JP2007530652A - 化学物質、調製方法、及び、新規結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
THF: テトラヒドロフラン
DMPU: 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)ピリミジノン
TBDMSCl: t-ブチルジメチルシリルクロリド
DMF: ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
TREAT HF: トリエチルアミントリヒドロフルオリド
スキーム2における化合物の番号付けは、WO04/011416に従っているが、スキーム2における化合物(1)が本明細書の化合物(Ia)と同じものであることは理解されるであろう。
(i) 極性溶媒(例えば、イソプロパノール又は水)に溶解させた活性化合物(1)に約0.9〜約1モル当量の水性塩酸を添加する;
(ii) 極性水溶性溶媒に溶解させた活性化合物(1)にモル過剰量の無機塩化物水溶液(pH約5〜約6)を添加する[適切な塩化物イオン源は塩化アンモニウムであり、適切な極性溶媒は、イソプロパノールである。例えば、化合物(1)をイソプロパノールに溶解させ、水性塩化アンモニウムを添加し、得られた溶液を室温で一晩静置することにより、結晶質一HCl塩を形成させることができる。その結晶質生成物は、濾過し乾燥させることにより、単離可能である。];
(iii) 対応する二塩酸塩の水スラリー(ここで、該スラリーは、化合物(1)の二HCl塩に水を添加することにより形成させることができる)から、
(iv) 化合物(1)の1モル当たり1〜2当量の塩素を有する化合物(1)の塩酸塩を再結晶させる。
(Aa) 化合物(I)又は化合物(Ia)の保護されている形態(以下の記載においては、それぞれ、化合物(II)又は化合物(IIa)):
を弱酸と接触させて、選択的にプロトン化するステップ;
(Ab) (a)の生成物を塩化物イオン源と接触させて陰イオン交換させるステップ;
(Ac) (b)の生成物を脱保護してP1を除去し、また、必要な場合には、P2及びP3を除去するステップ;
及び
(Ad) 化合物(I)又は化合物(Ia)を一塩酸塩として単離するステップ;
を含み、場合により、
(Ae) 化合物(I)又は化合物(Ia)を結晶化又は再結晶化させるステップ;
も含んでいる。
(Ba) N-{2-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}-(R)-2-ヒドロキシ-2-(3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン一塩酸塩と水性有機溶媒を接触させ、約60℃〜約70℃の範囲、例えば、約65℃に加熱することにより、該一塩酸塩と該溶媒の混合物を形成させること;
(Bb) 前記混合物の温度を、約52℃〜約58℃の範囲、例えば、約55℃に調節すること;
(Bc) 前記混合物に、形態2の結晶の結晶種を入れること;
(Bd) 前記混合物を、約15℃〜25℃の範囲の温度に冷却すること;
(Be) 前記混合物を、約47℃〜約52℃の範囲の温度、例えば、約50℃に加熱すること;
及び、
(Bf) ステップ(Bd)とステップ(Be)を繰り返して、所望の形態2を得ること;
を含む。
で表される対応する化合物から得ることができる。P2'は、当技術分野で知られているヒドロキシル保護基、例えば、シリル基(例えば、t-ブチルジメチルシリル)などから選択することができる。P1、P2'及びP3は、P1が同様に除去されることのない条件下でP2'及びP3を除去することができるように、選択されるべきであるということは理解されるであろう。
又はその塩、例えば、臭化水素酸塩などと反応させることにより得ることができる。
、貯蔵は、WO03/061743に記載されているように、例えば、別々の医薬組成物に含ませて別々に行う(又は、三種の組合せの場合には、完全に別々に又は部分的に別々に貯蔵する)。
図1は、実施例1(iv)に対応する形態2の結晶質N-{2-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}-(R)-2-ヒドロキシ-2-(3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン一塩酸塩(化合物(Ia)一塩酸塩)のX線粉末回折を示している。
図1に示されているXRPD分析は、Bruker X-ray 粉末回折計, 型 D8 Advance, 製造番号 ROE 2357で実施した。該方法は、2〜40度2θで実施し、刻み幅は0.0145度2θであり、各刻み幅当たりの収集時間は1秒である。
TBDMS-Cl: t-ブチルジメチルシリルクロリド
DCM: ジクロロメタン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
MEK: 2-ブタノン(メチルエチルケトン)
NMP: N-メチルピロリドン
IPA: イソプロピルアルコール
IMS: 工業用メタノール変性アルコール
(以下の実施例では、IMSの組成は、エタノール96%、メタノール4%である)
参照実施例(WO2004/106279による、結晶質(Ia)一塩酸塩の調製)
(a) 2-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミン(2)の合成
1000mL容の三つ口フラスコに、10g(74mmol)の2-(4-アミノフェニル)エチルアミン及び15mLの1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)ピリミジノン(DMPU)を添加した。その反応フラスコに、頭上撹拌機(overhead stirrer)、125mL容の添加漏斗及び温度計を取り付けた。その反応フラスコに窒素をパージし、冷水浴内に置いた。添加漏斗に、83mL(83mmol)のテトラヒドロフラン中1.0Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを入れた。激しく撹拌しながら、そのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液を、30分間かけて滴下して加えた。添加漏斗を除去し、代わりにゴム製隔膜を付けた。(R)-スチレンオキシド(8.4mL, 74mmol)をシリンジで10分間かけて滴下して加えた。温度が35℃未満に維持されるように添加速度を制御した。1時間経過した後、88mLの水を滴下して加えることにより反応をクエンチした。その反応混合物を分液漏斗に移し、56mLの酢酸イソプロピルで希釈し、84mLの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を、84mLの水と84mLの飽和水性塩化ナトリウムの混合物で二度目の洗浄を実施し、最後に、84mLの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。その有機層を減圧下に濃縮した。残渣をイソプロパノール(毎回55mL)から2回再濃縮し、次いで、イソプロパノール(235mL)に再度溶解させ、撹拌しながら70℃に加熱した。濃塩酸(13.2mL, 160mmol)を2分間かけて添加した。その混合物を室温まで冷却し、14時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により単離し、イソプロパノール及び酢酸イソプロピルで洗浄した。その生成物を減圧下で3時間乾燥させた後、56mLの水に溶解させ、分液漏斗に移した。酢酸イソプロピル(56mL)及び10N水性水酸化ナトリウム(19mL, 190mmol)を添加した。その分液漏斗を振盪し、相を分離させた。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、生成物(2)を橙褐色の油状物(11g, 44mmol, 59%)として得た。
(R)-2-ブロモ-1-(3-ホルムアミド-4-ベンジルオキシフェニル)エタノール(中間体(3))(9.9g, 28mmol)を36mLのジメチルホルムアミドに溶解させた。イミダゾール(2.3g, 34mmol)及びt-ブチルジメチルシリルクロリド(4.7g, 31mmol)を添加した。その溶液を窒素雰囲気下で72時間撹拌した。追加のイミダゾール(0.39g, 5.7mmol)及びt-ブチルジメチルシリルクロリド(0.64g, 4.3mmol)を添加し、その反応物をさらに20時間撹拌した。その反応物を、酢酸イソプロピル(53mL)とヘキサン(27mL)の混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水(27mL)と飽和水性塩化ナトリウム(27mL)の混合物で2回洗浄し、次いで、最後に、飽和水性塩化ナトリウム(27mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲル(23.6 g)及びヘキサン(27mL)を添加し、得られた懸濁液を10分間撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン(45mL)から結晶化させて、8.85g(19mmol, 68%)の中間体(4)を白色の固体として得た。
中間体(4)(5.0g, 11mmol)、中間体(2)(3.5g, 14mmol)及びジメチルスルホキシド(10mL)を100mL容の丸底フラスコ内で合し、撹拌して、均一な溶液を形成させた。炭酸カリウム(6.0g, 43mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.7g, 11mmol)を添加し、得られた反応混合物を140℃に加熱した。その反応混合物を140℃で10分間維持した後、室温まで冷却し、水(24mL)及び酢酸イソプロピル(28mL)で希釈した。その反応物を、全ての固体が溶解するまで撹拌し、次いで、分液漏斗に移した。有機層を水(17mL)で洗浄した後、酢酸バッファー(水中の5%v/v酢酸、12%w/v酢酸ナトリウム三水和物, 18mL)で洗浄し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液(水中5%w/v, 17mL)で洗浄し、次いで、飽和水性塩化ナトリウム(17mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、中間体(5)を褐色のゼラチン状固体(7.0g, 11mmol, >99%)として得た。
中間体(5)(5.2g, 8.1mmol)をテトラヒドロフラン(26mL)に溶解させ、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(1.4mL, 8.6mmol)を添加した。その溶液を20時間撹拌した。水(7.6mL)とそれに続き10.0N水酸化ナトリウム(3.8mL, 38mmol)を添加して、反応をクエンチした。3分後、その反応物を酢酸イソプロピル(20mL)で希釈し、分液漏斗に移した。その混合物を振盪し、二相混合物をセライトで濾過して、未溶解固体を除去した。濾液を分液漏斗に戻し、相を分離させた。有機層を、9mLの水と9mLの飽和水性塩化ナトリウムの混合物で洗浄した後、15mLの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、生成物(6)を褐色のゼラチン状固体(4.2g, 8.0mmol, 99%)として得た。
中間体(6)(2.5g, 4.8mmol)を8.0mLのエタノールに溶解させ、活性炭Darco G-60(1.25g)で処理した。得られた懸濁液を50℃で20分間撹拌した後、濾過してDarcoを除去した。濾液に活性炭担持10%パラジウム(250mg)を添加し、その懸濁液をParr shaker上に配置した。その反応物を、30psiの水素ガス下で10時間振盪した。反応物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、化合物(1)を褐色のゼラチン状固体(1.9g, 4.3mmol, 91%)として得た。
m/z:[M+H+] C25H29N3O4についての計算値 436.2; 実測値 436.4。
500mL容の丸底フラスコ内で、187.9mLのイソプロピルアルコールを40℃で撹拌しながら、それに、化合物(1)(5.2g, 11.9mmol)を溶解させた。10分以内に完全に溶解した。次いで、そのフラスコに、1.0N HCl(11.3mL, 11.3mmol, 0.95eq.)とH2O(29.6mL)を含んでいる溶液を入れた。その溶液を撹拌し、生成物を数時間かけて結晶化させた。6時間経過した後、濾過により結晶を単離し、15mLの氷冷したイソプロピルアルコール中の15%水の溶液で洗浄し、次いで、15mLのイソプロピルアルコールで洗浄した。その結晶を家庭用真空(house vacuum)で12〜16時間乾燥させて、化合物(1)の一塩酸塩(3.92g, 8.3mmol, 収率70%, HPLCによる純度98.89%)を白色の結晶質固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm) 10.13(s, 1H), 9.62(m, 1H), 8.93(br s, 1H), 8.66(br s, 1H), 8.27(d, 1H, J=1.92), 8.13(d, 1H, J=1.65), 7.21-7.40(m, 5H), 6.86-6.94(m, 4H), 6.57(d, 2H, J=8.52), 6.05(d, 1H, J=3.57), 5.45-5.55(m, 2H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 1H), 2.70-3.24(m, 8H);
C25H29N3O4.HClに対する元素分析(重量%)
計算値:C, 63.62;H, 6.41;N, 8.90;Cl, 7.51;
実測値:C, 63.47;H, 6.54;N, 8.81;Cl, 7.78。
(i) 2-ブロモ-(R)-1-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(3-ホルムアミド-4-ベンジルオキシフェニル)エタン
TBDMS-Cl(40.1g, 0.26 mol)をDCM(37.5mL)に溶解させた溶液を、DCM(260mL)中のイミダゾール(21.86g, 0.32mol)と(R)-2-ブロモ-1-(3-ホルムアミド-4-ベンジルオキシフェニル)エタノール(74.54g, 0.21mol)のスラリーに8分間かけて添加した。その混合物を22時間撹拌した。水(190mL)を用いて反応をクエンチし、水性層をDCM(37.5mL)で抽出した。DCM層を合し、大気圧下で蒸留して容積を約110mLとした。冷却し、自然に結晶化が起こった。イソオクタン(750mL)を20分間かけて滴下して加えた。得られたスラリーを0℃に冷却し、濾過により固体を採集した後、9:1(v/v)のイソオクタン:DCM(3×75mL)で洗浄し、減圧下に乾燥させて、標題化合物を無色の固体(89.65g, 90%th)として得た。
* ピークは、マイナーな回転異性体の約25M%に起因している。
2-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミン(19.8g, 60mmol)を水(80mL)に溶解させた。撹拌しながら、酢酸イソプロピル(100mL)を添加した。撹拌しながら、8分間かけて、32%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液(17.2mL)を添加した。有機層を水(100mL)で洗浄した後、大気圧下で蒸留して容積を約70mLとした。
* ピークは、マイナーな回転異性体の約11.5M%に起因している。
NMP(120ml)中のN-{2-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}-(R)-2-ヒドロキシ-2-(3-ホルムアミド-4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミン一塩酸塩(40g)と5%Pd/C触媒(Englehard 167, 水で50%湿潤)(200mg)の混合物を、水素下、22±2℃で撹拌した。その反応混合物をHPLC(220nmでの検出)で分析して出発物質(実施例1(ii)の生成物)が0.5%(面積による)未満であることが示されたときに、その混合物を濾過した(Whatman GF/Fフィルター)。得られたフィルターケーキを、NMPとIPAの混合物(1:1)(80mL)で洗浄した。
NMR:(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):2.73-2.89(2H)m;2.95(1H)m;3.01-3.14(4H)m;3.15-3.24(1H)m;4.72(1H)m;4.82(1H)m;5.46(1H)d, J=4.7Hz;5.48(1H)m;6.03(1H)d, J=3.4Hz;6.59(2H)d, J=8.6Hz;6.89(1H)d, J=8.1Hz;6.91-6.98(3H)m;*7.01(1H)d, J=8.6Hz;*7.14(1H)s;7.25(1H)t, J=7.3Hz;7.33(2H)t, J=7.3, 7.6Hz;7.39(2H)d, J=7.6Hz;8.13(1H)d, J=1.5Hz;8.29(1H)d, J=1.7Hz;*8.53(1H)d, J=11.0Hz;8.57-9.08(2H)broad res;*9.36(1H)d, J=11.0Hz;9.60(1H)s;*9.92(1H)s;10.10(1H)s.
* ピークは、マイナーな回転異性体の約11M%に起因している。
標題の一塩酸塩(5g)を、100mL容丸底フラスコ内の水性工業用メタノール変性アルコール(IMS)(2:1 IMS:水, 72.5mL)に懸濁させた。その混合物を78℃まで昇温させて、透明な溶液を得た。それを濾過し、水性IMS(2:1 IMS:水, 2.5mL)で洗浄した。その溶液を再度78℃まで昇温させて、濾過中に沈殿した固体を再度溶解させた。温度を65℃に調節し、一塩酸塩(10mg)の結晶種を入れた。その混合物を60〜65℃に2時間維持した後、20〜25℃に冷却し、その温度で14時間撹拌した。得られた懸濁液を0〜5℃に冷却し、その温度に3時間維持した。濾過により生成物を採集し、水性IMS(2:1 IMS:水, 2×7.5mL)で洗浄し、次いで、IMS(3×7.5mL)で洗浄して、標題化合物を白色の固体として得た。この白色の固体を減圧下に約50℃で一晩乾燥させた(60.28g)。
N-{2-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}-(R)-2-ヒドロキシ-2-(3-ホルムアミド-4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミン一塩酸塩の代替的調製方法
2-ブロモ-(R)-1-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(3-ホルムアミド-4-ベンジルオキシフェニル)エタン(100g, 215mmol)、2-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミンビス臭化水素酸塩(99g, 237mmol)及び炭酸カリウム(119g, 861mmol)を反応器の中に入れた。NMP(500mL)を添加し、得られた混合物を110〜115℃で5時間加熱した後、50℃に冷却した。水(900mL)を添加し、次いで、1-ペンタノール(500mL)を添加した。その混合物をさらに室温(35℃以下)まで冷却し、層を分離させた。有機層を水(500mL)で洗浄した後、2%(w/v)塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄した。
* ピークは、マイナーな回転異性体の約11.5M%に起因している。
N-{2-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}-(R)-2-ヒドロキシ-2-(3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン一塩酸塩の再結晶化
標題の一塩化物(30g)を、1L容反応器内の水性メタノール(2:1 メタノール:水, 600mL)に懸濁させた。その混合物を64℃まで昇温させて透明な溶液を得た。これを濾過し、得られた溶液を再度昇温させて、濾過中に沈殿した固体を再溶解させた。温度を56℃に調節し、標題化合物の結晶種+(0.6g)を入れた。その混合物を56℃に30分間維持し、次いで、2時間かけて20℃まで冷却した。その懸濁液を1時間かけて50℃まで昇温させ、50℃に1時間維持した。その混合物を2.5時間かけて20℃まで冷却した。その懸濁液を1時間かけて50℃まで昇温させ、50℃に1時間維持した。その混合物を2.5時間かけて10℃まで冷却し、10℃に8時間維持した。濾過により生成物を採集し、水性メタノール(2:1 メタノール:水, 60mL)で洗浄し、次いで、メタノール(60mL)で洗浄して、標題化合物を白色の固体として得た。これを減圧下に40℃で一晩乾燥させた。
IR(上記で説明したようにして測定した)により、以下の有意な吸収バンドが得られた:約663、698、747、764、788、809、827、875、969、995、1024、1056、1081、1101、1212、1294、1371、1440、1520、1543、1596、1659、3371、及び、3552cm-1。
Claims (21)
- 化合物(I):
の一塩酸塩を調製する方法であって、
(a) 式(II):
で表される化合物を弱酸と接触させて、選択的にプロトン化するステップ;
(b) (a)の生成物を塩化物イオン源と接触させて陰イオン交換させるステップ;
(c) 脱保護してP1を除去し、また、必要な場合には、P2及びP3を除去するステップ;
及び
(d) 化合物(I)を一塩酸塩として単離するステップ;
を含み、場合により、
(e) 化合物(I)を結晶化又は再結晶化させるステップ;
も含んでいる、前記方法。 - 前記弱酸が酢酸である、請求項1又は2に記載の方法。
- 基P1がベンジルを表す、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記塩化物イオン源が塩化ナトリウムである、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 式(Ia)で表される化合物の結晶質一塩酸塩を調製するための、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記調製方法の生成物が、ピーク位置が図1に示されているX線粉末回折図のピーク位置と実質的に一致しているX線粉末回折図を特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 約125℃未満では識別可能な吸熱特性が存在していないことを示す示差走査熱量測定トレースを特徴とする、結晶質(Ia)一塩酸塩。
- 約125℃未満では識別可能な吸熱特性が存在していないこと及び約229℃で有意な吸熱性熱流が開始されることを示す示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項8に記載の結晶質(Ia)一塩酸塩。
- 約125℃未満では識別可能な吸熱特性が存在していないこと及び約130℃〜約180℃における2以上のマイナーな吸熱イベント及び約229℃で有意な吸熱性熱流が開始されることを示す示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項8又は9に記載の結晶質(Ia)一塩酸塩。
- 前記マイナーな吸熱イベントが、約133℃、約151℃及び約170℃で起こる、請求項10に記載の結晶質(Ia)一塩酸塩。
- 実質的に純粋な形態にある、形態2の結晶質(Ia)一塩酸塩。
- 実質的に純粋な形態にある形態2の結晶質(Ia)一塩酸塩を得るための方法であって、
(Ba) N-{2-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}-(R)-2-ヒドロキシ-2-(3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン一塩酸塩と水性有機溶媒を接触させ、約60℃〜約70℃の範囲、例えば、約65℃に加熱することにより、該一塩酸塩と該溶媒の混合物を形成させること;
(Bb) 前記混合物の温度を、約52℃〜約58℃の範囲、例えば、約55℃に調節すること;
(Bc) 前記混合物に、形態2の結晶の結晶種を入れること;
(Bd) 前記混合物を、約15℃〜25℃の範囲の温度に冷却すること;
(Be) 前記混合物を、約47℃〜約52℃の範囲の温度、例えば、約50℃に加熱すること;
及び、
(Bf) ステップ(Bd)とステップ(Be)を繰り返して、所望の形態2を得ること;
を含む、前記方法。 - 哺乳動物、例えば、ヒトにおける選択的β2-アドレナリン受容体作動薬の適応症である臨床状態を予防又は治療する方法であって、治療上有効量の形態2の結晶質(Ia)一塩酸塩を投与することを含む、前記方法。
- 薬物療法で使用するための、形態2の結晶質(Ia)一塩酸塩。
- 選択的β2-アドレナリン受容体作動薬の適応症である臨床状態を予防又は治療するための薬物の製造における、形態2の結晶質(Ia)一塩酸塩の使用。
- 形態2の結晶質(Ia)一塩酸塩及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、さらに、場合により、治療効果を有する別の1種類以上の成分を含んでいても良い、医薬製剤。
- 形態2の結晶質(Ia)一塩酸塩と治療効果を有する別の1種類以上の成分の組合せ。
- 治療効果を有する別の成分が、PDE4阻害薬又は抗コリン作動薬又はコルチコステロイドである、請求項17に記載の組合せ。
- 形態2の結晶質(Ia)一塩酸塩と6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルを含んでいる、請求項17又は18に記載の組合せ。
- 形態2の結晶質(Ia)一塩酸塩と6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルを含んでいる、請求項17又は18に記載の組合せ。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012032385A (ja) * | 2010-06-29 | 2012-02-16 | Japan Polypropylene Corp | ポリオレフィンの結晶性分布分析方法およびその装置 |
JP2015528798A (ja) * | 2012-07-06 | 2015-10-01 | カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド | N−[(r)−1−[(s)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニルエチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩の多形体 |
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Families Citing this family (7)
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---|---|---|---|---|
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004011416A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Theravance, Inc. | CRYSTALLINE β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST |
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Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2064336B (en) | 1979-12-06 | 1984-03-14 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
US4353656A (en) * | 1980-10-14 | 1982-10-12 | Xerox Corporation | Moving coil, multiple energy print hammer system including a closed loop servo |
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NL192564C (nl) | 1982-10-08 | 1997-10-03 | Glaxo Group Ltd | Inrichting voor het toedienen van medicamenten aan patiënten. |
US4778054A (en) * | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
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GB9004781D0 (en) * | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
SK279958B6 (sk) * | 1992-04-02 | 1999-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink |
US5495054A (en) * | 1994-05-31 | 1996-02-27 | Sepracor, Inc. | Tetrahydroindeno[1,2-D][1,3,2]oxazaboroles and their use as enantioselective catalysts |
US6040344A (en) * | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
GB9700226D0 (en) * | 1997-01-08 | 1997-02-26 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
UA73965C2 (en) * | 1999-12-08 | 2005-10-17 | Theravance Inc | b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS |
OA11558A (en) | 1999-12-08 | 2004-06-03 | Advanced Medicine Inc | Beta 2-adrenergic receptor agonists. |
US6632666B2 (en) * | 2000-01-14 | 2003-10-14 | Biolife Solutions, Inc. | Normothermic, hypothermic and cryopreservation maintenance and storage of cells, tissues and organs in gel-based media |
TWI249515B (en) * | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
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Patent Citations (2)
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WO2004011416A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Theravance, Inc. | CRYSTALLINE β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST |
WO2004106279A2 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Theravance, Inc. | CRYSTALLINE FORM OF β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016026158A (ja) * | 2010-04-29 | 2016-02-12 | ランドベック ファーマシューティカルズ イタリー エス.ピー.エー. | 塩酸リトドリンの調製方法 |
JP2012032385A (ja) * | 2010-06-29 | 2012-02-16 | Japan Polypropylene Corp | ポリオレフィンの結晶性分布分析方法およびその装置 |
JP2015528798A (ja) * | 2012-07-06 | 2015-10-01 | カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド | N−[(r)−1−[(s)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニルエチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩の多形体 |
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