CN113845441A

CN113845441A - 一种四氢生物蝶呤关键中间体的制备方法

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Publication number: CN113845441A
Application number: CN202111225890.2A
Authority: CN
Inventors: 刘宇晶
Original assignee: Beijing Sunshine Nuohe Pharmaceutical Research Co ltd
Current assignee: Beijing Sunshine Nuohe Pharmaceutical Research Co ltd
Priority date: 2021-10-21
Filing date: 2021-10-21
Publication date: 2021-12-28
Anticipated expiration: 2041-10-21
Also published as: CN113845441B

Abstract

本发明公开了一种四氢生物蝶呤关键中间体的制备方法。它包括如下步骤：1)缩醛的制备：戊糖与醇混合，进行关环反应，得到缩醛；缩醛与氯化硅混合，进行酯化反应，得到酯；酯与卤化剂进行反应，得到卤代糖；卤代糖进行氢化反应，得到脱氧戊糖；脱氧戊糖与乙酸混合进行开环反应，得到5‑脱氧‑戊糖醛；在惰性气氛中，将苯肼加入5‑脱氧戊糖醛中进行反应，即得到式I所示四氢生物蝶呤关键中间体。本发明反应过程中所用溶剂及试剂价廉易得，原料为天然来源，保证产物的光学纯度。该方法操作简单，成本低廉，有利于工业化生产。

Description

一种四氢生物蝶呤关键中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种四氢生物蝶呤关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

如式Ⅰ所示四氢生物蝶呤关键中间体，用于合成药物通用名：盐酸沙丙蝶呤(sapropterin dihydrochloride)，该药物临床上用于治疗四氢生物喋呤(BH4)缺乏症所导致的高苯丙氨酸血症(HPA)，其化合物结构式如式II所示：

式II，命名为(6R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5,6,7,8-四氢-4(1H)-蝶呤酮二盐酸盐，该化合物由MeOHcrk公司研发于2007年和2008年，分别在美国及欧盟上市，商品名为Kuvan。

文献Helv.Chim.Acta,1985,1639-1643、US2011218339A等报道制备盐酸沙丙蝶呤的方法是由化合物乙酰化后与6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶缩合形成蝶呤环，再经脱乙酰化、氢化制备的。反应方程式如下所示：

式I做为关键中间体，其制备方法的报道有许多。文献J.Am.Chem.Soc.1974,6781-6782、J.Am.Chem.Soc.1976,2301-2307等报道的方法以L-鼠李糖为原料，与乙硫醇反应生成相应的缩硫醛，用氧化剂将缩硫醛氧化为砜，砜在碱性条件下脱除一个碳得到5-脱氧-L-阿拉伯糖，5-脱氧-L-阿拉伯糖与苯肼反应得到关键中间体式I。合成路线如下所示：

虽然这一方法被多次改进和完善，但使用的乙硫醇具有特殊的恶臭，需要使用除臭装置，其较低的沸点也给生产带来诸多不便。

文献J.Org.Chem.1996,8699-8700报道了以L-酒石酸为起始原料，经羟基保护、羧基转化、还原、加成、脱保护得到5-脱氧-L-核糖、5-脱氧-L-阿拉伯糖与苯肼缩合得到关键中间体式I。

该路线在酰氯还原醛时所用还原剂为双(三苯基膦)硼氢化铜(I)，该还原试剂价格较高，不利于工业化成本的控制。格式试剂与羰基加成及内酯还原时反应温度为-78℃，工业生产时能耗较高。此外，多步反应的后处理使用硅胶柱色谱纯化，难以实现工业化。因此这条路线无论从成本上还是操作性上在工业化生产时都存在较大的不利因素。

发明内容

本发明的目的是提供一种四氢生物蝶呤关键中间体的制备方法。

本发明提供的一种式I四氢生物蝶呤关键中间体的制备方法，包括如下步骤：1)缩醛的制备：戊糖与醇混合，进行关环反应，得到如式1所示缩醛；

所述醇的结构简式为ROH，R为C_nH_2n+1，n为1～10的整数；

2)酯的制备：所述式1所示缩醛与氯化硅混合，进行酯化反应，得到如式2所示酯；

式1-2中，R与所述ROH中的相同；

3)卤代糖的制备：所述式2所示酯与卤化剂进行反应，得到如式3所示卤代糖；

式3中，X为Cl、Br或I，R与所述ROH中的相同；

4)脱氧戊糖的制备：所述式3所示卤代糖进行氢化反应，得到如式4所示脱氧戊糖；

式4中，R与所述ROH中的相同；

5)5-脱氧-戊糖醛的制备：所述式4所示脱氧戊糖与乙酸混合进行开环反应，得到如式5所示5-脱氧-戊糖醛；

6)式I所示化合物的制备：在惰性气氛中，将所述式5所示5-脱氧戊糖醛、苯肼、甲醇混合，并加入乙酸作为催化剂进行反应，即得到式I所示四氢生物蝶呤关键中间体；

上述的制备方法中，所述戊糖为D-核糖或L-阿拉伯糖，其结构式分别如下式6、7所示：

本发明中，所述戊糖的结构式如下式所示，即为式6或7开环的形式：

上述的制备方法中，所述戊糖与所述醇的摩尔比可为1:5～50，优选可为1：10、1:5～10、1:10～50、1:5～20、1:5～30或1:5～40。

上述的制备方法步骤1)中所述关环反应采用的关环试剂为硫酸、盐酸或盐酸的所述醇溶液；

所述醇的结构简式中n可为1～3的整数，优选可为1，即所述醇为甲醇。

上述的制备方法步骤1)中所述关环反应的温度为20℃～30℃，优选为25℃，时间为12～24小时。

上述的制备方法步骤1)中所述关环反应的后处理过程如下：反应体系中加入碱，然后过滤，得滤液除去其溶剂，得到如式1所示缩醛。

上述的制备方法步骤1)中所述碱选自碳酸钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、氢氧化钾和叔丁醇钾中的至少一种，优选为碳酸钠。

上述的制备方法步骤2)中，所述式1所示缩醛与氯化硅的摩尔比为大于等于1:1，优选可为1:1～5；

上述的制备方法步骤2)中，所述酯化反应在碱存在下进行。

上述的制备方法步骤2)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶中的至少一种，优选为吡啶。

上述的制备方法步骤2)中，所述酯化反应在溶剂存在时进行。

上述的制备方法步骤2)中，所述溶剂为二氯甲烷。

上述的制备方法步骤2)中，所述酯化反应的温度可为20～25℃，时间可为2～6小时，优选可为4小时。

上述的制备方法步骤3)中，所述式2所示酯与卤化剂的摩尔比可为大于等于1:1，优选可为1:1～10；

所述卤化剂为氯单质、溴单质、碘单质、碘化钠或碘化钾，优选为碘化钠。

上述的制备方法步骤3)中，所述反应在溶剂存在时进行。

上述的制备方法步骤3)中，所述溶剂为极性非质子性溶剂；所述极性非质子性溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、2-戊酮和3-戊酮中的至少一种，优选为丁酮。

上述的制备方法步骤3)中，步骤3)中所述反应在所述溶剂回流条件下进行；所述反应的时间为5～24小时，优选可为12小时。

上述的制备方法中，步骤2)-3)卤代糖的制备步骤可替换为：将所述式1所示缩醛与HX混合，硫酸作为催化剂进行反应，得到如式3所示卤代糖；其中，所述反应的温度可为80℃～90℃，反应时间可为7～10小时；

所述式1所示缩醛与HX的摩尔比可为大于等于1:1，优选为1:1～10；

所述HX为HCl、HBr或HI。

上述的制备方法步骤4)中，所述氢化反应采用催化剂为钯碳催化剂(英文简称Pd/C)、铑碳催化剂(英文简称Rh/C)或雷尼镍，优选Pd/C。

上述的制备方法步骤4)中，步骤4)中所述氢化反应采用氢气氛的压力可为0.1～1Mpa，优选可为0.1Mpa。

上述的制备方法步骤5)中，所述开环反应采用开环试剂为乙酸。

上述的制备方法步骤5)中，所述开环反应的温度可为20℃～100℃，优选可为65℃、20℃～65℃、50℃～65℃或40℃～70℃，时间可为1～10小时，优选4.5小时、3.5～4.5小时或4.5～10小时。

上述的制备方法步骤6)中，所述式5所示5-脱氧戊糖与所述苯肼的摩尔比可为1：1～2，优选可为1：2。

上述的制备方法步骤6)中，所述惰性气氛为氮气氛或氩气氛。

本发明中，每步对产物的后处理均为本领域技术人员公知的常用后处理方法，包括洗涤、过滤、萃取、减压蒸馏、干燥、重结晶和柱层析中的至少一种方法。

本发明具有以下优点：

本发明方法以五碳糖为起始原料，经6步反应得到四氢生物蝶呤关键中间体式I。其中，脱氧戊糖在乙酸作为开环试剂时，反应温和，产率；5-脱氧戊糖醛和苯肼反应制备四氢生物蝶呤关键中间体时，采用甲醇作为溶剂、乙酸作为催化剂，能进一步提高反应的收率。综上，反应过程中所用溶剂及试剂价廉易得，原料为天然来源，保证产物的光学纯度。该方法操作简单，成本低廉，有利于工业化生产。

附图说明

图1为本发明式I四氢生物蝶呤关键中间体制备的反应流程图。

图2为本发明实施例1中所用L-阿拉伯糖的氢谱图。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、

(1)缩醛1的制备

按照图1中1)进行反应，其中醇的结构简式为ROH，R为甲基，即醇为甲醇。

在氮气向3L反应瓶中加入1L无水甲醇，机械搅拌下加入起始原料L-阿拉伯糖150g，用200mL无水甲醇冲洗(体系为混悬状态)，水浴下滴加25g浓硫酸(15～20min)，滴加完毕搅拌反应20～24小时(体系逐渐溶清)，TLC监控(观察原料采用DCM：MeOH＝5:1，观察产品采用DCM：MeOH＝10:1，DCM表示二氯甲烷，MeOH表示甲醇)反应完毕，向反应体系中加入35g碳酸钠，搅拌至pH＝7～8，过滤(硅藻土助滤)，滤液35℃～40℃减压浓缩尽干得油状物164g，即缩醛1，收率～100％。

L-阿拉伯糖的结构确证如图2中所示。

(2)酯2的制备

按照图1中2)进行反应，其中R为甲基。

向缩醛1中加入吡啶400mL，二氯甲烷500mL机械搅拌溶解，加入2L反应瓶中搅拌降温，控温0℃～5℃滴加对氯化硅的二氯甲烷溶液(180g/二氯甲烷500mL溶解)，滴加完毕自然升温20℃～25℃搅拌反应4小时，TLC监控(DCM：MeOH＝10:1)反应完毕，反应液减压浓缩得油状物，向浓缩剩余物中加入乙酸乙酯1.2L，水500mL，搅拌溶解分层，水层加入300mL乙酸乙酯提取，合并有机层用1mol/L的盐酸600mL洗涤(pH值约为2～3，量不够可补加)，有机相用饱和的碳酸氢钠600mL洗涤(pH值约为8～9，量不够可补加)，再用饱和盐水500mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得酯2粗品268.74g，收率89％。

(3)碘代糖3的制备

按照图1中3)进行反应，其中R为甲基。

在氮气下，向1L反应瓶中加入120g磺酸酯2，用丁酮600mL溶解，搅拌下加入84g碘化钠，加入完毕升温回流12小时，TLC检测反应(DCM：MeOH＝10:1)，反应完毕，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩得油状物，用乙酸乙酯1000mL溶解，用200mL水洗涤，水层加入500mL乙酸乙酯提去，合并有机层用100mL饱和盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状物碘代糖90g，收率87.4％。

(4)脱氧戊糖4的制备

按照图1中4)进行反应，其中R为甲基。

向2L反应瓶中加入90g碘代糖3用900mL甲醇溶解，加入33.2g三乙胺，4.5g 10％Pd/C，抽真空，氢气置换2次，控温25℃～30℃氢化8小时，TLC检测(DCM：MeOH＝10:1)反应完毕，过滤，滤液减压浓缩尽干得剩余物，向剩余物中加400mL乙酸乙酯析出白色固体，降温0℃搅拌30min，过滤，滤饼用冷的乙酸乙酯淋洗，滤液加入0.4mol/L的硫酸溶液200mL，分层，有机层加入50mL，0.4mol/L的硫酸溶液提取，分层，合并水层在用50mL乙酸乙酯洗涤一次，得到脱氧戊糖4水溶液(约有25g)直接下一步反应。

(5)5-脱氧-戊糖醛的制备

按照图1中5)进行反应，其中R为甲基。

将脱氧戊糖4的水溶液加入反应瓶中，并加入乙酸(脱氧戊糖4与乙酸的摩尔比为1:1.2)，升温65℃进行开环反应4.5小时，TLC检测反应(DCM：MeOH＝10:1)反应完毕后降温至室温，加入100mL乙酸乙酯洗涤，分出水层得5-脱氧-戊糖醛水溶液(约21.3g)收率94％左右，直接下一步反应。

(6)式I所示四氢生物蝶呤关键中间体的制备

按照图1中6)进行反应。

在氮气气氛中向反应瓶中加入125mL甲醇，苯肼17g，搅拌降温5～10℃(避光)滴加5-脱氧-戊糖醛水溶液250mL(10min加完)，并加入125mL乙酸作为催化剂，保温反应1小时，然后升温至20℃～25℃反应30min，TLC检测(DCM：MeOH＝10:1)反应完毕，分层，水层用乙酸乙酯50mL×2提取，合并有机层，用50mL饱和盐酸洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥15min，过滤，用少量乙酸乙酯淋洗得式I溶液。在氮气下向反应瓶中加入式I的乙酸乙酯溶液约400mL，搅拌下缓慢加入石油醚800mL，加入完毕，降温至-5℃～-10℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用冷的混合溶剂淋洗(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到米黄色固体，式I所示四氢生物蝶呤关键中间体的粗品。

在氮气下向反应瓶中加入式I所示四氢生物蝶呤关键中间体粗品，加入200mL乙酸乙酯溶解，搅拌下缓慢加入石油醚400mL，加入完毕，降温至-5℃～-10℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用冷的混合溶剂淋洗(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到式I精品，30℃～35℃减压干燥得到式I所示四氢生物蝶呤关键中间体干品约33.27g，收率95％。

式I所示四氢生物蝶呤关键中间体结构确证如下：

1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.509～7.519(m,1H碳氮双键氢)，δ7.224～7.301(m,1H苯环氢)，δ7.176～7.205(m,1H苯环氢)，δ6.967～6.996(s,2H苯环氢)，δ6.863～6.900(t,1H苯环氢)，δ5.609(s,1H羟基氢)，δ5.383(t,1H羟基氢)，δ4.636(s,1H羟基氢)，δ3.995(d,1H次甲基氢)，δ3.611(,1H次甲基氢)，δ3.383～3.392(t,1H次甲基氢)，δ1.224～1.398(m,3H甲基氢)。

实施例2、

按照本发明上述实施例1中方法及条件，不同之处为：步骤(2)-(3)替换为碘代糖3的制备，具体步骤如下：

向缩醛1中加入氯化氢(二者的摩尔比为1:5)，然后滴加浓硫酸，85℃条件下进行反应8.5小时；

TLC检测反应(DCM：MeOH＝10:1)，反应完毕，降温至室温(25℃)，过滤，滤液减压浓缩得油状物，用乙酸乙酯1000mL溶解，用200mL水洗涤，水层加入500mL乙酸乙酯提去，合并有机层用100mL饱和盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状物碘代糖95g，收率92％。

对比例1、

按照本发明上述实施例1中(6)中方法及条件，不同之处为125mL甲醇替换为250mL乙酸乙酯进行实验，制备得到式I所示四氢生物蝶呤关键中间体干品约25g，收率71.4％。

Claims

1.一种式I四氢生物蝶呤关键中间体的制备方法，包括如下步骤：1)缩醛的制备：戊糖与醇混合，进行关环反应，得到如式1所示缩醛；

所述醇的结构简式为ROH，R为C_nH_2n+1，n为1～10的整数；

式1-2中，R与所述ROH中的相同；

式3中，X为Cl、Br或I，R与所述ROH中的相同；

式4中，R与所述ROH中的相同；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述戊糖为D-核糖或L-阿拉伯糖，其结构式分别如下式6、7所示：

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述戊糖与所述醇的摩尔比为1:5～50。

步骤1)中所述关环反应采用的关环试剂为硫酸、盐酸或盐酸的所述醇溶液；其中，所述醇的结构简式中n为1～3的整数；

步骤1)中所述关环反应的温度为20℃～30℃，时间为12～24小时。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述关环反应的后处理过程如下：反应体系中加入碱，然后过滤，得滤液除去其溶剂，得到如式1所示缩醛；和/或，

所述碱选自碳酸钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、氢氧化钾和叔丁醇钾中的至少一种。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述式1所示缩醛与氯化硅的摩尔比为大于等于1:1，优选为1:1～5；

步骤2)中，所述酯化反应在碱存在下进行；和/或，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；和/或，

步骤2)中所述酯化反应在溶剂存在时进行；所述溶剂为二氯甲烷；和/或，

步骤2)中所述酯化反应的温度为20℃～25℃，反应时间为2～6小时。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述式2所示酯与卤化剂的摩尔比为大于等于1:1，优选为1:1～10；

所述卤化剂为氯单质、溴单质、碘单质、碘化钠或碘化钾；

步骤3)中所述反应在溶剂存在时进行；和/或，

所述溶剂为极性非质子性溶剂；所述极性非质子性溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、2-戊酮和3-戊酮中的至少一种；

步骤3)中所述反应在所述溶剂回流条件下进行；所述反应的时间为12小时，时间为5～24小时。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)-3)卤代糖的制备步骤替换为：将所述式1所示缩醛与HX混合，硫酸作为催化剂进行反应，得到如式3所示卤代糖；其中，所述反应的温度为80℃～90℃，反应时间为7～10小时；

所述式1所示缩醛与HX的摩尔比为大于等于1:1，优选为1:1～10；

所述HX为HCl、HBr或HI。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中所述氢化反应采用催化剂为钯碳催化剂Pd/C、铑碳催化剂Rh/C或雷尼镍；和/或，

步骤4)中所述氢化反应采用氢气氛的压力为0.1～1Mpa。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤5)中所述开环反应的温度为20℃～100℃，时间为1～10小时；

所述式4所示脱氧戊糖与所述乙酸的摩尔比为1:1.1～1.3。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤6)中所述式5所示5-脱氧戊糖与所述苯肼的摩尔比为1：1～2；和/或，

所述惰性气氛为氮气氛或氩气氛。