KR20080105070A - 몬테루카스트 암모늄염의 신규한 다형체 및 그 제조 방법 - Google Patents

몬테루카스트 암모늄염의 신규한 다형체 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 몬테루카스트 암모늄염의 신규한 결정형 I형, II형, III형, IV형, V형, VI형, VII형, VIII형, IX형 및 X형을 제공하며, 상기 결정형들의 신규한 제조 방법에 관해 개시한다.

Description

몬테루카스트 암모늄염의 신규한 다형체 및 그 제조 방법{NOVEL POLYMORPHS OF MONTELUKAST AMMONIUM SALTS AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREFOR}
관련 출원
본 출원은 2006년 2월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/774,647호와 2006년 11월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/860,213호를 기초로 우선권을 주장하며, 상기 가특허 출원들은 그 전체가 본원에 참고 문헌으로 포함된다.
발명의 분야
본 발명의 분야는 고체 화학(solid state chemistry)에 관한 것이며, 더 구체적으로는 몬테루카스트 염, 그 특성 및 제조 방법에 관한 것이다.
몬테루카스트 나트륨이라는 명칭으로도 알려진 (R-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)시클로프로판아세트산 나트륨염은 하기 구조식 I로 표시된다.
구조식 I
Figure 112008063867316-PCT00001
몬테루카스트 나트륨은 류코트리엔 길항제이며, 따라서 항천식제, 항알레르기제, 항염증제 및 세포 보호제로서 유용하다. 몬테루카스트 나트륨은 현재 천식과 알레르기성 비염의 치료에 처방되고 있다.
몬테루카스트 나트륨은 미국과 기타 국가들에서 머크 앤 컴퍼니 인코포레이티드에 의해 Singulair®라는 상표명으로 시판되고 있다.
몬테루카스트 나트륨 및 관련 화합물들은 유럽 특허 제480,717호에 처음 개시되었다. 유럽 특허 제480,717호에 교시된 바와 같은 몬테루카스트 나트륨의 합성은 메틸 1-(머캅토메틸)시클로프로판아세테이트와 (S)-1-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐(페닐)-3(2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필 메탄설포네이트를 커플링한 후, 생성된 메틸 에스테르를 가수분해하여 유리 산을 형성하고, 이것을 상응하는 비정질 나트륨염으로 전환하고 이를 동결 건조하여 수득하는 공정을 포함한다. 실시예 161의 단계 6(이 단계는 실시예 146의 단계 10∼12를 참조함)에 기재된 바와 같이, 메틸 에스테르와 몬테루카스트 산 둘 다 결정질 물질로서 얻어지지 않고, 이때 몬테루카스트 유사체는 속성 크로마토그래피로 정제하며, 따라서 융점이 언급되어 있지 않다. 에스테르의 가수분해(단계 11) 후, 그 생성물은 다시 컬럼 크 로마토그래피로 정제한다. 유럽 특허 제480,717호에 제시된 데이터는, 몬테루카스트 산과 메틸 에스테르 어느 것도 통상적인 결정화에 의해서는 정제되지 않기 때문에 생성된 몬테루카스트 산의 정제는 골칫거리가 됨을 시사한다.
미국 특허 제5,523,477호는 몬테루카스트를 형성하고 이를 디시클로헥실 암모늄염으로 후속 전환한 후 그 염을 몬테루카스트 나트륨으로 전환하는 방법을 기술한다.
미국 특허 제5,614,632호는 1-(머캅토메틸)시클로프로판아세트산의 디리튬 2가 음이온을 제조하는 단계, 그 후 이것을 2-(2-(3-(S)-(3-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-메탄설포닐옥시프로필)페닐)-2-프로판올과 축합 반응시켜 몬테루카스트 산을 점성 오일로서 수득하는 단계를 포함하는 결정질 몬테루카스트 나트륨의 제조 방법을 교시한다. 생성된 몬테루카스트 산은, 상응하는 디시클로헥실 암모늄염을 통해 결정질 몬테루카스트 나트륨으로 전환된다. 미국 특허 제5,614,632호는 또한 몬테루카스트 산 디시클로헥실 암모늄염의 고체 상태 특성을 그 X선 분말 회절 패턴을 제시함으로써 언급한다.
미국 특허 제5,523,477호 및 제5,614,632호에 개시되어 있는 디시클로헥실 암모늄염을 통한 별도의 정제 단계는 몬테루카스트 산의 정제시 직면하게 되는 어려움으로 인해 필요하다. 따라서, 미정제 산은 이것을 에틸 아세테이트 중에서 디시클로헥실아민과 반응시킨 후 헥산을 첨가하여 디시클로헥실아민염이 결정화되도록 함으로써 디시클로헥실아민염을 통해, 또는 톨루엔/헵탄으로부터의 결정화에 의해 정제한다. 미국 특허 제5,614,632호의 발명자들은, 결정질 몬테루카스트 디시클 로헥실아민염이 효율적인 몬테루카스트 정제 방법을 가능케 하며, 이것이 크로마토그래피에 의한 정제를 이용할 필요를 없앤다고 언급하고 있다.
미국 특허 출원 제2005/0107612호는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같은 몬테루카스트 산의 t-부틸 및 펜에틸 암모늄염의 제조 방법을 기재한다.
Figure 112008063867316-PCT00002
상기 메실레이트 중간체 II는 중간체 IV의 디시클로헥실 암모늄염으로 전환되고, 이것은 몬테루카스트 산의 tert-부틸 암모늄염 또는 펜에틸 암모늄염으로 전환된 후 상응하는 몬테루카스트 나트륨염으로 전환된다. 미국 특허 출원 제2005/0107612호의 실시예 6에서 수득된 몬테루카스트 산 t-부틸 암모늄염의 수율 계산치는 약 62%이다. 몬테루카스트 산의 tert-부틸 암모늄염 또는 펜에틸 암모늄염의 고체 상태는 기재되어 있지 않다.
몬테루카스트 나트륨의 제조에 있어서의 tert-부틸 암모늄염의 용도에 관해서는 국제 출원 WO 2006/043846에도 언급되어 있다.
상기 미국 특허 출원 제2005/0107612호에 개시된 것과 유사한 공정이 국제 출원 WO 2006/008751에도 기재되어 있으며, 이 공정은 하기 반응식 2에 도시하였다. 수소화나트륨 존재 하에 중간체 메틸 2-[(3S)-[3-[(2E)-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-클로로프로필]벤조에이트(VI)를 1-(머캅토메틸)시클로프로판아세트산과 반응시켜 중간체 VII의 디시클로헥실 암모늄염을 얻고, 이를 중화시켜서 몬테루카스트 산 또는 그 암모늄염으로 전환한 후 상응하는 몬테루카스트 나트륨염으로 전환한다.
Figure 112008063867316-PCT00003
국제 출원 WO 2006/008751에는, 발명의 목적 중 하나가 몬테루카스트 알칼리 염의 제조에 사용하기 위한 몬테루카스트 유기 암모늄염을 제공하는 것이라고 제시하고 있다. 따라서, 이 경우, 고체 상태 특성은 디프로필, α-메틸벤질, 디벤질 및 디이소프로필 암모늄염에 대해 기재되어 있다. 그러나, 상기 염들은 40.5∼65% 범 위의 비교적 낮은 수율로 수득되고, 디프로필아민염의 경우에만 78%의 수율로 수득된다. 미국 특허 제5,614,632호의 실시예 7에 따르면, 몬테루카스트 디시클로헥실 암모늄염은 79%의 수율로 수득된다.
국제 출원 WO 2007/004237은 몬테루카스트 나트륨의 제조에 α-메틸벤질, 디시클로헥실 및 시클로헥실에틸 암모늄염을 사용하는 것에 관해 기술한다.
국제 출원 WO 2007/005965는 정제된 몬테루카스트 나트륨의 제조에 몬테루카스트 산의 디프로필 암모늄염을 사용하는 것에 관해 기술한다.
앞서 상술한 설명으로부터 결정질 몬테루카스트 산 암모늄염의 정제가 결정질 몬테루카스트 나트륨의 제조에 도움이 된다는 것은 추론할 수 있지만, 산출 수율이 낮다는 것은 산업적 공정에는 심각한 단점이다. 게다가, 몬테루카스트 산 또는 이의 전구체, 즉 화합물 VII(반응식 2 참조) 또는 화합물 IV(반응식 1 참조)의 디시클로헥실 암모늄염을 통한 정제 단계가 항상 공정의 일부를 구성한다. 따라서, 당업계에는 산업에 이용하기에 보다 경제적이며 보다 높은 수율로 다른 가능한 몬테루카스트염을 제조하기 위한 방법이 여전히 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 몬테루카스트 산의 시클로펜틸 암모늄염, 시클로헥실 암모늄염, 시클로헵틸 암모늄염, 시클로도데실 암모늄염, 펜에틸 암모늄염 및 시클로옥틸 암모늄염을 포함하는 결정질 고체를 제공한다.
본 발명에 따르면, 본 발명에서 제공되는 상기 몬테루카스트 산 암모늄염 각각은 고순도 몬테루카스트 나트륨을 고수율로 제조하는 방법에 사용될 수 있는 결정질 물질이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 1, 도 1)을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형은 또한 도 2에 도시되어 있는 것과 같은 특징적인 IR 스펙트럼을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형은 또한 도 3 및 도 4에 각각 도시되어 있는 것과 같은 특징적인 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형 또는 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 2, 도 5)을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형은 또한 도 6에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형은 또한 도 7에 도시되어 있는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형은 도 8에 도시되어 있는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형은 또한 도 9에 도시되어 있는 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 아세토니트릴, 또는 톨루엔과 시클로헥산의 혼합물로부터의 결정화에 의해 상기 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 아세토니트릴, 또는 톨루엔, 또는 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 상기 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형은 특유의 분말 X선 회절(표 3, 도 10)을 특징으로 한다. 상기 시클로펜틸 암모늄염 III형은 또한 도 11에 도시되어 있는 것과 같은 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형은 또한 도 12 및 도 13에 각각 도시되어 있는 것과 같은 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 에틸 아세테이트 또는 톨루엔으로부터의 결정화에 의해 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형을 포함하는 결정질 고체를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 4, 도 14)을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형은 또한 도 15에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형은 또한 도 16 및 도 17에 각각 도시되어 있는 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 에틸 아세테이트, 또는 아세토니트릴, 또는 톨루엔과 시클로헥산의 혼합물로부터의 결정화에 의해 상기 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 5, 도 18)을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형은 또한 도 19에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형은 또한 도 20 및 도 21에 각각 도시되어 있는 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로부터의 결정화에 의해 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형을 포함하는 결정질 고체를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 6, 도 22)을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형은 또한 도 23에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형은 또한 도 24 및 도 25에 각각 도시되어 있는 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로부터의 결정화에 의해 상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 7, 도 26)을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형은 또한 도 27에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형은 또한 도 28 및 도 29에 각각 도시되어 있는 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 아세토니트릴로부터의 결정화에 의해 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형을 포함하는 결정질 고체를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 8, 도 30)을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형은 또한 도 31에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형은 또한 도 32 및 도 33에 각각 도시되어 있는 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
시클로옥틸아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 포함하는 결정질 고체의 또 다른 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
냉각하면서 반용매를 첨가하는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 포함하는 결정질 고체의 또 다른 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 9, 도 34)을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형은 또한 도 35에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형은 또한 도 36 및 도 37에 각각 도시되어 있는 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 고온으로 가열하면서 니트로에탄 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형을 포함하는 결정질 고체를 제조하기 위한 본 발명의 또 다른 방법은
교반하고 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
냉각하면서 반용매를 첨가하는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 10, 도 38)을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형은 또한 도 39에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형은 또한 도 40 및 도 41에 각각 도시되어 있는 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 고온으로 가열하면서 아세토니트릴 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
교반을 계속하면서 상기 혼합물을 신속히 냉각시키는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 포함하는 결정질 고체를 제조하기 위한 본 발명의 또 다른 방법은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
냉각하면서 반용매를 첨가하는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 비정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 도시한다.
도 4는 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형의 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 5는 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형의 DSC 곡선을 도시한다.
도 8은 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형의 DSC 곡선을 도시한다.
도 9는 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형의 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 10은 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 11은 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 12는 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 도시한다.
도 13은 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형의 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 14는 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 15는 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 16은 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 도시한다.
도 17은 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형의 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 18은 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 19는 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 20은 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 도시한다.
도 21은 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형의 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 22는 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 23은 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 24는 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 도시한다.
도 25는 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형의 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 26은 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 27은 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 28은 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 도시한다.
도 29는 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형의 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 30은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 31은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 32는 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 도시한다.
도 33은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형의 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 34는 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 35는 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 36은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 도시한다.
도 37은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형의 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 38은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 39는 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 40은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 도시한다.
도 41은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형의 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
바람직한 실시형태의 설명
본 발명자들은 놀랍게도, 몬테루카스트 산이라는 명칭으로도 알려진 (R-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)시클로프로판아세트산의 신규한 염 형태를 발견하였다. 상기 염 형태는 고수율로 수득되며 개선된 특성을 나타내는 것이 특징이다.
상기 염은 약리 활성 성분의 부가 염의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법으로, 예를 들어 약리 활성 성분(예를 들어, 당업계에 공지된 임의의 방법으로 얻은 몬테루카스트 산)을 염기(예를 들어, 유기 아민)로 처리하여 그 염 형태, 즉, 몬테루카스트 암모늄염을 얻는 방법, 또는 예를 들어 실시예 1에 예시된 것과 같은 다른 방법으로 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 몬테루카스트 산의 시클로펜틸 암모늄염, 시클로헥실 암모늄염, 시클로헵틸 암모늄염, 시클로도데실 암모늄염, 펜에틸 암모늄염 및 시클로옥틸 암모늄염을 포함하는 결정질 고체를 제공한다.
본 발명에 따르면, 본 발명에서 제공되는 상기 몬테루카스트 산의 암모늄염 각각은 고순도 몬테루카스트 나트륨의 제조 방법에 사용될 수 있는 결정질 물질이다. 따라서, 본 발명은 또한 결정질 몬테루카스트 암모늄염으로부터 몬테루카스트 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 바람직하게는 결정질 몬테루카스트 암모늄염을 몬테루카스트 나트륨으로 전환하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 1, 도 1)을 특징으로 한다. 8.0, 15.3, 16.5, 17.3, 18.1, 20.7, 21.3, 22.4, 24.4 및 25.2±0.2°2θ에서의 강한 회절 피크가 상기 형태의 가장 특징적인 피크이다.
[표 1]
몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형 - 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도
Figure 112008063867316-PCT00004
상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형은 또한 도 2에 도시되어 있는 것과 같은 특징적인 IR 스펙트럼을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형은 또한 도 3 및 도 4에 각각 도시되어 있는 것과 같은 특징적인 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 에틸 아세테이트 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
펜에틸아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형 또는 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 2, 도 5)을 특징으로 한다. 8.8, 10.7, 15.7, 16.4, 16.6, 17.7, 19.4 및 21.4±0.2°2θ에서의 회절 피크가 상기 형태의 가장 특징적인 피크이다.
[표 2]
몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형 - 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도
Figure 112008063867316-PCT00005
상기 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형은 또한 도 6에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형은 또한 도 7에 도시되어 있는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형은 도 8에 도시되어 있는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형은 또한 도 9에 도시되어 있는 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
시클로헥실아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 시클로헥산, 톨루엔, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
시클로헵틸아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형은 특유의 분말 X선 회절(표 3, 도 10)을 특징으로 한다. 9.2, 11.1, 15.5, 16.0, 16.2, 17.0, 17.6, 18.5, 19.3, 20.3, 20.9, 21.4, 21.7, 22.2, 23.3, 24.7 및 25.2±0.2°2θ에서의 회절 피크가 상기 형태의 가장 특징적인 피크이다.
[표 3]
몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형 - 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도
Figure 112008063867316-PCT00006
상기 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형은 또한 도 11에 도시되어 있는 것과 같은 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형은 또한 도 12 및 도 13에 각각 도시되어 있는 것과 같은 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
시클로펜틸아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 톨루엔 및 에틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 4, 도 14)을 특징으로 한다. 7.7, 10.5, 13.0, 14.0, 17.7, 18.4, 19.7, 21.5, 21.9, 23.8, 25.2 및 27.4±0.2°2θ에서의 회절 피크가 상기 형태의 가장 특징적인 피크이다.
[표 4]
몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형 - 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도
Figure 112008063867316-PCT00007
상기 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형은 또한 도 15에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형은 또한 도 16 및 도 17에 각각 도시되어 있는 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
시클로도데실아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 시클로헥산, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 5, 도 18)을 특징으로 한다. 4.5, 8.3, 8.7, 9.8, 10.8, 15.7, 16.2, 16.7, 17.8, 18.4, 19.7, 21.2, 21.5, 22.6, 23.1, 23.4, 24.0, 25.5 및 27.0±0.2°2θ에서의 회절 피크가 상기 형태의 가장 특징적인 피크이다.
[표 5]
몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형 - 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도
Figure 112008063867316-PCT00008
상기 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형은 또한 도 19에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형은 또한 도 20 및 도 21에 각각 도시되어 있는 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 에틸 아세테이트 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
시클로헥실아민과 시클로헥산을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 세정에 사용되는 상기 용매는 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 1:1 혼합물이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 6, 도 22)을 특징으로 한다. 15.9, 18.0 및 18.9±0.2°2θ에서의 회절 피크가 상기 형태의 가장 특징적인 피크이다.
[표 6]
몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형 - 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도
Figure 112008063867316-PCT00009
상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형은 또한 도 23에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형은 또한 도 24 및 25에 각각 도시되어 있는 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 에틸 아세테이트 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
펜에틸아민과 시클로헥산을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 7, 도 26)을 특징으로 한다. 4.5, 6.0, 11.9, 15.3, 15.8, 17.0, 17.6, 18.4, 18.9, 20.0, 20.5, 21.3, 22.4, 22.8, 23.3, 25.1 및 25.4±0.2°2θ에서의 회절 피크가 상기 형태의 가장 특징적인 피크이다.
[표 7]
몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형 - 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도
Figure 112008063867316-PCT00010
상기 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형은 또한 도 27에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형은 또한 도 28 및 도 29에 도시되어 있는 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 아세토니트릴 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
시클로펜틸아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 8, 도 30)을 특징으로 한다. 8.6, 10.9, 15.8, 16.5, 17.6, 19.0, 19.2, 21.0, 23.2 및 24.4±0.2°2θ에서의 강한 회절 피크가 상기 형태의 가장 특징적인 피크이다.
[표 8]
몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형 - 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도
Figure 112008063867316-PCT00011
상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형은 또한 도 31에 도시되어 있는 것과 같은 특징적인 IR 스펙트럼을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형은 또한 도 32 및 도 33에 각각 도시되어 있는 특징적인 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
시클로옥틸아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 포함하는 결정질 고체의 또 다른 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 톨루엔, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 포함하는 결정질 고체를 제조하기 위한 본 발명의 또 다른 방법은
교반하고 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
냉각하면서 반용매를 첨가하는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 시클로헥사논, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, m-크실렌, 2-메톡시에틸 에테르, 이소부틸 아세테이트, t-부틸 알코올, n-아밀 알코올, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
상기 반용매는 n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르, 에톡시메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형은 특유의 분말 X선 회절 패턴(표 9, 도 34)을 특징으로 한다. 8.6, 10.9, 14.9, 15.7, 16.5, 17.9, 18.9, 20.6, 20.9, 23.1 및 27.0±0.2°2θ에서의 회절 피크가 상기 형태의 가장 특징적인 피크이다.
[표 9]
몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형 - 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도
Figure 112008063867316-PCT00012
상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형은 또한 도 35에 도시되어 있는 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형은 또한 도 36에 도시되어 있는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형은 또한 도 37에 도시되어 있는 열중량 측정 분석(TGA) 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 고온으로 가열하면서 니트로에탄 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형의 제조 방법을 제공한다.
몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형을 포함하는 결정질 고체를 제조하기 위한 본 발명의 또 다른 방법은
교반하고 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
냉각하면서 반용매를 첨가하는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 클로로벤젠 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 반용매는 메틸 t-부틸에테르(MTBE)이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 포함하는 결정질 고체를 제공한다. 상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형은 특유의 분말 X선 회절(표 10, 도 38)을 특징으로 한다. 8.5, 10.8, 15.8, 16.3, 18.0, 18.8, 19.2, 20.7, 21.4, 21.0, 21.6, 22.9, 24.0 및 27.1±0.2°2θ에서의 회절 피크가 상기 형태의 가장 특징적인 피크이다.
[표 10]
몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형 - 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도
Figure 112008063867316-PCT00013
상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형은 또한 도 39에 도시되어 있는 것과 같은 특유의 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
상기 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형은 또한 도 40 및 도 41에 각각 도시되어 있는 것과 같은 DSC 및 TGA 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은
교반하고 고온으로 가열하면서 아세토니트릴 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
교반을 계속하면서 상기 혼합물을 신속히 냉각시키는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 포함하는 결정질 고체를 제조하기 위한 본 발명의 또 다른 방법은
교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
냉각하면서 반용매를 첨가하는 단계;
결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 클로로포름, 크실렌 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 반용매는 n-헵탄, 디이소프로필 에테르 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 비정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염을 제공한다.
이하에서는, 전술한 상세한 설명과 함께 본 발명을 비제한적으로 예시하는 하기 실시예를 제시한다. 하기 실시예의 검토에 의하면 당업자에게는 본 발명의 추가적인 목적, 이점 및 새로운 특징들이 명백할 것이며, 그러한 실시예는 제한을 의도한 것이 아니다. 또한, 상기에 서술하고 하기 청구의 범위 부분에서 청구하는 본 발명의 다양한 실시형태들과 양태들 각각은 후술하는 실시예에서 실험적 뒷받침을 찾을 수 있다.
결정질 몬테루카스트 암모늄염은 분말 X선 회절로 분석하여 각각의 특정 결정형에 대한 핑거프린트 분말 X선 회절 패턴을 생성하였다. 2θ 값의 측정치는 일반적으로 정확도가 ±0.2°2θ 내이다. X선 회절 데이터는 PHILIPS X선 회절계 모델 PW1050-70을 이용하여 얻었다. 시스템 설명: Kα1=1.54178 Å, 전압 4O kV, 전류 28 mA, 발산 슬릿=1°, 수광 슬릿=0.2 mm, 산란 슬릿=1°(그래파이트 단색화 장치 구비). 실험 파라미터: 2θ=4°와 2θ=30°(증분: 0.05°) 사이에서 측정된 패턴; 카운트 시간은 증분당 0.5초였다.
본 발명의 결정질 몬테루카스트 암모늄염은 또한, 옴닉(Omnic) 소프트웨어 버젼 5.2를 이용한 니콜레(Nicolet) 푸리에 변환 적외선 분광계 모델 아바타(Avatar) 360을 사용하여 정확도 ±4 cm-1로 푸리에 변환 적외선(FTIR) 분광법으로 분석하였다. 모든 시료는 KBr 펠릿을 이용하여 준비하였다.
FTIR은 분자의 진동 에너지 준위에서의 전이로부터 시료에 의한 IR 에너지 흡수를 측정하는 잘 알려진 분광학적 분석 수단이다. FTIR은 분자 내의 작용기를 확인하는 데 주로 이용되고 있지만, 상이한 다형체 형태들 역시 FTIR에서 차이를 나타낼 수 있다.
본 발명의 결정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염은 유니버셜(Universal) 소프트웨어 버젼 3.88을 이용한 TA 인스트러먼츠 모델 Q1000에서 수행되는 시차 주사 열량 분석(DSC)으로도 분석하였다. 시료는 40 ㎕의 파형 알루미늄 팬 내에서 분석하였다. 모든 시료에 대한 가열 속도는 5℃/min이었다.
시차 주사 열량 분석(DSC) 그래프는 유니버셜 소프트웨어(버젼 3.88)를 이용한 TA 인스트러먼츠 Q1000 써멀 애널라이저를 사용하여 기록하였다. 시료는 5℃/min의 가열 속도로 40 ㎕의 파형 알루미늄 팬 내에서 분석하였다.
본 발명의 결정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염은, 적용 온도를 함수로 한 물질의 열 유도 중량 손실의 척도인 열중량 측정 분석(TGA)으로도 분석하였다. 열중량 측정 분석(TGA)은 유니버셜 소프트웨어(버젼 3.88)를 이용한 TA 인스트러먼츠 Q500 써멀 애널라이저를 사용하여 수행하였다. 시료는 5℃/min의 가열 속도로 백금 용기 내에서 분석하였다.
실시예 1
온도계, 질소 유입구 및 자기 교반기가 구비된 500 ml 용량의 3구 플라스크에, 1-(머캅토메틸)시클로프로판아세트산 1.8 g(0.0123 몰) 및 DMF 16 ml를 실온에서 질소 분위기 하에 교반하면서 투입하여 용액을 형성하였다. 1.8 ml의 47% NaOH(0.032 몰)를 적가하고 10분 동안 교반을 계속하여 현탁액을 얻었다. THF 20 ml 중 (S)-1-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐(페닐)-3(2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필 메탄설포네이트 3 g(0.0056 몰)의 용액을 25℃에서 일부씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였으며, HPLC로 반응의 완료를 확인하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 43 ml를 첨가하고, 5% 염화나트륨 용액 43 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 층들을 분리하고 상층에 0.5 M 타르타르산 28 ml를 첨가하여 25℃에서 15분 동안 교반을 계속하였다. 층들을 분리하고, 상층을 물 14 ml로 세정하고 다시 분리하였다. 유기층을 증류 건조시켜 유상 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물에 에틸 아세테이트 34 ml를 첨가하고 그 혼합물을 증류 건조시켜 유상 잔류물 3.8 g을 얻었다. 이 잔류물에 에틸 아세테이트 34 ml를 교반하면서 첨가하여 용액을 얻었다. 시클로헥실아민 1.44 g(0.0145 몰)을 첨가하여 25℃에서 수분 동안 교반을 계속하고, 이 용액에 결정질 몬테루카스트 산 시클로헥실 암모늄염을 시딩(seeding)하였다. 25℃에서 교반을 계속하여 현탁액을 얻었으며, 이것을 여과하여 고형물(cake)을 얻었다. 이 고형물을 에틸 아세테이트로 세정하고 진공 하에 40℃에서 건조시켜 무수 미정제 몬테루카스트 산 시클로헥실 암모늄염 2.9 g을 70% 수율로 수득하였다. 미정제 생성물의 순도는 99%였다(HPLC로 측정).
실시예 2
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, 에틸 아세테이트 45 ml 중 몬테루카스트 산 3 g(0.0051 몰)을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 약 60℃의 온도로 가열하여 용액을 얻었다. 시클로헥실아민 0.595 g(0.0060 몰)을 첨가한 후 시클로헥산 45 ml를 첨가하고, 그 혼합물을 25℃로 냉각시켰으며, 이때 현탁액이 형성되었다. 25℃에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하여 에틸 아세테이트 대 시클로헥산의 1:1 냉각 혼합물로 세정하고 진공 하에 40℃에서 건조시켜 생성물 3.04 g(87% 수율)을 수득하였으며, 이것은 융점 137.7∼140℃, 순도 98.8%(HPLC로 측정)의 결정질 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형인 것으로 분석되었다.
실시예 3
유사한 방식으로, (시클로헥실아민 대신에 펜에틸아민을 사용하여) 융점 116.9∼118.9℃, 순도 97%(HPLC로 측정)의 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형을 81% 수율로 제조하였다.
실시예 4
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, 에틸 아세테이트 45 ml 중 몬테루카스트 산 3 g(0.0051 몰)을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 약 60℃의 온도로 가열하여 용액을 얻었다. 시클로헵틸아민 0.679 g(0.0060 몰)을 첨가한 후 그 혼합물을 25℃로 냉각시켜, 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염이 분리되도록 하였으며, 생성된 현탁액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하여 냉각 에틸 아세테이트로 세정하고 진공 하에 40℃에서 건조시켜 생성물 3.39 g(95% 수율)을 수득하였으며, 이것은 순도 99.1%(HPLC로 측정)의 결정질 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형인 것으로 분석되었다.
실시예 5∼8
다른 몬테루카스트 암모늄염들은 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차로 표 11에 상술되어 있는 바와 같이 제조하였다.
[표 11]
에틸 아세테이트로부터의 결정화 실험
실시예 번호 사용된 아민 다형체 형태 번호 융점 수율 순도(%) (HPLC로 측정)
5 펜에틸아민 I 66.2∼67.9℃ 77% 99.4
6 시클로펜틸아민 III 126.9∼128.8℃ 62% 98.5
7 시클로옥틸아민 VIII 136.6∼138.9℃ 92% 99.2
8 시클로도데실아민 IV 139.3∼140℃ 95% 99.0
실시예 9
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, 아세토니트릴 45 ml 중 몬테루카스트 산 3 g(0.0051 몰)을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 가열 환류하여 현탁액을 얻었다. 시클로펜틸아민 0.511 g(0.0060 몰)을 첨가하고 그 혼합물을 25℃로 냉각시켜, 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염이 분리되도록 하였으며, 생성된 현탁액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하여 냉각 아세토니트릴로 세정하고 진공 하에 40℃에서 건조시켜, 융점 126.3∼128℃, 순도 98.8%(HPLC로 측정)의 결정질 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형 3.25 g(95% 수율)을 수득하였다.
실시예 10∼13
다른 몬테루카스트 암모늄염들은 실시예 9에 기재된 것과 유사한 절차로 표 12에 상술되어 있는 바와 같이 제조하였다.
[표 12]
아세토니트릴로부터의 결정화 실험
실시예 번호 사용된 아민 다형체 형태 번호 수율 순도(%) (HPLC로 측정)
10 시클로헥실아민 II 96% 99.1
11 시클로헵틸아민 II 95% 99.0
12 시클로옥틸아민 VIII 95% 99.0
13 시클로도데실아민 IV 89% 98.9
실시예 14
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, 톨루엔 45 ml 중 몬테루카스트 산 3 g(0.0051 몰)을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 가열 환 류하여 용액을 얻었다. 시클로옥틸아민 0.763 g(0.0060 몰)을 첨가하고 그 혼합물을 25℃로 냉각시켜, 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염이 분리되도록 하였으며, 생성된 현탁액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하여 냉각 톨루엔으로 세정하고 진공 하에 40℃에서 건조시켜 순도 98.5%(HPLC로 측정)의 결정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형 3.42 g(94% 수율)을 수득하였다.
실시예 15 및 16
다른 몬테루카스트 암모늄염들은 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차로 표 13에 상술되어 있는 바와 같이 제조하였다.
[표 13]
톨루엔으로부터의 결정화 실험
실시예 번호 사용된 아민 다형체 형태 번호 융점 수율 순도(%) (HPLC로 측정)
15 시클로헵틸아민 II 137.5∼138.5℃ 95% 97.7
16 시클로펜틸아민 III 126.8∼128.3℃ 70% 98.0
실시예 17
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, 톨루엔 45 ml 중 몬테루카스트 산 3 g(0.0051 몰)을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 가열 환류하여 용액을 얻었다. 시클로도데실아민 1.1 g(0.0060 몰)을 첨가한 후 시클로헥산 45 ml를 첨가하고, 그 혼합물을 25℃로 냉각시켜, 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염이 분리되도록 하였으며, 생성된 현탁액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하여 톨루엔과 시클로헥산의 1:1 혼합물로 세정하 고 진공 하에 40℃에서 건조시켜 순도 98.0%(HPLC로 측정)의 결정질 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형 3.73 g(95% 수율)을 수득하였다.
실시예 18
실시예 17에 기재된 것과 유사한 절차로, (시클로도데실아민 대신에 시클로헥실아민을 사용하여) 순도 97.2%(HPLC로 측정)의 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형을 약 100% 수율로 제조하였다.
실시예 19
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, 아세톤 53 ml 중 미정제 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 0.56 g을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 가열 환류하여 용액을 얻었으며, 결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 냉각시켰다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하여 냉각 아세톤을 세정하고 진공 하에 건조시켜 순도 97.5%의 결정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 수득하였다.
실시예 20∼25
몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형의 다른 제조 방법들은 실시예 19에 기재된 절차와 유사한 방식으로 표 14에 상술되어 있는 바와 수행하였다.
[표 14]
상이한 용매들로부터의 결정화 실험
실시예 번호 용매 고체:용매 비(g:ml) 수율(%) 순도(%)
20 톨루엔 0.5:5 80% ND
21 디이소프로필 에테르:메탄올 25:1(v/v) 0.5:78 ND ND
22 아세토니트릴:톨루엔 4:1(v/v) 0.5:12.5 ND ND
23 THF:에틸 아세테이트 69:1(v/v) 0.6:350 50% ND
24 메틸 에틸 케톤(MEK) 0.5:26 36% 91.8
25 이소프로판올 0.5:9 98% 97.6
ND = 측정하지 않음
실시예 26
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, n-옥탄올 4 ml 중 미정제 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 0.5 g을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 100℃로 가열하여 용액을 얻었으며, 이 용액을 진공 하에 증발 건조시켜 비정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염을 수득하였다.
실시예 27
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, 이소부틸 아세테이트 7 ml 중 미정제 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 0.76 g을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 가열 환류하여 용액을 얻었으며, 냉각하면서 디이소프로필 에테르 5 ml를 적가하였다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하여 냉각 디이소프로필 에테르로 세정하고 진공 하에 건조시켜 생성물 0.6 g(79% 수율)을 수득하였으며, 이것은 순도 97.6%의 결정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형인 것으로 분석되었다.
실시예 28∼37
몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형의 다른 제조 방법들은 실시예 27에 기재된 절차와 유사한 방식으로 표 15에 상술되어 있는 바와 수행하였다.
[표 15]
용매와 반용매의 상이한 혼합물들로부터의 결정화 실험
실시예 번호 용매 반용매 가열 온도(℃) 고체:용매: 반용매 비 (g:ml:ml) 수율(%)
28 디클로로메탄 디이소프로필 에테르 환류 온도 0.5:10:25 99.9
29 벤질 알코올 디이소프로필 에테르 주위 온도 0.7:2:20 71.4
30 벤질 알코올 에틸 아세테이트 주위 온도 0.7:2:12 ND
31 시클로헥사논 헥산 100 0.5:4:7 90
32 2-메톡시에틸 에테르 아세토니트릴 환류 온도 0.54:30:18 74.1
33 클로로포름 시클로헥산 환류 온도 0.48:2:100 99.9
34 t-부틸 알코올 디이소프로필 에테르 환류 온도 0.54:8:16 64.8
35 톨루엔 아세토니트릴 108 0.55:5:4 65.5
36 m-크실렌 시클로헥사논 환류 온도 0.64:7.5:7.5 70.3
37 n-아밀 알코올 에톡시메틸 에테르 90 0.45:3:4 82.2
ND = 측정하지 않음
실시예 38
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, 니트로에탄 77 ml 중 미정제 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 0.7 g을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 105℃로 가열하여 용액을 얻었다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 생성물 0.63 g(90% 수율)을 수득하였으며, 이것은 결정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형인 것으로 분석되었다.
실시예 39
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, DMF 대 클로로벤젠의 1:4(v/v) 혼합물 5 ml 중 미정제 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 0.5 g을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 66℃의 온도로 가열하여 용액을 얻고, 냉각하면서 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 13 ml를 적가하였다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하여 냉각 MTBE로 세정하고 진공 하에 건조시켜 생성물 0.4 g(80% 수율)을 수득하였으며, 이것은 순도 97.6%의 결정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형인 것으로 분석되었다.
실시예 40
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반용 용기에, 아세토니트릴 107 ml 중 미정제 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 0.6 g을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 약 2 시간 동안 약 4O℃의 온도로 가열하였으며, 그 후, 격렬한 혼합을 계속하면서 혼합물을 약 0℃로 신속히 냉각시켰다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하여 냉각 아세토니트릴로 세정하고 진공 하에 건조시켜 순도 97.5%의 결정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 수득하였다.
실시예 41
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, 클로로포름 및 크실렌의 5:1(v/v) 혼합물 30 ml 중 미정제 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 0.56 g을 투입하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, 냉각하면서 디이소프로필 에테르 대 n-헵탄의 9.5:2.5(v/v) 혼합물 12 ml를 적가하였다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하여 디이소프로필 에테르와 n-헵탄의 냉각 혼합물로 세정하고 진공 하에 건조시켜 순도 81.1%의 결정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 수득하였다.
실시예 42
온도계, 환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 반응 용기에, 클로로포름 35 ml 중 미정제 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 0.5 g을 투입하였다. 이 혼합물을 교반하고 가열 환류하여 용액을 얻고, 냉각하면서 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 15 ml를 적가하였다. 이렇게 형성된 결정체를 여과하여 냉각 MTBE로 세정하고 진공 하에 건조시켜 결정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 80% 수율로 수득하였다.

Claims (41)

  1. 시클로펜틸 암모늄염, 시클로헥실 암모늄염, 시클로헵틸 암모늄염, 시클로도데실 암모늄염, 펜에틸 암모늄염 및 시클로옥틸 암모늄염으로 구성된 군에서 선택되는 R-(E)-1-(((1-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)시클로프로판아세트산(몬테루카스트 산)의 암모늄 부가 염.
  2. 시클로펜틸 암모늄염, 시클로헥실 암모늄염, 시클로헵틸 암모늄염, 시클로도데실 암모늄염, 펜에틸 암모늄염 및 시클로옥틸 암모늄염으로 구성된 군에서 선택되는 몬테루카스트 암모늄염을 포함하는 결정질 고체.
  3. 제2항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 8.0, 15.3, 16.5, 17.3, 18.1, 20.7, 21.3, 22.4, 24.4 및 25.2±0.2°2θ에서의 강한 회절 피크가 이 형태의 가장 특징적인 피크인 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형을 포함하는 결정질 고체.
  4. 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 I형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 에틸 아세테이트 중 몬테루카스 트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
    펜에틸아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 8.8, 10.7, 15.7, 16.4, 16.6, 17.7, 19.4 및 21.4±0.2°2θ에서의 회절 피크가 이 형태의 가장 특징적인 피크인 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형 또는 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형을 포함하는 결정질 고체.
  6. 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 II형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
    시클로헥실아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 유기 용매가 시클로헥산, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  8. 몬테루카스트 시클로헵틸 암모늄염 II형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
    시클로헵틸아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유기 용매가 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  10. 제2항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 9.2, 11.1, 15.5, 16.0, 16.2, 17.0, 17.6, 18.5, 19.3, 20.3, 20.9, 21.4, 21.7, 22.2, 23.3, 24.7 및 25.2±0.2°2θ에서의 회절 피크가 이 형태의 가장 특징적인 피크인 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형을 포함하는 결정질 고체.
  11. 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 III형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
    시클로펜틸아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 유기 용매가 톨루엔 및 에틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  13. 제2항에 있어서, 특유의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 7.7, 10.5, 13.0, 14.0, 17.7, 18.4, 19.7, 21.5, 21.9, 23.8, 25.2 및 27.4±0.2°2θ에서의 회절 피크가 이 형태의 가장 특징적인 피크인 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형을 포함하는 결정질 고체.
  14. 몬테루카스트 시클로도데실 암모늄염 IV형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
    시클로도데실아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 유기 용매가 시클로헥산, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  16. 제2항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 4.5, 8.3, 8.7, 9.8, 10.8, 15.7, 16.2, 16.7, 17.8, 18.4, 19.7, 21.2, 21.5, 22.6, 23.1, 23.4, 24.0, 25.5 및 27.0±0.2°2θ에서의 회절 피크가 이 형태의 가장 특징적인 피크인 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형을 포함하는 결정질 고체.
  17. 몬테루카스트 시클로헥실 암모늄염 V형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법 으로서,
    교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 에틸 아세테이트 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
    시클로헥실아민과 시클로헥산을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  18. 제2항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 15.9, 18.0 및 18.9±0.2°2θ에서의 회절 피크가 이 형태의 가장 특징적인 피크인 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형을 포함하는 결정질 고체.
  19. 몬테루카스트 펜에틸 암모늄염 VI형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 에틸 아세테이트 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
    펜에틸아민과 시클로헥산을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  20. 제2항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 4.5, 6.0, 11.9, 15.3, 15.8, 17.0, 17.6, 18.4, 18.9, 20.0, 20.5, 21.3, 22.4, 22.8, 23.3, 25.1 및 25.4±0.2°2θ에서의 회절 피크가 이 형태의 가장 특징적인 피크인 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형을 포함하는 결정질 고체.
  21. 몬테루카스트 시클로펜틸 암모늄염 VII형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 아세토니트릴 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
    시클로펜틸아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  22. 제2항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 8.6, 10.9, 15.8, 16.5, 17.6, 19.0, 19.2, 21.0, 23.2 및 24.4±0.2°2θ에서의 회절 피크가 이 형태의 가장 특징적인 피크인 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 포함하는 결정질 고체.
  23. 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 산의 혼합물을 제공하는 단계;
    시클로옥틸아민을 첨가하고 경우에 따라 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 유기 용매가 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  25. 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 유기 용매가 톨루엔, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  27. 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 VIII형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
    냉각하면서 반용매를 첨가하는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 유기 용매가 시클로헥사논, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, m-크실렌, 2-메톡시에틸 에테르, 이소부틸 아세테이트, t-부틸 알코올, n-아밀 알코올, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 반용매가 n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르, 에톡시메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  30. 제2항에 있어서, 특유의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 8.6, 10.9, 14.9, 15.7, 16.5, 17.9, 18.9, 20.6, 20.9, 23.1 및 27.0±0.2°2θ에서의 회절 피크가 이 형태의 가장 특징적인 피크인 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형을 포함하는 결정질 고체.
  31. 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 고온으로 가열하면서 니트로에탄 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  32. 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 IX형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
    냉각하면서 반용매를 첨가하는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 유기 용매가 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 클로로벤젠 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 반용매가 메틸 t-부틸에테르(MTBE)인 방법.
  35. 제2항에 있어서, 특유의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 8.5, 10.8, 15.8, 16.3, 18.0, 18.8, 19.2, 20.7, 21.4, 21.0, 21.6, 22.9, 24.0 및 27.1±0.2°2θ에서의 회절 피크가 이 형태의 가장 특징적인 피크인 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 포함하는 결정질 고체.
  36. 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 고온으로 가열하면서 아세토니트릴 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
    교반을 계속하면서 상기 혼합물을 신속히 냉각시키는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  37. 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염 X형을 포함하는 결정질 고체의 제조 방법으로서,
    교반하고 경우에 따라 고온으로 가열하면서 유기 용매 중 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염의 혼합물을 제공하는 단계;
    결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 교반하는 단계;
    냉각하면서 반용매를 첨가하는 단계;
    여과 및 세정하여 결정체를 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 결정체를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 유기 용매가 클로로포름, 크실렌 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 반용매가 n-헵탄, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  40. 비정질 몬테루카스트 시클로옥틸 암모늄염.
  41. 제2항에 있어서, 시클로펜틸 암모늄염, 시클로헥실 암모늄염, 시클로헵틸 암모늄염, 시클로도데실 암모늄염, 디시클로헥실 암모늄염, 펜에틸 암모늄염 및 시클로옥틸 암모늄염으로 구성된 군에서 선택되는 몬테루카스트 암모늄염을 이용하여 몬테루카스트 나트륨을 제조하기 위한 것인 방법.
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