JP2009062360A6

JP2009062360A6 - シナカルセットの製造方法

Info

Publication number: JP2009062360A6
Application number: JP2008159871A
Authority: JP
Inventors: アレグリニピエトロ; アトリノエマニュエレ
Original assignee: Dipharma Francis SRL
Current assignee: Dipharma Francis SRL
Priority date: 2007-06-22
Filing date: 2008-06-19
Publication date: 2009-06-25

Abstract

【課題】シナカルセットの新規製造方法の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物の新規な製造方法であって、

触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物またはその塩の還元を含む方法。

【選択図】なし

Description

本発明は、（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミン、その塩およびその合成に有用な新規な中間体の新規な製造方法に関する。

〔背景技術〕
式（Ｉ）を有する（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミン、すなわちシナカルセットは、その抗副甲状腺機能亢進作用が知られている化合物であり、塩酸塩として市販されている。

ＵＳ６，２１１，２４４は、チタンイソプロポキシドの存在下での１−アセチルナフタレンと３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミンとの縮合、および得られたイミンのシアノ水素化ホウ素ナトリウムによるその後の還元による、その合成を開示している。次いで、得られたラセミシナカルセットを、キラルクロマトグラフカラムを用いた２つの光学鏡像異性体の分離により分割する。「Ｄｒｕｇｓｏｆｔｈｅｆｕｔｕｒｅ（将来の薬物）」、（２００２）、２７（９）、８３１ページは、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンと３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドから出発し、再びイミンの生成およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムによる還元による、シナカルセットの同様な製造を報告している。ＵＳ６，２１１，２４４も、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムによる処理によりシナカルセットを生成する中間体アルミニウムイミンを得るため、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）による３−（トリフルオロメチル）−シンナモニトリルの還元を含む別のアプローチを開示している。

確認することができるように、これらの方法のすべてが有毒な試薬（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）もしくは製造するのが困難な出発物質を使用するか、または結果として生ずる費用の著しい増大を伴うラセミ体の分割を必要とする。

ＷＯ２００６／１２５０２６は、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノールから出発するシナカルセットの合成、アルキル化誘導体を得るためのヒドロキシル官能基の適した脱離基への変換、および後者と（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとのその後の反応を提案している。この場合にも、出発化合物（３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノール）の製造は、少なくとも２つの合成ステップを必要とする。さらに、この方法は、費用および製造時間に著しい影響を及ぼす、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを含まないシナカルセットを得るための（３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノール）由来の大過剰のアルキル化剤の使用を必要とする。

したがって、シナカルセットまたはその塩の製造に容易に適用することができ、比較的に安価な出発物質を使用しながら、高純度の生成物を与える代替合成法が必要である。

〔発明の詳細な開示〕
本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、

触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物またはその塩の還元と、

所望の場合、式（Ｉ）の化合物のその塩へ変換またはその逆と
を含む方法である。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の塩は、例えば、製薬上許容できる有機または無機酸、好ましくは塩酸の付加塩である。

例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の還元反応は、例えばＰｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、ＲｈまたはＲｕをベースとする、好ましくはＰｄをベースとする均一または不均一金属触媒の存在下での接触水素化（ｃａｔａｌｙｔｉｃｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）により、実施することができる。金属触媒が不均一である場合、これを不活性担体、例えば、活性炭（ｃｈａｒｃｏａｌ）、水酸化バリウム、アルミナ、炭酸カルシウム、好ましくは活性炭上に堆積していることが好ましい。

担体上の金属の濃度は、約１〜約３０％の範囲にあってよく、好ましくは約５〜約１０％の範囲にある。

用いる水素の圧力は、約１気圧〜約１０気圧の範囲にあってよく、反応は大気圧で実施することが好ましい。

式（ＩＩ）の化合物またはその塩に対して、用いる触媒のモル量は、おおよそ０．１〜１０％の範囲にあり、好ましくはおおよそ約０．５〜約５％の範囲にある。

反応は、例えば、双極性非プロトン性溶媒（典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド）；エーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサンもしくはメチル−ｔｅｒｔブチルエーテル）；塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）；無極性溶媒（典型的には、トルエンもしくはヘキサン）；アルコール（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノール、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルカノール、特に、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケト、メチルイソブチルケト）；カルボン酸（例えば、酢酸もしくはプロピオン酸）；またはこれらの溶媒の２つ以上の混合物（好ましくは２つもしくは３つ）から選択される有機溶媒の存在下で、実施することができる。あるいは、反応は、水または鉱酸溶液中、例えば、塩酸もしくは硫酸、またはこれと上記の有機溶媒の１つ、２つもしくは３つとの混合物中で、実施することができる。反応は、上で例示したようなＣ₁〜Ｃ₆アルカノールもしくは複数のＣ₁〜Ｃ₆アルカノールの混合物、またはそれと水との混合物、またはアセトニトリル／水混合物中で実施することが好ましく、より好ましくはイソプロパノール中である。

式（ＩＩ）の化合物またはその塩の還元は、例えば上で定義した均一または不均一金属触媒の同じモル量、および水素供与体を用いた水素移動反応（ｈｙｄｒｏｇｅｎｔｒａｎｓｆｅｒｒｅａｃｔｉｏｎ）により実施することもできる。後者は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、メチルシクロヘキセン、リモネン、ジペンテン、メンテン、ヒドラジン、ホスフィン酸またはその誘導体（例えば、次亜リン酸ナトリウム）、インドリン、アスコルビン酸、ギ酸またはそのナトリウムもしくはアンモニウム塩、および第二級Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノール（例えばイソプロパノール）から選択されてよく、好ましくはシクロヘキセンまたはギ酸アンモニウムである。

式（ＩＩ）の化合物またはその塩に対する水素供与体のモル比は、おおよそ１．５〜５０の範囲にあってよく、好ましくはおおよそ約１．５〜約１０の範囲にある。

反応は、例えば、上で挙げた溶媒のうちの１つまたはそれと上記のような他の溶媒もしくは水とそれとの混合物から選択される有機溶媒の存在下で、実施することができる。

式（Ｉ）の化合物は、既知の方法により、その塩に変換でき、逆もまた同じである。

好ましくは、上の還元反応は、式（ＩＩ）の化合物の塩、より好ましくは塩酸塩を用いて実施することで、式（Ｉ）の化合物の対応する塩、特に塩酸塩を直接得ることができる。

得られる式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、９９．５％より高い純度を、典型的には９９．９％に等しいかまたはそれより高い純度を有する。

より詳細には、本発明の方法は、反応溶媒の蒸発、および適切な溶媒、例えばイソプロパノール、酢酸エチルまたはアセトニトリル／水混合物からのその後の結晶化を含み、それにより、ＷＯ０６／１２７８３３の図１に報告されているものと実質的に同じＸＲＰＤを有し、そこで定義されているフォームＩに対応しており、おおよそ２５〜２５０μｍに含まれるＤ₅₀値により特徴づけられる結晶粒径を有する式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を得る最終ステップを含む。

特に、上に報告したのと同じ物理的特性を有する式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール、例えばメタノールもしくはイソプロパノール、またはアセトニトリル／水混合物中で、式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩の還元反応を実施し、場合によって濃縮した後、同じ反応溶媒でもよく異なるＣ１〜Ｃ４アルカノールでもよい溶媒からの、得られた生成物のその後の結晶化を実施することによって、得ることができる。

所望の場合、式（Ｉ）の化合物またはその塩のＤ₅₀値は、既知の方法により微粉化または微粉砕により、減少させることができる。

式（ＩＩ）の化合物およびその塩は新規であり、本発明の対象である。

式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、式（ＩＩＩ）の化合物

［ただし、式中、Ｘは脱離基である。］
と（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン

との反応、および所望の場合、式（ＩＩ）の化合物のその塩へ変換を含む方法により製造することができる。

脱離基Ｘは、例えば、ハロゲン原子（特に、塩素、臭素もしくはヨウ素）；またはＯＳＯ₂Ｒ基［Ｒは、例えば場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニルもしくはベンジル基であり、同様にフェニル環が場合により置換されている］；およびＮ−イミダゾールから選択される。脱離基は、好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ノナフルオロブチル、ｐ−トリル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−ニトロベンジルであり、より好ましくは、メチルである。

式（ＩＩＩ）の化合物および（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンの反応は、既知の方法により、特に、有機溶媒またはその混合物中で、有機または無機塩基の存在下、ほぼ等モル量の（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンによる（ＩＩＩ）の処理により実施することができる。

有機塩基は、例えば、第三級アミン、特に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンまたはジアザビシクロオクタンである。無機塩基は、例えば、炭酸カリウムである。

有機溶媒は、例えば、双極性非プロトン性溶媒（典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド）；エーテル（典型的には、テトラヒドロフランもしくはジオキサンもしくはメチル−ｔｅｒｔブチルエーテル）；塩素化溶媒（典型的には、ジクロロメタン）；無極性溶媒（典型的には、トルエンましくはヘキサン）；エステル（典型的には、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル）；ケトン（典型的には、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；または前記溶媒の２つ以上の混合物（好ましくは２つもしくは３つ）であってよい。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、水中または本明細書で定義するような有機溶媒またはその混合物中での、有機または無機酸、好ましくは塩酸との反応により、その塩に変換することができる。酸は、未希釈または水溶液中で用いることができる。塩形成は、おおよそ１０〜３７％の範囲の濃度の塩酸水溶液を用いて、実施することが好ましい。

式（ＩＩＩ）の化合物は、既知の方法により、例えば、式（ＩＩ）の化合物の製造に関して上で示したような有機塩基および溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物

と塩化メタンスルホニルとの反応により得ることができる。

式（ＩＶ）の化合物は既知であり、既知の方法、例えば、触媒（例えば、Ｐｄ（ＩＩ）塩、特にＰｄＣｌ₂またはＰｄ（ＯＡｃ）₂）および塩基（典型的には、無機または有機塩基、特に、第二級または第三級アミン）の存在下、場合によってＣｕＩ、リガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）および溶媒（例えば、上で定義したような有機溶媒）の存在下での、式（Ｖ）の化合物とプロパギルアルコールとの反応

［Ｘは上で定義したとおりである］
により製造することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、本発明のさらなる対象である。

式（Ｖ）の化合物は既知であり、市販されている。

以下の実施例は、本発明を例示するものである。

〔実施例１〕
（化合物（ＩＶ）：１−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成）
５０ｇの３−ブロモベンゾトリフルオライド（０．２２モル、３１ｍｌ）を、窒素雰囲気中で、７５ｍｌのトリエチルアミンおよび２５ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解する。混合物を５０℃に加熱し、次いで、３４０ｍｇ（１．７６ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、１５５ｍｇ（０．８８ミリモル）の塩化パラジウム（ＩＩ）および９３０ｍｇ（３．５５ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加える。混合物を７０℃に調整し、１６ｍｌ（１６ｇ、０．２９モル）のプロパギルアルコールを、それに徐々に滴下する。１７時間後に、反応混合物をトルエンで希釈し、ろ過する。ろ液を１ＮＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃および水で連続して洗浄する。次いで、有機相を乾燥Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発して、化合物（ＩＶ）を得る。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：７．７２〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ７．５Ｈｚ）、５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ６．０Ｈｚ）、４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．０Ｈｚ）。

〔実施例２〕
（化合物（ＩＩＩ）：１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロプ−１−イニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成）
４４ｇの式（ＩＶ）の化合物（０．２２モル）および３６．８ｍｌのトリエチルアミンを、１９５ｍｌのトルエンに溶解する。混合物を氷浴中で冷却し、トルエン（３０ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（１８．７ｍｌ、０．２４モル）の溶液を、それに徐々に滴下する。添加の完了後、混合物を再び室温にし、ろ過する。溶液をＮａＨＣＯ₃飽和溶液で洗浄し、乾燥Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発して、化合物ＩＩＩを得る。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：７．８４〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ７．８Ｈｚ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）。

〔実施例３〕
（式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩：（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロプ−２−イニル］−アミンの合成）
５．９ｍｌ（６．２ｇ、０．０３６ミリモル）の（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを、アセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解する。次いで、４．９７ｇ（０．０３６ミリモル）のＫ₂ＣＯ₃およびアセトニトリル（１５ｍｌ）中の式（ＩＩＩ）の化合物（１０．１ｇ、０．０３６ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を５０℃に加熱し、攪拌下で１７時間保持し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をトルエンで希釈し、ろ過する。溶液を５０℃に加熱し、１ＭＨＣｌで処理する。懸濁液をろ過し、得られる沈殿をトルエン／メタノール溶液から結晶化する。次いで、式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩を乾燥し、それは９９．５％を超える純度を有する。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ９．０Ｈｚ）、８．０５〜７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．８０〜７．５０（ｍ，７Ｈ）、５．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１５，４．００（ＡＢ系，２Ｈ，Ｊ１７．１Ｈｚ）、１．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．６Ｈｚ）。

〔実施例４〕
（式（Ｉ）の化合物の塩酸塩：シナカルセットの合成）
３４．２ｇの式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩（８７．７ミリモル）を、７．４０ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（４９．４％の水を含む）を含む７３０ｍｌのイソプロパノールに溶解する。混合物を大気圧下室温で水素により３時間処理し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過する。透明な溶液を、わずかに濁るまで減圧下で７０℃で濃縮し、次いで、徐々に１０℃に冷却する。シナカルセット塩酸塩の結晶を水で洗浄し、乾燥して、９０％の収率および９９．５％を超える純度の３０．７ｇの生成物を得る。得られる生成物は、ＷＯ０６／１２７８３３の図１に報告されているものと実質的に同じＸＲＰＤを有し、そこで定義されているフォームＩに対応しており、おおよそ２５〜２５０μｍに含まれるＤ₅₀値により特徴づけられる結晶粒径を有する。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ：９．８０（ｂｓ，１Ｈ）、９．３０（ｂｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．８Ｈｚ）、８．０２〜７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．６２〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、５．２８（ｑ，１Ｈ，Ｊ６．６Ｈｚ）、２．９６〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ６．６Ｈｚ）。

〔実施例５〕
（式（ＩＩＩ）の化合物：１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロプ−１−イニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成）
３−ブロモベンゾトリフルオライド（５０ｇ、０．２２モル）を、窒素中で、トリエチルアミン（７５ｍｌ）とジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）の混合物に溶解し、次いで、ヨウ化第一銅（３４０ｍｇ、１．７６ミリモル）、塩化パラジウム（１５５ｍｇ、０．８８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（９３０ｍｇ、３．５５ミリモル）を加える。混合物を７０〜７５℃に加熱し、プロパギルアルコール（１６ｇ、０．２９モル）を徐々に加える。７０〜７５℃で８時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、トルエン（１２５ｍｌ）および水（７５ｍｌ）で希釈する。二相系をＨＣｌ３７％で処理することにより中和する。分離後、有機相を最初に希アンモニア溶液で、次いで水で洗浄する。ろ過および分離後、有機相を減圧下で濃縮する。残留物をトルエン（３００ｍｌ）で希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（２９．８ｇ、０．２３モル）を加える。溶液を−５〜１０℃の温度に冷却し、塩化メタンスルホニル（２５．２ｇｍｌ、０．２２モル）を、それに徐々に滴下する。添加（３時間）の完了後、硫酸の希溶液を徐々に加えることによって、混合物を中和する。有機相を分離し、水で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮して、９０％の収率で５５．１ｇの化合物（ＩＩＩ）を得る。

〔実施例６〕
（式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩：（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロプ−２−イニル］−アミンの合成）
実施例５で得られる化合物（ＩＩＩ）（５０．１ｇ、０．１８モル）を、アセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解し、得られる溶液を（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（９２．５ｇ、０．５４モル）で処理する。溶液を２５℃で１６〜２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をトルエンおよび水で希釈し、４０〜４５℃で希ＨＣｌによりｐＨ５に酸性化する。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、残留物をイソプロパノールで希釈し、濃ＨＣｌを加えてｐＨ１に酸性化する。混合物を７０℃に加熱し、次いで徐々に冷却する。結晶性固体をろ別し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、９９％を超える純度を有する５３ｇの化合物（ＩＩ）の塩酸塩を得る。

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、

触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物またはその塩の還元と、

所望の場合、式（Ｉ）の化合物のその塩へ変換またはその逆と
を含む方法。
均一または不均一の金属触媒の存在下での接触水素化により、前記還元を実施する請求項１に記載の方法。
均一または不均一の金属触媒および水素供与体を用いた水素移動反応により、前記還元を実施する請求項１に記載の方法。
前記金属触媒が、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、ＲｈまたはＲｕをベースとし、不活性担体上に堆積している請求項２および３に記載の方法。
前記不活性担体上の前記金属触媒の濃度が、おおよそ１〜３０％の範囲にある請求項４に記載の方法。
おおよそ１気圧〜１０気圧の範囲にある水素圧力下で、前記還元を実施する請求項２または４に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物またはその塩に対する触媒のモル比が、おおよそ０．１〜１０％の範囲にある請求項２または３に記載の方法。
前記水素供与体が、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、メチルシクロヘキセン、リモネン、ジペンテン、メンテン、ヒドラジン、ホスフィン酸またはその誘導体、インドリン、アスコルビン酸、ギ酸またはそのナトリウムもしくはアンモニウム塩、および第二級Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノールから選択される請求項３に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物またはその塩に対する水素供与体のモル比が、おおよそ１．５〜５０の範囲にある請求項７または８に記載の方法。
アルカノール、複数のアルカノールの混合物、それと水との混合物またはアセトニトリル／水混合物中で、前記反応を実施する請求項１に記載の方法。
前記式（ＩＩ）の化合物が、塩形成された形態である前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
Ｃ１〜Ｃ４アルカノール中またはアセトニトリル／水混合物中で式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩の還元反応を実施し、場合によって濃縮した後、同じ反応溶媒でもよく異なるＣ１〜Ｃ４アルカノールでもよい溶媒からの、得られた生成物のその後の結晶化を実施することによって、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を得る請求項１に記載の方法。
イソプロパノールから、前記結晶化を実施する請求項１２に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物もしくはその塩、または式（ＩＩＩ）の化合物。

［ただし、Ｘは脱離基である。］