JP2016026158A - 塩酸リトドリンの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
塩酸リトドリンは、エリトロ形のラセミ化合物である。
この回折図は、5〜40°2θの範囲内の反射モダリティ(reflecti
on modality)で測定される。
する400mWのレーザ源を用いて取得し、cm−1単位で測定される。
a´)完全な溶解で再結晶化させるという方法、又は、
b´)完全な溶解に達することなく、有機溶媒中で再懸濁させるという方法によって、向上させることができる。
実験の欄
4−(2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−プロピオニル)フェニルメタンスルホネート(B)の調製。
モル収率82%、純度97.5% HPLC(A%)。
4−(2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−プロピオニル)フェニルメタンスルホネート(B)の調製。
モル収率84%、純度98.4% HPLC(A%)。
2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミ
ノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン(C)の調製。
モル収率96%、化学的純度99.63% HPLC(A%)。
2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシル−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライド(D)の調製。
モル収率95%、化学的純度99.76% HPLC(A%)。
2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロク
ロライド(D)の調製。
モル収率95%、化学的純度99.84% HPLC(A%)。
2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライド(D)の調製。
モル収率97%、化学的純度99.66% HPLC(A%)。
2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライド(D)の水素化。
化学的純度(面積、HPLC):塩酸リトドリン98.1%、スレオ異性体(threo isomers)1.3%。
2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライド(D)の水素化。
化学的純度(面積、HPLC):塩酸リトドリン98.1%、スレオ異性体1.2%。
4−((1RS,2SR)−1−ヒドロキシ−2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}プロピル)フェノール ハイドロクロライド(塩酸リトドリン)Form I。
アセトンで溶媒和された−4−((1RS,2SR)−1−ヒドロキシ−2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}プロピル)フェノール ハイドロクロライド(塩酸リトドリン)。
化学的純度:99.84% HPLC(A%)。そのX線回折図形は、表3に示した、アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンのX線回折図形に相当する。
エチルアセトンで溶媒和された−4−((1RS,2SR)−1−ヒドロキシ−2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}プロピル)フェノール ハイドロクロライド(塩酸リトドリン)。
14.5gの塩酸リトドリンを確保した。
化学的純度:99.25% HPLC(A%)。そのX線回折図形は、表4に示した、エチルアセトンで溶媒和された塩酸リトドリンのX線回折図形に相当する。
4−((1RS,2SR)−1−ヒドロキシ−2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}プロピル)フェノール ハイドロクロライド(塩酸リトドリン)モノハイドレート。
そのX線回折図形は、表5に示した塩酸リトドリンモノハイドレートのX線回折図形と同じである。
アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンの塩酸リトドリンForm Iへの変態。
アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンの塩酸リトドリンForm Iへの変態。
塩酸リトドリンモノハイドレートの塩酸リトドリンForm Iへの変態。
エチルアセテートで溶媒和させた塩酸リトドリンの塩酸リトドリンForm Iへの変態。
塩酸リトドリンForm IIの調製。
塩酸リトドリンForm IIの塩酸リトドリンForm Iへの変態。
塩酸リトドリンの再結晶化。
化学的純度:99.9% HPLC(A%)。
塩酸リトドリンForm Iの安定度。
塩酸リトドリンForm IIの安定度。
以下に、本願の種々の実施態様を付記する。
[1]
塩酸リトドリンを調製するための方法であって、
(a)4−(2−ブロモプロピオニル)フェニルメタンスルホネートを、ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミンと反応させて、4−(2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−プロピオニル)−フェニルメタンスルホネートを得る工程と、 (b)4−(2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−プロピオニル)−フェニルメタンスルホネートを加水分解して、2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オンを得る工程と、 (c)2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オンを塩化する工程と、 (d)2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライドを接触水素化させて、98:2のエリトロ/トレオ混合物として塩酸リトドリンを確保する工程とを有する、塩酸リトドリンを調製するための方法。
[2]
前記工程(b)における加水分解を塩基によって実施し、該塩基が、アルカリ金属及び又はアルカリ土類金属の水酸化物,アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物によって作られる溶媒中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、又は、それらの混合物である、[1]に記載の方法。
[3]
2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オンが、結晶化によって、アセトン、メチルエチルケトン、アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物、又は、それらの混合物から単離される、[2]に記載の方法。
[4]
前記塩化が、有機溶媒中でガス状になっている又は溶解している塩酸を用いることにより起こり、該有機溶媒が、トルエン、又は、エタノール、又は、メタノール、又は、水、又は、アセトン、又は、メチルエチルケトン、又は、エチルアセテート、又は、それらの混合物である、[1]に記載の方法。
[5]
2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]アミノ}−1−(4−オキシ−フェニル)−プロパン−1−オン メタンスルホネートを、2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライド塩に直接変態させる、[1]に記載の方法。
[6]
2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライドの接触水素化が、2バールと12バールとの間圧力で且つ20℃と45℃の間の温度の水素雰囲気中で、アルコール、又は、水と混合されたアルコールである有機溶媒中のパラジウム炭素(Pd/C)によって構成される触媒を用いることにより生じる、[1]に記載の方法。
[7]
2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン、又は、それの塩である化合物。
[8]
化学式が、2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−オキシ−フェニル)−プロパン−1−オン メタンスルホネートである、[7]に記載の化合物。
[9]
化学式が、2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライドである、[7]に記載の化合物。
[10]
非吸湿性結晶多形塩酸リトドリンForm I。
[11]
以下のように特徴付けられる、[10]に記載の塩酸リトドリン。
少なくとも、98%より高い、又は、99%より高い、又は、99.8%より高い化学的純度を有する、[10]又は[11]に記載の塩酸リトドリン。
[13]
[10]〜[12]の何れか一に記載の塩酸リトドリンを得るための方法であって、 (i)少なくとも一つの有機溶媒で、アルコール溶媒中の塩酸リトドリンを処理し、続いて塩酸リトドリンForm Iを沈殿させる工程、又は、 (ii)有機溶媒中での懸濁によって、塩酸リトドリン溶媒和物、モノハイドレート、又は、塩酸リトドリンForm IIを変態させ、次に、塩酸リトドリンForm Iを分離する工程、又は、 (iii)塩酸リトドリンForm Iを得るために少なくとも60℃の温度での乾燥によって塩酸リトドリン溶媒和物、又は、モノハイドレート、又は、Form IIを変態させる工程を含んでいる、塩酸リトドリンを得るための方法。
[14]
前記(i)工程が、塩酸リトドリンForm Iを、エーテル、又は、脂肪族炭化水素、又は、それらの混合物で、沈殿させることを含んでいる、[13]に記載の方法。
[15]
前記(i)工程において用いられる前記溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテル、又は、ヘプタン、又は、メチルエチルケトン、又は、それらの混合物である、[13]に記載の方法。
[16]
前記(ii)工程が、エチル、又は、脂肪族炭化水素、又は、それらの混合物における懸濁を実施することを含んでいる、[13]に記載の方法。
[17]
前記(ii)工程において用いられる前記溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテル、又は、ヘプタン、又は、メチルエチルケトン、又は、それらの混合物である、[13]に記載の方法。
[18]
懸濁が、0℃より高い、又は、20℃と前記溶媒の沸点との間、又は、30℃と50℃との間の温度で実施される、13[13],[16]及び[17]の何れか一に記載の方法。
[19]
塩酸リトドリンと有機溶媒との混合物を少なくとも1時間攪拌させた状態に維持させる、[13],[16]及び[17]の何れか一に記載の方法。
[20]
前記(iii)工程における乾燥温度が、75℃と85℃の間の温度である、[13]に記載の方法。
[21]
前記(iii)工程における乾燥を少なくとも1時間実施する、[13]又は[20]に記載の方法。
[22]
塩酸リトドリンを有機溶媒又は適切な有機溶媒の混合物と混合させることにより塩酸リトドリン溶媒和化合物を確保する、[13]〜[21]の何れか一に記載の方法。
[23]
前記溶媒が、アセトン、又は、アセトンとアルコールとの混合物、又は、エチルアセテート、又は、エチルアセテートとアルコールとの混合物である、[22]に記載の方法。
[24]
塩酸リトドリンを水溶液と混合させることにより塩酸リトドリンモノハイドレートを確保する、[13]〜[21]の何れか一に記載の方法。
[25]
アセトンで溶媒和されて、以下のような特徴を有する塩酸リトドリン。
少なくとも98%、又は、99%より高い、又は、99.8%より高い、化学的純度を有する、[25]に記載の塩酸リトドリン。
[27]
エチルアセテートで溶媒和されて、以下のような特徴を有する塩酸リトドリン。
少なくとも98%、又は、99%より高い、又は、99.8%より高い、化学的純度を有する、[27]に記載の塩酸リトドリン。
[29]
以下の特徴を有する塩酸リトドリンモノハイドレート。
少なくとも98%、又は、99%より高い、又は、99.8%より高い、化学的純度を有する、[29]に記載の塩酸リトドリン。
[31]
塩酸リトドリンを純化させるための方法であって、塩酸リトドリンの固形物の分離に続いて実施される、 a´)完全な溶解で塩酸リトドリンを再結晶化させる工程、又は、 b´)完全な溶解に達することなく、有機溶媒中で再懸濁させる工程を有する、塩酸リトドリンを純化させるための方法。
[32]
少なくとも99.5%、又は、99.8%より高い、又は、99.9%より高い、化学的純度を有する、[31]に記載の塩酸リトドリン。
[33]
前記塩酸リトドリンが、[1]〜[9]、[31]及び[32]の何れか一に記載の方法によって調製されている、[13]〜[30]の何れか一に記載の方法。
Claims (33)
- 塩酸リトドリンを調製するための方法であって、
(a)4−(2−ブロモプロピオニル)フェニルメタンスルホネートを、ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミンと反応させて、4−(2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−プロピオニル)−フェニルメタンスルホネートを得る工程と、 (b)4−(2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−プロピオニル)−フェニルメタンスルホネートを加水分解して、2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オンを得る工程と、 (c)2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オンを塩化する工程と、 (d)2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライドを接触水素化させて、98:2のエリトロ/トレオ混合物として塩酸リトドリンを確保する工程とを有する、塩酸リトドリンを調製するための方法。 - 前記工程(b)における加水分解を塩基によって実施し、該塩基が、アルカリ金属及び又はアルカリ土類金属の水酸化物,アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物によって作られる溶媒中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、又は、それらの混合物である、請求項1に記載の方法。
- 2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オンが、結晶化によって、アセトン、メチルエチルケトン、アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物、又は、それらの混合物から単離される、請求項2に記載の方法。
- 前記塩化が、有機溶媒中でガス状になっている又は溶解している塩酸を用いることにより起こり、該有機溶媒が、トルエン、又は、エタノール、又は、メタノール、又は、水、又は、アセトン、又は、メチルエチルケトン、又は、エチルアセテート、又は、それらの混合物である、請求項1に記載の方法。
- 2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]アミノ}−1−(4−オキシ−フェニル)−プロパン−1−オン メタンスルホネートを、2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライド塩に直接変態させる、請求項1に記載の方法。
- 2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライドの接触水素化が、2バールと12バールとの間圧力で且つ20℃と45℃の間の温度の水素雰囲気中で、アルコール、又は、水と混合されたアルコールである有機溶媒中のパラジウム炭素(Pd/C)によって構成される触媒を用いることにより生じる、請求項1に記載の方法。
- 2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン、又は、それの塩である化合物。
- 化学式が、2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−オキシ−フェニル)−プロパン−1−オン メタンスルホネートである、請求項7に記載の化合物。
- 化学式が、2−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−1−オン ハイドロクロライドである、請求項7に記載の化合物。
- 非吸湿性結晶多形塩酸リトドリンForm I。
- 少なくとも、98%より高い、又は、99%より高い、又は、99.8%より高い化学的純度を有する、請求項10又は11に記載の塩酸リトドリン。
- 請求項10〜12の何れか一項に記載の塩酸リトドリンを得るための方法であって、 (i)少なくとも一つの有機溶媒で、アルコール溶媒中の塩酸リトドリンを処理し、続いて塩酸リトドリンForm Iを沈殿させる工程、又は、 (ii)有機溶媒中での懸濁によって、塩酸リトドリン溶媒和物、モノハイドレート、又は、塩酸リトドリンForm IIを変態させ、次に、塩酸リトドリンForm Iを分離する工程、又は、 (iii)塩酸リトドリンForm Iを得るために少なくとも60℃の温度での乾燥によって塩酸リトドリン溶媒和物、又は、モノハイドレート、又は、Form IIを変態させる工程を含んでいる、塩酸リトドリンを得るための方法。
- 前記(i)工程が、塩酸リトドリンForm Iを、エーテル、又は、脂肪族炭化水素、又は、それらの混合物で、沈殿させることを含んでいる、請求項13に記載の方法。
- 前記(i)工程において用いられる前記溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテル、又は、ヘプタン、又は、メチルエチルケトン、又は、それらの混合物である、請求項13に記載の方法。
- 前記(ii)工程が、エチル、又は、脂肪族炭化水素、又は、それらの混合物における懸濁を実施することを含んでいる、請求項13に記載の方法。
- 前記(ii)工程において用いられる前記溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテル、又は、ヘプタン、又は、メチルエチルケトン、又は、それらの混合物である、請求項13に記載の方法。
- 懸濁が、0℃より高い、又は、20℃と前記溶媒の沸点との間、又は、30℃と50℃との間の温度で実施される、請求項13,16及び17の何れか一項に記載の方法。
- 塩酸リトドリンと有機溶媒との混合物を少なくとも1時間攪拌させた状態に維持させる、請求項13,16及び17の何れか一項に記載の方法。
- 前記(iii)工程における乾燥温度が、75℃と85℃の間の温度である、請求項13に記載の方法。
- 前記(iii)工程における乾燥を少なくとも1時間実施する、請求項13又は20に記載の方法。
- 塩酸リトドリンを有機溶媒又は適切な有機溶媒の混合物と混合させることにより塩酸リトドリン溶媒和化合物を確保する、請求項13〜21の何れか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトン、又は、アセトンとアルコールとの混合物、又は、エチルアセテート、又は、エチルアセテートとアルコールとの混合物である、請求項22に記載の方法。
- 塩酸リトドリンを水溶液と混合させることにより塩酸リトドリンモノハイドレートを確保する、請求項13〜21の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも98%、又は、99%より高い、又は、99.8%より高い、化学的純度を有する、請求項25に記載の塩酸リトドリン。
- 少なくとも98%、又は、99%より高い、又は、99.8%より高い、化学的純度を有する、請求項27に記載の塩酸リトドリン。
- 少なくとも98%、又は、99%より高い、又は、99.8%より高い、化学的純度を有する、請求項29に記載の塩酸リトドリン。
- 塩酸リトドリンを純化させるための方法であって、塩酸リトドリンの固形物の分離に続いて実施される、 a´)完全な溶解で塩酸リトドリンを再結晶化させる工程、又は、 b´)完全な溶解に達することなく、有機溶媒中で再懸濁させる工程を有する、塩酸リトドリンを純化させるための方法。
- 少なくとも99.5%、又は、99.8%より高い、又は、99.9%より高い、化学的純度を有する、請求項31に記載の塩酸リトドリン。
- 前記塩酸リトドリンが、請求項1〜9、31及び32の何れか一項に記載の方法によって調製されている、請求項13〜30の何れか一項に記載の方法。
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