CN1910137B - 用作β2肾上腺素能受体激动剂的芳基苯胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的β2-肾上腺素能受体激动剂化合物。本发明还提供含有这样化合物的药物组合物，使用这样的化合物来治疗与β2-肾上腺素能受体活性相关的疾病的方法，以及制备这样化合物的工艺和中间体。

Description

用作β2肾上腺素能受体激动剂的芳基苯胺衍生物
技术领域
本发明涉及新的β2肾上腺素能受体激动剂。本发明还涉及含有这样的化合物的药物组合物，用这样的化合物来治疗与β2肾上腺素能受体活性相关的疾病的方法，以及用于制备这样的化合物的方法和中间体。
背景技术
β2肾上腺素能受体激动剂认为是治疗与肺有关的疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)的有效药物。β2肾上腺素能受体激动剂还可用于治疗早产，而且潜在地用于治疗神经障碍和心脏病。尽管使用某些β2肾上腺素能受体激动剂取得了成功，目前的药剂在持续时间、效能、选择性和/或起效(onset)方面仍不太令人满意。因此，需要另外的具有改进的性质(如改进的作用持续时间、效能、选择性和/或起效)的β2肾上腺素能受体激动剂。
发明内容
本发明提供了新的化合物，其具有β2肾上腺素能受体激动剂活性。在其它性质中，已经发现本发明的化合物是有效的和选择性的β2肾上腺素能受体激动剂。此外，发现本发明的化合物具有令人惊讶的和出乎意料的长的作用持续时间，预期其用于每日一次、或者甚至更少的频率给药。
因此，本发明提供了式(I)的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、羟基、氨基、卤素、-CH2OH和-NHCHO，或者R1和R2连在一起选自-NHC(＝O)CH＝CH-、-CH＝CHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)S-和-SC(＝O)NH-；
R5和R6中的一个是-[X-C1-6亚烷基]n-NR10R11或C1-6亚烷基-NR12R13，
而R5和R6中的另一个选自氢、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选被卤素取代，
其中，
X各自独立地选自-O-、-NH-、-S-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(＝O)-和-C(＝O)NH-；
R10、R11、R12和R13各自独立的是氢或C1-4烷基；或
R10和R11与和其连接的氮原子一起，或R10与和其连接的氮原子以及相邻的C1-6亚烷基的碳原子一起，或者R12和R13与和其连接的氮原子一起，或者R12与和其连接的氮原子以及相邻的C1-6亚烷基的碳原子一起，形成具有5-7个环原子的杂环或杂芳基环，所述环任选地含有另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮任选地被-S(O)2-C1-4烷基取代；而
n是1、2或3；且
R7、R8和R9分别独立的是氢或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
本发明还提供了含有本发明化合物和药物可接受载体的药物组合物。本发明进一步提供了含有本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂的组合以及含这样的组合的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗患有与β2肾上腺素能受体活性(例如，与肺有关的疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早产、神经障碍、心脏病或炎症)有关的疾病或症状的哺乳动物的方法，所述方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的本发明的化合物。本发明进一步提供一种治疗的方法，包括给予治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂的组合。
本发明还提供了一种治疗患有与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明的化合物还可以用作研究工具，即，用于研究生物系统或样品，或用于研究其它化学上的化合物的活性。因此，在其方面的另一个方面，本发明提供了一种方法，使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，作为研究生物系统或样品或发现新的β2肾上腺素能受体激动剂的研究工具。
在分开的和不同的方面，本发明还提供了本文所述的合成方法和中间体，其用于制备本发明的化合物。
本发明还提供了如本文所述的本发明的化合物在医学治疗中的应用，以及本发明的化合物在制备治疗患有与β2肾上腺素能受体活性(例如，与肺有关的疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早产、神经障碍、心脏病或炎症)有关的疾病或病症的哺乳动物的制剂或药物中的应用。
附图说明
图1是实施例17b的产物的x-射线粉末衍射图。
图2是实施例17b的产物的差示扫描量热法曲线。
图3是实施例17c的产物的x-射线粉末衍射图。
图4是实施例17c的产物的差示扫描量热法曲线。
图5是实施例17d的产物的x-射线粉末衍射图。
图6是实施例17d的产物的的差示扫描量热法曲线。
发明详述
本发明提供了新的式(I)的芳基苯胺β2肾上腺素能受体激动剂，或其药物上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。下面的取代基和涵义将提供本发明不同方面的典型实施例。这些典型的涵义目的在于进一步地定义这样的方面，而不是为了排除其它涵义或限制本发明的范围。
在本发明的一个特定方面，R1是卤素、-CH2OH或-NHCHO。
在其它的特定方面，R1是氯、-CH2OH或-NHCHO；或R1是-CH2OH或-NHCHO。
在一个特定方面，R2是氢。
在一个特定方面，R3是羟基或氨基。
在一个特定方面，R4是氢或卤素；或R4是氢或氯。
在一个特定方面，R1是-NHCHO；R3是羟基，且R2和R4分别是氢。
在另一个特定方面，R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-，R3是羟基，和R4是氢。
在另一个特定方面，R1是-CH2OH；R3是羟基，且R2和R4分别是氢。
在还一个特定方面，R1和R4是氯，R3是氨基，且R2是氢。
在又一个特定方面，R1和R2连在一起是-NHC(＝O)S-或-SC(＝O)NH-，R3是羟基，和R4是氢。
在一个特定方面，R5或R6是-[X-C1-6亚烷基]n-NR10R11，其中n、X、R10和R11如式(I)定义。
在另一个特定方面，R5或R6是-[O-C1-6亚烷基]n-NR10R11，其中R10和R11如式(I)中所定义，且n是1或2。
在另一个特定方面，R5或R6是-O-C1-6亚烷基-NR10R11，其中R10和R11各自独立的是氢或C1-4烷基。典型的R5或R6涵义包括，但不限于-O(CH2)2NH2、-O(CH2)3N(CH3)2、-O(CH2)4NH2和-OCH2C(CH3)2NH2。
在另一个特定方面，R5或R6是-O-C1-6亚烷基-NR10R11，其中R10和R11与和其连接的氮原子一起形成哌嗪基环。例如，R5或R6是-O(CH2)2-1-哌嗪基。
然而在另一个特定方面，R5或R6是C1-6亚烷基-NR12R13，其中R12和R13如式(I)中的定义。
但在另一个特定方面，R5或R6是C1-6亚烷基-NR12R13，其中R12和R13各自独立的是氢或C1-4烷基。在这个方面，典型的R5或R6的涵义包括但不限于-(CH2)2NH2、-(CH2)2N(CH3)2和-CH2C(CH3)2NH2。
而在其它特定的方面，R5或R6是C1-4烷基，任选地用卤素取代，例如CF3；或R5或R6是C1-4烷氧基，例如-OCH3；或R5或R6是氢；或R5或R6是羟基。
在一个特定方面，R7是氢。
在一个特定方面，R8是氢。
在一个特定方面，R9是氢。
在一个方面，本发明提供了具有通式(II)的化合物：
其中：
R1是-CH2OH或-NHCHO，且R2是氢；或R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-；
R5和R6中的一个是-[O-C1-6亚烷基]n-NR10R11或C1-6亚烷基-NR12R13，
而R5和R6中的另一个选自氢、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选被卤素取代，
其中：
R10、R11、R12和R13各自独立的是氢或C1-4烷基；或
R10和R11与和其连接的氮原子一起，或R10与和其连接的氮原子以及相邻的C1-6亚烷基的碳原子一起，或者R12和R13与和其连接的氮原子一起，或者R12与和其连接的氮原子以及相邻的C1-6亚烷基的碳原子一起，形成具有5-7个环原子的杂环或杂芳基环，所述环任选地含有另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮任选地被-S(O)2-C1-4烷基取代；且
n是1或2；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了式(II)的化合物，其中R5是-[O-C1-6亚烷基]n-NR10R11或C1-6亚烷基-NR12R13，且R6是氢。
在另一个方面，本发明提供了式(II)的化合物，其中R5是C1-4烷氧基，且R6是-[O-C1-6亚烷基]n-NR10R11或C1-6亚烷基-NR12R13。
在另一个方面，本发明提供了式(II)的化合物，其中
R5选自-O-C1-6亚烷基-NR10R11和C1-6亚烷基-NR12R13，且R6是氢；或
R5是C1-4烷氧基，且R6是-C1-6亚烷基-NR12R13，
其中R10、R11、R12和R13各自独立的是氢或C1-4烷基；或R10和R11与和其连接的氮原子一起，形成哌嗪基环。
在这一方面的化合物的特定的基团是这样的基团，其中R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-。
在这一方面的化合物的另一个特定基团是这样的基团，其中R5是-O-C1-6亚烷基-NR10R11，且R6是氢。
而在其它特定方面，本发明提供式(II)的化合物，其中可变的R1、R2、R5和R6具有下表I所列的涵义。
实施例     R1和R2               R5                             R6
1          -NHC(＝O)CH＝CH-     -OCH2C(CH3)2NH2                H
2          -NHC(＝O)CH＝CH-     -O(CH2)2NH2                    H
3          -NHC(＝O)CH＝CH-     -O(CH2)2NH2                    H
4          -NHC(＝O)CH＝CH-     -O(CH2)2NH2                    H
5          -NHC(＝O)CH＝CH-     -O(CH2)2O(CH2)2NH2             H
6          -NHC(＝O)CH＝CH-     -O(CH2)2-4-吗啉基              H
7          -NHC(＝O)CH＝CH-     -O(CH2)2-2-哌嗪基              H
8          -NHC(＝O)CH＝CH-     -OCH2-1-嘧啶基                 H
9          -NHC(＝O)CH＝CH-    -OCH2C(CH3)2NH2                CF3
10         -NHC(＝O)CH＝CH-    -O(CH2)2-1，4-哌嗪基-SO2CH3    H
11         -NHC(＝O)CH＝CH-    -(CH2)2NH2                     H
12         -NHC(＝O)CH＝CH-    -(CH2)2N(CH3)2                 H
13         -NHC(＝O)CH＝CH-    -CH2C(CH3)2NH2                 H
14         R1＝-NHCHO R2＝H    -OCH2C(CH3)2NH2                H
15         -NHC(＝O)CH＝CH-    -OCH3                          -(CH2)2NH2
16         R1＝-NHCHO R2＝H    -OCH3                          -(CH2)2NH2
特别值得一提的是以下的化合物：
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-{4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮；
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-苯基)-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-二甲氨基-乙基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
5-[(R)-2-(2-{4-[3-(2-氨基-乙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
其中，化学命名法符合自动命名程序AutoNom，由MDL信息系统，GmbH(Frankfurt，Germany)提供。
如上所述的，本发明的化合物包含一个或多个手性中心。因此，除非另外指出，本发明包括外消旋混合物、纯的立体异构体(即，单个的对映异构体或非对映异构体)，以及这种异构体的立体异构体-富集的混合物。当显示一种特定的立体异构体，本领域技术人员应当理解的是，除非另外指出，较少量的其它立体异构体可以存在于本发明的组合物中，只要组合物作为整体的功用不因为这样的其它异构体的存在而消除。
更具体的说，本发明的化合物在式(I)和(II)的亚烷基碳原子位上含一个手性中心，羟基连接在该碳原子上。当使用立体异构体的混合物时，在有羟基的手性中心的(R)方向立体异构体的量大于对应的(S)立体异构体的量是有利的。当比较相同化合物的立体异构体时，(R)立体异构体优于(S)立体异构体。
定义
当描述本发明的化合物、组合物和方法时，除非另外指出，以下的术语具有下面的意思。
术语“烷基”意思是一价饱和的烃基，其可以是直链或支链的或其组合。除非另有定义，这样的烷基典型地包含1-10个碳原子。作为实例，代表性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“烷氧基”意思是一价基团-O-烷基，其中烷基如上定义。作为实例，代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等。
术语“链烯基”意思是一价不饱和的烃基，其含有至少一个碳-碳双键，通常是1或2个碳-碳双键，且其可以是直链或支链或其组合。除非另有定义，这样的链烯基通常包含2-10碳原子。作为实例，代表性的链烯基包括乙烯基、烯丙基、异丙稀基、丁-2-烯基、正-戊-2-烯基、正-己-2-烯基、正-庚-2-烯基、正-辛-2-烯基、正-壬-2-烯基、正-癸-4-烯基、正-癸-2，4-二烯基等等。
术语“炔基”意思是一价不饱和的烃基，其包含至少一个碳-碳三键，通常是1个碳-碳三键，而且其可以是直链或支链或其组合。除非另有定义，这样的炔基通常含有2-10个碳原子。作为实例，代表性的炔基包括乙炔基、炔丙基、丁-2-炔基等。
术语“亚烷基”意思是二价饱和的烃基，其可以是直链或支链或其组合。除非另有定义，这样的亚烷基通常包含1-10个碳原子。作为实例，代表性的亚烷基包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、丙烷-1，2-二基(1-甲基亚乙基)、2-甲基丙烷-1，2-二基(1，1-二甲基亚乙基)等。
术语“杂芳基”意思是一价芳香基，其具有一个单环或两个稠合环，并且在环上含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子(通常是1-3个杂原子)。除非另有定义，这样的杂芳基通常含有5-10个的总环原子。作为实施例，代表性的杂芳基包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基(triazinyl)、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯丙噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等，其中连接点在任何有效的碳或氮环原子上。
术语“杂环基”或“杂环”意思是一价饱和的或部分不饱和环状的非芳香族基团，其可以是单环或多环(即，稠合或桥连的)，而且其包含至少一个选自N、O和S的杂原子(通常为1至3个杂原子)。除非另外定义，所述杂环基团通常包含5-10个总环原子。作为实例，代表性的杂环基团包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吗啉基、二氢吲哚-3-基、2-咪唑啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、奎宁环基等等。
术语“卤素”意思是氟、氯、溴或碘。
在此所用的术语“治疗”意思是患者如哺乳动物(尤其是人)的疾病或医学上的病症的治疗，其包括：
(a)防止疾病或医学上的病症的发生，即，患者的预防性治疗；
(b)改善疾病或医学上的病症，即，消除患者的疾病或医学上的病症或引起患者的疾病或医学上的病症的消退；
(c)抑制疾病或医学上的病症，即，减缓或阻止患者的疾病或医学上的病症的发展；或
(d)减轻患者的疾病或医学上的病症的症状。
术语“治疗有效量”意思是当向需要治疗的患者给药时，足以使治疗有效的量。
术语“与β2肾上腺能受体活性有关的疾病或病症”包括通过用β2肾上腺能受体激动剂治疗减轻的所有医学上的病症，包括目前所知的或在将来发现的与β2肾上腺能受体活性有关的所有疾病症状和/或病症。这样的疾病症状包括，但不限于，与肺有关的疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)，以及神经障碍和心脏病。还已知β2肾上腺能受体活性与早产(参见美国专利号5,872,126)和某些类型的炎症(参见国际专利申请号WO99/30703和美国专利号5,290,815)有关。
术语“药物可接受的盐”是指由适于向患者如哺乳动物给药的碱或酸制备的盐。所述的盐可以来源于药物可接受的无机或有机碱以及来源于药物可接受的无机或有机酸。
对于衍生自药物可接受的酸的盐，所述酸包括，但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、xinafoic(1-羟基-2-萘酸)、1，5-萘二磺酸、肉桂酸等等。衍生自延胡索酸、氢溴酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、昔萘酸(xinafoic)、草酸、酒石酸和4-甲基-肉桂酸的盐是特别重要的。
对于衍生自药物可接受的无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、三价铁(ferric)、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药物可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺类包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-苄乙撑二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、氨茶碱、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉，哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、氨基丁三醇等等。
术语“溶剂化物”意思是由一个或多个溶质分子，即，本发明的化合物或其药物可接受的盐，和一个或多个溶剂的分子形成的络合物或聚集体。这样的溶剂化物通常是具有基本上固定的溶质和溶剂摩尔比的结晶固体。作为实例，代表性的溶剂和物包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等等。当溶剂是水时，形成的溶剂和物是水合物。
应当理解，术语“或其药物可接受的盐或溶剂化物或立体异构体”是指包括盐、溶剂化物和立体异构体的所有排列，如式(I)的化合物的立体异构体的药物可接受的盐的溶剂化物。
术语“离去基团”意思是在取代反应如亲核取代反应中可以被另外的官能团或原子置换的官能团或原子。作为实例，代表性的离去基团包括Cl、Br、I；磺酸酯基团如甲磺酸酯(mesylate)、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、nosylate等等；和酰氧基如乙酰氧基、三氟乙酸基等等。
术语“氨基保护基团”意思是适于防止在氨基氮上的不希望的反应的保护基团。代表性的氨基保护基团包括，但不限于甲酰基；酰基，例如烷酰基如乙酰基；烷氧羰基如叔丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧羰基如苄氧羰基(Cbz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、和1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基如三甲基硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；等等。
术语“羟基保护基团”意思是适于防止在羟基上的不希望的反应的保护基团。代表性的羟基保护基团包括，但不限于烷基如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如烷酰基如乙酰基；芳基甲基如苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基、DPM)；甲硅烷基如三甲基硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；等等。
一般的合成步骤
本发明的化合物可以由容易得到的起始物质采用以下的一般方法和步骤制得。尽管在以下的流程图说明了本发明的特定方面，本领域的技术人员将认识到本发明的所有方面可以采用在此描述的方法或本领域技术人员已知的其它方法、试剂和起始物质来制得。应当理解，当给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，除非另外说明，也可以使用其他工艺条件。最适的反应条件可以随使用的特定反应物或溶剂而变化，但是本领域的技术人员通过常规优化的操作可以确定这样的反应条件。
此外，为了防止某些官能团经受不希望的反应，需要常规的保护基团，这对本领技术人员来讲是显而易见的。用于特定官能团的适合的保护基团的选择以及保护和脱保护的适宜的条件，也是为现有技术所熟知的。例如，多数的保护基团以及其引入和除去，描述于T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，纽约1999，并且在此引入作为参考。
在一个合成的方法中，式(I)和(II)的化合物按照流程图A的说明制备。(下述的流程图所示的取代基和可变量，除非另外指出，具有如上所给出的定义)
流程图A
Figure G2005800022796D00131
其中P1表示羟基-保护基团，P2表示羟基-保护基团，且L表示离去基团，如溴。
如流程图A所示，式1的化合物首先和芳胺(2)反应得到式3的中间体。通常，这个反应在有碱和过渡金属催化剂和芳基膦配体存在的有机溶剂中加热进行。将芳基偶合到芳胺上的有用的催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基。反应通常在约50℃-约120℃之间加热约0.25-约12小时。保护基团P1通常是甲硅烷基保护基团，通常使用氟化物或酸试剂将其从式3的中间体上除去，得到式4的中间体。保护基团P2通常是苄基保护基团，通常使用碳载钯催化剂将其从式4的中间体除去，得到产物。
流程图B中说明了制备中间体3的另一种的方法。
流程图B
Figure G2005800022796D00141
在流程图B中，中间体5和6偶合制得中间体3的条件，与流程图A中中间体1和2偶合所采用的条件通常是相同的。
然而，在流程图C中说明了制备中间体3的另一个可选择性的方法。
流程图C
Figure G2005800022796D00142
流程图C的反应通常是在有碱存在下的极性的非质子溶剂中进行。通常适合的溶剂包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等等。反应通常是在约60℃-约140℃之间加热约0.25-约4小时。
在本申请所述反应中使用的式1和7的化合物，根据本领域已知的步骤是容易制得的，例如美国专利6,653,323 B2和6,670,376 B1中描述的，其在此引入作为参考，并在此参考。在加热下，在非质子溶剂中中间体7和2-(4-氨基苯基)乙胺反应可以制得中间体5。
中间体2和6是可商购的或由容易获得的起始原料容易地制得。例如，当R5是-[O-C1-6亚烷基]n-NR10R11而R6是氢，通式2的中间体2′，可以由流程图D的方法制备。
流程图D
其中R5a是这样定义的，-OR5a是-[O-C1-6亚烷基]n-NR10R11。作为流程图D的适合反应条件的一个实例，反应在氢化钠存在的条件下，在二甲亚砜中进行。
例如，当R5是C1-6亚烷基-NR12R13而R6是氢时，通式2的中间体2″，可以由流程图E的方法制备。
流程图E
其中R5b是C1-6亚烷基。
式8的中间体可以由式2的中间体与用离去基团在苯环的4-位取代的苯乙胺(例如4-溴苯乙胺)反应来制得。
关于制备本发明的代表性的化合物或对此的中间体的特定的反应条件和其它步骤的进一步的细节，描述于以下的实施例中。
因此，在方法方面，本发明提供了一种制备式(I)的化合物或其盐或立体异构体或保护的衍生物的方法，所述方法包括：
(a)
(i)在过渡金属催化剂存在下，使式(III)的化合物：
Figure G2005800022796D00161
与式(IV)的化合物反应：
Figure G2005800022796D00162
或
(ii)使式(V)的化合物：
与式(VI)的化合物反应：
Figure G2005800022796D00164
其中P1是羟基保护基团，R1a、R2a、R3a和R4a或者各自独立地与式(I)中的R1、R2、R3和R4的定义相同，或者是-OP2，其中P2是羟基保护基团，A和B中的一个是离去基团，而A和B中的另一个是-NH2；L是离去基团；且R5、R6、R7、R8和R9如式(I)中所定义，得到式(VII)的化合物：
Figure G2005800022796D00171
(b)脱去保护基团P1得到式(VIII)的化合物：
Figure G2005800022796D00172
和
(c)当R1a、R2a、R3a或R4a任一个是-OP2时，脱去保护基团P2得到式(I)的化合物或其盐或立体异构体。
药物组合物
本发明还提供了包含本发明的化合物的药物组合物。因此，该化合物，优选以药物可接受的盐的形式，可以配制成任何适合的给药形式，如口服或胃肠外给药，或吸入给药。
作为说明，化合物可以与常规药物载体和赋形剂混合，以粉剂、片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂和薄片(wafer)等形式使用。这样的药物组合物将包含约0.05-约90％重量的活性化合物，更通常的是约0.1-约30％。药物组合物可以包含常规的载体和赋形剂，如玉米淀粉或明胶、乳糖、硫酸镁、硬脂酸镁、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。常用于本发明制剂中的崩解剂包括交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、羟乙酸淀粉钠和藻酸。
液体组合物一般由在适合液体载体中化合物或其药物可接受的盐的混悬剂或溶液组成，例如乙醇、甘油、山梨糖醇、非水溶剂如聚乙二醇、油类或水，任选含助悬剂、增溶剂(如环糊精)、防腐剂、表面活性剂、湿润剂、芳香剂或着色剂。选择性地，液体制剂可以由可重制的粉末制得。
例如，含活性化合物、助悬剂、蔗糖和增甜剂的粉末可以用水重制形成混悬液；糖浆剂可以由含活性成分、蔗糖和增甜剂的粉末制得。
片剂形式的组合物可以采用任何合适的常规用于制备固体组合物的药物载体。所述载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。片剂还可以用彩色薄膜包衣，或内含颜色作为载体的一部分。此外，活性化合物可以配制成受控释放的剂型如含亲水或疏水基质的片剂。
胶囊剂形式的组合物，可以采用常规的装胶囊步骤制得，例如将活性化合物和赋形剂掺入硬明胶胶囊中。或者地，可以制备活性化合物和高分子量的聚乙二醇的半固体基质，装填入硬明胶胶囊中；或可以制备活性化合物的聚乙二醇的溶液或可食用油的混悬液，例如制备成液体石蜡或分馏椰子油，并将其装入软明胶胶囊中。
可以包括的片剂粘合剂是阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。可以使用的润滑剂包括硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐、硬脂酸、硅油、滑石、蜡、油和胶态二氧化硅。
也可以使用芳香剂如薄荷、冬青油，樱桃调味剂。相应地，可能需要加入着色剂使剂型在外观上更吸引人或有助于产品的识别。
本发明的化合物及其药物可接受的盐当胃肠外给予时是有效的，可以配制成肌肉内、鞘内或静脉内给药。
用于肌内或鞘内给药的典型的组合物将由在油中的活性成分的混悬液或溶液组成，例如花生油或芝麻油。用于静脉内或鞘内给药的典型的组合物将由无菌等渗的水溶液组成，例如含活性成分和葡萄糖或氯化钠或葡萄糖和氯化钠的混合物。其它实例是乳酸林格注射液，加葡萄糖的乳酸格林注射液、含葡萄糖的Normosol-M、Isolyte E、酰化(acylated)格林注射液等等。任选的，共溶剂例如聚乙二醇；鳌合剂例如乙二胺四乙酸；增溶剂例如环糊精；和抗氧化剂例如焦亚硫酸钠，可以包括在配方中。或者，溶液可以冷冻干燥，随后在给药前用适合的溶剂重制。
局部给药有效的本发明的化合物及其药物可接受的盐可以配制为经皮组合物或经皮传送系统(“贴剂”)。这样的组合物包括，例如背衬、活性化合物储库、控释膜、衬垫和压敏胶。所述经皮贴剂可用于提供以受控的量连续或不连续的注入本发明的化合物。用于药物制剂传送的经皮贴剂的结构和用途是现有技术熟知的。例如，参见美国专利申请号5,023,252。所述贴剂可以制成连续的、脉冲式释放药物的形式，或者需要时即释放的剂型。
给予本发明的化合物的一个优选的方式是吸入剂。吸入剂是一个有效的传送药剂至呼吸道的方式。有三种一般类型的药物吸入装置：喷雾器吸入器、干粉吸入器(DPI)和定量吸入器(MDI)。常规喷雾器装置产生高速的气流，引起治疗剂像雾一样喷雾，其被带进患者的呼吸道。治疗剂配制成液体形式如可呼吸大小的微粒化颗粒的溶液或混悬液，其中微粒化通常定义为具有约90％或更多的直径小于约10μm的颗粒。
常规喷雾器装置中使用的典型的制剂是活性剂药用盐的等渗水溶液，活性剂的浓度介于约0.05μg/mL至1mg/mL之间。适合的喷雾器装置能从商业上购得，例如，PARI GmbH(Starnberg，德国)。例如，其它喷雾器装置已经公开于美国专利号6,123,068。
DPI通常以自由流动的粉末的形式给予治疗剂，在吸入的时候其可以分散于患者的吸入的气流。使用外部的能源来分散粉末的选择性的DP I装置，也有了进展。为了得到自由流动的粉末，治疗剂可以用适合的赋形剂(例如，乳糖或淀粉)来配制。例如，干粉制剂可以通过将干的乳糖颗粒与本发明的化合物(即，活性剂)适合形式的微粒化的颗粒混合，通常是药物可接受的盐的形式，再干掺和来制得。选择性地，制剂可以不加入赋形剂进行配制。制剂装入干粉配送器或用于干粉传送装置的吸入药筒或胶囊。
可商购的DPI传送装置的实例包括Diskhaler(GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)(参见，例如美国专利号5,035,237)；Diskus(GlaxoSmithKline)(参见，例如美国专利号6,378,519)；Turbuhaler(AstraZeneca，Wilmington，DE)(参见，例如美国专利号4,524,769)；和Rotahaler(GlaxoSmithKline)(参见，例如美国专利号4,353,365)。适合的DPI装置的进一步实例描述于美国专利号5,415,162、5,239,993和5,715,810，以及其中的参考文献。
MDI通常用压缩的气体推进剂排放出计量量的治疗剂。用于MDI给药的制剂包括在液化的推进剂中的活性成分的溶液或混悬液。含氯氟烃如CCl3F，已被常规用作推进剂，由于对于这样的药物对臭氧层的不利影响的担心，开发使用了采用氢氟烷烃(HFA)如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3，-七氟-正丙烷(HFA 227)的制剂。用于MDI给药的HFA制剂的另外的组分包括共溶剂如乙醇或戊烷，和表面活性剂如脱水山梨醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油(参见，例如美国专利号5,225,183、EP 0717987 A2和WO92/22286)。
因此，用于MDI给药的适合的制剂可以包括约0.001％-约2％重量的已有的晶型，约0％-约20％重量的乙醇和约0％-约5％重量的表面活性剂，剩余物是HFA推进剂。在一个制备制剂的方法中，冷冻和加压的氢氟烷烃加入含已有的晶型、乙醇(假如存在)和表面活性剂(假如存在)的管瓶中。为了制备混悬液，以微粒化颗粒形式提供药用盐。将制剂装入气雾剂罐中，所述罐形成了MDI装置的一部分。美国专利号6,006,745和6,143,227提供了专门开发的用于HFA推进剂使用的MDI装置的实施例。
在另一种制剂中，通过在活性化合物的药用盐的微粒化颗粒上喷雾干燥的表面活性剂的包衣，制得混悬剂配方(参见，例如WO 99/53901和WO 00/61108)。制备适合呼吸的颗粒的方法的另外的实施例与适于吸入给药的制剂和装置参见美国专利号6,268,533、5,983,956、5,874,063和6,221,398，WO 99/55319和WO 00/30614。
应该理解的是适于特定方式的给药的本发明化合物的任何形式(即，游离碱、药用盐或溶剂化物)，可以适用于上述的药物组合物形式。
预计活性化合物在广泛的剂量范围内是有效的，并以治疗有效量给药。然而，应当理解，实际给药的化合物量是由医生按照有关的事实(包括将要治疗的病症、选择的给药途径、实际给药的化合物及其相对活性、年龄、体重、个体患者的反应、患者症状的严重性等)来决定的。
化合物可以周期性的剂量给药：每周一次、每周多次、每日一次或每日多次剂量。治疗方案可能要求在很长的时间阶段给药(例如几周或数月)，或治疗方案可能要求长期给药。口服给药的合适剂量是约0.05μg/天-约100mg/天的一般范围，优选是约0.5μg/天-约1000μg/天。
吸入给药的治疗剂的合适剂量是约0.05μg/天-约1000μg/天的一般范围，优选是约0.1μg/天-约500μg/天。应当理解的是，在确定吸入给药的合适剂量时，要考虑作为特定的传送装置的特征的传送到肺的活性剂的比例。
在其它性质中，已发现本发明的化合物是强有力的和选择性的β2肾上腺素能受体激动剂。特别地，与β1和β3肾上腺素能受体比较，本发明的化合物显示了对β2肾上腺素能受体有极好的选择性。此外，已发现本发明的化合物具有令人惊讶和出人意料的作用持续时间。如以下生物测定中描述的，已证明本发明的化合物在支气管保护的动物模型中的作用时间大于24小时。
因此本发明提供了一种治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病和病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给于治疗有效量的本发明的化合物或含本发明化合物的药物组合物。
本活性剂还可以用作另外含一种或多种其它的治疗剂的组合的一部分。例如，本活性剂可以与一种或多种治疗剂联合给药，所述治疗剂选自抗炎药(例如，皮质类固醇和非甾体类抗炎药(NSAIDs)、抗胆碱能药(特别是毒蕈碱的受体拮抗剂)、其它β2肾上腺素能受体激动剂、抗感染药(例如，抗生素或抗病毒药)或抗组胺剂。因此，在进一步方面，本发明提供包含本发明的化合物和一种或多种治疗剂(例如，抗炎药、抗胆碱能药、另外的β2肾上腺素能受体激动剂、抗感染药或抗组胺剂)的组合。
其它的治疗剂可以药物可接受的盐或溶剂化物的形式使用。合适时，其它治疗剂可以光学上纯的立体异构体形式使用。
适合的抗炎药包括皮质类固醇和NSAIDs。可以用于与本发明的化合物组合的合适的皮质类固醇为那些口服和吸入的皮质类固醇及其具有抗炎活性的前药。实例包括甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(carbothioic acid)S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(例如，17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如，糠酸酯)、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德、布替可特丙酸酯、RPR-106541和ST-126。优选的皮质类固醇包括氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯，更优选6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯。
合适的NSAIDs包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如茶碱、PDE4抑制剂或者混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂(例如，孟鲁司特)、白三烯合成抑制剂、iNOS抑制剂、蛋白酶抑制剂如类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如趋化因子拮抗剂，如白介素抗体(αIL抗体)、特别地αIL-4疗法、αIL-13疗法或其组合)；或者细胞因子合成抑制剂。合适的其它的β2-肾上腺素受体激动剂包括沙美特罗(例如作为昔萘酸盐)、沙丁胺醇(例如作为硫酸盐或者游离碱)、福美特罗(例如作为富马酸盐)、非诺特罗或者特布他林及其盐。
还有益的是本活性剂与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂组合的用途。代表性的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂包括，但是不限于，顺式4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸、2-甲氧甲酰-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸等，或其药学上可接受的盐。其它代表性的PDE4或混合的PDE3/PDE4抑制剂包括AWD-12-281(elbion)、NCS-613(INSERM)、D-4418(Chiroscience和Schering-Plough)、CI-1018或PD-168787(Pfizer)、WO 99/16766中公开的苯并间二氧杂环戊二烯化合物、K-34(Kyowa Hakko)、V-11294A(Napp)、罗氟司特(Byk-Gulden)、WO99/47505中公开的pthalazinone化合物(Byk-Gulden)、Pumafentrine(Byk-Gulden，目前为Altana)、阿罗茶碱(Almirall-Prodesfarma)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe Seiyaku)和T2585(TanabeSeiyaku)。
合适的抗胆碱能药是充当毒蕈碱受体拮抗剂的那些化合物，特别是M1、M2或M3受体的拮抗剂的那些化合物或其组合。示范性化合物有颠茄植物的生物碱，例如阿托品、东莨菪碱、后马托品、莨菪碱；这些化合物通常是作为叔胺的盐而给药的。这些药物、特别是盐形式容易从大量商业来源获得或者可以利用文献资料制备：
阿托品-CAS-51-55-8或者CAS-51-48-1(无水形式)，阿托品硫酸盐-CAS-5908-99-6；阿托品氧化物-CAS-4438-22-6或者其HCl盐-CAS-4574-60-1和甲基阿托品硝酸盐-CAS-52-88-0。
后马托品-CAS-87-00-3，氢溴酸盐-CAS-51-56-9，甲基溴化物盐-CAS-80-49-9。
莨菪碱(d，l)-CAS-101-31-5，氢溴酸盐-CAS-306-03-6和硫酸盐-CAS-6835-16-1。
东莨菪碱-CAS-51-34-3，氢溴酸盐-CAS-6533-68-2，甲基溴化物盐-CAS-155-41-9。
优选抗胆碱能药包括以爱全乐(Atrovent)的名称销售的异丙托铵(例如作为溴化物)，氧托铵(例如作为溴化物)和噻托铵(例如作为溴化物)(CAS-139404-48-1)。重要的还有：甲胺太林(CAS-53-46-3)、溴化丙胺太林(CAS-50-34-9)、甲溴辛托品或Valpin 50(CAS-80-50-2)、克利溴铵(Quarzan，CAS-3485-62-9)、copyrrolate(Robinul)、异丙碘铵(CAS-71-81-8)、溴美喷酯(美国专利2,918,408)、曲地氯胺(Pathilone，CAS-4310-35-4)和甲硫己环铵(Tral，CAS-115-63-9)。还参见盐酸环喷托酯(CAS-5870-29-1)、托品酰胺(CAS-1508-75-4)、盐酸苯海索(CAS-144-11-6)、哌仑西平(CAS-29868-97-1)、替仑西平(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116或者美索曲明和在WO 01/04118中公开的化合物，其公开通过引用结合到本文中。
合适的抗组胺药(也称作H1-受体拮抗剂)包括任何一种或者更多种的大量已知抑制H1-受体并且对于人类使用是安全的拮抗剂。它们都是组胺与H1-受体相互作用的可逆的、竞争性抑制剂。这些抑制剂的大部分，大多数为第一代拮抗剂，其特征在于，基于它们的核心结构，如乙醇胺、乙二胺和烷基胺。另外，其它的第一代抗组胺药包括那些可以以基于哌嗪和吩噻嗪为特征的药物。第二代拮抗剂，其为非-镇静的，具有类似的结构-活性关系，它们保留了核心亚乙基(烷基胺)或者模拟具有哌嗪或者哌啶的叔胺基团。举例说明的拮抗剂如下：
乙醇胺类：马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、盐酸苯海拉明和茶苯海明。
乙二胺类：马来酸美吡拉明、曲吡那敏HCl和枸橼酸曲吡那敏。
烷基胺类：氯吡那敏及其盐例如马来酸盐和阿伐斯汀。
哌嗪类：羟嗪HCl、双羟萘酸羟嗪、赛克利嗪HCl、乳酸赛克利嗪、美克洛嗪HCl和西替利嗪HCl。
哌啶类：阿斯咪唑、左卡巴斯汀HCl、氯雷他啶或其脱乙酯基类似物，和特非那定和盐酸非索非那定或者另一种药学上可接受的盐。
盐酸氮卓斯汀也是一种H1受体拮抗剂，它可以用于与本发明的化合物的组合。
优选抗组胺药的实例包括美沙吡林和氯雷他定。
因此，本发明在进一步方面提供一种含式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物或立体异构体与皮质类固醇的组合。特别地，本发明提供一种组合，其中皮质类固醇是丙酸氟替卡松或皮质类固醇是6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯或6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯。
因此，本发明在进一步方面提供了包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物或立体异构体与磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂的组合。
因此，本发明在进一步方面提供了包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物或立体异构体与抗胆碱能药的组合。
因此，本发明在进一步方面提供了包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物或立体异构体和抗组胺剂的组合。
因此，本发明在进一步方面提供了包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物或立体异构体连同磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂和皮质类固醇的组合。
因此，本发明在进一步方面提供了包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物或立体异构体连同抗胆碱能药和皮质类固醇的组合。
如以上所用的组合，术语“式(I)的化合物”包括式(II)的化合物及其优选的基团，任何单独公开的一种或多种化合物。
因此，本发明药物组合物可以任选的包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物或立体异构体与一种或多种其它治疗剂，如以上所述的。
本发明的组合的单个化合物可以分开配制或以单一的药物组合物配制在一起。单个化合物可以以分开或者组合的药用制剂顺序或者同时给药。已知治疗剂的合适剂量对本领域技术人员来讲是显而易见的。因此，本发明的治疗方法包括该组合的单个化合物以分开或者组合的药用制剂顺序或者同时给药。
因此，根据进一步方面，本发明提供治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或病症的方法，包括向哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物或立体异构体与一种或多种其它治疗剂的组合。
由于本发明的化合物是β2肾上腺素能受体激动剂，所述化合物还可以用作调查或研究含有β2肾上腺素能受体的生物系统或样品的研究工具，或用来发现新的β2肾上腺素能受体激动剂。而且，因为与其它β肾上腺素能亚型受体的结合和功能活性的比较，本发明的化合物表现出对β2肾上腺素能受体的选择性，所以所述化合物还用于研究生物系统或样品中的β2肾上腺素能受体的选择性的激动作用。任何含β2肾上腺素能受体的合适的生物系统或样品可用于所述研究中，该研究可以在体外或体内进行。适合于研究的代表性的生物系统和样品包括，但不限于细胞、细胞提取物、质膜、组织样品、哺乳动物(如小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗、猪等)等等。
使含β2肾上腺素能受体的生物系统或样品与β2肾上腺素能受体-激动(agonizing)量的本发明的化合物接触。采用常规的操作和装置(如放射配基结合试验和功能测定)，来确定激动β2肾上腺素能受体的效应，例如如下所述的配基-介导的细胞内环腺苷酸单磷酸(cAMP)变化的测定或相似性质的测定。本发明化合物的β2肾上腺素能受体激动量通常是约1毫微摩尔至约1000毫微摩尔的范围。当本发明的化合物用作发现新的β2肾上腺素能受体激动剂的研究工具时，作为分开的实施方式本发明还包括，对比数据(使用合适的测定)的产生和鉴定目标试验化合物的试验数据的分析。
下述的非限制性实施例说明了本发明的代表性的药物组合物。本发明活性化合物的制剂的另外的合适载体还可以在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第二十版，Lippincott Williams& Wilkins，Philadelphia，PA，2000中找到。
制剂实施例A
这个实施例说明了用于本发明化合物口服给药的代表性药物组合物的制备。
混合上述成分，填充入硬壳明胶胶囊内。
制剂实施例B
这个实施例说明了用于本发明化合物口服给药的另一个代表性药物组合物的制备。
Figure G2005800022796D00272
以上成分直接混合，压成有单个压痕的片剂。
制剂实施例C
这个实施例说明了用于本发明化合物口服给药的代表性药物组合物的制备。
制备具有以下组分的口服混悬剂。
Figure G2005800022796D00281
制剂实施例D
这个实施例说明了含本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
制备具有以下组分的已缓冲至pH4的可注射的制剂。
制剂实施例E
这个实施例说明了用于注射本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
通过向1mg的本发明化合物中加入20mL的无菌水制备重制的溶液。使用前，该溶液用200mL的可与活性化合物配伍的静脉注射的液体稀释。所述液体选自5％葡萄糖溶液、0.9％氯化钠溶液或5％的葡萄糖和0.9％的氯化钠的混合溶液。其它实施例是乳酸格林注射液、含5％的葡萄糖的乳酸格林注射液、含5％的葡萄糖的Normosol-M、Isolyte E和酰化的格林注射液。
制剂实施例F
这个实施例说明了用于本发明化合物的局部施用的代表性药物组合物的制备。
合并以上除了水的所有成分，搅拌下加热至60℃。在60℃时，在剧烈搅拌下加入足量的水使成分乳化，再适量加入水至100g。
制剂实施例G
这个实施例说明了含本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
把0.1mg活性化合物的药用盐溶解于用柠檬酸酸化的0.9％的氯化钠溶液中，制得用于喷雾器的含水气雾剂制剂。搅拌混合物并超声处理直到活性盐溶解完。缓慢加入NaOH调节溶液的pH至3-8的范围。
制剂实施例H
这个实施例说明了用于吸入药筒的含本发明化合物的干粉制剂的制备。
活性化合物的药用盐在与乳糖掺和前，先微粒化。使用粉剂吸入器来给予药筒的内含物。
制剂实施例I
这个实施例说明了用于干粉吸入装置的含本发明化合物的干粉制剂的制备。
制备微粒化的药用盐和乳糖的体积配方比为1∶200的药物组合物。把组合物填充入干粉吸入装置，所述装置能传送每剂量约10μg-约100μg的活性药物成分。
制剂实施例J
这个实施例说明了用于计量剂量吸入器的含本发明化合物的制剂的制备。
将5g平均尺寸小于10μm的微粒化颗粒的活性化合物分散于胶体溶液中制成含5％的活性化合物的药用盐、0.5％卵磷脂和0.5％海藻糖的混悬液，所述胶体溶液由0.5g的海藻糖和0.5g的卵磷脂溶解于100mL的软化水中形成。混悬液喷雾干燥，所得的物质微粒化得到平均直径小于1.5μm的颗粒。将颗粒装填入含加压的1，1，1，2-四氟乙烷的罐中。
制剂实施例K
这个实施例说明了用于计量剂量吸入器的含本发明化合物的制剂的制备。
将10g平均尺寸小于10μm的微粒化颗粒的活性化合物分散于溶液中制成含5％的活性化合物的药用盐、0.1％卵磷脂的混悬液，所述溶液由0.2g的卵磷脂溶解于200mL的软化水中形成。混悬液喷雾干燥，所得的物质微粒化得到平均直径小于1.5μm的颗粒。将颗粒装填入含加压的1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷的罐中。
生物学测定
本发明的化合物及其药物可接受的盐，表现出生物活性，用于药物治疗。化合物结合β2肾上腺素能受体的能力及其选择性、激动潜能和内在活性，可以用以下的试验A-B证明，或使用本领域已知的其它试验证明。
           缩写
％Eff            ％效价
ATCC             美国典型培养物保藏中心
BSA              牛血清白蛋白
cAMP             3′：5′-环磷酸腺苷
DMEM             Dulbecco改进的Eagle培养基
DMSO             二甲亚砜
EDTA             乙二胺四乙酸
Emax             最大效价
FBS              胎牛血清
Gly              甘氨酸
HEK-293          人胚肾-293
PBS              磷酸盐缓冲盐水
rpm              转/分
Tris             三(羟甲基)氨基甲烷
来自表达人β1或β2肾上腺素能受体的细胞的膜制剂
HEK-293衍生的细胞系稳定地表达克隆的人β1或β2肾上腺素能受体，使之在含10％的透析的FBS并存在500μg/mL的遗传霉素(Geneticin)的DMEM中分别地生长到几乎布满(汇合，confluency)。使用乙二胺四乙酸钠(Versene)1∶5,000(PBS中0.2g/L EDTA)和细胞刮刀移出(lifted)单层细胞。细胞在1,000rpm的离心分离下沉淀，细胞沉淀在-80℃下冷冻保存或立刻制成膜。就制备而言，细胞沉淀再悬浮于溶胞缓冲液(10mM的Tris/HCL pH 7.4 @ 4℃，每50mL的缓冲液(Roche cat.# 1697498，Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)有一片“含2mM的EDTA的完全性蛋白酶抑制剂混合物片”)，并在冰上使用吻合紧密的Dounce玻璃匀浆器(20strokes)匀化。匀浆在20,000xg下离心分离，经过如上的再悬浮和离心分离，该沉淀用溶胞缓冲液洗一次。最后的沉淀(pellet)再悬浮于膜缓冲液(75mM的Tris/HCl pH 7.4，12.5mM的MgCl2，1mM的EDTA @25℃)。用Bradford的方法(Bradford MM.，Analytical Biochemistry，1976，72，248-54)测定膜悬浮液的蛋白质浓度。薄以等分试样在-80℃下冷冻保存。
试验A
对人β1和β2肾上腺素能受体的放射配基结合试验
结合测定在96-孔的微量滴定板中进行，在测定缓冲液(75mM的Tris/HCl pH 7.4@25℃，12.5mM的MgCl2，1mM的EDTA，0.2％的BSA)中以100μL的总测定量，含有5μg的含有人β2肾上腺素能受体膜的膜蛋白或含2.5μg的含有人β1肾上腺素能受体膜的膜蛋白。采用[3H]二氢阿普洛尔(NET-720，100Ci/mmol，PerkinElmer LifeSciences Inc.，Boston，MA)在从0.01nM-200nM的10个不同的浓度范围下，进行放射性配基的Kd值的测定的饱和结合研究。用1nM的[3H]二氢阿普洛尔和从40pM-10μM的10个不同的浓度的化合物，进行化合物pKi值的测定的置换测定。化合物溶解于溶解缓冲液(25mM的Gly-HCl，pH 3.0，含50％的DMSO)中浓度为10mM，然后在50mM的pH 3.0的Gly-HCl中稀释至1mM，从这里连续稀释成测定的缓冲液。在存在10μM的未标记的阿普洛尔的条件下，测定非特异结合。测定在室温下温育(incubated)90分钟，通过预先浸渍在0.3％的聚乙烯亚胺中的GF/B玻璃纤维滤板(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)快速过滤使反应终止。滤板用滤过的缓冲液(75mM的Tris/HCl，pH7.4@4℃，12.5mM的MgCl2，1mM的EDTA)冲洗三次除去未结合放射性配基。将板干燥，加入50μL的Microscint-20液体闪烁流体(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)，板用液体闪烁计数器(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)计数。采用使用一位点竞争的3参数模型的GraphPad Prism软件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)通过非线性回归分析结合数据。当存在10μM的阿普洛尔的条件下测定时，曲线最小值固定在非特异结合的值上。采用Cheng-Prusoff方程，从观察到的IC50值和放射性配基的Kd值计算化合物的Ki(Cheng Y.和Prusoff WH.，Biochemical Pharmacology，1973年，22期，23期，第3099-108页)。受体亚型选择性计算为Ki(β1)/Ki(β2)之比。本发明的化合物证明，与β1肾上腺素能受体的结合比，与β2肾上腺素能受体的结合更好，即，Ki(β1)＞Ki(β2)，选择性大于约30。
试验B
分别异源地表达人β1肾上腺素受体、β2肾上腺素受体和β3肾上腺素受体的细胞系的全细胞cAMP闪式板(Flashplate)测定法
稳定地表达克隆的人β1肾上腺素能受体(克隆H34.1)的HEK-293细胞系，在由用10％的FBS和500μg/mL的遗传霉素补充的DMEM组成的培养基中长到约70％-90％的汇合(confluency)。稳定地表达克隆的人β2-肾上腺素受体(克隆H24.14)的HEK-293细胞系在相同的培养基中长到全部汇合。稳定地表达人β3-肾上腺素受体的CHO-K1的细胞系在用10％FBS和每第五传代加入800μg/mL的遗传霉素补充的Ham’s F-12培养基中长到70％-90％的汇合。在测定前一天，培养物都转换到相同的不含抗生素的生长培养基中。
根据厂商的说明书，采用含125I-cAMP的闪式板腺苷酸环化酶活化测定系统(NEN SMP004，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)的放射免疫测定格式完成cAMP的测定。
在测定的当天，细胞用PBS漂洗一次，用1∶5,000的乙二胺四乙酸(PBS中含0.2g/L的EDTA)悬浮起来(lifted)并计数。在1,000rpm下，细胞用离心机分离沉淀，再悬浮在预加热至37℃的刺激缓冲液中。因为细胞表达β1-肾上腺素受体，10nM的ICI 118,551加入刺激缓冲液，细胞在37℃下温育10分钟。细胞在分别表达β1-肾上腺素受体-、β2-肾上腺素受体-和β3-肾上腺素受体的细胞的30,000、40,000和70,000个细胞/孔的最后浓度下使用。化合物溶解于DMSO为10mM的浓度，然后用50mM的pH 3.0的Gly-HCl稀释至1mM，从这里连续稀释成分析缓冲液(75mM的Tris/HCl，pH 7.4@25℃，12.5mM的MgCl2，1mM的EDTA，0.2％的BSA)。化合物在测定法中以10μM-9.5pM的11个不同的浓度进行试验。反应在37℃下温育10分钟，通过加入100μL的冰冷的检验缓冲液停止反应。将平皿密封，在4℃下温育整夜，在第二天早上用topcount闪烁计数器(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)计数。基于观察到的样品和cAMP标准计算出反应每mL产生的cAMP的量，如厂商的使用说明书描述的。采用使用S形剂量响应(希尔斜率＝1)的3参数模型的GraphPad Prism软件包(GraphPadSoftware，Inc.，San Diego，CA)通过非线性回归分析数据。激动剂的效力表达为pEC50值。
本发明的化合物显示了在测定中对β2肾上腺素能受体的有效活性，如证据pEC50值大于约9所示。此外，测试的化合物显示了在功能性活动中与β1受体和β3受体相比，对β2受体有选择性。特别地，本发明的化合物显示了EC50(β1)/EC50(β2)之比大于约10，EC50(β3)/EC50(β2)之比大于约50。
试验C
内源性地表达人β2肾上腺素能受体的肺上皮细胞系的全细胞cAMP闪式板测定法
因为在表达内源性水平的β2肾上腺素能受体的细胞系中测定激动剂潜能和效力(内在活性)，所以使用人肺上皮细胞系(BEAS-2B)(ATCC CRL-9609，American Type Culture Collection，Manassas，VA)(January B等人，British Journal of Pharmacology，1998年，123卷第4期，第701-11页)。细胞在完全无血清的培养基(含肾上腺素和维甲酸的LHC-9 MEDIUM，cat # 181-500，BiosourceInternational，Camarillo，CA)长到75％-90％的汇合。在测定前一天，培养基转换为LHC-8(不含肾上腺素和维甲酸，cat # 141-500，Biosource International，Camarillo，CA)。
根据厂商的说明书，采用含125I-cAMP的闪式板腺苷酸环化酶活化测定系统(NEN SMP004，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)的放射免疫测定格式完成cAMP的测定。
在测定的当天，细胞用PBS漂洗，刮下并用5mM的含EDTA的PBS悬浮起来，并计数。在1,000rpm下，细胞用离心机分离沉淀，再以600,000细胞/mL的最后浓度悬浮于预加热至37℃的刺激缓冲液中。在测定中，细胞使用30,000细胞/mL的最终浓度。化合物溶解于溶解缓冲液(25mM的pH 3.0的Gly-HCl，含50％的DMSO)中为10mM的浓度，然后用50mM的pH 3.0的Gly-HCl稀释至1mM，从这里连续稀释成测定的缓冲液(75mM的Tris/HCl，pH 7.4@25℃，12.5mM的MgCl2，1mM的EDTA，0.2％的BSA)。
化合物在测定中在10μM-40pM的10个不同浓度下进行试验。最大响应在存在10μM的异丙醇的条件下确定。反应在37℃下温育10分钟，通过加入100μL的冰冷的检验缓冲液停止反应。把平皿密封，在4℃下温育整夜，在第二天早上用topcount闪烁计数器(PackardBioScience Co.，Meriden，CT)计数。基于观察到的样品和cAMP标准计算出反应每mL产生的cAMP的量，如厂商的使用手册中描述的。采用具有可变斜率的S形剂量响应的4参数模型的GraphPad Prism软件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)通过非线性回归进行数据分析。在这个测定中，试验的本发明的化合物证明pEC50值大于约8。
化合物的效价(％Eff)由观察到的Emax(拟合曲线的顶点)和从10μM的异丙醇获得的最大响应之比计算出，表达为相对于异丙醇的％Eff。证明测试的化合物％Eff大于约50。
试验D
豚鼠模型中的对抗乙酰胆碱诱导的支气管痉挛的支气管保护的测定
几组体重介于250和350g之间的6只雄性豚鼠(Duncan-Hartley(HsdPoc：DH)Harlan，Madison，WI)，分别用笼子卡片辨别。自始至终，允许研究的动物随意地吃食物和喝水。
在全身暴露于定量给药室(dosing chamber)(R & S Molds，SanCarlos，CA)中，通过吸入10分钟给予测试的化合物。安排定量给药室，使气雾剂从中央的多支管(central manifold)同时递送到6个单独的室(chamber)。60分钟顺应周期和暴露于喷雾的注射用水(WFI)10分钟后，豚鼠暴露于试验化合物的气雾剂或载体(WFI)。这些气雾剂由使用22psi压力的气体混合物(CO2＝5％、O2＝21％和N2＝74％)推动的LC星级喷雾装置(型号22F51，PARI呼吸装备，Inc.Midlothian，VA)的水溶液产生。在工作压力下通过喷雾器的气流大约是3L/分钟。产生的气雾剂通过正压推进腔内。未稀释的空气用于雾化器溶液的传送。在10分钟的喷雾过程中，大约喷雾了1.8mL的溶液。通过比较喷雾前后的填充了液体的喷雾器的重量，用重量分析法测量出喷雾的溶液的量。
服药后1.5、24、48和72小时，采用全身体积描记法评价吸入法给药的化合物的支气管保护的效果。肺部评估开始前45分钟，每只豚鼠肌内注射氯胺酮(43.75mg/kg)、赛拉嗪(3.50mg/kg)、乙酰丙嗪(1.05mg/kg)来麻醉。外科手术位点剃毛和用70％的酒精清理过后，做一个2-5cm的颈前侧面的中线切口。然后，分离颈静脉，用充满生理盐水的聚乙烯导管(PE-50，Becton Dickinson，Sparks，MD)插管，使静脉内输注0.1mg/mL的乙酰胆碱(Ach)的生理盐水溶液(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)。然后，自由地切开气管，用14G聚四氟乙烯管(#NE-014，Small Parts，Miami Lakes，FL)插管。如果需要，通过另外肌肉内注射前面提及的麻醉剂混合物来保持麻醉。如果动物对捏拧其脚爪有反应或其呼吸速率大于100次/分钟，监视并调节麻醉的深度。
一旦完成插管，将动物固定在体积描记器(# PLY3114，BuxcoElectronics，Inc.，Sharon，CT)上，插入食管压力插管来测量肺驱动压(压力)。聚四氟乙烯气管的导管连在体积描记器的开口上，使豚鼠呼吸给药室外面的房间空气。密封给药室。热灯用于维持体温，吸入4mL的空气，豚鼠的肺膨胀3次，采用10mL的标准刻度注射器(#5520级，Hans Rudolph，Kansas City，MO)，来确保下面的气道不会萎陷并且动物不会遭受通气过度的痛苦。
基线值在顺应性的0.3-0.9ml/H2O的范围内，在耐药性的每秒0.1-0.199cm H2O/mL的范围内，一旦确定就开始肺的评估。Buxco肺测量计算机程序能够采集并导出与肺有关的值。启动引起实验原始记录和采集的数据的程序。随时间在体积描记器内出现的每次呼吸的体积变化，通过Buxco压力传感器测量。通过累计随时间出现的信号，计算出每次呼吸测量的流量。信号与肺的驱动压一起变化，使用Sensym压力传感器(# TRD4100)采集信号，通过Buxco(MAX 2270)前置放大器将信号和数据采集界面(#’s SFT3400和SFT3813)相连接。所有其它与肺有关的参数从这两个输入信号导出。
基线值采集5分钟，5分钟后豚鼠与Ach发生激发。Ach从实施例1开始按照下述的剂量和规定的时间从注射泵(sp210iw，WorldPrecision Instruments，Inc.，Sarasota，FL)中由静脉内输入1分钟：在5分钟时1.9μg/分，在10分钟时3.8μg/分，在15分钟时7.5μg/分，在20分钟时15.0μg/分，在25分钟时30μg/分，在30分钟时60μg/分。如果紧跟每次Ach给药后的3分钟耐药性或顺应性没有回到基线值，豚鼠的肺随着来自10mL的标准刻度注射器的4mL的空气已经膨胀了3次。记录的与肺有关的参数包括呼吸(呼吸/分钟)、顺应性(mL/cm H2O)和肺耐药性(每秒的cm H2O/mL)(Giles et al.，1971)。一旦在这个实验设计的35分钟完成肺功能测量，将豚鼠从体积描记器上移开，通过CO2窒息安乐死。
量PD2，其定义为使基线肺耐药性加倍的所需Ach的量，其采用肺耐药性值计算出，所述肺耐药性值使用下列方程由Ach激发范围内的流量和压力导出。从所用的方程导出临床上的PC20的计算值(Am.Thoracic Soc，2000)。
PD 2 = anti log [ log C 1 + ( log C 2 - log C 1 ) ( 2 R 0 - R 1 ) R 2 - R 1 ]
其中：
C1＝第二次至最后一次Ach浓度(C2前面的浓度)
C2＝Ach最后浓度(导致肺耐药性(RL)增加两倍的浓度)
R0＝基线RL值
R1＝C1后的RL值
R2＝C2后的RL值
使用方差的单相分析完成数据的统计分析，接着使用Bonferroni/Dunn试验完成此后的分析。P-值＜0.05认为是显著的。
剂量响应曲线与四参数对数方程拟合，采用GraphPad Prism，Windows 3.00版本(GraphPad Software，San Diego，California)。
Y＝Min+(Max-Min)/(1+10^((logED50-X)*Hillslope))，
其中X是剂量的对数，Y是响应值(PD2)，且Y在最小值开始，渐近地到最大值，具有S形。
发现本发明代表性的化合物在服药后超过24小时的时间点上具有显著的支气管保护活性。
提供以下的合成实施例用于说明本发明，无论如何并不理解为限制本发明的范围。
实施例
一般的：除非另外指出，试剂、起始物质和溶剂是从供应商处购得，例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)、J.T.Baker(Phillipsburg，NJ)和Honeywell Burdick和Jackson(Muskegon，MI)，并且无需进一步纯化而使用；反应在氮保护气氛下进行；用薄层色谱法(二氧化硅TLC)、分析型高效液相色谱法(分析HPLC)或质谱测定法监测反应混合物；反应混合物通常用硅胶快速柱色谱法或用制备HPLC，采用以下所述的一般方案提纯；NMR试样溶解于氘代溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中，光谱用Varian Gemini 2000仪器(300MHz)在标准参数下获得；采用Perkin Elmer仪器(PE SCIEX API 150 EX)的电喷离子化方法(ESMS)进行质谱测定法鉴别。
实施例1：5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
a.4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯胺盐酸化物的制备
剧烈搅拌氢化钠(60％分散于矿物油，11.32g、0.28mol)的二甲亚砜(400mL)浆液，在45℃下加热1小时。然后，向这个浆液中加入纯的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(25.3g，1当量)。反应混合物加热至75℃，持续1小时，再在冰浴中冷却至20℃。缓慢加入1-氟代-4-硝基苯(40g，1当量)并保持温度低于30℃，所得的暗红溶液在室温下进一步搅拌1小时。用水(1000mL)结束反应，用二氯甲烷(500mL)萃取，洗涤有机层(1∶1饱和氯化钠水溶液∶水，1000mL)。向有机层中加入3M的盐酸(400ml)来沉淀得到产物。再滤过所得的橙色固体，并用二氯甲烷冲洗直到滤液为无色。
固体物质立刻转移至氢化烧瓶内。加入钯(碳载10％w/w，50％w/w水)，接着加入甲醇(500mL)。在3个大气压的氢气下，剧烈振摇浆液16小时。然后滤掉催化剂，减压除去溶剂，通过用甲苯(3 x 150mL)共沸干燥得到的固体，获得标题中间产物，为白色固体(40g，0.18mol，65％)。
b.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-8-苯甲氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
在90℃下，步骤a的产物(23.2g，1.1当量)、8-苄氧基-5-{(R)-2-[2-(4-溴代-苯基)-乙氨基-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸化物(66.0g，0.1mol)和叔丁醇钠(54.0g，5.5当量)的混合物在甲苯(600mL)中搅拌，直到获得均一的溶液。加入三(二亚苄基丙酮)钯(1.4g，0.015当量)，接着加入外消旋-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(2.87g，0.045当量)。反应混合物在90℃下搅拌3小时，再使其冷却。溶液用水(100mL)洗，用1∶1的饱和的氯化钠水溶液∶水(100mL)洗，然后通过硫酸钠干燥。减压除去溶剂获得标题中间产物，为暗褐色固体(40g粗制的)，其无需进一步纯化即可使用。
c.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
上步的产物用含三乙胺三氢氟化物(36g)的2-丙醇(500mL)/乙醇(100mL)溶液在室温下处理16小时。混合物减压浓缩至其原体积的三分之一。加入1M的氢氧化钠水溶液(500mL)，接着加入乙腈(500mL)和乙酸异丙酯(500mL)。除去水层，有机相用1∶1的饱和氯化钠水溶液∶水(400mL)洗，再用饱和氯化钠水溶液(400mL)洗。有机层通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂获得标题中间产物(50g粗制的)，为棕色固体，其无需进一步纯化即可使用。
d.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
氢氧化钯(10g，碳载20％w/w，水50％w/w)加到上步反应得到的产物中，接着加入乙醇(500mL)。在一个大气压的氢气下，剧烈搅拌该浆体8小时。滤掉催化剂，减压浓缩滤液得到标题化合物(40g)，其用反相HPLC纯化，并冻干分离，为其三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.4(s，1H)，9.3(br s，1H)，8.7(br s，1H)，8.15(m，2H)，7.8(br s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.2)，6.76-7.01(m，10H)，6.42(d，1H，J＝9.6)，6.1(br s，1H)，5.33(d，1H，J＝9.1)，3.8(s，2H)，2.7-3.1(m，6H)，1.21(s，6H)；C29H34N4O4的m/z：[M+H+]的计算值为503.3；实测值为503.5。
实施例2-8：化合物2-8的合成
除了在步骤a用适合的醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇外，采用与实施例1中描述的那些相似的步骤，制得化合物2-8的三氟乙酸盐。
化合物2：5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-乙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮：C27H31N4O4的m/z：[M+H+]的计算值为：475.2，实测值为：475.3。
化合物3：5-[(R)-2-(2-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮：C28H33N4O4的m/z：[M+H+]的计算值为：489.2，实测值为：489.5。
化合物4：5-[(R)-2-(2-{4-[4-(4-氨基-丁氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮：C29H35N4O4的m/z：[M+H+]的计算值为：503.3，实测值为：503.5。
化合物5：5-{(R)-2-[2-(4-{4-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-苯基氨基}-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-8-羟基-1H-喹啉-2-酮：C29H35N4O5的m/z：[M+H+]的计算值为519.3，实测值为519.5。
化合物6：8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮：C31H37N4O5的m/z：[M+H+]的计算值为：545.3，实测值为545.6。
化合物7：8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-{4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮：C31H38N5O4的m/z：[M+H+]的计算值为：544.7，实测值为544.7。
化合物8：8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-{4-[4-嘧啶-2-基甲氧基]-苯基氨基}-苯基)-乙氨基]-乙基]-1H-喹啉-2-酮：C31H31N4O4的m/z：[M+H+]的计算值为523.1，实测值为：523.2。
实施例9：5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-3-三氟甲基-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
除了在步骤a中用1-氟代-4-硝基-2-三氟甲苯替代1-氟代-4-硝基苯之外，采用与实施例1中描述的那些相似的步骤，制得标题化合物。C30H34F3N4O4的m/z：[M+H+]的计算值为571.3，实测值为：571.3。
实施例10：8-羟基-5-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-{4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基氨基}-苯基)-乙氨基]-乙基}-1H-喹啉-2-酮的合成
a.8-苄氧基-5-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(2-{4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮的制备
除了在步骤a中用N-(2-羟基乙基)哌嗪替换2-氨基-2-甲基-1-丙醇之外，采用与实施例1中，步骤a和b，描述的那些相似的步骤，制得标题中间产物。
b.8-苄氧基-5-{(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[2-(4-{4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基氨基}-苯基)-乙氨基]-乙基}-1H-喹啉-2-酮的制备
步骤a的产物(100mg)用含甲烷磺酰基氯化物(15.3mg，1当量)的二异丙基乙胺(0.14mL)和四氢呋喃(2mL)的混合液在室温下处理1小时。蒸发混合物产出标题中间产物。
c.8-羟基-5-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-{4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基氨基}-苯基)-乙氨基]-乙基}-1H-喹啉-2-酮的合成
采用与实施例1中步骤c和d描述的那些相似的步骤，步骤b的中间产物转化成标题化合物。C32H40N5O6S的m/z：[M+H+]的计算值为：622.3，实测值为：622.5。
实施例11：5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
a.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
在室温下，向含2-(4-氨基苯基)乙胺(0.100g，0.740mmol)、8-苄氧基-5-{(R)-2-[2-(4-溴代-苯基)-乙氨基-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸化物(0.393g，0.612mmol)和叔丁醇钠(0.265g，2.75mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.028g，0.031mmol)，接着加入外消旋-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(0.057g，0.092mmol)。所得混合物在90℃下加热2小时，再使其冷却。溶液用水(100mL)洗，再用1∶1饱和氯化钠水溶液∶水(100mL)洗，然后通过硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得标题中间产物，为暗褐色固体(0.473g)，其无需进一步纯化即可使用。
b.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
上步的产物(0.473g，0.714mmol)用含三乙胺三氢氟化物(0.173g，1.07mmol)的四氢呋喃(20mL)在室温下处理16小时。混合物用二氯甲烷(100mL)和水(100mL)稀释。剧烈搅拌所得的混合物，加入1N的氢氧化钠水溶液成碱性(pH＞10)。有机相用水(200mL)洗，再用饱和的氯化钠水溶液(200mL)洗。有机层通过硫酸镁干燥，减压除去溶剂获得标题中间产物(0.500g)，为棕色固体，其无需进一步纯化即可使用。
c.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
将钯(0.100g，活性碳载10％wt.)加入到含上步产物的1∶1甲醇：二氯甲烷(20mL)溶液中。浆液在一个大气压的氢气下剧烈搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并减压浓缩获得标题化合物，其用反相HPLC纯化，并冻干分离，为其三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.4(d，2H)，8.6(br s，2H)，8.0(d，2H)，7.7(brs，3H)，7.0(d，1H)，6.96(d，4H)，6.84-6.88(m，4H)，6.45(d，1H)，6.08(s，1H)，5.19(d，1H)，3.0-3.2(m，2H)，2.8(br s，2H)，2.72-2.75(m，2H)，2.62(m，2H)；C27H30N4O3的m/z：[M+H+]的计算值为：458.56，实测值为：459.4。
实施例12：5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
a.二甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺的制备
将盐酸二甲胺(0.390g，4.78mmol)加入到含4-硝基苯乙基溴化物(1.0g，4.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.69g，13.05mmol)的无水二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。反应混合物加热至60℃，持续5小时，再使其冷却。溶液用1∶1的水∶二氯甲烷(200mL)稀释，加入到分液漏斗中。收集有机层，产物用1N的氯化氢溶液萃取。除去有机层，水层加入1N氢氧化钠水溶液成碱性。产物用二氯甲烷(100mL)萃取并用饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，减压除去溶剂获得标题中间产物(0.426g粗制的)，为澄清的油，无需进一步纯化即可使用。
b.4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯胺的制备
将钯(0.043g，活性碳载10％wt.)加入到含上步产物(0.430g，2.2mmol)的甲醇(20mL)溶液中。浆液在一个大气压的氢气下剧烈搅拌6小时。过滤反应混合物，滤液减压浓缩获得标题中间产物(0.307g粗制的)，其无需进一步纯化即可使用。
c.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
除了用上步的产物替换实施例11步骤a中的2-(4-氨基苯基)乙胺之外，采用与实施例11中描述的那些相似的步骤，制得标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.4(s，2H)，9.8(brs，1H)，8.9(br s，1H)，8.7(br s，1H)，8.0(d，2H)，6.8-7.2(m，10H)，6.4(d，1H)，6.2(br s，1H)，5.2(d，1H)，2.8-3.1(m，6H)，2.3-2.7(m，8H)；C29H34N4O3的m/z：[M+H+]的计算值为：486.61，实测值为：487.5。
实施例13：5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
a.1，1-二甲基-2-(4-硝基-苯基)-乙胺的制备
α，α-二甲基苯乙胺盐酸化物(20g，108mmol)溶解于浓缩的硫酸(40mL)中。溶液冷却至-10℃。在30分钟内滴加硝酸(31mL，90％)并保持反应温度低于-5℃。溶液再搅拌45分钟，然后倾倒在冰上，过夜使其加温到室温。过滤收集产物(13.7g)。氢氧化铵水溶液(1N)加入到滤液中，分离标题化合物，为澄清的油。
b.4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯胺的制备
将钯(0.136g，活性碳载10％wt.)加入到含步骤a的产物(1.36g，7.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中。浆液在一个大气压的氢气下剧烈搅拌6小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液获得标题中间产物(1.04g粗制的)，其无需进一步纯化即可使用。
c.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
除了用上步的产物替换实施例11步骤a中的2-(4-氨基苯基)乙胺之外，采用与实施例11中描述的那些相似的步骤，制得标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.4(d，2H)，8.8(brs，1H)，8.65(br s，1H)，8.0(d，2H)，7.7(s，3H)，6.8-7.0(m，8H)，6.4(d，1H)，6.1(br s，1H)，5.2(d，1H)，3(br s，4H)，2.7(m，2H)，2.6(s，2H)，1.0(s，6H)；C29H34N4O3的m/z：[M+H+]的计算值为：486.61，实测值为：487.5。
实施例14：N-{5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-2-羟基-苯基}-甲酰胺的合成
a.[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基-苯基)-[4-(2-氨基乙基)-苯基]-胺的制备
在90℃下，4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯胺(1.0g，5.5mmol)(实施例1、a部分的中间产物的游离碱)、4-溴代苯乙胺(1.1g，1当量)和数丁醇钠(1.9g，3.5当量)的混合物在甲苯(30mL)中搅拌，直到获得均一的溶液。
加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(252mg，0.05当量)，接着加入外消旋-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(516mg，0.015当量)。反应混合物在90℃下搅拌16小时，再使其冷却。溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1∶1饱和氯化钠水溶液∶水(100mL)洗，然后，在6M的盐酸(100mL)中萃取。水层用乙酸乙酯(2 x 100mL)洗，然后用乙酸异丙酯(100mL)稀释。混合物冷却到0℃并用氢氧化钠(20mL水中含13g)中和。除去水层，有机层用1∶1饱和氯化钠水溶液∶水(100mL)洗，通过硫酸钠干燥，蒸发获得标题中间产物(1.3g粗制)。
b.N-{5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-苄氧基-苯基}-甲酰胺的制备
N-[5-((R)-2-溴代-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基)-2-苄氧基-苯基]-甲酰胺(2.0g，4.35mmol)、上步的产物(1.3g，1当量)、碳酸钾(2.4g，4当量)和碘化钠(718mg，1.1当量)的混合物在二甲亚砜(8mL)中，在140℃下加热20分钟。使混合物冷却，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。有机层用饱和的氯化钠水溶液(20mL)洗，通过硫酸钠干燥，并蒸发。残留物用反相HPLC纯化，获得标题中间产物(500mg，0.73mmol，17％产率)。
c.N-{5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-2-羟基-苯基}-甲酰胺的合成
使用和实施例1，步骤c和d中描述的那些相似的步骤，步骤b的中间产物转化为标题化合物。C27H35N4O4的m/z：[M+H+]计算值为：479.3，实测值为：479.3。
实施例15：5-[(R)-2-(2-{4-[3-(2-氨基-乙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
a.5-{(R)-2-[2-(4-氨基-苯基)-乙氨基]-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基}-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
5-(2-溴代-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮(5.0g，1.0当量)和2-(4-氨基苯基)乙胺(2.8g，2.0当量)的混合物在二甲亚砜(10mL)中，在100℃下加热12小时。反应混合物冷却至20℃，所得的红色油状物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用两部分的水(200mL)萃取。有机层用两份的1∶1的10％乙酸水溶液和饱和的氯化钠水溶液(200mL)洗。有机层通过小心地用两份饱和的碳酸氢钠(200mL)萃取，接着用饱和的氯化钠(200mL)萃取来碱化。所得的有机溶液用无水的硫酸钠处理，减压除去溶剂获得标题中间产物(5.1g)，其无需进一步纯化即可使用。
b.5-[(R)-2-(2-{4-[3-(2-氨基-乙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
在90℃下，上步产物(0.500g，1.0当量)、5-溴代-2-甲氧基苯乙胺氢溴化物(0.343g，1.2当量)和叔丁醇钠(0.397g，4.5当量)的混合物在甲苯(10mL)中搅拌，直到获得均质的溶液。加入三(二苯亚甲基丙酮)钯(0.0042g，0.05当量)，接着加入rac-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(0.0086g，0.15当量)。反应混合物在90℃下搅拌5小时，再使其冷却至20℃。溶液用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水(2x100mL)洗。有机溶液通过硫酸钠干燥。反应混合物过滤，减压除去溶剂得到标题中间产物(1.0g)，为暗褐色固体，其无需进一步纯化即可使用。
c.5-[(R)-2-(2-{4-[3-(2-氨基-乙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基]-乙基]-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮的制备
上步的粗制固体(1.0g)用含三乙胺三氢氟化物(0.70mL)的四氢呋喃(10mL)在室温下处理5小时。混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用0.1M的NaOH萃取(2x100mL)，接着饱和氯化钠水溶液(100mL)。有机层用无水硫酸钠处理，溶剂减压除去。所得的固体用反相HPLC纯化，冻干分离得到标题中间产物(200mg)，为其三氟乙酸盐。
d.5-[(R)-2-(2-{4-[3-(2-氨基-乙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基]-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
钯(10mg，碳载10％w/w)加到上步的中间产物(50mg)中，接着加入甲醇(5mL)，浆液在一个大气压的氢气下剧烈搅拌5小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液获得标题化合物(42.0mg)，其用反相HPLC纯化，并冻干分离，为其三氟乙酸盐。C28H32N4O4的m/z：[M+H+]计算值为：489.3，实测值为：489.5。
实施例16：N-{5-[(R)-2-(2-{4-[3-(2-氨基-乙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-2-羟基-苯基}-甲酰胺的合成
除了用N-[5-((R)-2-溴代-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基)-2-苄氧基-苯基]-甲酰胺替换5-(2-溴代-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮之外，使用与实施例15中描述的那些相似的步骤，制得标题化合物。C26H32N4O4的m/z：[M+H+]的计算值为：465.3，实测值为：465.3。
实施例17：5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基]-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的盐
a.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮游离碱的制备
碳酸氢铵(10％)的水溶液(50mL)，一次加入到含实施例1的产物、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的三氟乙酸盐(1.80g，2.1mmol)的乙醇(6mL)溶液中。溶液在室温下搅拌1小时。滤过得到的固体，减压干燥获得标题化合物(0.84g，1.67mmol，80％)，为黄色固体。
b.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的硫酸盐的合成
在90℃下，如上步得到的游离碱(5.85g，11.6mmol)溶于乙腈∶水(200mL∶60mL)中，过滤除去残留的固体颗粒。滤液再加热至90℃，加入含浓缩硫酸(2mL)的乙腈∶水(18mL∶2mL)溶液。使溶液在2小时内冷却至室温，然后在冰/水浴中冷却到10℃。滤过固体并减压干燥获得粗制的标题盐(5.70g，82％)。物质(5.70g)在90℃下，再溶解于乙腈∶水(120mL∶410mL)中，又使其在2小时内冷却至室温。浆液在冰/水浴中冷却至10℃，滤过固体并减压干燥获得标题盐的水合物(4.40g，63％总的(overall))，为米色粉。产品的x-射线粉末衍射(XRPD)图如图1所示。差示扫描量热法曲线如图2所示。
c.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的萘二磺酸盐的合成
在60℃下，向含如a部分制得的游离碱(23mg，0.046mmol)的异丙醇∶水(1.8mL∶0.2mL)溶液中，加入1，5-萘-二磺酸四水合物(33mg，2当量)，得到白色沉淀。温度升至70℃，加入另外的1mL的水获得澄清的溶液。冷却到室温后，过滤浆液，干燥得到标题盐(25mg，63％)，为白色的粉。产物的x-射线粉末衍射图(XRPD)如图3所示。差示扫描量热法曲线如图4所示。
d.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基-1-乙氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的草酸盐的合成
在60℃下，向含如a部分制得的游离碱(100mg，0.2mmol)的异丙醇∶水(3.6mL∶0.4mL)溶液中，加入草酸(50mg，2当量)，得到白色沉淀。温度升至70℃，加入另外的4mL的水获得澄清的溶液。冷却到室温后，过滤浆液，干燥得到标题盐(82mg，65％)，为米色的粉。产物的x-射线粉末衍射图(XRPD)如图5所示。差示扫描量热法曲线如图6所示。
e.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的4-甲基-肉硅酸盐的合成
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.21g)溶解于四氢呋喃(1.2mL)和水(1.2mL)的混合液中。4-甲基-肉桂酸(0.07g，主要是反式)在室温下加入到搅拌的溶液中，其溶解。大约10分钟后，出现结晶。浆液搅拌整夜并过滤。滤饼用四氢呋喃水溶液(1∶1 THF∶water，2 x 0.4mL，1 x 0.2mL)洗，得到标题化合物，其在真空45℃下干燥整夜(产率：0.207g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6；DMSO-d5，如在δ(ppm)2.5处参考)。δ(ppm)：1.22(6H)s；2.30(3H)s；2.64(2H)t J＝6.6Hz；2.72-2.86(4H)m；3.74(2H)s；5.09(1H)m；6.43(1H)dJ＝15.9Hz；6.49(1H)d J＝10.0Hz；6.86(4H)m；6.93-7.03(5H)m；7.06(1H)d J＝7.8Hz；7.17(2H)d J＝7.8Hz；7.34(1H)d J＝15.9Hz；7.45(2H)d J＝7.8Hz；7.75(1H)s；8.19(1H)d J＝10.0Hz。结晶产物用XRPD和DSC表征。
f.5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的4-甲基-肉硅酸盐的合成
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(17.77g)溶解于四氢呋喃(89mL)和水(89mL)的混合液中。称重4-甲基-肉桂酸(6.02g，主要是反式)，约1/4加入到游离碱溶液中，接着加入e部分得到的晶种。搅拌混合物，剩余的酸在以下的1.5小时内一份份加入。进一步搅拌浆液4小时，然后过滤浆液。滤饼用四氢呋喃水溶液(1∶1 THF∶水，36mL)洗，再用四氢呋喃(2 x 18mL)洗，得到标题化合物，其在真空40-50℃下整夜干燥(产率：16.916g)。1H NMR(400MHz，CD3OD；TMS如在δ(ppm)0处参考)δ(ppm)：1.39(6H)s；2.32(3H)s；2.79(2H)t J＝7.2Hz；2.92-3.03(4H)m；3.87(2H)s；5.25(1H)d of d J＝3.9和8.8Hz；6.44(1H)d J＝15.9Hz；6.63(1H)dJ＝9.8Hz；6.86-6.93(4H)m；6.96(1H)d J＝8.3Hz；6.99-7.05(4H)m；7.15(2H)d J＝7.8Hz；7.19(1H)d J＝8.3Hz；7.36(1H)d J＝15.9Hz；7.38(2H)d J＝7.6Hz；8.34(1H)d J＝9.8Hz。结晶产物用XRPD和DSC表征。
g.分析方法
通过采用Cu Kα(30.0kV，15.0mA)辐射的Rigaku衍射计，获得图1、3和5的X射线粉末衍射图。运用测角仪进行分析，测角仪在2-45°的范围内，以连续扫描的模式运行，每分钟3°，每步的大小是0.03°。样品配制在石英样品容器中，为一薄层粉末状物质。仪器用硅金属标准品校准。
采用型号为DSCQ10的TA仪器获得图2、4、6的差示扫描量热法曲线。样品固定在密封的铝盘中用于分析，一个空盘作为参照。样品在30℃下均衡，并以每分钟加热5℃，加热至300℃。仪器以铟标准品校准。
根据其具体的实施方式描述了本发明，本领域技术人员应当理解在不背离本发明真实的精神和范围下，可以产生多种变化并且可以取代同等物质。此外，可以进行很多修饰适应特定的情形、原料、物质的组合物、方法、步骤，适应本发明的目的、精神和保护范围。所有这些修饰认为是在此附加的权利要求的范围之内的。另外地，在上文中引用的所有的出版物、专利、专利文献在此以全文引入作为参考，好像个别地引入作为参考。

Claims (21)

1.式(II)的化合物：
其中：
R1是-CH2OH或-NHCHO，且R2是氢；或者R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH-CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-；
R5是-O-C1-6亚烷基-NR10R11，
而R6是氢；
其中
R10和R11各自独立的是氢或C1-4烷基；或
R10和R11与和其连接的氮原子一起形成哌嗪基环；
或其药学上可接受的盐或水合物或立体异构体。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-。
3.权利要求1的化合物，其中带有羟基的亚烷基碳的立体化学是(R)。
4.权利要求1的化合物，其选自：
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；和
8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-{4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮；以及
其药物可接受的盐和水合物和立体异构体。
5.权利要求4的化合物，其是5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，或其药物可接受的盐和水合物和立体异构体。
6.权利要求5的化合物，其是5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的硫酸盐。
7.权利要求5的化合物，其是5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的萘二磺酸盐。
8.权利要求5的化合物，其是5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的草酸盐。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物和药物可接受的载体。
10.权利要求9的药物组合物，其中组合物进一步包含治疗有效量的一种或多种其它治疗剂，其中其它治疗剂选自皮质类固醇、抗胆碱能药和磷酸二酯酶-4抑制剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中其它治疗剂为6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯。
12.权利要求9的药物组合物，其中组合物适于吸入给药。
13.一种组合，包含权利要求1-8任一项所述的化合物和一种或多种其它治疗剂，其中其它治疗剂是皮质类固醇、抗胆碱能药或磷酸二酯酶-4抑制剂。
14.一种组合，其包括权利要求1-8任一项所述的化合物和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯。
15.权利要求1-8任一项所述的化合物在制备药物中的应用，其中所述药物用于治疗患有与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或病症的哺乳动物。
16.权利要求15的应用，其中所述疾病或病症是与肺有关的疾病或病症。
17.权利要求16的应用，其中所述与肺有关的疾病或病症是哮喘或慢性阻塞性肺病。
18.权利要求15的应用，其中所述药剂适于吸入给药。
19.权利要求1-8任一项所述的化合物在制备用于治疗患有与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或病症的哺乳动物的药物中的应用，所述药物用于和一种或多种治疗剂联合给药。
20.一种制备权利要求1-8任一项所述的式(II)化合物的方法，该方法包括：
(a)
(i)在过渡金属催化剂存在下，使式(III)的化合物：
Figure F2005800022796C00031
与式(IV)的化合物反应：
或
(ii)使式(V)的化合物：
Figure F2005800022796C00033
与式(VI)的化合物反应：
其中P1是羟基保护基团，R1a和R2a各自独立地与权利要求1的式(II)中的R1和R2的定义相同，R3a是OH或者是-OP2，其中P2是羟基保护基团，R4a是氢；A和B中一个是离去基团，而A和B中的另一个是-NH2；L是离去基团；且R5和R6如权利要求1中对式(II)中所定义，R7、R8和R9各自为氢，得到式(VII)的化合物：
Figure F2005800022796C00041
(b)脱去保护基团P1得到式(VIII)的化合物：
(c)当R3a是-OP2时，脱去保护基团P2得到式(II)的化合物或其盐或立体异构体。
21.一种研究含β2肾上腺素能受体的离体生物系统或样品的方法，所述方法包括：
(a)使离体生物系统或样品与权利要求1-8任一项所述的化合物接触；和
(b)测定该化合物所引起的对离体生物系统或样品的效应。
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ZA (1) ZA200605720B (zh)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200134B1 (en) 1998-01-20 2001-03-13 Kerr Corporation Apparatus and method for curing materials with radiation
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US7182597B2 (en) 2002-08-08 2007-02-27 Kerr Corporation Curing light instrument
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
US20080039495A1 (en) * 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
JP2008512470A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド アミジン置換アリールアニリン化合物
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
US20080125462A1 (en) * 2005-01-11 2008-05-29 Lois Elizabeth Vernon Cinnamate Salts Of A Beta-2 Adrenergic Agonist
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US8113830B2 (en) 2005-05-27 2012-02-14 Kerr Corporation Curing light instrument
US7994211B2 (en) 2005-08-08 2011-08-09 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
ES2320961B1 (es) * 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
AU2009260899B2 (en) 2008-06-18 2012-02-23 Astrazeneca Ab Benzoxazinone derivatives acting as beta2-adrenoreceptor agonist for the treatment of respiratory disorders
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
US8362064B2 (en) 2008-12-30 2013-01-29 Pulmagen Theraputics (Inflammation) Limited Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
JP5959541B2 (ja) 2011-02-25 2016-08-02 ノバルティス アーゲー Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE630296A (zh) 1962-03-31
AT310146B (de) 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
CH545764A (zh) 1971-07-27 1974-02-15
BE794414A (fr) 1972-01-25 1973-07-23 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicament
FR2266497B1 (zh) 1974-04-03 1977-11-04 Roussel Uclaf
JPS5913510B2 (ja) 1975-12-26 1984-03-30 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
JPS5283619A (en) 1976-01-01 1977-07-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Alpha-substituted aminomethyl benzyl alcohol derivative
JPS609713B2 (ja) 1976-10-08 1985-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8507942D0 (en) 1985-03-27 1985-05-01 Beecham Group Plc Compounds
AU6747387A (en) 1986-01-11 1987-07-16 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives
US5223614A (en) * 1987-12-19 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Gmbh New quaternary ammonium compounds, their preparation and use
US4894219A (en) 1988-03-29 1990-01-16 University Of Florida Beta-agonist carbostyril derivatives, assay method and pharmacological composition
US5434304A (en) * 1990-09-26 1995-07-18 Aktiebolaget Astra Process for preparing formoterol and related compounds
GB9405019D0 (en) * 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6040344A (en) * 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
GB9713819D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Glaxo Group Ltd Method of reducing the systemic effects of compounds
US6713651B1 (en) * 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6541669B1 (en) * 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
AU6050000A (en) 1999-07-22 2001-02-13 Eli Lilly And Company Improved method of treating type ii diabetes and obesity
UA73965C2 (en) * 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
CZ20023537A3 (cs) * 2000-04-27 2003-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Betamimetika, způsob jejich výroby a použití jako farmaceutický prostředek
AUPQ841300A0 (en) * 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
JP2004513164A (ja) * 2000-11-10 2004-04-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) * 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
US7045658B2 (en) * 2001-03-22 2006-05-16 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
PT1425001E (pt) 2001-09-14 2009-02-18 Glaxo Group Ltd Derivados de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7271197B2 (en) 2002-04-25 2007-09-18 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
EP1507754A1 (en) * 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
JP3852708B2 (ja) 2002-06-27 2006-12-06 アステラス製薬株式会社 アミノアルコール誘導体
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TW200409746A (en) * 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1615881A2 (en) 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
EP1622875B1 (en) 2003-05-08 2009-12-02 Theravance, Inc. Crystalline forms of an arylaniline beta-2 adrenergic receptor agonist
US7556785B2 (en) * 2003-05-12 2009-07-07 United Phosphorus, Ltd. Apparatus and method for rapid and continuous generation of phosphine gas
TW200510277A (en) * 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
US20080039495A1 (en) * 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
JP2008512470A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド アミジン置換アリールアニリン化合物

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