JP2009529495A - モンテルカストアンモニウム塩の新規な多形体およびその調製方法 - Google Patents

モンテルカストアンモニウム塩の新規な多形体およびその調製方法 Download PDF

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Abstract

モンテルカストアンモニウム塩の新規な結晶である、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型、ＩＸ型、およびＸ型、ならびにこれらの結晶形の調製方法を開示する。

Description

本出願は、2006年2月21日に出願した米国特許仮出願第60/774,647号および2006年11月21日に出願した米国特許仮出願第60/860,213号に基づく優先権を主張し、これらの出願全体を、参照により本明細書に組み込む。
本発明の分野は、固体状態の化学に関し、さらにより詳細には、モンテルカスト塩、その性質および調製方法に関する。
R-(E)-l-(((l-(3-(2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル)フェニル)-3-(2-(l-ヒドロキシ-l-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)-シクロペンタン酢酸ナトリウム塩（モンテルカストナトリウムの名称でも知られている）は、下記構造式Ｉによって表される。
Figure 2009529495
モンテルカストナトリウムは、ロイコトリエンアンタゴニストであり、したがって、抗ぜんそく薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、および細胞保護剤として有用である。モンテルカストナトリウムは、現在、ぜんそくおよびアレルギー性鼻炎の治療に用いられている。
モンテルカストナトリウムは、Merch & Co. Inc.社によって商標名Singulair（登録商標）の下で米国内および他の国に販売されている。
モンテルカストナトリウムおよび関連化合物は、欧州特許第480,717号に最初に開示された。モンテルカストナトリウムの合成は、欧州特許第480,717号において教示されているように、メチル1-(メルカプトメチル)シクロプロパンアセテートと、(S)-1(3-(2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル(フェニル)-3(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピルメタンスルホネートとカップリングさせる工程、次いで、得られたメチルエステルを加水分解して遊離の酸を形成させる工程を含み、この遊離の酸は、凍結乾燥によって得られる、相当する無定形のナトリウム塩に変換される。（実施例146の工程10〜12を参照する）実施例161の工程6に記載されているように、メチルエステルも、モンテルカスト酸も、結晶性物質としては得られず、これらのモンテルカスト類似体は、フラッシュクロマトグラフィーによって精製されており、したがって融点の記載がない。このエステル（工程11）の加水分解後、生成物が再びカラムクロマトグラフィーで精製されている。欧州特許第480,717号に記載されたデータは、モンテルカスト酸もメチルエステルも従来の結晶化によって精製されておらず、したがって、得られるモンテルカスト酸の精製は煩雑であることを示唆している。
米国特許第5,523,477号には、モンテルカストの形成、およびその後のジシクロヘキシルアンモニウム塩への変換が記載されており、このジシクロヘキシルアンモニウム塩はモンテルカストナトリウムに変換されている。
米国特許第5,614,632号には、結晶性モンテルカストナトリウムの調製方法が教示されており、この方法は、1-(メルカプトメチル)シクロプロパン酢酸のジリチウムジアニオンを調製する工程、次いで、これを2-(2-(3-(S)-(3-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-メタンスルホニルオキシプロピル)-フェニル)-2-プロパノールと縮合させて、モンテルカスト酸を粘稠なオイルとして得る工程を含んでいる。得られたモンテルカスト酸は、対応するジシクロヘキシルアンモニウム塩を経由して、結晶性モンテルカストナトリウムに変換される。米国特許第5,614,632号は、モンテルカスト酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩の固体状態の特徴にも、その粉末X線回折パターンを示して言及している。
米国特許第5,523,477号および同第5,614,632号に開示された、ジシクロヘキシルアンモニウム塩を経由する余分の精製工程は、モンテルカスト酸の精製が直面する困難性に起因して必要となっている。このように、酢酸エチル中でジシクロヘキシルアミンと酸を反応させ、次いでヘキサンを添加してジシクロヘキシルアミン塩を結晶化させるかまたはトルエン／ヘプタンからの再結晶させることによって、粗生成物である酸がジシクロヘキシルアミンの塩を経由して精製される。米国特許第5,614,632号の発明者らは、結晶性モンテルカストジシクロヘキシルアミン塩によって、モンテルカストの精製のための効果的な方法がもたらされ、この方法によって、クロマトグラフィー精製を用いる必要が回避されることに言及している。
米国特許出願公開第2005/0107612号には、精製プロセスにおいて、モンテルカスト酸のt-ブチルアンモニウム塩およびフェネチルアンモニウム塩を調製する方法が記載されている（スキーム１に示す）。
Figure 2009529495
メシレート中間体IIは、中間体IVのジシクロヘキシルアンモニウム塩に変換され、これが、モンテルカスト酸のtert-ブチルアンモニウム塩またはフェネチルアンモニウム塩に変換され、次いで、対応するモンテルカストナトリウム塩に変換される。米国特許出願公開第2005/0107612号の実施例６で得られたモンテルカスト酸t-ブチルアンモニウム塩の収率を算出すると、約62％である。モンテルカスト酸のtert-ブチルアンモニウム塩またはフェネチルアンモニウム塩の固体状態は、報告されていない。
モンテルカストナトリウムの調製におけるtert-ブチルアンモニウム塩またはフェネチルアンモニウム塩の使用は、国際公開第2006/043846号にも記載されている。
米国特許出願公開第2005/0107612号に記載された方法と類似の方法が、国際公開第2006/008751号に記載されている（下記スキーム２に示す）。中間体であるメチル2-[(3S)-[3-[(2E)-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-3-クロロプロピル]ベンゾエート(VI)が、水素化ナトリウムの存在下で、l-(メルカプトメチル)シクロプロパン酢酸と反応して、中間体VIIのジシクロヘキシルアンモニウム塩を与え、これがモンテルカスト酸またはそのアンモニウム塩に中和および変換され、次いで、対応するモンテルカストナトリウム塩に変換される。
Figure 2009529495
国際公開第2006/008751号には、この発明の１つの目的は、モンテルカストアルカリ塩の製造に用いるためのモンテルカスト有機アンモニウム塩を提供することであることが述べられている。したがって、この出願には、ジプロピル、α-メチルベンジル、ジベンジル、およびジイソプロピルアンモニウム塩についての固体状態の特徴が報告されている。しかし、これらの塩は、40.5〜65％の比較的低い収率で得られており、ジプロピルアミン塩の場合だけ78％の収率で得られている。米国特許第5,614,632号の実施例７によると、モンテルカストジシクロヘキシルアンモニウム塩は79％で得られている。
国際公開第2007/004237号には、モンテルカストナトリウムの製造のための、α-メチルベンジル、ジシクロヘキシル、およびシクロヘキシルエチルアンモニウム塩の使用が記載されている。
国際公開第2007/005965号には、精製されたモンテルカストナトリウムの製造のための、モンテルカスト酸のジプロピルアンモニウム塩の使用が記載されている。
米国特許出願公開第2005/0107612号明細書 国際公開第2006/008751号パンフレット
上述した詳細な記載から、結晶性モンテルカスト酸アンモニウム塩の精製は、結晶性モンテルカストナトリウムの製造に有用であることが推論されるが、得られる収率が低いことが工業的なプロセスにとって重大な難点である。さらに、モンテルカスト酸またはその前駆体〔すなわち、化合物VII（スキーム２）または化合物IV（スキーム１）〕のいずれかのジシクロヘキシルアンモニウム塩を経由する精製方法は、常にプロセスの一部である。したがって、工業的に用いるためにより経済的な他の可能なモンテルカスト塩をより高収率で調製する方法に対する必要が当分野においてなお存在する。
本発明は、モンテルカスト酸のシクロペンチルアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩、シクロヘプチルアンモニウム塩、シクロドデシルアンモニウム塩、フェネチルアンモニウム塩、およびシクロオクチルアンモニウム塩を含む結晶性固体を提供する。
本発明によれば、本明細書に提示するモンテルカスト酸のアンモニウム塩はいずれも、結晶性物質であり、高度に純度が高いモンテルカストナトリウムを高収率で製造する方法において用いることができる。
一実施態様では、本発明は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表１、図１）。モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型は、図２に示す特有のＩＲスペクトルによってさらに特徴付けられる。モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型は、それぞれ図３および４に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
別の実施態様では、本発明は、酢酸エチルからの結晶化による、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型の調製方法を提供する。
別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型、またはモンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表２、図５）。モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型は、図６に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型は、図７に示すＤＳＣ曲線によってさらに特徴付けられる。モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型は、図８に示すＤＳＣ曲線によってさらに特徴付けられる。モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型は、図９に示す熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、アセトニトリル、またはトルエンとシクロヘキサンとの混合物からの結晶化による、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型の調製方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、アセトニトリル、トルエン、または酢酸エチルからの結晶化による、モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型の調製方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表３、図１０）。モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型は、図１１に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型は、それぞれ図１２および１３に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、酢酸エチルまたはトルエンからの結晶化による、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩を含む結晶性固体のＩＩＩ型の調製方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表４、図１４）。モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型は、図１５に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型は、それぞれ図１６および１７に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、酢酸エチル、アセトニトリル、またはトルエンとシクロヘキサンとの混合物からの結晶化による、モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型の調製方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表５、図１８）。モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型は、図１９に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型は、それぞれ図２０および２１に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物からの結晶化による、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型を含む結晶性固体の調製方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表６、図２２）。モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型は、図２３に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型は、それぞれ図２４および２５に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物からの結晶化による、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型を含む結晶性固体の調製方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表７、図２６）。モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型は、図２７に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型は、それぞれ図２８および２９に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、アセトニトリルからの結晶化による、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表８、図３０）。
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型は、図３１に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型は、それぞれ図３２および３３に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
シクロオクチルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む方法を提供する。
好ましくは、前記有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、およびアセトニトリルからなる群から選択される。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体の別の調製方法であって、
撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体の別の調製方法であって、
撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
冷却すると共に貧溶媒を添加する工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表９、図３４）。モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型は、図３５に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型は、それぞれ図３６および３７に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のニトロエタン中の混合物を準備する工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型を含む結晶性固体の調製するための本発明の別の方法は、
撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
冷却すると共に貧溶媒を添加する工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表１０、図３８）。モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型は、図３９に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型は、それぞれ図４０および４１に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のアセトニトリル中の混合物を準備する工程、
攪拌を維持しながら混合物を急速に冷却する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型を含む結晶性固体の調製するための本発明の別の方法は、
撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
冷却すると共に貧溶媒を添加する工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む。
さらに別の実施態様では、本発明は、無定形のモンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩を提供する。
本発明者らは、驚くべきことに、R-(E)-l-(((l-(3-(2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル)フェニル)-3-(2-(l-ヒドロキシ-l-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)-シクロペンタン酢酸ナトリウム塩（モンテルカストナトリウムの名称でも知られている）の新たな塩の形態を明らかにした。これらの塩の形態は、高収率で得られ、改良された性質によって特徴付けられる。
これらの塩は、活性医薬成分の付加塩の調製のための当分野において公知の任意の方法、例えば、活性医薬成分（例えば、当分野で公知の任意の方法で得られたモンテルカスト酸）を塩基（例えば、有機アミン）で処理してその塩の形態（例えば、モンテルカストアンモニウム塩）を得る方法、あるいは他の方法（例えば、実施例１に示した方法）によってで調製することができる。
こうして、本発明は、モンテルカスト酸のシクロペンチルアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩、シクロヘプチルアンモニウム塩、シクロドデシルアンモニウム塩、フェネチルアンモニウム塩、およびシクロオクチルアンモニウム塩を含む結晶性固体を提供する。
本発明によれば、本明細書に提示するモンテルカスト酸のアンモニウム塩はいずれも、結晶性物質であり、高度に純度が高いモンテルカストナトリウムを製造する方法において用いることができる。したがって、本発明は、結晶性モンテルカストアンモニウム塩からモンテルカストナトリウムの製造する方法を提供する。この方法は、好ましくは、結晶性モンテルカストアンモニウム塩をモンテルカストナトリウムに変換する工程を含む。
一実施態様では、本発明は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表１、図１）。8.0、15.3、16.5、17.3、18.1、20.7、21.3、22.4、24.4、および25±0.2°の2θの強い回折ピークは、Ｉ型の最も特徴的なピークである。
Figure 2009529495
モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型は、図２に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。
モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型は、それぞれ図３および４に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
別の実施態様では、本発明は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
攪拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の酢酸エチル中の混合物を準備する工程、
フェネチルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
結晶化させるために十分な時間攪拌する甲知恵、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む方法を提供する。
別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型、またはモンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表２、図５）。8.8、10.7、15.7、16.4、16.6、17.7、19.4、および21.4±0.2°の2θの回折ピークは、ＩＩ型の最も特徴的なピークである。
Figure 2009529495
モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型は、図６に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。
モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型は、図７に示すＤＳＣ曲線によってさらに特徴付けられる。
モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型は、図８に示すＤＳＣ曲線によってさらに特徴付けられる。
モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型は、図９に示す特有の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
シクロヘキシルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
好ましくは、有機溶媒は、シクロヘキサン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
シクロヘプチルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
好ましくは、有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表３、図１０）。9.2、11.1、15.5、16.0、16.2、17.0、17.6、18.5、19.3、20.3、20.9、21.4、21.7、22.2、23.3、24.7、および25.2±0.2°の2θの回折ピークは、ＩＩＩ型の最も特徴的なピークである。
Figure 2009529495
モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型は、図１１に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。
モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型は、それぞれ図１２および１３に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
シクロペンチルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
好ましくは、有機溶媒は、トルエンおよび酢酸エチルからなる群から選択される。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表４、図１４）。7.7、10.5、13.0、14.0、17.7、18.4、19.7、21.5、21.9、23.8、25.2、および27.42±0.2°の2θの回折ピークは、ＩＶ型の最も特徴的なピークである。
Figure 2009529495
モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型は、図１５に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。
モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型は、それぞれ図１６および１７に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
シクロドデシルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
好ましくは、有機溶媒は、シクロヘキサン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表５、図１８）。4.5、8.3、8.7、9.8、10.8、15.7、16.2、16.7、17.8、18.4、19.7、21.2、21.5、22.6、23.1、23.4、24.0、25.5、および27.0±0.2°の2θの回折ピークは、Ｖ型の最も特徴的なピークである。
Figure 2009529495
モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型は、図１９に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。
モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型は、それぞれ図２０および２１に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の酢酸エチル中の混合物を準備する工程、
シクロヘキシルアミンおよびシクロヘキサンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
好ましくは、洗浄に用いる溶媒は、酢酸エチルとシクロヘキサンとの1:1の混合物である。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表６、図２２）。15.9、18.0、および18.9±0.2°の2θの回折ピークは、ＶＩ型の最も特徴的なピークである
Figure 2009529495
モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型は、図２３に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。
モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型は、それぞれ図２４および２５に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の酢酸エチル中の混合物を準備する工程、
フェネチルアミンおよびシクロヘキサンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表７、図２６）。4.5、6.0、11.9、15.3、15.8、17.0、17.6、18.4、18.9、20.0、20.5、21.3、22.4、22.8、23.3、25.1、および25.4±0.2°の2θの回折ピークは、ＶＩＩ型の最も特徴的なピークである。
Figure 2009529495
モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型は、図２７に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。
モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型は、それぞれ図２８および２９に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸のアセトニトリル中の混合物を準備する工程、
シクロペンチルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表８、図３０）。8.6、10.9、15.8、16.5、17.6、19.0、19.2、21.0、および24.4±0.2°の2θの強い回折ピークは、ＶＩＩＩ型の最も特徴的なピークである。
Figure 2009529495
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型は、図３１に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型は、それぞれ図３２および３３に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
シクロオクチルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む方法を提供する。
好ましくは、有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、およびアセトニトリルからなる群から選択される。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体の別の調製方法であって、
撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
好ましくは、有機溶媒は、トルエン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体を調製するための本発明の別の方法であって、
撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
冷却すると共に貧溶媒を添加する工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
好ましくは、有機溶媒は、シクロヘキサノン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、m-キシレン、2-メトキシエチルエーテル、酢酸イソブチル、t-ブチルアルコール、n-アミルアルコール、ベンジルアルコール、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
好ましくは、貧溶媒は、nヘキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタン、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジイソプロピルエーテル、エトキシメチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表９、図３４）。8.6、10.9、14.9、15.7、16.5、17.9、18.9、20.6、20.9、23.1、および27.0±0.2°の2θの回折ピークは、ＩＸ型の最も特徴的なピークである。
Figure 2009529495
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型は、図３５に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型は、図３６に示すＤＳＣ曲線によってさらに特徴付けられる。
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型は、図３７に示す熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のニトロエタン中の混合物を準備する工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型を含む結晶性固体の調製するための本発明の別の方法は、
撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
冷却すると共に貧溶媒を添加する工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む。
好ましくは、有機溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、クロロベンゼン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
好ましくは、貧溶媒は、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)である。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型を含む結晶性固体を提供する。モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型は、特有の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（表１０、図３８）。8.5、10.8、15.8、16.3、18.0、18.8、19.2、20.7、21.4、21.0、21.6、22.9、24.0、および27.1±0.2°の2θの回折ピークは、Ｘ型の最も特徴的なピークである。
Figure 2009529495
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型は、図３９に示す特有の赤外吸収スペクトルによってさらに特徴付けられる。
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型は、それぞれ図４０および４１に示すＤＳＣおよびＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のアセトニトリル中の混合物を準備する工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む、方法を提供する。
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型を含む結晶性固体の調製するための本発明の別の方法は、
撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
冷却すると共に貧溶媒を添加する工程、
結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
得られた結晶を場合により乾燥する工程
を含む。
好ましくは、有機溶媒は、クロロホルム、キシレン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
好ましくは、貧溶媒は、n-ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル（MTBE）、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
さらに別の実施態様では、本発明は、無定形のモンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩を提供する。
ここで、上述した説明と共に本発明を非制限的な形で説明する、以下の実施例を参照する。以下の本発明を制限することを意図しない実施例を検討することにより、本発明のさらなる対象、利点、および新規な特徴が、当業者に明らかになるであろう。加えて、本明細書に記載し、添付の特許請求の範囲に記載する、本発明のこれらのさまざまな実施態様および側面は、以下の実施例において実験的に支持される。
モンテルカストアンモニウム塩結晶は、粉末Ｘ線回折によって特徴付け、個々の結晶形それぞれについて指紋の粉末Ｘ線回折パターンを得た。２θの値の測定は、典型的には、2θの±0.2°の範囲内で正確である。Ｘ線回折データは、PHILIPSＸ線回折計モデルPW1050-70を使用して得た。システムの記述：Ｋα1 = 1.54178Å、電圧40 kV、電流28 mA、発散スリット= 1°、受光スリット= 0.2 mm、散乱スリット= 1°、グラファイトモノクロメーターを装着。実験パラメータ：2θ= 4°と2θ= 30°との間で0.05°間隔でパターン測定；カウント時間は1間隔ごとに0.5秒。
本発明のモンテルカストアンモニウム塩結晶は、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光分析法によってさらに特徴付けた。Omnicソフトウエアversion 5.2を備えたNicoletフーリエ変換赤外スペクトロメータのmodel Avatar 360を使用し、4 cm-1の精度で測定した。いずれの試料もＫＢｒペレットを用いて測定した。
ＦＴＩＲは、周知の分光分析機器であり、分子内の振動エネルギーレベル間の遷移がもたらす試料によるＩＲエネルギーの吸収を測定する。ＦＴＩＲは、分子内の官能基の同定に主として用いられるが、異なる多形形態も、ＦＴＩＲにおいて差異を示し得る。
本発明のモンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によっても特徴付けた。Universalソフトウエアversion 3.88を備えたTA instruments model Q1000を使用して測定した。試料は、圧着された40μlのアルミニウム皿内で分析した。いずれの試料の加熱速度も、5℃/分であった。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフは、Universalソフトウエア（version 3.88）を備えたTA instruments model Q1000を使用して測定した。いずれの試料の加熱速度も、5℃/分であった。
本発明のモンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶は、熱重量分析（ＴＧＡ）（適用された温度の関数として熱的に誘導される材料の重量損失の測定）によっても特徴付けた。熱重量分析（ＴＧＡ）は、Universalソフトウエアversion 3.88を備えたTA instruments Q500熱分析計を使用して測定した。試料は、圧着された40μlのアルミニウム皿内で、5℃/分の加熱速度で測定した。
[実施例１]
温度計、窒素導入口、および磁気攪拌機を備えた500 mlの三つ口フラスコに、室温で、1.8 g（0.0123モル）の1-(メルカプトメチル)シクロプロパン酢酸および16 mlのＤＭＦを、窒素雰囲気下、攪拌しながら入れて、溶液を得た。1.8 mlの47％NaOH（0.032モル）を滴下により添加し、攪拌を10分間続けて、懸濁液を得た。3 gの(S)-1-(3-(2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル(フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-フェニル)プロピルメタンスルホネート（0.0056モル）の20 mlのＴＨＦ溶液を、25℃にて少しずつに分けて添加した。添加が完了した後、この混合物を25℃にて2時間攪拌し、反応の完結をＨＰＬＣでチェックした。43 mlの酢酸エチルをこの反応混合物に添加し、43 mlの5％塩化ナトリウム溶液を添加した。この混合物を25℃にて15分間攪拌した。
その後、相を分離し、上層に0.5 Mの酒石酸を28 ml添加し、攪拌を25℃にて15分間続けた。相を分離し、上層を14 mlの水で洗浄し、再び分離した。有機相を、乾燥するまで蒸留させてオイル状の残渣を得た。この残渣に34 mlの酢酸エチルを加え、乾燥するまで蒸発させて、3.8 gのオイル状の残渣を得た。攪拌しながらこの残渣に34 mlの酢酸エチルを加えて溶液を得た。1.44 g（0.0145モル）のシクロヘキシルアミンを添加し、攪拌を25℃にて数分間続け、さらに、モンテルカスト酸シクロヘキシルアンモニウム塩結晶を接種した。攪拌を25℃にて続けて懸濁液を得、濾過してケーキを得た。このケーキを酢酸エチルで洗浄し、40℃にて減圧下で乾燥させて、2.9 gの乾燥した粗モンテルカスト酸シクロヘキシルアンモニウム塩を70％の収率で得た。この粗生成物の純度は、（ＨＰＬＣで）99％であった。
[実施例２]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、45 mlの酢酸エチル中の3 g（0.0051モル）のモンテルカスト酸を入れた。この混合物を攪拌し、約60℃の温度に加熱して溶液を得た。0.595 g（0.0060モル）のシクロヘキシルアミンを添加した後、45 mlのシクロヘキサンを添加し、この混合物を25℃に冷却した。冷却の間に懸濁液が形成された。攪拌を25℃にて1時間続けた。こうして形成された結晶を濾過し、1:1の酢酸エチル：シクロヘキサンの冷混合物で洗浄し、減圧下、40℃にて乾燥させて、3.04 g（収率87％）の生成物を得た。この結晶を、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩結晶のＶ型として特徴付けた。融点は137.7〜140℃であり、（ＨＰＬＣによる）純度は98.8％であった。
[実施例３]
同様の方法で、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型を81％の収率で調製した（シクロヘキシルアミンの代わりに、フェネチルアミンを用いた）。この結晶の融点は116.9〜118.9℃、（ＨＰＬＣによる）純度は97％であった。
[実施例４]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、45 mlの酢酸エチル中の3 g（0.0051モル）のモンテルカスト酸を入れた。この混合物を攪拌し、約60℃の温度に加熱して溶液を得た。0.679 g（0.0060モル）のシクロヘプチルアミンを添加し、この混合物を25℃に冷却した。冷却によって、モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩が分離した。得られた懸濁液を25℃にて1時間攪拌した。こうして形成された結晶を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、減圧下、40℃にて乾燥させて、3.39 g（収率95％）の生成物を得た。この結晶を、モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩結晶のＩＩ型として特徴付けた。（ＨＰＬＣによる）純度は99.1％であった。
[実施例５〜８]
他のモンテルカストアンモニウム塩を、実施例４に記述した手順と同様の手順で調製した（表１１に詳細に示す）。
Figure 2009529495
[実施例９]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、45 mlのアセトニトリル中の3 g（0.0051モル）のモンテルカスト酸を入れた。この混合物を攪拌し、加熱還流させて溶液を得た。0.511 g（0.0060モル）のシクロペンチルアミンを添加し、この混合物を25℃に冷却した。冷却によって、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩が分離した。得られた懸濁液を25℃にて1時間攪拌した。こうして形成された結晶を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、減圧下、40℃にて乾燥させて、3.25 g（収率95％）の生成物を得た。この結晶を、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩結晶のＶＩＩ型として特徴付けた。融点は126.3〜128℃であり、（ＨＰＬＣによる）純度は98.8％であった。
[実施例１０〜１３]
他のモンテルカストアンモニウム塩を、実施例９に記述した手順と同様の手順で調製した（表１２に詳細に示す）。
Figure 2009529495
[実施例１４]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、45 mlのトルエン中の3 g（0.0051モル）のモンテルカスト酸を入れた。この混合物を攪拌し、加熱還流させて溶液を得た。0.763 g（0.0060モル）のシクロオクチルアミンを添加し、この混合物を25℃に冷却した。冷却によって、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩が分離した。得られた懸濁液を25℃にて1時間攪拌した。こうして形成された結晶を濾過し、冷トルエンで洗浄し、減圧下、40℃にて乾燥させて、3.42 g（収率94％）のモンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶のＶＩＩＩ型を得た。（ＨＰＬＣによる）純度は98.5％であった。
[実施例１５〜１６]
他のモンテルカストアンモニウム塩を、実施例１４に記述した手順と同様の手順で調製した（表１３に詳細に示す）。
Figure 2009529495
[実施例１７]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、45 mlのトルエン中の3 g（0.0051モル）のモンテルカスト酸を入れた。この混合物を攪拌し、加熱還流させて溶液を得た。1.1 g（0.0060モル）のシクロドデシルアミンを添加した後、45 mlのシクロへキサンを添加し、この混合物を25℃に冷却した。冷却によって、モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩が分離した。得られた懸濁液を25℃にて1時間攪拌した。こうして形成された結晶を濾過し、1:1のトルエンとシクロヘキサンとの混合物で洗浄し、減圧下、40℃にて乾燥させて、3.73 g（収率95％）のモンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩結晶のＩＶ型として得た。（ＨＰＬＣによる）純度は98.0％であった。
[実施例１８]
実施例１７に記述した手順と同様の手順で、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型を約100％の収率で調製した（シクロドデシルアミンの代わりに、シクロヘキシルアミンを用いた）。純度は97.2％であった。
[実施例１９]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、53 mlのアセトン中の0.56 gの粗モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩を入れた。この混合物を攪拌し、加熱還流させて溶液を得た。この溶液を、結晶化させるために十分な時間冷却した。こうして形成された結晶を濾過し、冷アセトンで洗浄し、減圧下、40℃にて乾燥させて、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶のＶＩＩＩ型を得た。（ＨＰＬＣによる）純度は97.5％であった。
[実施例２０〜２５]
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶のＶＩＩＩ型の他の調製を、実施例１９に記述した手順と同様の手順で行った（表１４に詳細に示す）。
Figure 2009529495
[実施例２６]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、4 mlのn-オクタノール中の0.5 gの粗モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩を入れた。この混合物を攪拌し、100℃に加熱して溶液を得た。この溶液を、減圧下、乾燥するまで蒸発させて、無定形のモンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩を得た。
[実施例２７]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、7 mlの酢酸イソブチル中の0.76 gの粗モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩を入れた。この混合物を攪拌し、加熱還流させて溶液を得た。この溶液に、冷却しながら、5 mlのジイソプロピルエーテルを滴下により添加した。こうして形成された結晶を濾過し、冷ジイソブチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて0.6 g（収率79％）の生成物を得た。この生成物を、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶のＶＩＩＩ型として特徴付けた。（ＨＰＬＣによる）純度は97.6％であった。
[実施例２８〜３７]
モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶のＶＩＩＩ型の他の調製を、実施例２７に記述した手順と同様の手順で行った（表１５に詳細に示す）。
Figure 2009529495
[実施例３８]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、77 mlのニトロエタン中の0.7 gの粗モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩を入れた。この混合物を攪拌し、105℃に加熱して溶液を得た。形成された結晶を濾過し、減圧下で乾燥させて、0.63 g（収率90％）の生成物を得た。この生成物を、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶のＩＸ型として特徴付けた。
[実施例３９]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、ＤＭＦ：クロロベンゼンの1:4（v/v）の混合物5 ml中の0.5 gの粗モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩を入れた。この混合物を攪拌し、66℃に加熱して溶液を得た。この溶液に、冷却しながら、13 mlのメチルt-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を滴下により添加した。こうして形成された結晶を濾過し、冷ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させて、0.4 g（収率80％）の生成物を得た。この生成物を、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶のＩＸ型として特徴付けた。純度は97.6％であった。
[実施例４０]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、107 mlのアセトニトリル中の0.6 gの粗モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩を入れた。この混合物を攪拌し、約40℃の温度にて約2時間加熱した後、混合物を激しく攪拌しながら約0℃に急速に冷却した。こうして形成された結晶を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶のＸ型を得た。純度は97.5％であった。
[実施例４１]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、クロロホルムとキシレンとの5:1（v/v）の混合物30 ml中の0.56 gの粗モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩を入れた。この混合物を周囲温度で攪拌し、この溶液に、冷却しながら、ジイソプロピルエーテル：n-ヘプタンの9.5:2.5（v/v）の混合物12 mlを滴下により添加した。こうして形成された結晶を濾過し、ジイソプロピルエーテルとn-ヘプタンとの冷混合液で洗浄し、減圧下で乾燥させて、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶のＸ型を得た。純度は81.1％であった。
[実施例４２]
温度計、還流冷却器、および磁気攪拌機を備えた反応槽に、35 mlのクロロホルム中の0.5 gの粗モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩を入れた。この混合物を攪拌し、加熱還流させて溶液を得た。この溶液に、冷却しながら、メチルt-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）15 mlを滴下により添加した。こうして形成された結晶を濾過し、冷ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させて、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩結晶のＸ型を得た。純度は80％であった。
図１は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図２は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型の赤外吸収スペクトルを表す。 図３は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の曲線を表す。 図４は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を表す。 図５は、モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図６は、モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型の赤外吸収スペクトルを表す。 図７は、モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の曲線を表す。 図８は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の曲線を表す。 図９は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を表す。 図１０は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図１１は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型の赤外吸収スペクトルを表す。 図１２は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の曲線を表す。 図１３は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を表す。 図１４は、モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図１５は、モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型の赤外吸収スペクトルを表す。 図１６は、モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の曲線を表す。 図１７は、モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を表す。 図１８は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図１９は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型の赤外吸収スペクトルを表す。 図２０は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の曲線を表す。 図２１は、モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を表す。 図２２は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図２３は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型の赤外吸収スペクトルを表す。 図２４は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の曲線を表す。 図２５は、モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を表す。 図２６は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図２７は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型の赤外吸収スペクトルを表す。 図２８は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の曲線を表す。 図２９は、モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を表す。 図３０は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図３１は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型の赤外吸収スペクトルを表す。 図３２は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の曲線を表す。 図３３は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を表す。 図３４は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図３５は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型の赤外吸収スペクトルを表す。 図３６は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の曲線を表す。 図３７は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を表す。 図３８は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図３９は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型の赤外吸収スペクトルを表す。 図４０は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の曲線を表す。 図４１は、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を表す。

Claims (41)

  1. R-(E)-l-(((l-(3-(2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル)フェニル)-3-(2-(l-ヒドロキシ-l-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)-シクロペンタン酢酸（モンテルカスト酸）のアンモニウム付加塩であって、シクロペンチルアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩、シクロヘプチルアンモニウム塩、シクロドデシルアンモニウム塩、フェネチルアンモニウム塩、およびシクロオクチルアンモニウム塩からなる群から選択される、アンモニウム付加塩。
  2. シクロペンチルアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩、シクロヘプチルアンモニウム塩、シクロドデシルアンモニウム塩、フェネチルアンモニウム塩、およびシクロオクチルアンモニウム塩からなる群から選択される、モンテルカストアンモニウム塩を含む結晶性固体。
  3. 粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載のモンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型を含む結晶性固体であって、8.0、15.3、16.5、17.3、18.1、20.7、21.3、22.4、24.4、および25±0.2°の2θの強い回折ピークが前記Ｉ型の最も特徴的なピークである、結晶性固体。
  4. モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の酢酸エチル中の混合物を準備する工程、
    フェネチルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  5. 粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載のモンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型またはモンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型を含む結晶性固体であって、8.8、10.7、15.7、16.4、16.6、17.7、19.4、および21.4±0.2°の2θの回折ピークが前記ＩＩ型の最も特徴的なピークである、結晶性固体。
  6. モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
    シクロヘキシルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  7. 前記有機溶媒が、シクロヘキサン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. モンテルカストシクロヘプチルアンモニウム塩のＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
    シクロヘプチルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  9. 前記有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載のモンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型を含む結晶性固体であって、9.2、11.1、15.5、16.0、16.2、17.0、17.6、18.5、19.3、20.3、20.9、21.4、21.7、22.2、23.3、24.7、および25.2±0.2°の2θの回折ピークが前記ＩＩＩ型の最も特徴的なピークである、結晶性固体。
  11. モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＩＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
    シクロペンチルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  12. 前記有機溶媒が、トルエンおよび酢酸エチルからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 特有の粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載のモンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型を含む結晶性固体であって、7.7、10.5、13.0、14.0、17.7、18.4、19.7、21.5、21.9、23.8、25.2、および27.42±0.2°の2θの回折ピークが前記ＩＶ型の最も特徴的なピークである、結晶性固体。
  14. モンテルカストシクロドデシルアンモニウム塩のＩＶ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
    シクロドデシルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  15. 前記有機溶媒が、シクロヘキサン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載のモンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型を含む結晶性固体であって、4.5、8.3、8.7、9.8、10.8、15.7、16.2、16.7、17.8、18.4、19.7、21.2、21.5、22.6、23.1、23.4、24.0、25.5、および27.0±0.2°の2θの回折ピークが前記Ｖ型の最も特徴的なピークである、結晶性固体。
  17. モンテルカストシクロヘキシルアンモニウム塩のＶ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の酢酸エチル中の混合物を準備する工程、
    シクロヘキシルアミンおよびシクロヘキサンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  18. 粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載のモンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型を含む結晶性固体であって、15.9、18.0、および18.9±0.2°の2θの回折ピークが前記ＶＩ型の最も特徴的なピークである、結晶性固体。
  19. モンテルカストフェネチルアンモニウム塩のＶＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の酢酸エチル中の混合物を準備する工程、
    フェネチルアミンおよびシクロヘキサンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  20. 粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載のモンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型を含む結晶性固体であって、4.5、6.0、11.9、15.3、15.8、17.0、17.6、18.4、18.9、20.0、20.5、21.3、22.4、22.8、23.3、25.1、および25.4±0.2°の2θの回折ピークが前記ＶＩＩ型の最も特徴的なピークである、結晶性固体。
  21. モンテルカストシクロペンチルアンモニウム塩のＶＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸のアセトニトリル中の混合物を準備する工程、
    シクロペンチルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  22. 粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載のモンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体であって、8.6、10.9、15.8、16.5、17.6、19.0、19.2、21.0、および24.4±0.2°の2θの回折ピークが前記ＶＩＩＩ型の最も特徴的なピークである、結晶性固体。
  23. モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカスト酸の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
    シクロオクチルアミンを添加し、さらに場合により冷却して、懸濁液を得る工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  24. 前記有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、およびアセトニトリルからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  26. 前記有機溶媒が、トルエン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＶＩＩＩ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
    冷却すると共に貧溶媒を添加する工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  28. 前記有機溶媒が、シクロヘキサノン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、m-キシレン、2-メトキシエチルエーテル、酢酸イソブチル、t-ブチルアルコール、n-アミルアルコール、ベンジルアルコール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記貧溶媒が、n-ヘキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタン、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジイソプロピルエーテル、エトキシメチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  30. 特有の粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載のモンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型を含む結晶性固体であって、8.6、10.9、14.9、15.7、16.5、17.9、18.9、20.6、20.9、23.1、および27.0±0.2°の2θの回折ピークが前記ＩＸ型の最も特徴的なピークである、結晶性固体。
  31. モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のニトロエタン中の混合物を準備する工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  32. モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＩＸ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
    冷却すると共に貧溶媒を添加する工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  33. 前記有機溶媒が、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、クロロベンゼン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記貧溶媒が、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)である、請求項３２に記載の方法。
  35. 特有の粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載のモンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型を含む結晶性固体であって、8.5、10.8、15.8、16.3、18.0、18.8、19.2、20.7、21.4、21.0、21.6、22.9、24.0、および27.1±0.2°の2θの回折ピークが前記Ｘ型の最も特徴的なピークである、結晶性固体。
  36. モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のアセトニトリル中の混合物を準備する工程、
    撹拌状態で、前記混合物を急速に冷却する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  37. モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩のＸ型を含む結晶性固体の調製方法であって、
    撹拌状態および場合により昇温温度への加熱状態で、モンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩の有機溶媒中の混合物を準備する工程、
    結晶化させるために十分な時間撹拌する工程、
    冷却すると共に貧溶媒を添加する工程、
    濾過および洗浄によって結晶を得る工程、ならびに
    得られた結晶を場合により乾燥する工程
    を含む、方法。
  38. 前記有機溶媒が、クロロホルム、キシレン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記貧溶媒が、n-ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  40. 無定形のモンテルカストシクロオクチルアンモニウム塩。
  41. シクロペンチルアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩、シクロヘプチルアンモニウム塩、シクロドデシルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、フェネチルアンモニウム塩、およびシクロオクチルアンモニウム塩からなる群から選択されるモンテルカストアンモニウム塩を用いる、モンテルカストナトリウムを製造するための請求項２に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2010112222A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Krka, D.D., Novo Mesto Progressive emulsion crystallization
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW448160B (en) * 1993-12-28 2001-08-01 Merck & Co Inc Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists
US5523477A (en) * 1995-01-23 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid
US20050107612A1 (en) * 2002-12-30 2005-05-19 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of montelukast and its salts
US20090143590A1 (en) * 2004-07-19 2009-06-04 Matrix Laboratories Ltd. Process for the Preparation of Montelukast and its Salts
WO2007004237A2 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of montelukast
WO2007096889A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Chemagis Ltd. Process for preparing montelukast and salts thereof

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