H]+.
化合物I的合成
取化合物H(10g，30.4mmol)于250mL的茄形瓶中，加入120mL乙酸乙酯溶解，然后室温加入IBX(12.8g，45.6mmol)，80℃下反应3小时。冷却至室温，硅藻土过滤不溶物，滤液浓缩后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)，得9.2g化合物I，产率92％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.93(d,J＝5.4Hz,1H),6.31(s,1H),6.21(d,J＝9.2Hz,1H),5.90(dd,J＝9.1,7.9Hz,1H),2.79(td,J＝8.2,5.8Hz,1H),2.58–2.49(m,1H),2.40(t,J＝7.6Hz,2H),1.86–1.72(m,3H),1.72–1.62(m,5H),1.61–1.47(m,4H),1.32–1.24(m,1H),1.11(s,3H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.78(s,3H).ESI-MS m/z:327.2
[M+H]+.
化合物A的合成
取化合物I(5g，15.3mmol)于250mL的茄形瓶中，加入30mL DMF溶解，然后室温加入40mg对甲苯磺酸(40mmg，0.23mmol)，邻二氮菲(132mg，0.73mmol)，哌啶(2.6mL，26.7mmol)和氯化铜(60mg，0.44mmol)，在氧气氛围下加热至50℃反应2小时。加乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，浓缩溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得3.8g化合物A，产率80％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.31–6.23(m,2H),6.10(dd,J＝9.1,7.7Hz,1H),2.85(td,J＝8.1,5.9Hz,1H),2.58(ddt,J＝6.4,4.3,1.6Hz,1H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),2.17(d,J＝1.4Hz,3H),1.87–1.76(m,3H),1.76–1.73(m,1H),1.73–1.64(m,3H),1.64–1.61(m,1H),1.61–1.53(m,2H),1.47–1.37(m,1H),1.11(s,3H),0.84(s,3H).ESI-MS m/z:313.2[M+H]+.
化合物J的合成
在氮气氛围下，向化合物E(3.12g，9.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入甲醇钠(0.63g，11.6mmol)，在25℃下搅拌1小时后，滴加丙烯氰(0.95mL，14.5mmol)，所得体系搅拌至反应完全。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，经干燥过滤后浓缩，快速柱层析纯化得到化合物J(3.17g，8.44mmol)，产率87％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ3.50(dd,J＝11.1,6.4Hz,1H),3.44(dd,J＝11.0,6.4Hz,1H),3.26(s,3H),2.56–2.43(m,2H),2.37(ddd,J＝8.6,7.6,1.1Hz,2H),2.17–
2.00(m,2H),1.92(dddd,J＝10.4,7.7,5.5,3.8Hz,1H),1.88–1.39(m,14H),1.19(s,3H),0.98(dd,J＝6.4,1.5Hz,3H),0.87(d,J＝1.5Hz,3H).
化合物K的合成
在氮气氛围、-78℃环境下，向化合物J(3.0g，7.98mmol)的四氢呋喃溶液中滴加甲基氯化镁(12mmol)，所得体系搅拌过夜，温度缓慢升至-40℃，TLC监测反应完全。反应体系饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，经干燥过滤后浓缩，得到化合物K(3.16g，101％)，直接用于下一步。
化合物F的合成
在氮气氛围下，向化合物K(2.63g，6.7mmol)的叔丁醇(20mL)溶液中室温下加入氢氧化钠粉末(0.1g，2.5mmol)，加热至55℃反应至完全。冷却至10℃以下加醋酸淬灭反应，缓慢升温至室温搅拌60分钟，浓缩溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得化合物F2.3g，产率92％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种地屈孕酮中间体F的制备方法，包括如下方法：
，
其中，Pg为缩醛类保护基或硅基保护基，所述缩醛类保护基选自、、/>或/>，所述硅基保护基选自-SiMe3、-SiEt3、-SiMe2-t-Bu、-SiPh2-t-Bu或-Si-iPr3，X为卤素；
其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）化合物B在卤代试剂作用下发生酮α-卤代，得到化合物C，
（2）化合物C在碳酸盐、卤代盐条件下加热消除，得到化合物D，
（3）化合物D在金属催化剂作用下发生催化氢化，得到化合物E，
（4）化合物E在碱存在下与甲基乙烯基酮发生罗宾森环化，得到化合物F；
其中，
步骤（1）所述卤代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N氯代丁二酰亚胺或液溴，反应温度为30~120℃，卤代试剂与化合物B的摩尔比为1~4:1，
步骤（2）所述碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种，所述卤代盐为溴化锂、氯化锂、碘化锂中的一种，反应温度为40~150℃，
步骤（3）所述金属催化剂选自钯炭、二氧化铂、Pd(OH)2、铑炭或Wilkinson催化剂，反应温度为20~100℃，
步骤（4）所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，反应温度为0~80℃。
2.根据权利要求1所述一种地屈孕酮中间体F的制备方法，其特征在于，
步骤（1）所述卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺，反应温度为60～100℃，卤代试剂与化合物B的摩尔比为1~2:1，
步骤（2）所述碳酸盐为碳酸锂，所述卤代盐为溴化锂，反应温度为80~120℃，
步骤（3）所述金属催化剂为钯炭，反应温度为20～50℃，
步骤（4）所述碱为氢氧化钠，反应温度为5~60℃。
3.一种地屈孕酮中间体F的制备方法，包括如下方法：
，
其中，Pg为缩醛类保护基或硅基保护基，所述缩醛类保护基选自、、/>或/>，所述硅基保护基选自-SiMe3、-SiEt3、-SiMe2-t-Bu、-SiPh2-t-Bu或-Si-iPr3；X为卤素；
其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（a）化合物E在碱性条件下与丙烯腈发生1,4加成反应得到化合物J，
（b）化合物J在甲基格式试剂作用下反应得到化合物K，
（c）化合物K在碱性条件下发生关环反应得到化合物F；
其中，
步骤（a）所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、苄胺、氢氧化四丁基铵、苄基三甲基氢氧化铵中的一种或多种，反应温度为0~120℃，
步骤（b）所述甲基格式试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁，反应温度为-80~-40℃，
步骤（c）所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，反应温度为0~80℃。
4.根据权利要求3所述一种地屈孕酮中间体F的制备方法，其特征在于，
步骤（a）所述碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，反应温度为0~40℃，
步骤（c）所述碱为氢氧化钠，反应温度为5~60℃。
5.一种地屈孕酮A的制备方法，包括如下方法：
，
其中，
（I）化合物F在氧化剂作用下反应，得到化合物G，
（II）化合物G在酸性条件下水解，得到化合物H，
（III）化合物H在羟基氧化条件下反应，得到化合物I，
（IV）化合物I发生氧化重排反应，得到化合物A，即地屈孕酮；
其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤（I）所述氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌、2-碘酰基苯甲酸或四氯苯醌，反应温度为20~120℃，化合物F与氧化剂的摩尔比为1:1~5，
步骤（II）所述酸为盐酸、硫酸、乙酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸中的一种或多种，反应温度为20~120℃，化合物G与酸的摩尔比为1:0.05~2，
步骤（III）所述羟基氧化为PCC氧化、PDC氧化、Swern氧化、Parikh-Doering氧化、Pfitzner-Moffatt氧化、Albright-Goldman氧化、Corey-Kim氧化、IBX氧化、Dess-Martin氧化或TEMPO介导的氧化，反应温度为20~120℃，
步骤（IV）所述氧化重排反应具体为化合物I与有机酸、有机碱、金属盐和配体反应得到化合物A。
6.根据权利要求5所述一种地屈孕酮A的制备方法，其特征在于，
步骤（I）所述氧化剂为四氯苯醌，反应温度为80~120℃，化合物F与氧化剂的摩尔比为1:1~3，
步骤（II）所述酸为盐酸，反应温度为60~100℃，化合物G与酸的摩尔比为1:0.05~1.5，
步骤（III）所述羟基氧化为IBX氧化，所用氧化剂为IBX，反应温度为40~80℃，
步骤（IV）所述氧化重排反应具体为，向化合物I的溶液中加入有机酸、有机碱、金属盐和配体，并在氧气氛围下搅拌得到化合物A。
7.根据权利要求6所述一种地屈孕酮A的制备方法，其特征在于，
步骤（IV）所述有机酸为苯磺酸或对甲苯磺酸，所述有机碱为吡啶或哌啶，所述金属盐为铜盐，所述配体为邻二氮菲或其衍生物。
8.根据权利要求7所述一种地屈孕酮A的制备方法，其特征在于，
步骤（IV）所述有机酸为对甲苯磺酸，所述有机碱为哌啶，所述金属盐为氯化铜，所述配体为邻二氮菲。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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