CN111138509B - 奥贝胆酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及奥贝胆酸的制备方法，属于医药技术领域。本发明提供的奥贝胆酸的制备方法可包括：化合物14在还原剂存在条件下，进行还原反应，经过后处理，制备得到化合物15；化合物15溶解于碱性溶液中，与氢化试剂进行氢化反应，制备得到奥贝胆酸。本发明提供的方法，能够简便地获得奥贝胆酸，且能够减少杂质的生成。
Description
技术领域
本发明涉及奥贝胆酸的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
奥贝胆酸是一种鹅脱氧胆酸衍生物，其化学名称为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24酸，英文名称为Obeticholic Acid，其可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，结构式如下：
奥贝胆酸结构中3位和7位存在羟基，在其制备过程中，现有技术的方法存在多种方法，但这些方法存在各种不同的难度或不足，如专利申请WO2002072598首次公开了奥别胆酸的制备方法(如下式1)，该制备方法使用正丁基锂在-78℃下将化合物1乙基化得到化合物2，化合物2经过羰基还原和酯解反应得到奥贝胆酸。但是其中乙基化这步反应选择性差且收率低，很难实现工业化生产。
式1：
WO2006122977以及WO2013192097中制备奥贝胆酸的合成路线方法基本相同(如下式2)，该制备方法通过将化合物4与乙醛缩合脱水得到化合物5，化合物5酯解后依次还原双键和7位羰基得到奥贝胆酸。该方法中，还原双键和羰基在强碱性条件下进行，反应收率偏低副产物较多，可能是因为化合物6或者化合物7中3位的羟基没有保护所致。
式2：
WO2018010651公开了一种奥贝胆酸的制备方法(如下式3)，该制备方法首先将化合物8加氢还原得到化合物9，然后将化合物9中3位羟基进行了保护得到化合物10，再将化合物10酯解后进一步还原羰基得到化合物12，最后脱去3位羟基保护基得到奥贝胆酸。虽然杂质得到一定的控制，但是这样导致整个工艺路线较长，因而反应整体收率偏低，并且由于保护基的引入导致工艺成本提高，工艺放大难度加大。
式3：
有鉴于此，我们需要对奥贝胆酸的工艺进行研究，以寻求简洁，副产物少，收率高的工艺。
发明内容
一方面，本发明提供了一种用于制备奥贝胆酸的中间体化合物，其结构如式14所示：
其中，R1为氢或C1-C10(1个碳-10个碳)的烷基。在一些实施方式中，R1为氢。在一些实施方式中，R1为苯基。在一些实施方式中，R1为苄基。在一些实施方式中，R1为甲基。在一些实施方式中，R1为乙基。式14所示的化合物14，其6位的乙烯基可以为顺式也可以为反式。化合物14可以为6位顺式和6位反式的异构体的混合物。
另一方面，发明人经过研究，开发了一种相对简单，副产物少，成本低廉并且适合工业化的奥贝胆酸的制备方法。
一种制备奥贝胆酸的方法，包括：化合物15溶解于碱性溶液中，与氢化试剂经过氢化反应，制备得到奥贝胆酸
其中，R2为氢或C1-C10(1个碳-10个碳)的烷基。
在一些实施方式中，一种制备奥贝胆酸的方法，包括：化合物14在还原剂存在条件下，进行还原反应，经过后处理，制备得到化合物15；化合物15溶解于碱性溶液中，与氢化试剂进行氢化反应，制备得到奥贝胆酸
其中，R1和R2各自独立地为氢或C1-C10(1个碳-10个碳)的烷基。
在一些实施方式中，一种制备奥贝胆酸的方法，包括：
在反应溶剂中，化合物13在氧化剂存在条件下进行氧化反应，制备得到化合物14
化合物14在还原剂存在条件下，进行还原反应，经过后处理，制备得到化合物15
化合物15溶解于碱性溶液中，与氢化试剂经过氢化反应，制备得到奥贝胆酸
其中，R1和R2各自独立地为氢或C1-C10(1个碳-10个碳)的烷基。
上述方法中，化合物14的6位的乙烯基可以为顺式，也可以为反式。
在一些实施方式中，R2为氢。在一些实施方式中，R2为苯基。在一些实施方式中，R2为苄基。在一些实施方式中，R2为甲基。在一些实施方式中，R2为乙基。
在一些实施方式中，R1为氢。在一些实施方式中，R1为苯基。在一些实施方式中，R1为苄基。在一些实施方式中，R1为甲基。在一些实施方式中，R1为乙基。
化合物15制备奥贝胆酸的方法中，所述碱性溶液为无机碱的水溶液如氢氧化锂的水溶液，氢氧化钠的水溶液，或氢氧化钾的水溶液等，或为有机碱如三乙胺等，或为有机碱的水溶液，或为有机碱与有机溶剂的混合溶液。在一些实施方式中，所述碱性溶液为无机碱的水溶液，其浓度为0.2mol/l-1mol/l，每一克化合物15，碱性溶液的用量为5ml-20ml，有利于产物的获得和减少杂质的产生。
在一些实施方式中，所述碱性溶液为氢氧化钠的水溶液，有利于反应进行和产物的获得。在一些实施方式中，为了获得更高质量的产物，减少杂质的生成，所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液，且其浓度为0.2mol/l-1mol/l，每一克化合物15，氢氧化钠水溶液用量为5ml-20ml。在一些实施方式中，所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液，且其浓度为0.5mol/l-1mol/l，每一克化合物15，氢氧化钠水溶液用量为8ml-12ml。
所述氢化试剂为硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂，氢化钠，或其组合。在一些实施方式中，所述氢化试剂为硼氢化钠或硼氢化钾，有利于反应操作和产物的获得。在一些实施方式中，所述氢化试剂为硼氢化钠，有利于反应操作和产物的获得。
所述氢化试剂与化合物15的投料摩尔比为1:1-5:1。在一些实施方式中，所述氢化试剂与化合物15的投料摩尔比为2:1-4:1，有利于产物的生成。
所述氢化反应在40℃-120℃进行。在一些实施方式中，所述氢化反应在60℃-120℃进行。在一些实施方式中，所述氢化反应在80℃-120℃进行。在一些实施方式中，所述氢化反应在90℃-110℃进行。在一些实施方式中，所述氢化反应在100℃进行。
在一些实施方式中，所述氢化反应的反应时间为0.1小时-4小时。
在氢化反应完毕后，经过后处理，制备得到奥贝胆酸，所述后处理包括：将反应体系降温至室温，用酸调节pH至1-2，析出固体，分离析出的固体，然后将所得固体用酯类溶剂如乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，或乙酸异丙酯，或用卤代烃类溶剂如二氯甲烷，或酯类溶剂的混合溶剂，或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂等溶剂结晶，得到奥贝胆酸。
在一些实施方式中，化合物15溶解于氢氧化钠的水溶液中，在80℃-105℃经过硼氢化钠还原，反应完毕后，将反应体系降温至室温，用盐酸调节pH至1-2，析出固体，任选搅拌0.1小时-2小时，然后分离固体，所得固体用乙酸正丁酯结晶，制备得到奥贝胆酸。
在一些实施方式中，化合物15与氢氧化钠水溶液混合，然后加入硼氢化钠或其水溶液，在90℃-110℃反应至反应完全，然后将反应体系降温至室温，用盐酸调节PH至1-2，分离所析出的固体，固体用乙酸正丁酯结晶，得到奥贝胆酸。
一种制备所述化合物15的方法包括：化合物14在还原剂存在条件下，进行还原反应，经过后处理，制备得到化合物15
其中，R1，R2独立地为氢或C1-C10(1个碳-10个碳)的烷基。在一些实施方式中，R1和R2都为氢。在一些实施方式中，R1为C1-C10的烷基，R2为氢。在一些实施方式中，R1为甲基，R2为氢。
化合物14的6位的乙烯基可以为顺式，也可以为反式。
上述方法中，还原剂为氢气，甲酸铵，甲酸钾，或其组合。在一些实施方式中，还原剂为氢气，有利于反应进行。
还原反应中，可以加入催化剂，催化剂可为钯碳，铂碳，雷尼镍等。在一些实施方式中，所述还原反应中，加入钯碳。
还原反应中，反应溶剂为有机溶剂与水的混合液，如可为甲醇水溶液，乙醇水溶液，异丙醇水溶液，等醇的水溶液，或者四氢呋喃水溶液，甲苯和水的混合溶液，乙酸乙酯和水的混合溶液，或这些混合溶液的任意组合溶液。还原反应中，反应溶剂中的有机溶剂与水体积比可为1:1-10:1。在一些实施方式中，还原反应中，反应溶剂中的有机溶剂与水体积比可为2:1-6:1。在一些实施方式中，还原反应中，反应溶剂中的有机溶剂与水体积比可为3:1-5:1，有利于反应进行和产物的获得。
在一些实施方式中，还原反应中，反应溶剂为甲醇水溶液，有利于产物的获得和控制杂质的产生。在一些实施方式中，还原反应中，反应溶剂为甲醇水溶液，甲醇和水的体积比为2:1-6:1，有利于产物的获得和控制杂质的产生。在一些实施方式中，还原反应中，反应溶剂为甲醇水溶液，甲醇和水的体积比为3:1-5:1，有利于产物的获得和控制杂质的产生。在一些实施方式中，还原反应中，反应溶剂为体积比为4:1的甲醇水溶液，更有利于产物的获得和控制杂质的产生。
还原反应的反应温度为40℃-100℃。在一些实施方式中，还原反应的反应温度为40℃-80℃。在一些实施方式中，还原反应的反应温度为50℃-70℃，有利于反应控制和产物的获得。
还原反应的反应时间可为1小时-12小时。在一些实施方式中，还原反应的反应时间为3小时-9小时。
上述还原反应中，每一克化合物14，反应溶剂的用量为5mL-20mL。在一些实施方式中，上述还原反应中，每一克化合物14，反应溶剂的用量为8mL-15mL。上述还原反应中，每一克化合物14，反应溶剂的用量为8mL-12mL。
所述后处理包括：向除去催化剂后的反应体系中加入碱水溶液，如氢氧化钠水溶液，搅拌反应1小时-8小时，然后浓缩除去部分溶剂，剩余物用盐酸等酸调节pH至1-2，得到的混合液在室温下搅拌一段时间，然后分离出固体，干燥所得固体，得到化合物15。
在一些实施方式中，制备化合物15的方法包括：化合物14在氢气和钯碳存在条件下，在体积比为4:1的甲醇和水的混合液中，在50℃-70℃进行还原反应，反应完毕后，除去钯碳，滤液中加入氢氧化钠水溶液，在50℃-70℃搅拌反应1小时-8小时，然后降温至室温，减压浓缩除去部分溶剂，剩余物用盐酸调节pH至1-2，得到的混合液在室温下搅拌0.1小时-2小时，过滤，滤饼任选用水洗涤，所得固体干燥除去溶剂后得到化合物15。
一种制备上述化合物14的方法包括：在反应溶剂中，化合物13在氧化剂条件下进行氧化反应，制备得到化合物14，
其中，R1为氢或C1-C10(1个碳-10个碳)的烷基。
在一些实施方式中，R1为氢。在一些实施方式中，R1为甲基或乙基。在一些实施方式中，R1为苄基或苯基。
上述方法中，所述氧化剂为三氧化铬，硫酸和水的混合溶液；或者所述氧化剂为氯铬酸吡啶，次氯酸钠或2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物。在一些实施方式中，所述氧化剂为三氧化铬，硫酸和水的混合溶液，有利于反应产物的获得。
所述反应溶剂可以是二氯甲烷，氯仿，甲苯，四氢呋喃，丁酮，丙酮中的一种或者它们的混合溶剂，在一些实施方式中，反应溶剂为二氯甲烷和丙酮的混合溶剂，有利于反应进行和产物的获得。
在一些实施方式中，氧化反应的温度为-10℃-10℃。
在一些实施方式中，氧化反应的反应时间为1小时-8小时，反应完毕。
所得化合物14可为6位为顺式和6位为反式的化合物的混合物，化合物14的顺反异构体的混合物可以用于制备化合物15的反应中，化合物14的顺反异构体对化合物15的获得无影响。在氧化反应反应完毕后，对反应体系进行后处理，得到化合物14，所述后处理包括：向反应体系中加入二氯甲烷和水，搅拌，静置分层，水相用二氯甲烷萃取一次，然后合并有机相，有机相用水洗涤，收集有机相，然后浓缩至干，得到化合物14。
在一些实施方式中，制备化合物14的方法包括：在二氯甲烷和丙酮中，化合物13在三氧化铬，硫酸和水的混合溶液存在条件下，在-5℃-10℃进行氧化反应，反应完毕后，制备得到化合物14，向反应体系中加入二氯甲烷和水，搅拌，静置分层，水相用二氯甲烷萃取一次，然后合并有机相，有机相用水洗涤三次，收集有机相浓缩至干，得到化合物14。
在一些实施方式中，上述制备奥贝胆酸或各中间体的方法中，R1为氢。
在一些实施方式中，上述制备奥贝胆酸或各中间体的方法中，R2为氢。
在一些实施方式中，上述制备奥贝胆酸或各中间体的方法中，R1为氢，R2为氢。
本发明的方法，在R1和/或R2为烷基时，可以先进行酯水解反应，然后再进行氧化反应或者还原反应；也可以在氧化反应和/或还原反应后再进行酯水解反应，或者在氧化反应和/或还原反应的同时进行酯水解反应。在一些实施方式中，在R2为烷基时，可以在碱性条件下还原双羰基同时或还原反应后进行酯水解反应以得到目标产物。
本发明的方法，通过将3位的羟基先氧化，然后再还原乙烯基后再还原双羰基，可以较为简便地获得目标产物，且能够有效减少杂质的生成。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过现有技术的方法制备或者通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，℃表示摄氏度，g表示克，mL或ml表示毫升，mol/l或mol/L表示摩尔/升，h表示小时；Pd/C表示钯碳，MS表示质谱，HPLC表示高效液相色谱法，CDCl3表示氘代氯仿。
本发明中，室温指事件发生时的环境温度，在20℃-35℃，或者为20℃-30℃，或者为25℃。
本发明中，根据HPLC检测，当原料无剩余或者剩余量不超过投料量的1％时，认为反应完全。
以下实施例中，R1和R2都为氢，当R1和R2分别为其他基团时，请参照以下实施例进行制备相应化合物。
实施例1
将三氧化铬(16.80g)，水(75mL)和硫酸(26.35g)依次加入到玻璃烧杯中，摇晃至溶解后备用。将化合物13(35.00g)，二氯甲烷(175mL)和丙酮(175mL)加入到1000mL反应瓶中，然后开动搅拌将反应降温至5℃，在5℃下滴加前述已制备好的三氧化铬硫酸水溶液，约30分钟加完。加完后继续在5℃下搅拌反应3h，然后往反应体系中加入250mL二氯甲烷和250mL水，搅拌0.5h后静置分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水(250mL×3)洗涤，分液，收集有机相，然后将有机相减压浓缩至干，得到32.50g化合物14，收率：93.3％，HPLC纯度为97.2％；MS(ESI,m/z)：415.4(M+H)+。
实施例2
室温下，将化合物14(20.00g)，甲醇(160mL)，水(40mL)和10％Pd/C(2.00g)加入到500mL反应瓶中，氢气置换反应瓶中空气，然后开动搅拌，将反应加热升温至60℃，在60℃下搅拌反应5h后将反应抽滤，除去Pd/C，所得滤液继续在60℃下搅拌，往滤液中加入100mL氢氧化钠水溶液(1mol/L)，继续搅拌反应4小时后将反应降至室温，然后减压浓缩除去大部分有机溶剂，剩余溶液用稀盐酸(6mol/L)调节pH至1-2，得到白色悬浊液，所得白色悬浊液在室温下搅拌30分钟后抽滤，滤饼干燥后得到18.65g化合物15，收率：92.8％，HPLC纯度为98.5％；MS(ESI,m/z)：417.3(M+H)+。
实施例3
室温下，将化合物15(40.00g)，氢氧化钠(9.60g)和水(320mL)加入到1000mL反应瓶中，开动搅拌，反应混合物在室温下搅拌溶解，然后滴加硼氢化钠(11.20g)的水(80mL)溶液，加完后将反应液加热升温至100℃，在100℃下搅拌反应1小时，然后将反应液降至室温，用稀盐酸(6mol/L)将反应液的pH调节至1-2，反应中有大量固体析出，过滤，所得固体用乙酸正丁酯结晶得到36.82g奥贝胆酸，收率：91.2％，HPLC纯度为99.1％；MS(ESI,m/z)：421.3(M+H)+，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.64(s,1H),3.35(ddd,J＝15.3,10.4,5.0Hz,1H),2.32(ddd,J＝15.6,10.3,5.2Hz,1H),2.17(ddd,J＝15.9,10.0,6.3Hz,1H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(m,6H),0.59(s,3H)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (9)
1.一种制备奥贝胆酸的方法，包括：
化合物14在氢气存在条件下，在有机溶剂与水的混合液中在40℃-100℃进行还原反应，经过后处理，制备得到化合物15
化合物15溶解于碱性溶液中，与氢化试剂在40℃-120℃进行氢化反应，制备得到奥贝胆酸；所述氢化试剂为硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂，氢化钠，或其组合；所述碱性溶液为无机碱的水溶液，或为有机碱，或为有机碱的水溶液，或为有机碱与有机溶剂的混合溶液
其中，R1和R2各自独立地为氢或C1-C10的烷基。
2.权利要求1所述的方法，还包括：在反应溶剂中，化合物13在氧化剂存在条件下进行氧化反应，制备得到化合物14
其中，R1为氢或C1-C10的烷基；所述氧化剂为三氧化铬，硫酸和水的混合溶液，或者所述氧化剂为氯铬酸吡啶，次氯酸钠或2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物。
3.权利要求2所述的方法，氧化反应反应完毕后，向反应体系中加入二氯甲烷和水，搅拌，静置分层，水相用二氯甲烷萃取一次，然后合并有机相，有机相用水洗涤，收集有机相，然后浓缩至干，得到化合物14。
4.权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂与水的混合溶液为甲醇水溶液，乙醇水溶液，异丙醇水溶液，四氢呋喃水溶液，甲苯和水的混合溶液，或乙酸乙酯和水的混合溶液，或这些混合溶液的任意组合溶液。
5.权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂与水的混合溶液为甲醇水溶液，甲醇和水的体积比为2:1-6:1。
6.权利要求1所述的方法，还原反应中，所述后处理包括：向反应体系中加入氢氧化钠水溶液，搅拌反应1小时-8小时，然后浓缩除去部分溶剂，剩余物用盐酸调节pH至1-2，得到的混合液在室温下搅拌一段时间，然后分离析出的固体，干燥所得固体，得到化合物15。
7.权利要求1所述的方法，氢化反应中，所述碱性溶液为无机碱的水溶液，其浓度为0.2mol/l-1mol/l，每一克化合物15，碱性溶液的用量为5ml-20ml。
8.权利要求1所述的方法，其中，在氢化反应完毕后，将反应体系降温至室温，用酸调节pH至1-2，析出固体，分离析出的固体，然后将所得固体用乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，或二氯甲烷或其混合溶剂结晶，得到奥贝胆酸。
9.一种化合物，其结构如式14所示：
其中，R1为氢或C1-C10的烷基。
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|---|---|---|---|---|
| CN107108688A (zh) * | 2014-11-19 | 2017-08-29 | Nzp英国有限公司 | 作为制备类固醇FXR调节剂的中间体的6α‑烷基‑3,7‑二酮类固醇 |
| CN107108687A (zh) * | 2014-11-19 | 2017-08-29 | Nzp英国有限公司 | 作为制备类固醇FXR调节剂的中间体的5β‑6‑烷基‑7‑羟基‑3‑酮类固醇 |
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|---|---|---|---|---|
| CN107108688A (zh) * | 2014-11-19 | 2017-08-29 | Nzp英国有限公司 | 作为制备类固醇FXR调节剂的中间体的6α‑烷基‑3,7‑二酮类固醇 |
| CN107108687A (zh) * | 2014-11-19 | 2017-08-29 | Nzp英国有限公司 | 作为制备类固醇FXR调节剂的中间体的5β‑6‑烷基‑7‑羟基‑3‑酮类固醇 |
| CN107207559A (zh) * | 2014-11-19 | 2017-09-26 | Nzp英国有限公司 | 作为制备类固醇fxr调节剂的中间体的6‑烷基‑7‑羟基‑4‑烯‑3‑酮类固醇 |
| WO2017199033A1 (en) * | 2016-05-18 | 2017-11-23 | NZP UK Limited | Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular of obeticholic acid |
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