JP2006045108A - ３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）プロペン酸エステル及びその製法 - Google Patents

３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）プロペン酸エステル及びその製法 Download PDF

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繁栄 西野
Kenji Hirotsu
健二 弘津
Hideyoshi Shima
秀好 島
Keiji Iwamoto
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Abstract

【課題】 本発明の課題は、簡便な方法によって、3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステルを高収率で製造出来る、工業的に好適な3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステル及びその製法を提供することである。
【解決手段】 本発明の課題は、3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステルによって解決される。
本発明の課題は、又、酸の存在下、3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルと、アミド化合物とを反応させることを特徴とする、3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステルの製法によっても解決される。
【選択図】 なし

Description

本発明は、3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステル及びその製法に関する。3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステルは、医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
本発明の3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステルは、新規な化合物であり、従来までにその存在や製法は全く知られていなかった。
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステルを高収率で製造出来る、工業的に好適な3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステル及びその製法を提供することである。
前記課題に鑑み、本発明者らが鋭意検討を行った結果、以下に示す簡便な方法によって3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステルを高収率で製造出来る方法を見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明の課題は、一般式（１）
Figure 2006045108
（式中、Ｒは、炭化水素基を示し、Ｒ１は、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す。）
で示される3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステル（以下、化合物（１）と称する）によって解決される。
本発明の課題は、又、一般式（２）
Figure 2006045108
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステル（以下、化合物（２）と称する）と、一般式（３）
Figure 2006045108
（式中、Ｒ１は、前記と同義である。）
で示されるアミド化合物（以下、化合物（３）と称する）とを反応させることを特徴とする、一般式（１）
Figure 2006045108
で示される化合物（１）の製法によっても解決される。
本発明により、簡便な方法によって、3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステルを高収率で製造することが可能であり、且つ、工業的に好適な3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステル及びその製法を提供することが出来る。
本発明の新規な化合物（１）は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒは、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。又、Ｒ１は、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
本発明の化合物（１）は、前記の化合物（２）と化合物（３）とを反応させることによって得られる。
本発明の反応において使用する化合物（２）は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒは、前記と同義である。なお、化合物（２）は、反応工程式（１）
Figure 2006045108
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示されるように、4-アセチルテトラヒドロピラン（化合物（４））と炭酸ジエステル（化合物（５））とを反応させることによって得ることが出来る化合物である（後の参考例１に記載）。
本発明の反応において使用する化合物（３）は、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ１は、前記と同義である。
前記化合物（３）の使用量は、化合物（２）1モルに対して、好ましくは0.5〜10モル、更に好ましくは0.9〜3モルである。
本発明の反応において使用する酸としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、p-メトキシベンゼンスルホン酸、p-ブロモベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸類；硫酸、クロロ硫酸等の無機スルホン酸類；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸類；クロロ酢酸、ジクロロ酢酸等のハロゲン化カルボン酸類が挙げられるが、好ましくは有機スルホン酸類、無機スルホン酸類、更に好ましくは有機スルホン酸類が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記酸の使用量は、化合物（２）1モルに対して、好ましくは0.01〜10モル、更に好ましくは0.1〜3モルである。
本発明の反応は、溶媒中にて行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくは芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、更に好ましくは芳香族炭化水素類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（２）1gに対して、好ましくは0.5〜50g、更に好ましくは1〜20gである。
本発明の反応は、例えば、化合物（２）、化合物（３）、酸及び溶媒を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-10〜200℃、更に好ましくは20〜150℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、本発明の反応によって化合物（１）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例１（化合物２［Ｒ＝メチル基］；3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び蒸留装置を備えた内容積500mlのガラス製フラスコに、4-アセチルテトラヒドロピラン35.0g(273mmol)、炭酸ジメチル280.0g(3.1mol)及びナトリウムメトキシド16.3g(302mmol)を加え、副生するメタノールを留出させながら、80〜85℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を5〜10℃まで冷却した後、反応液にトルエン175ml、6mol/l塩酸55ml(330mmol)、水35mlの順で加えた。有機層を分離した後、水層をトルエン70mlで２回抽出した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝1/1(容量比)）で精製して、無色液体として、純度93.9％（示差屈折率による分析値）の3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル40.9gを得た(単離収率：76％)。
3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.68〜1.82(4H,m)、2.66〜2.72(1H,m)、3.38〜3.47(2H,m)、3.51(2H,s)、3.75(3H,s)、3.97〜4.04(2H,m)
CI-MS(m/e)；187(M+1)
実施例１（化合物（１）［Ｒ＝メチル基、Ｒ１＝イソブチル基］；3-(N-イソブチリルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及びDean-Stark装置を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、参考例１で合成した3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル0.50g(2.69mmol)、イソブチリルアミド0.47g(5.40mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物0.15g(0.81mmol)及びトルエン5mlを加え、攪拌しながら110〜115℃で3.5時間反応させた。反応終了後、反応液に、トルエン20ml及び5質量％炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加えた後、有機層を分液した。次いで、水層をトルエン20mlで抽出し、該有機層と抽出液を合わせて、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝3/1（容量比））で精製して、無色液体として、純度99.9％以上（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の3-(N-イソブチリルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸メチル0.57gを得た(単離収率：83％)。
3-(N-イソブチリルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸メチルは、以下の物性で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.23(6H,J=6.8Hz,d)、1.45〜1.59(2H,m)、1.79〜1.83(2H,m)、2.55(1H,m)、3.47〜3.55(2H,m)、3.73(3H,s)、3.76〜3.85(1H,m)、3.98〜4.03(2H,m)、5.07(1H,J=0.73Hz,d)、11.22(1H,brs)
CI-MS(m/e)；256(M+1)
実施例２（化合物（１）［Ｒ＝メチル基、Ｒ１＝シクロヘキシル基］；3-(N-シクロヘキシルカルボニルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及びDean-Stark装置を備えた内容積500mlのガラス製フラスコに、参考例１で合成した3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル5.55g(28.0mmol)、シクロヘキサンカルボン酸アミド6.20g(44.8mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物2.0g(10.5mmol)及びトルエン50mlを加え、攪拌しながら110〜115℃で6時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン20ml及び酢酸エチル50mlを加えて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝1/1（容量比））で精製して、淡黄色液体として、3-(N-シクロヘキシルカルボニルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸メチル2.50gを得た(単離収率：30％)。
3-(N-シクロヘキシルカルボニルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸メチルは、以下の物性で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.20〜1.98(14H,m)、2.21〜2.31(1H,m)，3.40〜3.55(2H,m)，3.73(3H,s)，3.76〜3.87(1H,m)，3.98〜4.02(2H,m)，5.06(1H,s)，11.16(1H,s)
CI-MS(m/e)；295(M+1)
本発明は、3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステル及びその製法に関する。3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステルは、医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。

Claims (3)

  1. 一般式（１）
    Figure 2006045108
     （式中、Ｒは、炭化水素基を示し、Ｒ１は、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す。）
    で示される3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステル。
  2. 酸の存在下、一般式（２）
    Figure 2006045108
     （式中、Ｒは、請求項１記載と同義である。）
    で示される3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルと、一般式（３）
    Figure 2006045108
     （式中、Ｒ１は、請求項１記載と同義である。）
    で示されるアミド化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（１）
    Figure 2006045108
     （式中、Ｒ及びＲ１は、請求項１記載と同義である。）
    で示される3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステルの製法。
  3. 反応を溶媒中で行う請求項２記載の3-(N-アシルアミノ)-3-(4-テトラヒドロピラニル)プロペン酸エステルの製法。
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