KR20060136478A - 화학적 방법 및 결정형 - Google Patents

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KR20060136478A
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피터 데이비드 펜버티 샤플랜드
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글락소 그룹 리미티드
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Abstract

본 발명은 결정염 형태의 β2-아드레날린수용체 효능제의 제법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 결정성 염, 특히 결정성 모노히드로클로라이드염의 제법에 관한 것이다. 본 발명은 화학식(Ⅰa)의 화합물의 모노히드로클로라이드염의 신규한 결정 형태(다형체) 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

화학적 방법 및 결정형 {CHEMICAL PROCESS AND NEW CRYSTALLINE FORM}
본 발명은 결정성 염 형태의 β2 아드레날린 효능제의 제법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 결정성 염의 제법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 정의된 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물의 모노히드로클로라이드 염의 신규한 결정형 (다형체)에 관한 것이다.
β2 아드레날린수용체 효능제는 폐질환, 예를 들어 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (만성 기관지염 및 기종(emphysema)을 포함함)의 치료를 위한 효과적인 약물로서 인식되어 있다. 또한, β2 아드레날린수용체 효능제는 조숙 산통(premature labour)을 치료하는데 유용한 것으로 인식되어 있고, 신경학적 장애 및 심장 장애를 치료하는데 잠재적으로 유용하다.
국제 특허 출원 WO 01/42193 및 대응 미국 특허 제 6,576,793호에는 특히 신규한 하기 화학식 (I)의 화합물이 기재되어 있다:
Figure 112006080380278-PCT00001
상기 식에서, *C 및 **C에서의 입체 화학은 특히 (R) 및 (R)일 수 있다. 이러한 화합물은 더욱 특히 하기 화학식 (Ia)에 의해 표현될 수 있다:
Figure 112006080380278-PCT00002
화학식 (Ia)의 화합물은 화학명 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민; N-[3-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-[4-[((2R)-2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]페닐]에틸]아미노]에틸-6-히드록시페닐]-포름아미드 및 (α-R)-3-포름아미도-4-히드록시-(α-[[[p-(N-((2R)-히드록시-페네틸))-아미노-페네틸]아미노]메틸 벤질 알코올로 다양하게 일컬어질 수 있다. CAS 포맷에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 N-[2-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]-포름아미드로 명명된다.
WO 01/42193 및 미국 특허 제 6,576,793호에는 효능있는 β2 아드레날린수용체 효능제로서 화학식 (Ia)의 화합물이 기재되어 있다.
WO 01/42193 및 미국 특허 제 6,576,793호에는 하기 반응식에 따른 입체이성질체의 혼합물, 즉, *C에서의 입체화학이 (RS)이고, **C에서의 입체화학이 (RS)인 입체이성질체의 혼합물로서의 화학식 (Ia)의 제법이 기재되어 있다:
반응식 1
Figure 112006080380278-PCT00003
Figure 112006080380278-PCT00004
상기 식에서, Bn은 벤질 보호기를 나타낸다.
미국 특허 출원 제 10/627,555호 및 대응 국제 공개 출원 WO 04/011416에는 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 디히드로클로라이드 염 및 이러한 염의 제조방법이 기재되어 있다. 이들 출원에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조된다:
반응식 2
Figure 112006080380278-PCT00005
반응식 2에서, 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 지닌다:
NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실라잔
THF: 테트라히드로푸란
DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)피리미디논
TBDMSCI: 3차-부틸디메틸실릴클로라이드
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
TREAT HF: 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드
반응식 2 중의 화합물의 번호표시는 WO 04/011416에 기재된 번호표시를 따르지만, 반응식 2 중의 화합물 1 은 본 명세서에 기재된 화학식 (Ia)의 화합물과 동등한 것으로 인식된다.
WO 04/011416에 따르면, 화합물 1 의 디히드로클로라이드 염은 극성 용매에 화합물 1 을 용해시켜서 제 1 용액을 형성시키고, 염산을 첨가하여 제 2 용액을 형성시키고, 이러한 제 2 용액으로부터 결정화에 의해 디히드로클로라이드 염을 형성시킴으로써 제조된다.
WO 2004/106279 (미국 특허 출원 제 60/473,423호를 우선권으로 주장함)에는 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노히드로클로라이드의 결정형이 기재되어 있다.
WO 2004/106279에는 특히 다음과 같은 화합물 1 의 결정성 모노히드로클로라이드 염의 제법이 기재되어 있다:
i) 극성 용매, 예를 들어 이소프로판올 또는 물에 용해된 활성 화합물 1 에 약 0.9 내지 약 1 몰당량의 수성 염산을 첨가하는 방법;
ii) 극성의 수용성 용매에 용해된 활성 화합물 1 에 몰과량의 pH가 약 5 내지 약 6인 무기 클로라이드의 수용액을 첨가하는 방법. 적합한 클로라이드 이온원은 염화암모늄이고, 적합한 극성 용매는 이소프로판올이다. 예를 들어, 결정성 모노HCl 염은 화합물 1 을 이소프로판올에 용해시키고, 수성 염화암모늄을 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 정치시킴으로써 형성될 수 있다. 결정성 생성물은 여과에 의해 단리되고, 건조될 수 있다.
iii) 상응하는 디히드로클로라이드 염의 물 슬러리로부터 수득하는 방법으로서, 이러한 슬러리는 화합물 1 의 디HCl 염에 물이 첨가됨으로써 형성될 수 있다.
iv) 화합물 1 의 몰 당 1 내지 2 당량의 염소를 지닌 화합물 1 의 히드로클로라이드 염을 재결정화시키는 방법.
본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물의 모노히드로클로라이드 염, 특히 화학식 (Ia)의 화합물의 모노히드로클로라이드 염, 가장 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드 염을 제조하는 개선된 방법을 발견하였다.
화학식 (I)의 화합물이 두 개의 비대칭 중심, 즉, *C 및 **C로서 화학식 (I)에 표시된 탄소 원자에 존재하는 비대칭 중심을 포함한다. 본 명세서에서 언급된 화학식 (I)의 화합물은 *C 및 **C 둘 모두에서 실질적으로 순수한 형태이거나 임의의 비율로 혼합된 (S) 및 (R) 거울상이성질체 둘 모두를 포함한다. 따라서, *C 및 **C에서의 입체화학은 (RS) 및 (RS), (R) 및 (R), (R) 및 (S), (S) 및 (R), 또는 (S) 또는 (S)일 수 있다.
이하에서, 화학식 (I)의 화합물은 달리 명시되지 않는 한 특히 화학식 (Ia)의 화합물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
따라서, 한 가지 양태에서, 본 발명은,
Aa) 보호된 형태의 하기 화학식 (I) 또는 하기 화학식 (Ia)의 화합물 (이하, 각각 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (IIa)의 화합물)을 약산과 접촉시켜 선택적 양성자첨가 반응을 일으키는 단계,
Ab) (a)의 생성물을 클로라이드 이온원과 접촉시켜 음이온 교환을 일으키는 단계,
Ac) (b)의 생성물을 탈보호시켜 P1을 제거하는 단계 (필요시, P2 및 P3도 제거),
Ad) 모노히드로클로라이드 염으로서 화학식(Ⅰ) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 단리시키는 단계, 및 임의로,
Ae) 화학식(Ⅰ) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 결정화시키거나 재결정화시키는 단계를 포함하여 화학식 (I)의 화합물의 모노히드로클로라이드 염을 제조하는 방법 (A)을 제공한다:
Figure 112006080380278-PCT00006
상기 식에서, P1은 히드록실 보호기이고, P2 및 P3는 각각 독립적으로 수소 또는 히드록실 보호기이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물의 모노히드로클로라이드 염, 특히 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 모노클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
히드록실 보호기인 P1, P2 및 P3는 당 분야에 널리 공지된 원리를 이용하여 광범위하게 공지된 보호기로부터 선택될 수 있다. 히드록실 보호기인 P1의 예로는 아릴알킬, 예를 들어 벤질이 있다. P2 및 P3 중 어느 하나 또는 둘 모두가 보호기인 경우, 이들은 P1을 또한 제거하지 않는 조건하에서 선택적으로 제거될 수 있는 기일 수 있다. 따라서, P2 및 P3 각각은, 예를 들어 실릴기, 예를 들어 트리알킬 실릴기, 예를 들어 3차-부틸디메틸 실릴일 수 있다. 본 발명의 한 가지 구체에에서, P1은 보호기이고, P2 및 P3 둘 모두는 수소이다. 보호기를 사용할 지의 여부 및 사용하는 경우 보호기의 선택은 당업자의 지식범위내에 있고, 과도한 실험없이 달성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (Ia)의 화합물이 두 개의 기본 질소 원자를 함유하고, 이에 따라 둘 모두에서 염을 형성할 잠재성을 지닌다는 것이 당업자에 의해 인식된다. 모노히드로클로라이드를 직접 수득(즉, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (IIa)의 화합물을 염산과 반응시킴으로써)하기 위해, 반응은 정확한 화학량론을 달성하도록 신중하게 조절되어야 하고, 예를 들어 디히드로클로라이드 염의 형성을 방지해야 한다.
본 발명자들은 먼저 아세트산과 같은 약산을 사용하여 양성자첨가 반응을 일으키면 단지 하나의 질소 원자 (보다 기본적인 질소 원자)의 선택적 양성자첨가가 일어나고, 음이온 교환 후, 화학량론적으로 정확한 모노클로라이드 염이 형성됨을 밝혀내었다. 또한, 본 발명의 방법은 히드로클로라이드 염이 강산을 사용하지 않고 제조될 수 있다는 이점을 지닌다. 강산의 사용을 회피하는 것이 바람직한데, 이는 이것이 모화합물의 탈포르밀반응(deformylation)을 초래할 수 있기 때문이다.
본 발명의 방법의 단계 (Aa)에서, 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물은 약산과 접촉될 수 있다. 편리하게는, 이러한 단계는 유기 용매, 예를 들어 2-부타논 (메틸에틸케톤) 또는 디에틸케톤과 같은 케톤, 또는 1-펜탄올과 같은 수혼화성 알코 올에서 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 약산으로는 예를 들어 아세트산, 2-메톡시벤조산 또는 4-메톡시벤조산이 있고, 바람직하게는 아세트산이다. 약산은 예를 들어 4 내지 5의 pKa를 지닐 수 있다. 이러한 단계는 편리하게는 약간 상승된 온도, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (Ab)는 편리하게는 단계 (Aa)로부터의 생성물을 단리하지 않고 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어 단계 (Aa)로부터 수득된 용액은 예를 들어 수성 염화나트륨을 사용하여 클로라이드 이온원과 접촉될 수 있다. 또한, 이러한 단계는 편리하게는 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행될 수 있다. 이 시점에서, 중간 생성물이 편리한 방법을 사용하여 단리되어, 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물의 모노히드로클로라이드 염을 제공할 수 있다. 이러한 생성물은 결정형으로 수득될 수 있다. 필요한 경우, 결정화는 교반, 냉각, 스크래칭(scratching) 또는 시딩(seeding)과 같은 표준 방법에 의해 촉진될 수 있다.
단계 (Ac)에 따른 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물의 탈보호는 편리한 방법에 의해 수행될 수 있다. 따라서, P2 및 P3 중 하나 또는 둘 모두가 실릴기인 경우, 이것은 예를 들어 임의로 디에틸케톤, 메틸에틸케톤 또는 n-부틸아세테이트와 같은 추가의 용매 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 트리에틸아민과 혼합된, 메탄올과 같은 유기 용매 중의 세슘 플루오라이드를 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들어 보호기 P1은 편리하게는 N-메틸피롤리돈과 같은 유기 용매 중에서 팔라듐 또는 백금 촉매, 예를 들어 Pd/C를 사용하여 수소첨가시킴으로써 제거될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 모노히드로클로라이드 염은 통상적인 수단에 의해 단리될 수 있다. 유리하게는 상기 화학식 (Ia)의 화합물의 모노히드로클로라이드 염은 수성 유기 용액으로부터의 침전에 의해 결정형으로 수득될 수 있다. 특정 구체예에서, 화학식(Ia)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드는 N-메틸피롤리돈 및 이소프로필알코올 (바람직하게는 1:1)의 혼합물을 포함하는 유기 용액을 약 60℃ 내지 약 80℃로 가열하고, 물을 첨가한 후, 생성된 수용액을 추가의 이소프로필 알코올과 접촉시킴으로써, 상기 유기 용액으로부터 수득될 수 있다. 추가의 이소프로필 알코올을 첨가하는 동안, 온도는 먼저 약 15℃ 내지 약 25℃로 냉각된 후, 약 0℃ 내지 약 10℃로 냉각된다.
화학식 (Ia)의 화합물의 모노히드로클로라이드 염의 재결정화는 상기 화합물을 물과 혼합된 적합한 용매, 예를 들어 공업용 메틸화 스피릿(spirit) 또는 메탄올에 현탁시키거나 용해시킴으로써 수행될 수 있다. 생성된 현탁액 또는 용액은 필요에 따라 예를 들어 약 60℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열될 수 있다. 결정화는 예를 들어 냉각 및/또는 시딩을 사용하여 통상적인 방식으로 개시될 수 있다.
초기 실험에서, 본 발명자들은 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드가 WO 2004/106279에 기재되고 특성화된 결정형 (이하, 형태 1이라 함)과 동일한 형태로 수득될 뿐만 아니라 본 명세서에서 형태 2로 일컬어지는 신규한 결정형으로 수득됨을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 형태 2 결정이 형태 1 결정 보다 열역학적으로 더 안정함을 발견하였다.
더욱이, 본 발명자들은 형태 1과 형태 2의 화학식 (Ia)의 화합물의 모노히드 로클로라이드의 결정의 혼합물이, 예를 들어 형태 1과 형태 2 결정의 혼합물을 용매, 예를 들어 수성 공업용 메틸화 스피릿 또는 메탄올에 현탁시키고, 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도에서 장기간, 예를 들어 10일 이하 동안 교반시킴으로써 슬러링(slurrying)에 의해, 또는 온도 사이클링을 수반하는 재결정화를 포함하는 방법에 의해 실질적으로 순수한 형태 2 결정으로 전환될 수 있음을 발견하였다. 이러한 방법은 형태 2의 물질의 시딩을 제공하는데 사용될 수 있다.
따라서, 방법 A의 특정 구체예에서, 수득된 모노히드로클로라이드 염의 재결정화는 화학식 (Ia)의 화합물의 모노히드로클로라이드의 현탁액을 가열 및 냉각 사이클에 반복 적용시킴으로써 수행될 수 있다. 가열은 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 수 있고, 냉각은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 각각의 가열 단계 및/또는 냉각 단계 후에 숙성(aging)될 수 있다. 가열 및 냉각 단계는 수 회 사이클, 예를 들어 2회 내지 5회 사이클 동안 반복될 수 있다.
형태 1과 형태 2의 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 모노클로라이드는 하기 설명되는 바와 같이 시차주사열량분석, X선 분말 회절 및/또는 적외선 분광법을 사용하여 구별할 수 있다. 형태 2의 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 모노클로라이드는 형태 1 보다 열역학적으로 더 안정한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 또한 약 125℃ 미만에서 인식가능한 흡열 특징을 나타내지 않고, 약 130℃ 내지 약 180℃에서 둘 이상의 작은 흡열 사건을 나타내고, 약 229℃에서 현저한 흡열성 열흐름의 개시를 나타내는 시차주사열량분석 추적 결과 (trace)에 의해 특성화되는 형태 (형태 2)의 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 모노클로라이드 (즉, 결정성 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드)를 제공한다. 예를 들어, 상기 작은 흡열 사건은 약 133℃ 및 약 151℃에서 일어날 수 있고, 또한 추가의 작은 흡열 사건이 약 170℃에서 일어날 수 있다.
형태 2의 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 모노클로라이드는 또한 적외선 분광법에 의해 특성화될 수 있다. 따라서, 적외선 흡수 스펙트럼이 퍼킨엘머 유니버셜(PerkinElmer Universal) ATR (감쇠 전반사) 샘플링 부속장치를 갖춘 퍼킨엘머 스펙트럼 원(PerkinElmer Spectrum One) FT-IR 분광계를 사용하여 4000 내지 650cm-1의 파수 범위에 걸쳐 기록되는 경우, 형태 2의 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드는 약 663, 698, 747, 764, 788, 809, 827, 875, 969, 995, 1024, 1056, 1081, 1101, 1212, 1294, 1371, 1440, 1520, 1543, 1596, 1659, 3371 및 3552 cm-1에서 유의할 만한 흡수 밴드를 지닌 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내었다.
형태 2의 화학식 (Ia)의 결정성 모노히드로클로라이드는 또한 예를 들어 하기 도 1 및 2에 도시된 X선 분말 회절에 의해 특성화될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 형태의 형태 2의 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드를 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 형태 2 중의 50 중량%가 넘는 부분, 적합하게는 75 중량% 이상, 예를 들어 80 중량% 이상, 적합하게는 85 중량% 이상, 바람직하게는 90 중량% 이상이 형태 2인 화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드를 의미한다.
형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 모노히드로클로라이드는, 예를들어 본 발명의 방법의 단계(e)의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 모노히드로클로라이드의 결정화 또는 재결정화를 조절함으로써 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 일반적으로, 이는 상기 기술된 바와 같이 온도 사이클링을 이용한 결정화를 발생시키는 것이 요망된다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은, Ba) N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드를 수성 유기 용매와 접촉시키고, 약 60℃ 내지 약 70℃, 예를들어 약 65℃에서 가열시킴으로써, 상기 용매 중의 상기 모노히드로클로라이드의 혼합물을 형성시키고, Bb) 상기 혼합물의 온도를 약 52℃ 내지 약 58℃, 예를들어 약 55℃로 조정하고, Bc) 상기 혼합물에 형태 2의 결정을 시딩하고, Bd) 상기 혼합물을 약 15℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시키고, Be) 상기 혼합물을 약 47℃ 내지 약 52℃, 예를들어 약 50℃로 가열시키고, Bf) 단계 Bd) 및 Be)를 반복하여 요망되는 형태 2를 수득하는 것을 포함하여 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드(본원에 정의된 바와 같음)를 수득하기 위한 방법을 제공한다.
상기 방법의 단계 Ba)에서, 수성 유기 용매는, 예를들어 수성 알코올, 예를들어 수성 메탄올 또는 수성의 공업용 메틸화 스피릿일 수 있다. 특정 온도 범위 에서 가열한 후, 혼합물은 유기 용매 중의 용액을 형성해야 한다. 필요하거나 요망시, 이 단계에서 용액은 불순물을 제거하기 위해, 예를들어 여과에 의해 정화될 수 있다.
단계 Bc)에서, 시딩은 상기 기술된 바와 같이 제조된 결정 물질을 이용하여 수행될 수 있다. 혼합물은 각각의 가열 단계 및/또는 냉각 단계 후에 숙성될 수 있다. 숙성의 기간은, 예를들어 약 0.25시간 내지 약 3.00시간일 수 있다. 가열 및 냉각 단계 Bd) 및 Be)는 여러 사이클, 예를들어 2-5 사이클로 반복될 수 있다. 따라서, 예를들어 화학식(Ⅰa)의 화합물의 모노히드로클로라이드의 용액 또는 현탁액은 최초로 약 60℃ 내지 약 70℃, 예를들어 65±2℃의 온도로 가열되고, 50℃ 내지 60℃, 예를들어 55±2℃의 온도로 냉각되고, 시딩되고, 약 30분 동안 숙성된 후, 약 2시간의 기간에 걸쳐 약 20℃로 냉각될 수 있다. 이후의 사이클에서, 용액 또는 현탁액은 약 50℃로 가열되고, 약 10℃로 냉각될 수 있다.
형태 2의 제조를 위한 출발 물질로 사용된 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드는, 예를들어 상기 방법 A 또는 WO 04/011416에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
P2 및 P3 둘 모두가 수소인 화학식(Ⅱ) 또는 (Ⅱa)의 화합물은 하기 화학식(Ⅲ)의 상응하는 화합물로부터 수득될 수 있다:
Figure 112006080380278-PCT00007
상기 식에서, P1 또는 P3는 화학식(Ⅱ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, P2'는 히드록실 보호기이다. P2'는 당 분야에 공지된 히드록실 보호기, 예를들어 실릴기, 예를들어 3차-부틸디메틸실릴로부터 선택될 수 있다. P1, P2' 및 P3는 P2' 및 P3가 P1이 제거되지 않는 조건하에서 제거될 수 있도록 선택되어야 한다는 것이 인식될 것이다.
P2'가 3차-부틸디메틸실릴기인 경우, 이는 편리하게는 임의로 추가의 용매, 예를들어 디에틸케톤, 메틸에틸케톤 또는 n-부틸아세테이트와 혼합된 유기 용매, 예를들어 메탄올에서 세슘 플루오라이드를 이용하여 제거될 수 있다.
화학식(Ⅰa)의 화합물을 수득하는 것이 요망되는 경우, 바람직하게는 적절한 키랄 중간체가 이 단계, 및 하기에 기술된 단계에서 사용되는 것이 이해될 것이다. 따라서, 구조 (Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ)는 개별적 키랄 형태 및 이들의 혼합물을 서술하는 것으로 해석되어야 한다.
화학식(Ⅲ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 염, 예를들어 히드로브로마이드염의 반응에 의해 수득될 수 있다:
Figure 112006080380278-PCT00008
Figure 112006080380278-PCT00009
상기 식에서, Hal은 할로 이탈기, 예를들어 브로모이고, P2'는 화학식(Ⅲ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, P3는 화학식(Ⅲ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅳ)와 화학식(Ⅴ)의 화합물의 반응은 편리하게는 염기, 예를들어 탄산칼륨 및 용매, 예를들어 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리디논의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식(Ⅳ)와 화학식(Ⅴ)의 화합물은 탄산칼륨 및 수산화나트륨 또는 요오드화나트륨을 첨가하고, 약 90℃ 내지 약 140℃의 온도로 가열시킴으로써, 단리 없이 추가로 반응될 수 있는 화학식(Ⅲ)의 화합물이 형성되도록 하기 위해, 용매, 예를들어 N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 커플링될 수 있다.
화학식(Ⅴ)의 화합물은 2-(4-아미노페닐)에틸아민과 스티렌 옥시드의 커플링에 의해 수득될 수 있다:
Figure 112006080380278-PCT00010
화학식(Ⅰa)의 화합물을 제조하기 위해, 화학식(Ⅴ)의 화합물의 정확한 키랄 형태가 사용되어야 한다는 것이 인지될 것이다. 이는 상기 반응에서 (R)-스티렌 옥시드를 사용함으로써 제조될 수 있다.
임의로 염으로 제공되는 아민은 먼저 실질적으로 4-아미노기를 탈양성자화 시키기 위해 약 18을 초과하는 pKa 값을 지니는 약 1 내지 약 1.2 당량의 염기와 반응될 수 있고, (R)-스티렌 옥시드가 아민 반응의 생성물에 첨가될 수 있다. 유용한 염기 화합물은 나트륨 헥사메틸디실라잔(NaHMDS)로도 공지된 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 및 n-부틸 리튬을 포함한다. 반응은 바람직하게는 극성의 비양성자성 용매, 예를들어 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)피리미디논(DMPU)를 포함하는 용매 시스템에서 수행된다. 비양성자성 극성 용매의 추가의 예는 디메틸술폭시드, N-메틸 피롤리디논, N,N-디메틸 아세트아미드, 테트라메틸에틸렌디아민, 및 헥사메틸포스포르아미드를 포함한다. 수성의 추출 후, 커플링 반응의 생성물은 수성의 염산 또는 수성의 브롬화수소산의 첨가에 의해 용매, 예를들어 이소프로판올로부터 염, 예를들어 히드로클로라이드염 또는 히드로브로마이드염으로 결정화될 수 있다. 결정화 방법은 반응 동안 형성된 부산물로부터 요망되는 생성물을 효율적으로 분리한다. 히드로클로라이드염은 10N의 수성 수산화나트륨에 재용해되어 2-[4-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에 틸아민(화학식(Ⅴ)의 화합물)을 생성할 수 있다. 그러나, 히드로브로마이드염은 다음 단계에 직접 사용될 수 있다.
상응하는 (S) 입체이성질체인 2-[4-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아민은 화학식(Ⅴ)의 화합물의 합성을 위한 상기 방법에서 (R)-스티렌 옥시드를 (S)-스티렌 옥시드로 대체함으로써 제조될 수 있다.
화학식(Ⅳ)의 화합물은 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 예를들어 P2가 수소인 화학식(Ⅳ)의 화합물은 US 특허 제 6,268,533B1호 및 문헌[R. Hett et al., Organic Process Research and Development, 1998, 2, 96-99]에 기술된 방법, 또는 문헌[Hong et al., Tetrahedron Ltt., 1994, 35, 6631]에 기술된 것과 유사한 방법, 또는 US 제 5,495,054호에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 보호기 P2는 표준 방법, 예를들어 3차-부티디메틸실릴클로라이드(TBDMS-Cl)의 첨가에 의해 도입될 수 있고, 적절한 용매, 예를들어 디클로로메탄에 용해될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드를 투여하는 것을 포함하여, β2-아드레날린수용체 효능제가 처방되는, 포유동물, 예를들어 인간의 임상 질환을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 가역성 기도 폐쇄, 예를들어 천식, 만성 폐쇄 폐병(COPD), 기도 감염 또는 상기도 질병과 관련된 질병을 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제공한다.
대안적으로, 의학 치료 용도, 특히 β2-아드레날린수용체 효능제가 처방되는 포유동물, 예를들어 인간의 임상 질병을 예방하거나 치료하기 위한 용도를 위한 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드가 제공된다. 특히, 가역성 기도 폐쇄, 예를들어 천식, 만성 폐쇄 폐병(COPD), 기도 감염 또는 상기도 질병과 관련된 질병을 예방하거나 치료하기 위한 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드가 제공된다.
본 발명은 또한 β2-아드레날린수용체 효능제가 처방되는 임상 질환, 예를들어 가역성 기도 폐쇄, 예를들어 천식, 만성 폐쇄 폐병(COPD), 기도 감염 또는 상기도 질병과 관련된 질병을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조에서의 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드의 용도를 제공한다.
치료 효과를 달성하기 위해 필요한 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드의 양은 물론 투여 경로, 치료받는 피검체, 특히 치료되는 장애 또는 질병에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 화합물은 0.0005㎎ 내지 1㎎, 바람직하게는 0.001㎎ 내지 0.1㎎, 예를들어 0.005㎎ 내지 0.05㎎의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 성인 인간의 용량 범위는 일반적으로 1일당 0.0005㎎ 내지 0.5㎎, 예를들어 1일당 0.0005㎎ 내지 0.1㎎, 편리하게는 1일당 0.001㎎ 내지 0.05㎎, 예를들어 0.005㎎ 내지 0.05㎎이다.
형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드는 단독으로 투여될 수 있으나, 이는 바람직하게는 약학적 제형으로 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의로 하나 이상의 기타 치료 성분을 포함하는 약학적 제형을 추가로 제공한다.
이후, 용어 "활성 성분"은 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드 또는 이러한 결정 형태로부터 유래된 화학식(Ⅰa)의 화합물의 형태를 의미한다.
제형은 경구, 비경구(피하, 피내, 근내, 정맥내 및 관절내를 포함함), 흡입(다양한 유형의 계량된 용량의 가압된 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세한 입자 분말 또는 연무를 포함함), 직장 및 국소 투여(피부, 구강, 설하 및 안내를 포함함)에 적합한 것을 포함하나, 가장 적절한 경로는, 예를들어 수용자의 질환 및 장애에 따른다. 제형은 편리하게는 단위 복용 형태로 존재할 수 있거나, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체와의 회합물에 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고형 담체 또는 둘 모두의 회합물을 균일하고 밀접하게 생성시킨 후, 필요시 요망되는 제형으로 생성물을 형상화시킴으로써 제조된다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물은 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지, 예를들어 젤라틴, 또는 예를들어 박판화된 알루미늄 포일의 수포에 존재할 수 있다. 분말 혼합물 제형은 일반적으로 본 발명의 화합물의 흡입을 위한 분말 혼합물 및 적절한 분말 베이스(담체/희석제/부형제 물질), 예를들어 단당류, 이당류 또는 다당류(예를들어, 락토오스 또는 전분)을 함유한다. 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다. 분말 혼합물 제형은 또한 3원의 작용제, 예를들어 당 에스테르, 예를들어 셀로비오스 옥타아세테이트, 또는 스테아레이트, 예를들어 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트를 함유할 수 있다.
각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 임의로 또 다른 치료적 활성 성분과의 조합으로 20㎍ 내지 10㎎의 활성 성분을 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 부형제 없이 존재할 수 있다. 제형의 패키징은 단위 용량 또는 다용량 전달을 위해 적합화될 수 있다. 다용량 전달의 경우, 제형은 미리계량될 수 있고(예를들어, Diskus의 GB 2242134, US Patent Nos. 6,632,666, 5,860,419, 5,873,360 및 5,590,645 또는 Diskhaler의 GB 2178965, 2129691 및 2169265, US Patent No.s 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237 참조), 사용시 계량될 수 있다(예를들어, Turbuhaler의 EP 69715 또는 US Patents No. 6,321,747에 기술된 장치). 다-용량 장치의 예는 로타할러(Rotahaler)의 장치이다(참조: GB 2064336 및 US Patent No. 4,353,656). 디스커스(Diskus)의 흡입 장치는 이의 길이를 따라 일정한 간격을 둔 다수의 후미진 곳을 지니는 베이스 시트 및 다수의 용기의 경계를 정하기 위해 밀봉되었지만 벗겨질 수 있게 밀봉된 리드(lid) 시트로부터 형성된 연장 스트립을 포함하고, 각각의 용기는 바람직하게는 락토오스와 조합된 활성 성분을 함유하는 흡입용 제형을 지닌다. 바람직하게는, 스트립은 롤에 감길만큼 충분히 유연성이 있다. 리드 시트 및 베이스 시트는 바람직하게는 서로 밀봉되지 않는 선 단 부분을 지니고, 상기 선단 부분의 하나 이상은 감겨지는 수단에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는 베이스 시트와 리드 시트 사이의 밀봉된 봉인은 이들의 전체 폭에 걸쳐 존재한다. 리드 시트는 바람직하게는 베이스 시트의 첫번째 말단으로부터 세로 방향으로 상기 베이스 시트로부터 벗겨질 수 있다. 대안적으로, 제형은 요망되는 경우 흡입 장치에서 하나 이상의 기타 치료제와 함께 존재할 수 있고, 여기서 개별적 치료제는 동시에 투여가능하나, 예를들어 WO 03/061743에 기술된 별도의 약제 조성물과 같이 별도로 보관(또는 삼중 조합을 위한 전체 또는 부분적 보관)된다.
흡입에 의한 폐로의 국소적 전달을 위한 스프레이 조성물은, 예를들어 적절한 액화된 추진제의 사용과 함께 가압된 팩, 예를들어 계량된 용량 흡입기로부터 전달되는 수용액 또는 현탁액 또는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 흡입에 적절한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 일반적으로 임의로 또 다른 치료적 활성 성분 및 적절한 추진제, 예를들어 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예를들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물과 조합된 활성 성분을 함유한다. 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스가 또한 추진제로 사용될 수 있다. 에어로졸 조성물은 부형제가 제거될 수 있고, 임의로 당 분야에 널리 공지된 추가의 제형 부형제, 예를들어 계면활성제, 예를들어 올레산 또는 레시틴 및 공용매, 예를들어 에탄올을 함유할 수 있다. 가압된 제형은 일반적으로 밸브(예를들어, 계량 밸브)로 밀봉된 캐니스터(canister)(예를들어, 알루미늄 캐니스터)에 유지될 것이고, 마우스피스를 갖춘 작동기로 적합된다.
흡입에 의해 투여하기 위한 약제는 바람직하게는 조절된 입자 크기를 지닌다. 기관계로의 흡입을 위한 최적 입자 크기는 보통 1-10㎛, 바람직하게는 2-5㎛이다. 약 20㎛ 초과의 크기를 지니는 입자는 일반적으로 흡입되어 작은 기도에 도달하기에 너무 크다. 이러한 입자 크기를 달성하기 위해, 생성되는 활성 성분의 입자는 통상적인 방법, 예를들어 미세화에 의해 크기가 감소될 수 있다. 요망되는 분획은 공기 분류 또는 체질(sieving)에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정화될 것이다. 부형제, 예를들어 락토오스가 사용되는 경우, 일반적으로 부형제의 입자 크기는 본 발명의 흡입되는 약제보다 훨씬 클 것이다. 부형제가 락토오스인 경우, 이는 통상적으로 제분된 락토오스로 존재할 것이고, 여기서 85% 이하의 락토오스 입자는 60-90㎛의 MMD를 지니고, 15% 이상은 15㎛ 미만의 MMD를 지닐 것이다.
비내 스프레이는 작용제, 예를들어 증점제, 완충염 또는 pH를 조절하기 위한 산 또는 알칼리, 등장성 조절제 또는 항산화제의 첨가와 함께 수성 또는 비수성 비히클과 함께 제형화될 수 있다.
분무에 의한 흡입을 위한 용액은 작용제, 예를들어 산 또는 알칼리, 완충염, 등장성 조절제 또는 항균제의 첨가와 함께 수성 비히클과 함께 제형화될 수 있다. 이들은 여과 또는 가압 멸균기에서의 가열에 의해 살균될 수 있거나, 비-살균 생성물로 존재할 수 있다.
바람직한 단위 복용 제형은 활성 성분의 상기 언급된 효과적인 용량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
상기 특히 언급된 성분 이외에, 본 발명의 제형은 당해의 제형 유형을 고려하여 당 분야에 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있음(예를들어, 경구 투여에 적합한 것은 착향제를 포함할 수 있음)이 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물 및 약학적 제형은, 예를들어 항염증제, 항콜린제(특히, M1, M2, M1/M2 또는 M3 수용체 길항제), 기타 β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제(예를들어, 항균제, 항바이러스제), 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 기타 치료제와의 조합으로 또는 이를 포함하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 양태에서, 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와, 예를들어 항염증제(예를들어, 코르티코스테로이드 또는 NSAID), 항콜린제, 또 다른 β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제(예를들어, 항균제 또는 항바이러스제), 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 기타 치료적 활성제를 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직한 것은 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 코르티코스테로이드 및/또는 항콜린제 및/또는 PDE-4 억제제를 함께 포함하는 조합물이다. 바람직한 조합물은 하나 또는 두개의 기타 치료제를 포함하는 것이다.
적절한 경우, 기타 치료 성분(들)은 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징(예를들어, 용해도)를 최적화시키기 위해 염(예를들어, 알칼리금속 염 또는 아민염 또는 산부가염), 또는 전구약물, 또는 에스테르(예를들어, 저급 알킬 에스테르), 또는 용매 화합물(예를들어, 히드레이트)의 형태로 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 경우, 치료 성분은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 또한 명백할 것이다.
항염증제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 바람직한 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 더욱 바람직하게는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함한다.
항염증제는 또한 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 포함한다. NSAID는 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, 포스포디에스테라아제(PDE) 억제제(예를들어, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성의 억제제(예를들어, 몬테루카스트), iNOS 억제제, 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제(예를들어, 아데노신 2a 길항제), 사이토카인 길항제(예를들어, 케모카인 길항제, 예를들어 CCR3 길항제) 또는 사이토카인 합성의 억제제, 또는 5-리폭시게나아제 억제제를 포함한다.
PDE4-특이적 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되어 있거나, PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀진 임의의 화합물일 수 있고, 이는 PDE3 및 PDE5 뿐만 아니라 PDE4와 같은 PDE 패밀리의 기타 일원을 억제하는 화합물이 아닌 단지 PDE4 억제제이다.
관심 화합물은 시스-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시크로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]을 포함한다. 또 다른 관심 화합물은 US 특허 제 5,552,438호에 기술된 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산(실로밀라스트(cilomilast)로도 공지됨) 및 이의 염, 에스테르, 전구약물 또는 물리적 형태이다. 추가의 관심 화합물은 국제 특허 공개 W0 04/024728 (Glaxo Group Ltd), PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd) 및 PCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd)에 기술된 것이다.
관심 항콜린제는 무스카린 수용체에서 길항제로 작용하는 화합물, 특히 M1 또는 M3 수용체의 길항제, M1/M3 또는 M2/M3 수용체의 이중 길항제, 또는 M1/M2/M3 수용체의 범-길항제(pan-antagonist)인 화합물이다. 흡입을 통한 투여를 위한 예시적 화합물은 이프라트로퓸(예를들어, 브로마이드로서 아트로벤트(Atrovent)의 상표로 시판되는 CAS 22254-24-6), 옥시트로퓸(예를들어, 브로마이드로서 CAS 30286-75-0) 및 티오트로퓸(예를들어, 브로마이드로서 스피리바(Spiriva)의 상표로 시판 되는 CAS 136310-93-5)을 포함한다.
관심 항히스타민제(H1-수용체 길항제로도 언급됨)는 H1-수용체를 억제하고, 인간 용도에 안전한 것으로 공지된 다수의 길항제중 임의의 하나 이상을 포함한다. 1세대 길항제는 에탄올아민, 에틸렌디아민, 및 알킬아민의 유도체, 예를들어 디페닐히드라민, 피릴아민, 클레마스틴, 클로르페니라민을 포함한다. 비-진정성인 2세대 길항제는 로라티딘, 데스로라디틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아크리바스틴, 아젤라스틴, 레보세티리진, 펙소페나딘 및 세티리진을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가의 양태에서, 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 PDE4 억제제를 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 함께 상기 기술된 바람직한 PDE4 억제제, 예를들어 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산을 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 양태에서, 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 함께 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 함께 상기 기술된 바와 같은 바람직한 코르티코스테로이드, 예를들어 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐) 옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 양태에서, 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 함께 항콜린제를 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 함께 상기 기술된 바람직한 항콜린제, 예를들어 이프라트로퓸, 옥시트로퓸 또는 티오트로퓸을 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 양태에서, 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 함께 항히스타민제를 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 함께 상기 기술된 바람직한 항히스타민제를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 양태에서, 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 함께 PDE4 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 함께 상기 기술된 바람직한 항히스타민제 및 바람직한 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 양태에서, 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 함께 항콜린제 및 PDE-4 억제제를 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드와 함께 상기에 기술된 바람직한 PDE4 억제제 및 바람직한 항콜 린제를 포함하는 조합물을 제공한다.
상기 언급되는 조합물은 편리하게는 약학적 제형의 형태로 사용하기 위해 존재할 수 있고, 이에 따라 상기 정의된 조합물과 함께 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제형이 본 발명의 추가의 양태를 대표한다.
이러한 조합물의 개별적 화합물은 분리되거나 조합된 약학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 당업자에게 용이하게 인식될 것이다.
도 1은 실시예 1(ⅳ)에 해당하는 형태 2의 결정성 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드(화학식(Ⅰa)의 화합물의 모노히드로클로라이드)의 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 실시예 3에 해당하는 형태 2의 결정성 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드의 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3은 실시예 3에 해당하는 형태 2의 결정성 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드에 대한 DSC 추적 결과를 나타낸다. 약 125℃ 이상에서 일련의 작은 흡열 사건을 나타내었다. 135.7℃(결과 1), 149.3℃(결과 2) 및 170.3℃(결과 3)에서 흡열의 개시가 있었다. 이는 227.2℃에서 보다 큰 흡열 개시 로 이어졌다.
본 발명의 보다 나은 이해를 위해, 하기의 실시예가 실례로서 주어진다.
분석 방법
도 1에 나타낸 XRPD 분석을 브루커(Bruker) X-선 분말 회절분석기(Model D8 Advance, serial number ROE 2357)에서 수행하였다. 상기 방법을 각 단계에서 2 내지 40 도 2-세타와 함께 0.0145 도 2-세타 단계 크기 및 1초의 수집 시간으로 수행하였다.
실시예 3의 X-선 분말 회절(XRPD) 분석(도 2에 나타냄)을 엑셀러레이터 검출기(X'Celerator detector)를 이용하는 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 분말 회절분석기(model PW3040/60, serial number DY1850) 상에서 수행하였다. 획득 조건은 다음과 같다: 방사선: Cu Kα, 발전 전압: 40kV, 발전 전류: 45mA, 출발각: 3.0°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 단계당 시간: 9205초. 샘플을 0.5mm 외부 직경 유리 모세관을 이용하여 제조하였다. 특징적인 XRPD 각 및 d-간격을 표 1에 기록하였다.
적외선 흡수 스펙트럼을 퍼킨엘머 유니버셜 ATR(감쇠 전반사) 샘플링 부속물이 장착된 퍼킨엘머 스펙트럼 원 FT-IR 분광계(PerkinElmer Spectrum One FT-IR spectrometer)를 이용하여 4000 내지 650㎝-1의 파수에서 기록하였다.
1H NMR 스펙트럼을 300K에서 400MHz의 브루커 DPX400 분광계 상에서 획득하 였다. 샘플을 CDCl3 또는 dmso-d6에 용해시키고, 화학 변위를 0 ppm에서의 TMS 신호에 비례한 ppm으로 보고하였다.
실시예 1(ⅳ)의 시차주사열량분석을 퍼킨엘머 기계 모델 피리스 1(Pyris 1)으로 수득하였다. 샘플을 50㎕ 알루미늄 팬으로 칭량하고, 알루미늄 리드를 샘플의 상부에 두고, 황동봉으로 압착시켰다. 알루미늄 덮개를 팬의 상부에 두고 유니버셜(universal) 프레스를 이용하여 밀봉하였다. 공동의 팬, 리드 및 덮개를 참조로 이용하였다. 샘플을 30℃에서 평형화시키고, 300℃의 온도까지 분당 10℃로 가열하였다. 기계를 인듐, 주석 및 납 표준을 이용하여 조정하였다.
실시예 3의 생성물의 DSC 추적 결과를 도 3에 나타내고, TA 기계 Q1000 열량 분석을 이용하여 수득하였다. 샘플을 알루미늄 팬으로 칭량하고, 팬 리드를 상부에 두고, 팬을 봉인 없이 가볍게 크림핑(crimping)시켰다. 실험을 10℃/분의 가열 속도로 수행하였다.
약어
TBDMS-Cl: 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드
DCM: 디클로로메탄
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
MEK: 2-부타논 (메틸에틸 케톤)
NMP: N-메틸피롤리돈
IPA: 이소프로필알코올
IMS: 공업용 메틸화 스피릿(하기 실시예의 IMS 조성물은 에탄올 96%, 메탄올 4%임)
참조 실시예 (WO 2004/106279에 의한 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드의 제조)
a) 2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아민( 2 )의 합성
1000㎖의 3-넥 플라스크에 10g(74mmol)의 2-(4-아미노페닐)에틸아민 및 15㎖의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-(1H)피리미디논(DMPU)를 첨가하였다. 반응 플라스크는 오버헤드(overhead) 교반기, 125㎖의 첨가 깔때기 및 온도계가 장착되었다. 반응 플라스크를 질소로 정화시키고, 냉수조에 두었다. 첨가 깔때기에 83㎖(83mmol)의 테트라히드로푸란중의 1.0M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 충전시켰다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 강한 교반과 함께 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 깔때기를 제거하고, 고무 격벽으로 대체하였다. (R)-스티렌 옥시드(8.4㎖, 74mmol)을 10분에 걸쳐 주사기로 적가하였다. 첨가 속도를 35℃ 미만의 온도로 유지시키기 위해 조절하였다. 1시간 후, 88㎖의 물을 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 이동시키고, 56㎖의 이소프로필 아세테이트로 희석시키고, 84㎖의 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 84㎖의 물 및 84㎖의 포화된 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 최종적으로 84㎖의 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올(55㎖ 부분)로부터 2회 재농축시킨 후, 이소프로판올(235㎖)에 재용해시키고, 교반과 함께 70℃로 가열하였다. 농축된 염산(13.2㎖, 160mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 14시간 동안 교반하 였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 분리하고, 이소프로판올 및 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. 생성물을 3시간 동안 진공하에서 건조시킨 후, 56㎖의 물에 용해시키고, 분리 깔때기에 이동시켰다. 이소프로필 아세테이트(56㎖) 및 10N 수성 수산화나트륨(19㎖, 190mmol)을 첨가하였다. 분리 깔때기를 교반하고, 상을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 오렌지-갈색의 오일로서 생성물( 2 )을 생성시켰다(11g, 44mmol, 59%). m/z: [M + H+] C16H20N20에 대한 계산치 257.2; 측정치 257.2).
b) 2-브로모-(R)-1-3차-부틸디메틸실록시-1-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에탄( 4 )의 합성
(R)-2-브로모-1-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에탄올(중간체 3 )(9.9g, 28mmol)을 36㎖의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 이미다졸(2.3g, 34mmol) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(4.7g, 31mmol)을 첨가하였다. 용액을 72시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 추가의 이미다졸(0.39g, 5.7mmol) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(0.64g, 4.3mmol)를 첨가하고, 반응액을 추가의 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 이소프로필 아세테이트(53㎖) 및 헥산(27㎖)의 혼합물로 희석시키고, 분리 깔때기로 이동시켰다. 유기층을 물(27㎖) 및 포화된 수성 염화나트륨(27㎖)의 혼합물로 2회 세척한 후, 포화된 수성 염화나트륨(27㎖)으로 최종적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카 겔(23.6g) 및 헥산(27㎖)을 첨가하고, 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거 하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산(45㎖)으로부터 결정화시켜, 백색의 고형물로 8.85g(19mmol, 68%)의 중간체( 4 )를 생성시켰다. m/z: [M + H+] C22H30NO3SiBr에 대한 계산치 464.1, 466.1; 측정치 464.2, 466.4.
c) N-{2-[4((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}(R)-2-3차-부틸디메틸실록시-2-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에틸아민( 5 )의 합성
중간체( 4 )(5.0g, 11mmol), 중간체( 2 )(3.5g, 14mmol), 및 디메틸술폭시드(10㎖)를 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 결합시키고, 교반시켜 균질의 용액을 형성시켰다. 탄산칼륨(6.0g, 43mmol) 및 요오드화나트륨(1.7g, 11mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 140℃에서 유지시키고, 실온으로 냉각시키고, 물(24㎖) 및 이소프로필 아세테이트(28㎖)로 희석시켰다. 반응물을 모든 고형물이 용해될 때까지 교반한 후, 분리 깔때기로 이동시켰다. 유기층을 물(17㎖)로 세척한 후, 아세테이트 완충용액(물중 5% v/v 아세트산, 12% w/v 나트륨 아세테이트 트리히드레이트, 18㎖)으로 세척한 후, 중탄산나트륨 용액(물중 5% w/v, 17㎖)으로 세척한 후, 포화된 수성 염화나트륨(17㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 갈색의 젤라틴 모양의 고형물로서 중간체( 5 )를 생성시켰다(7.0g, 11mmol, >99%). m/z: [M + H+] C38H49N304Si에 대한 계산치 640.4; 측정치 640.6.
d) N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시- 2-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에틸아민( 6 )의 합성
중간체( 5 )(5.2g, 8.1mmol)를 테트라히드로푸란(26㎖)중에 용해시키고, 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드(1.4㎖, 8.6mmol)를 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 교반하였다. 물(7.6㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, 10.0N 수산화나트륨(3.8㎖, 38mmol)를 첨가하였다. 3분 후, 반응물을 이소프로필 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 분리 깔때기로 이동시켰다. 혼합물을 교반시키고, 이중상의 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 용해되지 않은 고형물을 제거하였다. 여과액을 분리 깔때기로 복귀시키고, 상을 분리시켰다. 유기층을 9㎖의 물 및 9㎖의 포화된 수성 염화나트륨의 혼합물로 세척한 후, 15㎖의 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 갈색의 젤라틴 모양의 고형물로 생성물( 6 )을 생성시켰다(4.2g, 8.0mmol, 99%). m/z: [M + H+] C32H35N304에 대한 계산치 526.3; 측정치 526.4.
e) N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐)에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민( 1 )의 합성
중간체( 6 )(2.5g, 4.8mmol)을 8.0㎖의 에탄올에 용해시키고, 활성화된 샤콜인 다르코(Darco) G-60 (1.25g)으로 처리하였다. 현탁액을 20분 동안 50℃에서 교반한 후, 여과하여 다르코를 제거하였다. 여과액으로 활성화된 탄소 상의 10% 팔라듐(250㎎)을 첨가하고, 현탁액을 파르(Parr) 교반기 상에 두었다. 반응물을 30 psi의 수소 가스하에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과 시키고, 진공하에서 농축시켜, 갈색의 젤라틴 모양의 고형물로 화합물( 1 )을 생성시켰다(1.9g, 4.3mmol, 91%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40-2.68 (m, 6H), 2.92-3.18 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68-6.86 (m, 4H), 7.12-7.36 (m, 5H), 7.95 (d, 1H, J= 1.4 Hz), 8.19 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H). m/z; [M + H+] C25H29N3O4에 대한 계산치 436.2; 측정치 436.4.
f) N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노히드로클로라이드의 결정화
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 40℃에서의 교반과 함께 화합물( 1 )(5.2g, 11.9mmol)을 187.9㎖의 이소프로필 알코올 중에 용해시켰다. 10분 내에 완전하게 용해되었다. 이후, 플라스크를 1.0N HCl(11.3㎖, 11.3mmol, 0.95당량) 및 H2O(29.6㎖)를 함유하는 용액으로 충전시켰다. 용액을 교반시키고, 생성물을 수시간에 걸쳐 결정화시켰다. 6시간 후, 결정을 여과에 의해 분리시키고, 얼음처럼 차가운 15㎖의 이소프로필 알코올 용액 중의 15% 물로 세척한 후, 15㎖의 이소프로필 알코올로 세척하였다. 결정을 12-16시간 동안 하우스(house) 진공하에서 건조시켜, 백색의 결정 고형물로서 화합물( 1 )의 모노히드로클로라이드염을 생성시켰다(3.92g, 8.3mmol, 70% 수율, HPLC에 의한 98.89%의 순도). 함수량 0.2%, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10.13 (s, 1H), 9.62 (m, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=1.92), 8.13 (d, 1H, J=1.65), 7.21-7.40 (m, 5H), 6.86-6.94 (m, 4H), 6.57 (d, 2H, J=8.52), 6.05 (d, 1H, J=3.57), 5.45-5.55 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.70-3.24 (m, 8H). 원소 분석(중량%) C25H29N3O4.HCl에 대한 계산치: C, 63.62; H, 6.41; N, 8.90; Cl, 7.51. 측정치: C, 63.47; H, 6.54; N, 8.81; Cl, 7.78.
실시예 1
ⅰ) 2-브로모-(R)-1-3차-부틸디메틸실록시-1-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에탄
DCM (37.5 ㎖)중의 TBDMS-Cl(40.1g, 0.26mol)의 용액을 8분에 걸쳐 DCM(260㎖)중의 이미다졸(21.86g, 0.32mol)과 (R)-2-브로모-1-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에탄올(74.54g, 0.21mol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 교반하였다. 반응을 물(190㎖)로 켄칭시키고, 수성층을 DCM(37.5㎖)으로 추출하였다. 결합된 DCM 층을 대기압에서 약 110㎖의 부피로 증류시켰다. 냉각시, 자발적 결정화가 발생한다. 이소옥탄(750㎖)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거한 후, 9:1 v/v의 이소옥탄:DCM(3x 75㎖)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 무색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(89.65g, 90%th). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -0.06 (3H) s; 0.11(3H) s; *0.12 (3H) s; *0.89 (9H) s; 0.90 (9H) s; *3.38-3.49 (2H) m; 4.78-4.87 (1H) m; *5.09 (2H) s; 5.10 (2H) s; 6.96 (1H) d, J=8.6Hz; *7.06 (1H) d of d, J=8.3, 2.0Hz; 7.11 (1H) d of d, J =8.3Hz, 2.OHz; 7.25-7.27 (1H) m; 7.36-7.45 (5H) m; *7.70 (1H) d, J=11.0Hz; 7.79 (1H) s; 8.38 (1H) d, J=2.OHz; 8.42 (1H) d, J=1.5Hz; *8.76 (1H) d, J=11.8Hz.
*피크는 약 25M%의 작은 회전 이성질체에 기인함.
ⅱ) N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드
2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아민(19.8g, 60mmol)을 물(80㎖)에 용해시켰다. 이소프로필 아세테이트(100㎖)를 교반과 함께 첨가하였다. 32% w/v 수산화나트륨 수용액(17.2㎖)을 8분에 걸쳐 교반과 함께 첨가하였다. 유기층을 물(100㎖)로 세척한 후, 대기압에서 약 70㎖의 부피로 증류시켰다.
이 용액에 DMA (50㎖)를 첨가한 후, 2-브로모-(R)-1-3차-부틸디메틸실록시-1-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에탄(20g, 43mmol) 및 탄산칼륨(7.44g, 54mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 90℃(오일 배쓰(bath) 온도)에서 가열한 후, 50℃로 냉각시켰다. 물(150㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 추가로 냉각시켰다. MEK(150㎖)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 17:40:340 v/w/v의 아세트산:나트륨 아세테이트:물(100㎖)로 세척한 후, 29% w/v의 염화나트륨 수용액(100 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 MEK(50㎖)로 희석시킨 후, 대기압에서 약 150㎖의 부피로 증류시킨 후, MEK(50㎖)를 더 첨가하였다. 혼합물을 37℃로 가열하고, 메탄올(100㎖) 중의 세슘 플루오라이드(8.1g, 51.6mmol)의 용액을 첨가하였다. 37℃에서의 가열을 7.5시간 동안 지속시킨 후, 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 44% w/v 탄산칼륨 수용액(100㎖)으로 반응을 켄칭시키고, 물(20㎖)을 첨가하였다. 유기층을 29% w/v 염화나트륨 수용액(100㎖)로 세척한 후, 아세트산(3.7㎖, 64.6mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 29% w/v 염화나트륨 수용액(100㎖)으로 세척한 후, 6% w/v 염화나트륨 수용액(3x 100㎖)으로 세척하였다.
용액을 MEK(100㎖)로 희석시킨 후, 약 120㎖의 부피로 증류시켰다. MEK(80㎖)를 첨가하고, 표제 화합물을 혼합물에 *시딩하였다. 혼합물을 다시 약 140㎖의 부피로 증류시켰다. MEK(60㎖)를 더 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, MEK(3x 20㎖)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 무색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(18.64g, 77%th). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.70-2.89 (2H) m; 2.95 (1H) m; 3.01-3.14(4H) m; 3.14-3.23(1H) m;4.71 (1H) m; 4.81 (1H) m; *5.17 (1H) s; 5.23 (1H) s; 5.46 (1H) d, J=4.4Hz; 5.50 (1H) m; 6.10 (1H) d, J=3.2Hz; 6.59 (2H) d, J=8.3Hz; 6.94 (2H) d, J=8.3Hz; 7.03 (1H) d of d, J=8.6, 2.0Hz; 7.12 (1H) d, J=8.6Hz; 7.25 (1H) m; 7.30-7.36 (3H) m; 7.36-7.42 (4H) m; 7.50 (2H) d, J=7.3Hz; 8.26 (1H) d, J=2.0Hz; 8.35 (1H) d, J=1.7Hz; *8.54 (1H) d, J=11.0Hz; 8.63 (2H) br; *9.64 (1 H) m; 9.67 (1H) s.
*피크는 약 11.5M%의 작은 회전 이성질체에 기인함.
*시딩은 상기 기술된 방법을 이용하여 수득될 수 있음.
ⅲ) N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드
NMP(120㎖) 중의 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드(40g) 및 5% Pd/C 촉매(Englehard 167, 수분의 습도 50%)(200mg)의 혼합물을 22±2℃에서 수소하에서 교반하였다. 분석시에 혼합물을 hplc(220nm에서 검출)에 의해 여과(Whatman GF/F 필터)하였고, 반응 혼합물은 출발 물질(실시예 1ⅱ의 생성물)의 0.5%(영역에 의함) 미만을 나타내었다. 필터 케이크를 NMP 및 IPA(1:1)(80㎖)의 혼합물로 세척하였다.
결합된 여과액을 교반하고, 69±3℃로 가열하였다. 물(10㎖)을 첨가하였다. IPA(100㎖)을 69±3℃의 온도가 유지되는 속도로 첨가하였다. 시딩 결정(0.8g)을 첨가하였다. IPA(50㎖)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 0.75시간 동안 교반하였다. 이후, IPA(250㎖)를 약 2.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20±3℃로 천천히 냉각되도록 두고, 약 16시간 동안 이 온도에서 교반하였다.
생성된 슬러리를 3±3℃로 냉각시키고, 4시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 수거된 고형물을 IPA/물(10:1)(80㎖) 및 IPA(160㎖)로 연속적으로 세척하였다. 고형물을 약 50℃로 진공하에서 건조시켜, 백색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(29.7g).
수율: 88%th, 74%w/w
NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.73-2.89 (2H) m; 2.95 (1H) m; 3.01-3.14 (4H) m; 3.15-3.24 (1H) m; 4.72 (1H) m; 4.82 (1H) m; 5.46 (1H) d, J = 4.7Hz; 5.48 (1H) m; 6.03 (1H) d, J=3.4Hz; 6.59 (2H) d, J=8.6Hz; 6.89 (1H) d, J=8.1 Hz; 6.91-6.98 (3H) m; *7.01 (1H) d, J=8.6Hz; *7.14 (1H) s; 7.25 (1H) t, J=7.3Hz; 7.33 (2H) t, J=7.3, 7.6Hz; 7.39 (2H) d, J=7.6Hz; 8.13 (1H) d, J=1.5Hz; 8.29 (1H) d, J=1.7Hz; *8.53 (1H) d, J=11.0Hz; 8.57-9.08 (2H) br; *9.36 (1H) d, J=11.OHz; 9.60 (1H) s; *9.92 (1H) s; 10.10 (1H) s.
*피크는 약 11M%의 작은 회전 이성질체에 기인한다.
ⅳ) N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드의 재결정화
표제 모노히드로클로라이드(5g)를 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 수성의 공업용 메틸화 스피릿(IMS)(2:1 IMS:물, 72.5㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 78℃로 가온시켜, 투명한 용액을 생성시켰다. 이를 여과시키고, 수성의 IMS(2:1 IMS:물, 2.5㎖)를 통과시켜 세척하고, 여과 동안 침전되는 고형물을 재용해시키기 위해 용액을 78℃로 재가온시켰다. 온도를 65℃로 조정하고, 모노히드로클로라이드(10㎎를 시딩하였다. 혼합물을 2시간 동안 60-65℃에서 유지시킨 후, 20-25℃로 냉각시키고, 14시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 3시간 동안 이 온도에서 유지시켰다. 생성물을 여과를 통해 수거하고, 수성의 IMS(2:1 IMS:물, 2x 7.5㎖)로 세척한 후, IMS(3x 7.5㎖)로 세척하여, 백색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시키고, 이를 밤새 진공하에서 50℃에서 건조시켰다(60.28g).
예상 수율: 80%th, 80%w/w
이 생성물의 XRPD 패턴이 도 1에 나타나 있다.
이 생성물의 시차주사열량분석 추적 결과는 약 125℃ 미만에서 인식가능한 흡열 특징을 나타내지 않고, 약 133℃, 약 151℃, 약 170℃에서 작은 흡열 사건이 개시됨을 나타낸다.
실시예 2
N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드의 대안적 제법
2-브로모-(R)-1-3차-부틸디메틸실록시-1-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에탄(100g, 125mmol), 2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노) 페닐]에틸아민 비스-히드로브로마이드염(99g, 237 mmol) 및 탄산칼륨(119 g, 861 mmol)을 반응기에 충전하였다. NMP(500㎖)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 110-115℃에서 가열한 후, 50℃로 냉각시켰다. 물(900㎖)을 첨가한 후, 1-펜탄올(500㎖)을 첨가하고, 층이 분리되는 경우 혼합물을 실온(≤35℃)로 추가로 냉각시켰다. 유기층을 물(500㎖)로 세척한 후, 2% w/v 염화나트륨 수용액(500㎖)으로 세척하였다.
유기층에 아세트산(20㎖, 350mmol)을 첨가한 후, 메탄올(500㎖) 중의 세슘 플루오라이드(39g, 257mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 55℃에서 가열하였다. 37% w/v 탄산칼륨 수용액(500㎖)으로 반응을 켄칭시킨 후, 30℃(≤35℃)로 냉각시켰다. 유기층을 10% w/v 염화나트륨 수용액(500㎖)로 세척한 후, 아세트산(18.5㎖, 324mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 10% w/w 염화나트륨 수용액(2x 500㎖)으로 세척하였다.
용액을 1-펜탄올(1ℓ)로 희석시키고, 표제 화합물(0.2g)을 시딩하고, 30분 동안 숙성시켰다. 혼합물을 진공하에서 약 1.4ℓ의 부피로 증류시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 1-펜탄올(2x 300㎖)로 세척한 후, 에틸 아세테이트(300㎖)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 무색 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(86.09g, 71%th). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.70-2.89 (2H) m; 2.95 (1H) m; 3.01-3.14 (4H) m; 3.14-3.23 (1H) m; 4.71 (1H) m; 4.81 (1H) m; *5.17 (1H) s; 5.23 (1H) s; 5.46 (1H) d, J=4.4Hz; 5.50 (1H) m; 6.10 (1H) d, J=3.2Hz; 6.59 (2H) d, J=8.3Hz; 6.94 (2H) d, J=8.3Hz; 7.03 (1H) d of d, J=8.6, 2.0Hz; 7.12 (1H) d, J=8.6Hz; 7.25 (1H) m; 7.30-7.36 (3H) m; 7.36-7.42 (4H) m; 7.50 (2H) d, J=7.3Hz; 8.26 (1H) d, J=2.0Hz; 8.35 (1H) d, J=1.7Hz; *8.54(1H) d, J=11.0Hz; 8.63 (2H) br; *9.64 (1H) m; 9.67 (1H) s.
*피크는 약 11.5M%의 작은 회전 이성질체에 기인함.
실시예 3
N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드의 재결정화
표제 모노히드로클로라이드(30g)를 1ℓ의 반응기에서 수성 메탄올(2:1 메탄올:물, 600㎖)중에 현탁시켰다. 혼합물을 64℃로 가온시켜, 투명한 용액을 생성시켰다. 이를 여과시키고, 여과 동안 침전되는 고형물을 재용해시키기 위해 용액을 재가온시켰다. 온도를 56℃로 조정하고, 표제 화합물(0.6g)을 시딩하였다*. 혼합물을 30분 동안 56℃에 유지시킨 후, 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 현탁액을 1시간에 걸쳐 50℃로 가열하고, 1시간 동안 50℃에 유지시켰다. 혼합물을 2.5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 현탁액을 1시간에 걸쳐 50℃로 가열하고, 1시간 동안 50℃에 유지시켰다. 혼합물을 2.5시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고, 8시간 동안 10℃에 유지시켰다. 혼합물을 여과를 통해 수거하고, 수성 메탄올(2:1 메탄올:물, 60㎖)로 세척한 후, 메탄올(60㎖)로 세척하여, 백색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시키고, 이를 밤새 진공하에서 40℃에서 건조시켰다.
수율: 76%th
IR(상기 기술된 바와 같이 측정됨)은 약 663, 698, 747, 764, 788, 809, 827, 875, 969, 995, 1024, 1056, 1081, 1101, 1212, 1294, 1371, 1440, 1520, 1543, 1596, 1659, 3371 및 3552 ㎝-1에서 유의할 만한 흡수 밴드를 발생시켰다.
생성물의 X-선 분말 회절(XRPD) 분석은 도 2에 나타내었다. 특징적인 XRPD 각 및 d-간격은 표 1에 기록하였다.
*시딩은 상기 기술된 방법을 이용하여 수득될 수 있다.
표 1. 특징적인 XRPD 피크 각 및 d-간격
Figure 112006080380278-PCT00011
*구리 Kα 방사선에 대해서임

Claims (21)

  1. (a) 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 약산과 접촉시켜 선택적 양성자첨가 반응을 일으키는 단계,
    (b) (a)의 생성물을 클로라이드 이온원과 접촉시켜 음이온 교환을 일으키는 단계,
    (c) 탈보호시켜 P1을 제거하는 단계(필요시, P2 및 P3도 제거),
    (d) 모노히드로클로라이드로서 화학식(Ⅰ)의 화합물을 단리하는 단계, 및 임의로,
    (e) 화학식(Ⅰ)의 화합물을 결정화시키거나 재결정화시키는 단계를 포함하여 하기 화학식(Ⅰ)의 모노히드로클로라이드염을 제조하는 방법:
    Figure 112006080380278-PCT00012
    Figure 112006080380278-PCT00013
    상기 식에서, *C 및 **C는 비대칭 탄소 원자이고, P1은 히드록실 보호기이고, P2 및 P3은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물이 하기 화학식(Ⅰa)의 화합물이고, 화학식(Ⅱ)의 화합물이 하기 화학식(Ⅱa)의 화합물임을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006080380278-PCT00014
    Figure 112006080380278-PCT00015
    상기 식에서, P1은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약산이 아세트산임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, P1기가 벤질임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 클로라이드 이온원이 염화나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드염을 제조하기 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 방법의 생성물이 피크(peak) 위치가 도 1에 도시된 패턴의 피크 위치와 실질적으로 일치하는 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 약 125℃ 미만에서 인식가능한 흡열 특징을 나타내지 않는 시차주사열량분석 추적 결과를 특징으로 하는 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드.
  9. 제 8항에 있어서, 약 125℃ 미만에서 인식가능한 흡열 특징을 나타내지 않고, 약 229℃에서 현저한 흡열성 열흐름의 개시를 나타내는 시차주사열량분석 추적 결과를 특징으로 하는 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 약 125℃ 미만에서 인식가능한 흡열 특징을 나타내지 않고, 약 130℃ 내지 약 180℃에서 둘 이상의 작은 흡열 사건을 나타내고, 약 229℃에서 현저한 흡열성 열흐름의 개시를 나타내는 시차주사열량분석 추적 결과를 특징으로 하는 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드.
  11. 제 10항에 있어서, 작은 흡열 사건이 약 133℃, 약 151℃ 및 약 170℃에서 발생함을 특징으로 하는 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드.
  12. 실질적으로 순수한 형태의 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드.
  13. Ba) N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐) 에틸아민 모노히드로클로라이드를 수성 유기 용매와 접촉시키고, 약 60℃ 내지 약 70℃, 예를들어 약 65℃에서 가열시킴으로써, 상기 용매 중의 상기 모노히드로클로라이드의 혼합물을 형성시키고,
    Bb) 상기 혼합물의 온도를 약 52℃ 내지 약 58℃, 예를들어 약 55℃로 조정하고,
    Bc) 상기 혼합물에 형태 2의 결정을 시딩(seeding)하고,
    Bd) 상기 혼합물을 약 15℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시키고,
    Be) 상기 혼합물을 약 47℃ 내지 약 52℃, 예를들어 약 50℃로 가열시키고,
    Bf) 단계 Bd) 및 Be)를 반복하여 요망되는 형태 2를 수득하는 것을 포함하여 실질적으로 순수한 형태의 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드를 수득하는 방법.
  14. 치료적 유효량의 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라 이드를 투여하는 것을 포함하여, 선택적 β2-아드레날린수용체 효능제가 처방되는, 인간과 같은 포유동물의 임상 질환을 예방하거나 치료하는 방법.
  15. 의약 치료에 사용하기 위한 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드.
  16. 선택적 β2-아드레날린수용체 효능제가 필요한 임상 질환을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조에서의 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드의 용도.
  17. 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의로 하나 이상의 기타 치료 성분을 포함하는 약학적 제형.
  18. 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드 및 하나 이상의 기타 치료 성분을 포함하는 조합물.
  19. 제 17항에 있어서, 기타 치료 성분이 PDE4 억제제 또는 항콜린제 또는 코르티코스테로이드임을 특징으로 하는 조합물.
  20. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 조합물.
  21. 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 형태 2의 화학식(Ⅰa)의 화합물의 결정성 모노히드로클로라이드 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 조합물.
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