KR20060017616A

KR20060017616A - 결정형 β2 아드레날린 수용체 작용제

Info

Publication number: KR20060017616A
Application number: KR1020057022542A
Authority: KR
Inventors: 요안나 스터지아디스; 에드워드 요스트; 크리스틴 허버드; 웨이장 장
Original assignee: 세라밴스 인코포레이티드
Priority date: 2003-05-27
Filing date: 2004-05-26
Publication date: 2006-02-24
Also published as: CN1795169A; NZ543355A; NO20056132L; AU2004243304A1; BRPI0410705A; CO5650226A2; US7557247B2; IS8111A; WO2004106279A2; US7772434B2; US20070155990A1; TW200510277A; US20040248985A1; RU2005140652A; US20100125150A1; CN100528835C; EP1641744A2; AR045317A1; MXPA05012678A; CA2525839A1

Abstract

본 발명은 신규한 결정성 염 형태의 β2 아드레날린 수용체 작용제를 제공한다. 본 발명은 또한 신규한 결정성 염 형태의 β2 아드레날린 수용체 작용제를 포함하는 약제학적 조성물, 그 약제학적 조성물을 함유하는 제제, 그 결정성 염을 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병을 치료하기 위해 사용하는 방법, 및 그러한 결정성 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 제공한다.

Description

결정형 β2 아드레날린 수용체 작용제{Crystalline form of β2 adrenergic receptor agonist}

본 발명은 결정형 β₂ 아드레날린 수용체 작용제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 결정형 약물을 포함하는 약제학적 조성물, 그 약제학적 조성물을 함유하는 제제, β₂ 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병을 치료하기 위해 그 결정형 약물을 사용하는 방법, 및 그러한 결정형 화합물을 제조하는데 유용한 방법에 관한 것이다.

β₂ 아드레날린 수용체 작용제는 천식 및 만성 폐색성 폐질환(COPD)(만성 기관지염 및 폐기종 포함)과 같은 폐질환을 치료하는데 유효한 약물로서 인식된다. β₂ 아드레날린 수용체 작용제는 또한 조산(pre-term labor)을 치료하는데 유용하며, 신경 질환 및 심장질환을 치료하는데 매우 유용하다. 통상적으로, 미국특허 6,576,793 B1은 강력한 β₂ 아드레날린 수용체 작용제로서 하기 화학식 1의 신규 화합물 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민을 개시하고 있다:

상기 화학식 1의 화합물은 택일적으로,

N-[3-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-[4-[((2R)-2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]페닐]에틸]아미노]에틸-6-히드록시페닐]-포름아미드,

(α-R)-3-포름아미도-4-히드록시-α-[[[p-(N-((2R)-히드록시-펜에틸))-아미노펜에틸]아미노]메틸 벤질 알콜, 및

N-[2-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-[4-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]-포름아미드로 명명되기도 한다.

폐질환을 치료하기 위한 활성 약물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다. 흡입에 의해 투여하기 위한 제제의 제조는 적절한 물리적 특성 및 화학적 특성을 갖는 활성성분의 결정형 또는 활성성분의 약제학적으로 허용 가능한 염의 결정형의 존재에 의존한다. 예를 들어, 흡입에 의해 투여하는 제제에 사용되는 결정형은 비흡습성이고 열적으로 안정해야 한다. 따라서, 상승된 온도 및 상대습도의 조건 하에서 저장할 경우에도 안정한 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 결정형을 제공하는 것이 바람직할 것이다.

발명의 요약

본 발명은 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정형 화합물을 제공한다. 화합물 1 의 결정형 모노하이드로클로라이드 염은 x-선 분말 회절법(XRPD), 시차주사 열량법(DSC), 적외선 분광분석법, 핵자기공명 분광분석법(NMR), 및 원소분석법에 의해 규명하였다.

화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 염은 높은 상대습도 하에서 장기간동안 대기 중에 노출된다고 하더라도 흡습성 및 조해성을 띄지 않으며; 고온에서도 열적으로 안정한 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 특히 흡입 투여를 위해 제조되는 제제를 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 염 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합 및 그러한 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은

치료학적으로 유효한 양의 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 β₂ 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태(예: 천식 또는 만성 폐색성 폐질환과 같은 폐질환, 유산, 신경학적 질환, 심장질환, 또는 염증)를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 염 및 하나 이상의 다른 치료제와의 조합을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.

본 발명은 또한 의학적 치료에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 염을 제공할 뿐만 아니라, 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 염 또는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포유류의 β₂ 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은

N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민을 극성 용매 중에 녹여 제 1 용액을 형성시키는 단계; 및

화학식 1의 화합물의 몰당 약 0.9 내지 약 1 몰의 클로라이드 이온을 함유하는 염산 수용액을 부가하여, 모노 HCl 염이 결정화에 의해 형성되는 제 2 용액을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 염의 결정형을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 모노 HCl염을 형성하는 또 다른 방법은 또한 본 발명의 부가적인 측면으로 제공된다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 기재할 때, 하기 용어는 달리 언급하지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다.

용어 "치료학적으로 유효한 양"은 치료가 필요한 환자에게 투여 시 치료에 효과가 있기에 충분한 양을 말한다.

본 명세서 기재된 용어 "치료"는 포유류(특히 인간)와 같은 환자의 질병 또는 의학적 상태의 치료를 말하며, 다음을 포함한다:

(a) 질병 또는 의학적 상태의 발생의 예방, 즉 환자의 예방적 치료;

(b) 질병 또는 의학적 상태의 개선, 즉 환자의 질병 또는 의학적 상태를 제거하거나 경감을 유발하는 것;

(c) 질병 또는 의학적 상태의 억제, 즉 환자의 질병 또는 의학적 상태의 악화를 늦추거나 저지하는 것; 또는

(d) 환자의 질병 또는 의학적 상태의 증상을 완화하는 것.

어구 "β₂ 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태는 β₂ 아드레날린 수용체 활성과 관련된 것으로 현재 알려져 있거나 앞으로 알려지게 되는 모든 질병 상태 및/또는 조건을 포함한다. 그러한 질병 상태는 신경학적 질환 및 심장질환 뿐만 아니라, 기관지 협착성(bronchoconstrictive) 질환 또는 폐질환(예: 천식) 및 만성 폐색성 폐질환(만성 기관지염 및 폐기종 포함)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. β₂ 아드레날린 수용체 활성은 조산(미국특허 5,872,126) 및 몇몇 종류의 염증(WO 99/30703 및 미국특허 5,290,815)과 관련된 것으로 알려져 있다.

본 명세서에 명사를 단수 형태로 기재하였다고 하더라도, 명확하게 달리 나타내지 않는 한, 복수를 포함하는 것으로 인식해야 한다.

본 발명은 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정형을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 결정형은 x-선 분말 회절 패턴에서 6.00±0.2, 7.99±0.2, 9.98±0.2, 15.98±0.2, 24.05±0.2, 24.53±0.2, 25.35±0.2, 26.08±0.2, 26.77±0.2, 28.13±0.2, 34.31±0.2, 및 38.49±0.2로 구성된 그룹에서 선택되는 2θ 값에서 두 개 이상의 회절 피크를 갖는 것이 특징이다. 특히, 이러한 구현예에서 본 발명의 결정형은 x-선 분말 회절 패턴에서 15.98±0.2, 24.05±0.2, 26.08±0.2, 및 28.13±0.2로 구성된 그룹에서 선택되는 2θ 값에서 두 개 이상의 회절 피크를 갖는 것이 특징이다.

x-선 분말 회절 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, XRPD 스펙트럼의 상대적인 피크 높이는 샘플 제조 및 기구의 기하학적 형태와 관련 있는 수많은 인자에 의존하는 반면에, 피크의 위치는 실험 세부조건에 대해 상대적으로 민감하지 않다. 따라서, 일 구현예에서 화합물 1 의 결정형 모노 HCl 염은 피크 위치가 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 일치하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 것이 특징이다.

또 다른 구현예에서, 활성 염의 결정형은 약 699, 788, 810, 827, 875, 970, 1026, 1056, 1080, 1101, 1213, 1296, 1374, 1441, 1546, 1596, 1660, 3371, 및 3553 cm^-1에서 현저한 흡광도 밴드를 나타내는 적외선 흡광도 스펙트럼을 갖는 것이 특징이다. 적외선 흡광도 피크 위치의 변화는 전형적으로 ±2 cm^-1, 바람직하게는 ±1 cm^-1의 불확실성 내에 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 결정형 모노 HCl 염은 도 2에 나타난 바와 같이 시차주사 열량법 기록이 약 95℃ 내지 약 115℃ 에서 흡열 특징을 나타내고 약 200℃에서 유의적인 흡열성 열 흐름의 개시를 나타내는 것을 특징으로 한다. 가열 속도가 2℃/분 내지 10℃/분 범위로 변화하기 때문에, 더 높은 온도 피크의 위치가 15℃ 만큼 변화할 수 있으나, 더 낮은 온도 특징의 위치는 동일한 범위에서 가열 속도에 상대적으로 민감하지 않은 것으로 밝혀졌다. DSC 기록은 또한 샘플을 5℃/분의 속도로 약 150℃로 가열하고, 5℃/분, 30℃/분, 또는 40-45℃/분의 속도로 실온으로 냉각한 다음, 5℃/분의 속도로 다시 가열하는 상태 하에서 기록하였다. 모든 냉각 속도에 대해서, 온도를 낮출 경우 발열 피크가 관찰되었고, 두 번째 가열 시 더 낮은 온도 피크의 위치는 첫 번째 가열 시의 그것에서 달라지지 않았다.

작용의 어떠한 이론에도 얽매이지 않고, DSC 기록의 가열 속도에 대한 민감도, 그리고 DSC 기록의 열중량 분석 데이터와의 비교는 이러한 구현예의 결정형이 온도를 약 200℃의 개시온도 이상으로 스캔할 경우 용융 및 분해를 동시에 나타낸다는 추론을 지지한다. 실험적 관찰은, 더 낮은 온도 특성이 도 2에 나타낸 구현예의 특징이라는 결론을 더욱 지지한다.

본 발명의 결정형 모노 HCl 염은 상승된 온도 및 습도에 노출 시 안정한 것으로 입증되었다. 예를 들어, 개방된 컨테이너 및 밀폐된 컨테이너 모두에서 0℃ 및 75% 습도에서, 그리고 밀폐된 컨테이너 50℃에서 4 주 동안 저장한 후에, DSC 분석은 감지할 수 있는 어떠한 차이도 나타내지 않았으며, 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 분석은 인지할 수 있는 어떠한 화학적 분해도 나타내지 않았다.

활성성분인 화합물 1 인 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드는 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 쉽게 입수할 수 있는 출발물질로부터 합성할 수 있으며, 하기 실시예에 더욱 상세히 기재하였다. 특정 방법 조건을 기재하였다고 하더라도, 달리 언급하지 않는다면 다른 방법 조건 또한 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.

중간체 2 는 2-(4-아미노페닐)에틸아민 및 (R)-스티렌 옥사이드를 결합반응 시킴으로서 제조될 수 있다. 선택적으로 염의 형태로 제공되는 아민을, 실질적으로 4-아미노기를 탈프로톤화 하기 위해 약 18 이상의 pKa 값을 갖는 염기 약 1 내지 1.2 당량과 반응시킨다. (R)-스티렌 옥사이드를 그 아민 생성물에 부가한다. 유용한 염기 화합물로는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 택일적으로는 소듐 헥사 메틸디실라제인(NaHMDS), 리튬 디이소프로필 아미드, 및 n-부틸리튬 등이 있다. 반응은 바람직하게는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)피리미디논(DMPU)와 같은 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매 시스템 중에서 행한다. 극성 비양성자성 용매의 또 다른 예로는 디메틸술폭시드, N-메틸 피롤리디논, N,N-디메틸 아세트아미드, 테트라메틸에틸렌디아민, 및 헥사메틸포스포라미드 등이 있다.

본 발명에 따른 방법에서, 보호기는 반응물에 필요로 하지 않는다. 또한, 본 조건 하에서, 바람직한 위치 이성질체(regioisomer)가 현저한 양으로 형성된다. 아닐린을 탈프로톤화 할 수 있는 강염기를 포함하지 않을 경우, 반응은 에폭사이드의 엔도 개열(endo opening)로부터 유발되는 바람직하지 않은 위치 이성질체를 주로 생성시킨다. 극성 비양성자성 용매를 용매 시스템 중에 포함시키는 것은 아닐린의 탈프로톤화로부터 형성된 음이온이 용액 중에 남아 있도록 한다.

물로 추출한 후에, 결합 반응의 생성물을 염산 수용액의 부가에 의해 이소프로판올과 같은 용매로부터 하이드로클로라이드 염으로서 결정시킨다. 결정화 공정은 원하는 생성물을 반응동안 형성된 부산물로부터 효율적으로 분리한다. 하이드로클로라이드 염을 10 N 수산화나트륨 수용액으로 다시 녹여 2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아민 ( 2 )를 생성시킨다.

해당 (S) 스테레오아이소머인 2-[4-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아민은 중간체 2 의 합성을 위한 상기 방법에서 (R)-스티렌 옥사이드를 (S)-스티렌 옥사이드로 치환함으로써 제조할 수 있다.

(R)-2-브로모-1-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에탄올( 3 )은 미국특허 6,268,533 B1; 및 R. Hett et al., Organic Process Research and Development, 1998, 2, 96-99 에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다. 중간체 3 은 또한 Hong et al., Tetrahedron Lett ., 1994, 35, 6631에 기재된 것과 유사한 방법 또는 미국특허 5,495,054에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 중간체 3 의 히드록실 위치에 보호기 tert -부틸디메틸실릴(TBS)을 포함하는 중간체 4 인 2-브로모-(R)-1-tert-부틸디메틸실록시-1-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에탄은 디메틸포름아미드(DMF) 중에 용해된 중간체 3 에 tert -부틸디메틸실릴클로라이드(TBDMSCl) 및 이미다졸을 부가함으로써 형성될 수 있다.

중간체 2 및 4 를 용매로서 디메틸술폭시드(DMSO)를 이용하고, 탄산칼륨 및 소듐 요오다이드를 부가하고, 약 140℃로 가열함으로써 커플링 반응시켜 중간체 5 , N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-tert -부틸디메틸실록시-2-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에틸아민을 형성시킨다. TBS 보호기는 테트라하이드로퓨란(THF) 중에 용해되어 있는 중간체 5 에 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(TREAT HF)를 부가함으로써 제거하여, 중간체 6 인 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에틸아민을 생성시킨다. 활성화 카본 상의 팔라듐 Pd/C를 이용한 촉매 수소분해에 의해 중간체 6 으로부터 벤질 보호기를 제거하여, 활성 화합물 1 을 생성시킨다.

본 발명의 결정형 모노하이드로클로라이드 염은 극성 용매 중에 용해된 활성 화합물 1 에 약 0.9 내지 약 1 몰당량의 염산 수용액을 부가함으로써 형성될 수 있다. 적절한 극성 용매로는 이소프로판올 및 물이 있다. 결정화를 유도하기 위해, 바람직하게는 모노 HCl 생성물이 결정화되는 용액은 이소프로판올 및 물을 약 4:1 내지 약 10:1의 부피:부피의 비로 이소프로판올 및 물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 이소프로판올:물의 비율은 약 4:1 내지 약 7:1(v/v)이다. 물의 함량은 극성 용매 중에 존재하거나 염산 수용액으로서 존재할 수 있다. 바람직하게는 총 용매의 유리 염기 물질에 대한 비율은 약 15:1 내지 약 50:1(부피 mL:질량 g)이다. 선택적으로, 유리 염기를 용해시키기 위해 화합물 1 및 극성 용매의 혼합물을 가열하고 그 결과 생성된 혼합물을 염산을 부가하기 전에 실온으로 냉각시킬 수 있다.

예를 들어, 결정형 모노 HCl 염은 화합물 1 을 이소프로판올 중에 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 용해시키고, 실온으로 냉각시키고, 염산 수용액을 부가한 다음, 결정화하는 동안 교반함으로써 형성될 수 있다. 그 결정형 생성물은 여과에 의해 유리되고 진공 하에서 건조될 수 있다.

택일적으로, 결정형 모노 HCl 염은 극성 수용성 용매 중에 용해된 활성 화합물 1 에 pH가 약 5 내지 약 6인 과량의 몰의 무기 클로라이드 수용액을 부가함으로써 유리 염기로부터 형성될 수 있다. 상대적으로 높은 pH에서 적절한 클로라이드 이온 공급원은 암모늄 클로라이드이며, 적절한 극성 용매는 이소프로판올이다. 예를 들어, 결정형 모노 HCl 염은 화합물 1 을 이소프로판올 중에 용해시키고, 암모늄 클로라이드 수용액을 부가하고, 그 용액을 밤새 실온에서 정치시킴으로써 형성될 수 있다. 그 결정형 화합물은 여과에 의해 유리하고 건조할 수 있다.

또 다른 택일적인 방법을 이용하여, 결정형 모노 HCl 염은 보호된 중간체 5 로부터 형성될 수 있다. 하기 실시예 13에 기재된 바와 같이, 이러한 택일적인 방 법에 따르면, 중간체 5 를 우선 약산, 예를 들어 아세트산과 접촉시켜 선택적인 프로톤화를 형성시킨 다음, 예를 들어 염화나트륨과 같은 클로라이드 이온 공급원과 접촉시켜 음이온 교환시킨다. 그런 다음, 보호기를 순서대로 제거한다. TBS 보호기는 예를 들어 유기용매 중의 세슘 플루오라이드를 이용하여 제거하여 중간체 6 의 모노 HCl 염을 생성시킨 다음, 벤질 보호기는 예를 들어 팔라듐 또는 백금 촉매를 이용한 수소화에 의해 제거한다. 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염은 수용성 유기용액으로부터의 침전에 의해 결정형으로 획득될 수 있다.

또 다른 택일적인 방법에서, 본 발명의 결정형 모노클로라이드 염은 해당 디하이드로클로라이드염의 물 슬러리로부터 형성될 수 있다. 슬러리를 형성시키기 위해, 물을 화합물 1 의 디HCl 염의 바이얼에 부가하고, 그 결과 생성된 생성물을 48 시간 이상 교반한다. 선택적으로, 교반하기 전에 슬러리의 pH를 약 5 내지 6으로 맞출 수 있다. 결정형 모노 HCl 생성물은 슬러리로부터 여과에 의해 유리하고 건조할 수 있다.

또한, 본 발명의 결정형 모노하이드로클로라이드 염은 화합물 1 의 몰당 1 내지 2 당량의 염소를 갖는 화합물 1 의 하이드로클로라이드 염을 재결정함으로써 획득할 수 있다. 모노하이드로클로라이드 염은 유리 염기 1 몰당 염소 1 내지 2 당량을 갖는 화합물 1 의 하이드로클로라이드 염을 극성 용매 중에 용해시켜 제 1 용액을 형성시킨 다음, 극성 용매를 부가하여 염 형태가 결정화하는 제 2 용액을 형성시킴으로써 형성될 수 있다. 하기 실시예 9 및 10에 나타낸 바와 같이, 모노 하이드로클로라이드 염은 유리 염기 1 몰당 1.52 당량의 HCl을 갖는 하이드로클로라 이드염을 상승된 온도의 이소프로판올 및 물 중에 용해시키고, 이소프로판올로 희석한 다음, 교반하면서 실온으로 냉각함으로써 생성되었다.

본 발명의 활성 약물의 디하이드로클로라이드 염의 형성 방법은 다음과 같다. 2 당량 이상의 하이드로클로라이드 염을 극성 용매 중에 용해된 화합물 1 에 부가한다. 결정화를 유도하기 위해, 디HCl 생성물이 결정화되는 용액은 바람직하게는 이소프로판올 및 물을 약 4:1 내지 약 10:1의 부피:부피의 비로 포함한다. 보다 바람직하게는, 이소프로판올:물의 비율은 약 4:1 내지 약 7:1(v/v)이다. 물 성분은 극성 용매 중에 존재하거나 염산 수용액으로서 도입될 수 있다. 바람직하게는, 총 용매의 유리 염기물질에 대한 비율은 약 15:1 내지 약 50:1(부피 mL:중량 g)이다. 선택적으로, 유리 염기를 용해시키기 위해 화합물 1 및 극성 용매의 혼합물을 가열하고 그 결과 생성된 혼합물을 염산을 부가하기 전에 실온으로 냉각시킬 수 있다.

예를 들어, 결정형 디HCl 염은 화합물 1 을 이소프로판올 중에 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 용해시키고, 실온으로 냉각시키고, 염산 수용액을 부가한 다음, 결정화하는 동안 교반함으로써 형성될 수 있다. 그 결정형 생성물은 여과에 의해 유리되고 진공 하에서 건조될 수 있다.

선택적으로, 결정형 디HCl 염은 앞서 설명한 바와 같이 결정형 염을 극성 용매 중에 다시 용해함으로써 재결정화될 수 있다. 재결정화된 생성물이 유리 염기 1 몰당 2 당량의 HCl을 갖도록 확보하기 위해, 특히 그램 스케일보다 더 큰 생성물을 제조할 경우에, 염산을 극성 용매 중에 포함시킬 수 있다. 이러한 제조방법에 서, 유리 염기 1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.5 당량, 예를 들어 HCl 약 1 당량이 극성 용매 중에 유용하게 포함될 수 있다.

하기 실시예 6b에 나타낸 바와 같이, 결정형 디HCl 염은 상승된 온도에서 이소프로판올 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 이소프로판올로 희석한 다음, 교반하면서 실온으로 냉각함으로써 재결정화될 수 있다. 디HCl 생성물은 여과에 의해 유리되고 진공 하에서 건조될 수 있다.

약제학적 조성물

본 발명의 모노 HCl 염의 결정형은 흡입 투여에 의해 제제화되는 약제학적 조성물을 제조하는데 유익하게 이용된다. 흡입은 약물을 호흡 경로에 직접적으로 전달하기 위한 효과적인 수단이다. 약제학적 흡입 장치로는 일반적으로 세 가지의 종류: 네불라이저 흡입기, 건조분말 흡입기(DPI), 및 정량식 흡입기(MDI)가 있다. 종래의 네불라이저 장치는 치료제가 환자의 호흡기로 전달되는 미스트(mist)로서 스프레이 되도록 하는 높은 속도의 공기 흐름을 생성시킨다. 치료제는 흡입 가능한 크기로 미분화된 입자의 용액 및 현탁액과 같은 액체 형태로 제제화하며, 여기에서 "미분화"란 약 10 ㎛ 미만의 입자경을 갖는 입자가 약 90% 이상인 것으로 정의된다. 적절한 네불라이저 장치는 상업적으로 예를 들어, PARI GmbH(Starnberg, Germany)에 의해 제공된다. 다른 네불라이저 장치는 예를 들어, 미국특허 6,123,068에 개시되어 있다. 본 발명의 결정형 모노 HCl염은 종래의 네불라이저 장치를 이용하여 사용하기 위해, 유리 염기 활성 약물인 화합물 1 의 약 0.05 ㎍/mL 내지 약 10 mg/mL 농도의 수용액으로서 제제화될 수 있다.

DPI는 전형적으로 흡입하는 동안 환자의 공기 흐름 중에 분산될 수 있는 자유롭게 유동하는 분말의 형태로 치료제를 투여한다. 외부의 에너지원을 이용하는 또 다른 DPI 장치가 또한 개발되고 있다. 자유롭게 유동하는 분말을 획득하기 위해, 치료제를 적절한 부형제(예: 락토오스)와 함께 제제화 할 수 있다. 건조 분말 제제는 예를 들어, 약 1 ㎛ 내지 100 ㎛의 입자 크기를 갖는 건조한 락토오스를 화합물 1 의 모노 HCl 염의 미분화된 입자와 함께 조합하고 건조 혼합함으로서 제조될 수 있다. 택일적으로, 약물은 부형제 없이 제제화될 수도 있다. 제제를 건조 분말 디스펜서, 또는 건조 분말 전달 장치에 사용되는 흡입 카트리지 또는 캡슐로 로딩한다.

상업적으로 제공되는 DPI 전달 장치의 예로는 Diskhaler(GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC)(예를 들어, 미국특허 5,035,237 참조); Diskus (GlaxoSmithKline)(예를 들어, 미국특허 6,378,519 참조); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE)(예를 들어, 미국특허 4,524,769 참조); 및 Rotahaler(GlaxoSmithKline)(예를 들어, 미국특허 4,353,365 참조). 또한, 적절한 DPI 장치의 예는 미국특허 5,415,162, 5,239,993, 5,715,810 및 그 참고자료에 기재되어 있다.

MDI는 전형적으로 압축된 추진제 기체를 이용하여 측정된 양의 치료제를 분사한다. MDI 투여를 위한 제제는 액화 추진제 중의 활성성분의 용액 또는 현탁제를 포함한다. CCl₃F과 같은 클로로플루오로카본이 추진제로서 종래에 이용되어 왔 지만, 그러한 추진제는 오존층에 대한 부적정인 영향에 대한 우려 때문에, 하이드로플루오로알칸(예: 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFA 227))을 이용한 제제가 개발되었다. MDI 투여를 위한 HFA 제제의 부가적인 구성성분은 공용매(예: 에탄올, 펜탄, 또는 소량의 물); 및 계면활성제(예: 소르비탄 트리올레이트, 올레산, 레시틴, 및 글리세린)를 포함한다(예를 들어, 미국특허 5,225,183, EP 0717987 A2, 및 WO 92/22286 참조).

따라서, MDI 투여를 위한 적절한 제제는 본 발명의 결정형 약 0.001 중량% 내지 약 2 중량%, 에탄올 약 0 중량% 내지 약 20 중량%, 및 계면활성제 약 0 중량% 내지 약 5 중량%, 나머지 부분으로서 HFA 추진제를 함께 포함할 수 있다. 일 접근에서, 제제를 제조하기 위해, 냉각되거나 가압된 하이드로플루오로알칸을 본 발명의 결정형, 에탄올(존재할 경우), 및 계면활성제(존재할 경우)를 함유하는 바이얼에 부가한다. 현탁제를 제조하기 위해, 약제학적 염은 미분화된 입자로서 제공한다. 제제를 MDI 장치의 일부를 형성하는 에어로졸 캐니스터에 로딩한다. 특히 HFA 추진제와 함께 사용하기 위해 개발된 MDI 장치의 예는 미국특허 6,006,745 및 6,143,227에 개시되어 있다.

또 다른 제제에서, 현탁 제제는 본 발명의 결정형 물질의 미분화된 입자 상에 계면활성제 코팅을 분무 건조함으로써 제조한다(예를 들어, WO99/53901 및 WO 00/61108 참조). 흡입 가능한 입자의 제조, 그리고 흡입 투여에 적절한 제제 및 장치의 예는 미국특허 6,268,533, 5,983,956, 5,874,063, 및 6,221,398, 그리고 WO 99/55319 및 WO 00/30614에 개시되어 있다.

본 발명의 활성성분인 화합물 1 은 β₂ 아드레날린 수용체 작용제로서 유용하므로, 포유류의 β₂ 아드레날린 수용체에 의해 매개되거나 β₂ 아드레날린 수용체 활성과 관련된 의학적 질병 또는 상태, 즉 β₂ 아드레날린 수용체 작용제 치료에 의해 개선되는 의학적 상태를 치료하는데 유용하다. 그러한 의학적 상태는 천식 또는 만성 폐색성 폐질환과 같은 폐질환, 조산, 신경학적 질환, 심장 질환, 또는 염증을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 활성성분인 화합물 1 은 넓은 투여량 범위에서 유효하며, 일반적으로 치료학적으로 유효한 양으로 투여한다. 그러나, 실제로 투여하는 화합물의 양은 관련된 조건 하에서 내과의사가 결정할 것이며, 그러한 조건으로는 치료하고자 하는 상태, 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그 상대적 활성, 나이, 체중, 및 각각의 환자의 개별적 반응, 환자 증상의 중증 정도 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

흡입 투여를 위한 치료제의 적절한 투여량은 약 0.05 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일, 바람직하게는 약 0.1 ㎍/일 내지 약 500 ㎍/일의 범위이다.

화합물은 주기적으로, 즉 매주, 일 주에 여러 번, 매일, 또는 매일 여러 번 투여될 수 있다. 치료 요법은 연장된 기간 동안, 예를 들어 수주 또는 수 개월 동안 투여할 것을 필요로 할 수 있으며, 또는 만성적인 투여를 필요로 할 수 있다. 경구투여를 위한 적절한 투여량은 약 0.05 ㎍/일 내지 약 100 mg/일, 바람직하게는 약 0.5 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일의 범위이다.

따라서 본 발명은 포유류에게 치료학적으로 유효한 양의 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염 또는 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 β₂ 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태를 갖는 포유류를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 활성 약물은 또한 하나 이상의 다른 치료제와 함께 복합투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약물은 항염증제(예: 코르티코스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)), 항콜린제(특히 무스카린 수용체 길항제), 다른 β₂ 아드레날린 수용체 작용제, 항감염제(예: 항생제 또는 항바이러스제), 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 함께 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염 및 하나 이상의 치료제, 예를 들어 항염증제, 항콜린제, 또 다른 β₂ 아드레날린 수용체 작용제, 항감염제, 또는 항히스타민제를 포함하는 조합을 제공한다.

상기 다른 치료제는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태로 이용될 수 있다. 적절하게는 다른 치료제는 광학적으로 순수한 입체 이성질체로서 이용될 수 있다.

적절한 항염증제로는 코르티코스테로이드 및 NSAIDs 등이 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적절한 코르티코스테로이드는 경구 및 흡입용 코르티코스테로이드, 그리고 항염증 활성을 갖는 그들의 프로드럭이다. 그러한 예로는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3S-일)에스테르, 베클로메타손, 플루니솔라이드, 모메타손 에스테르(예: 퓨로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포나이드, 시클레소나이드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 및 ST-126 등이 있다. 바람직한 코르티코스테로이드로는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 보다 바람직하게는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 등이 있다.

적절한 NSAIDs로는 소듐 크로모글리케이트; 네도크로밀 소듐; 포스포디에스터라제(PDE) 억제제(예: 테오필린, PDE4 억제제, 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제); 류코트리엔 길항제(예: 몬테루카스트); 류코트리엔 합성 억제제; iNOS 억제제; 프로테아제 억제제(예: 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제); 베타-인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 작용제 또는 길항제(예: 아데노신 2a 작용제); 시토킨 길항제(예: 인터류킨 항체(αIL 항체)와 같은 케모카인 길항제, 특히 αIL-4 치료, αIL- 13 치료, 또는 그 조합); 또는 시토킨 합성 억제제 등이 있다. 적절한 다른 β₂ 아드레날린 수용체 작용제로는 살메테롤(예: 지나포에이트로서), 살부타몰(예: 술페이트 또는 유리 염기로서), 포르모테롤(예: 퓨마레이트로서), 페노테롤 또는 터부탈린 및 그의 염 등이 있다.

본 발명의 활성약물을 포스포디에스터라제 4(PDE 4) 억제제 또는 PDE3/PDE4 억제제의 혼합과 함께 조합하여 사용하는 것 또한 흥미롭다. 본 발명의 측면에서 유용한 PDE4-특이적 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 알려져 있거나 PDE4 억제제로서 발견되고 오직 PDE4 억제제인 임의의 화합물일 수 있다. 바람직한 화합물은 cis 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온, 및 cis-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]이다.

다른 흥미있는 화합물로는 1996년 9월 3일 등록된 미국특허 5,552,438 에 개시되어 있는 화합물을 포함하며, 이러한 특허 및 그 특허에 개시되어 있는 화합물은 참고로 본 명세서에 통합된다. 미국특허 5,552,438에 개시되어 있는 특히 관심이 있는 화합물은 cis-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산(또한 실로말라스트로서 공지되어 있슴) 및 그의 염, 에스테르, 프로드럭, 또는 물리적 형태이고;

elbion으로부터의 AWD-12-281(Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinbrugh) 1998, Abst P. 98; CAS 참조번호 247584020-9); 9-벤질아데닌 유도체로서 명명되는 NCS-613(INSERM); Chrioscience 및 Schering-Plough로부터의 D-4418; CI-1018로서 인식되어 있고 Pfizer가 개발한 벤조디아제핀 PDE4 억제제(PD-168787); Kyowa Hakko의 WO 99/16766에 개시되어 있는 벤조디옥솔 유도체; Kyowa Kakko의 K-34; Napp로부터의 V-11294A(Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (suppl. 28): Abst P2393); 로플루미라스트(CAS 참조번호 162401-32-3) 및 Byk-Gulden으로부터의 프탈라지논(WO99/47505, 이것은 전체가 참고로 본 명세서에 통합되어 있다); Byk-Gulden, 현재는 Altana에 의해 제조되고 공개된 혼합 PDE3/PDE4 억제제인 푸마펜트린 (-)-p-[(4aR*, 10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드; Almirall-Prodesfarma가 개발중인 아로필린; Vernalis의 VM554/UM565; 또는 T440 및 T2585이다.

다른 가능한 PDE-4 억제제 및 혼합 PDE3/PDE4 억제제는, 참고로 본 명세서에통합되어 있는 WO01/13953에 개시되어 있는 것을 포함한다.

적절한 항콜린제는 무스카린 수용체에서 길항제로서 작용하는 화합물, 특히 M1, M2, 또는 M3 수용체, 또는 그들의 조합에 길항제인 화합물이다. 예시적인 화합물로는 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 히요사이아민 등과 같은 벨라돈나 식물 식물의 알칼로이드를 포함하며; 이러한 화합물들은 통상적으로 4 급 아민의 염으로서 투여된다. 이러한 약물들, 특히 그 염들은 수많은 상업적 공급원으로부터 획득하거나 문헌 데이터로부터 제조할 수 있다:

아트로핀 - CAS-51-55-8 또는 CAS-51-48-1(무수물 형태), 아트로핀 술페이트 - CAS-5908-99-6; 아트로핀 옥사이드 - CAS-4438-22-6 또는 그의 HCl 염 - CAS-4574-60-1 및 메틸아트로핀 니트레이트 - CAS-52-88-0.

호마트로핀 - CAS-87-00-3, 하이드로브로마이드 염 - CAS-51-56-9, 메틸브로마이드 염 - CAS-80-49-9.

히요사이아민 (d, l) - CAS-101-31-5, 하이드로브로마이드 염 - CAS-306-03-6 및 술페이트 염 - CAS-6835-16-1.

스코폴라민 - CAS-51-34-3, 하이드로브로마이드 염 - CAS-6533-68-2, 메틸브로마이드 염- CAS-155-41-9.

바람직한 항콜린제로는 Atrovent라는 이름으로 판매되는 이프라트로피움(예: 브로마이드 염으로서), 옥시트로피움(예: 브로마이드 염으로서), 및 티오트로피움(예: 브로마이드 염으로서)(CAS-139404-48-1) 등이 있다. 또 다른 바람직한 화합물로는 메탄텔린(CAS-53-46-3), 프로판테린 브로마이드(CAS-50-34-9), 아니소트로핀 메틸 브로마이드 또는 Valpin 50(CAS-80-50-2), 클린디늄 브로마이드(Quarzan, CAS-3485-62-9), 코피롤레이트(Robinul), 이소프로파마이드 요오다이드(CAS-71-81-8), 메펜졸레이트 브로마이드 (미국특허 2,918,408), 트리디헥세틸 클로라이드(Pathiolone, CAS-4310-35-4), 및 헥소시클리움 메틸술페이트(Tral, CAS-115-63-9) 등이 있다. 또한, 시클로펜톨레이트 하이드로클로라이드(CAS-5870-29-1), 트로픽아미드(CAS-1508-75-4), 트리헥시페니딜 하이드로클로라이드(CAS-144-11-6), 피렌제핀 (CAS-29868-97-1), 텔렌제핀(CAS-80880-90-9), AF-DX 116, 또는 메토크트라민, 및 본 명세서에 참고로 통합되어 있는 WO 01/04118을 참조하라.

적절한 항히스타민제(H₁-수용체 길항제라고도 한다)는 H₁-수용체를 길항하는 것으로 공지된 하나 이상의 수많은 임의의 길항제를 포함하며, 인간이 사용하기에 안전하다. 모두 히스타민의 H₁-수용체와의 상호작용에 대한 가역적이며 경쟁적인 길항제이다. 대부분 제 1 세대 길항제인 이러한 억제제의 대다수는 그들의 코어 구조에 기초하여, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 및 알킬아민에 의해 특징화된다. 또한, 다른 제 1 세대 항히스타민제는 피페라진 및 페노티아진에 기초하여 특징화될 수 있는 것을 포함한다. 진정작용이 없는 제 2 세대 길항제는 코어 에틸렌(알킬아민) 그룹을 갖거나 피페리진 또는 피페리딘을 갖는 4 급 아민 그룹과 유사한 구조-활성 관계(Structure Activity Relationship)를 갖는다. 길항제의 예는 다음과 같다:

에탄올아민계: 카르비녹사민 말레에이트, 클레마스틴 퓨마레이트, 디페닐히드라민 염산, 및 디멘히드리네이트.

에틸렌디아민계: 피릴라민 암레에이트, 트리펠렌아민 HCl, 및 트리펠렌아민 시트레이트.

알킬아민계: 클로르페니라민 및 말레에이트 염과 같은 그의 염, 및 아크리바스틴.

피페라진계: 히드록시진 HCl, 히드록시진 파모에이트, 사이클리진 HCl, 사이 클리진 락테이트, 메클리진 HCl, 및 세트리진 HCl.

피페리딘계: 아스테미졸, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘, 또는 데스카르보에톡시 유사체, 및 테르페나딘 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 염.

아젤라스틴 하이드로클로라이드는 본 발명의 활성성분과 조합하여 사용될 수 있는 또 다른 H₁ 수용체 길항제이다.

바람직한 항히스타민제의 예는 메타피릴렌 및 로라타딘을 포함한다.

따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합을 제공한다.

구체적으로 본 발명은 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염 및 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 조합; 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함하는 조합; 및 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3S-일)에스테르를 포함하는 조합을 포함한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염및 PDE4 억제제를 포함하는 조합을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염및 항콜린제를 포함하는 조합을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염및 항히스타민제를 포함하는 조합을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염과 PDE4 억제제 및 코르티코스테로이드를 함께 포함하는 조합을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염과 항콜린제 및 코르티코스테로이드를 함께 포함하는 조합을 제공한다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 선택적으로 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염과 상기한 바와 같은 하나 이상의 치료제와의 조합을 포함할 수 있다.

그러한 조합의 각각의 화합물은 분리된 제제 또는 조합된 약제학적 제제로서 순서대로 또는 동시에 투여할 수 있다. 공지된 치료제의 적절한 투여량은 당업자라면 용이하게 알 수 있을 것이다.

또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염의 하나 이상의 다른 치료제와의 조합을 치료학적으로 유효한 양만큼 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류에서 β₂-아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명의 결정형 염은 경구 또는 비경구 투여와 같은 다른 형태의 투 여를 위해 제제화될 수 있다. 그 염은 종래의 약제학적 담체 및 부형제와 함께 혼합되어, 분말, 정제, 캅셀, 엘릭실제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼 등의 형태로 이용될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물은 활성 화합물 약 0.05 내지 약 90 중량%, 보다 일반적으로는 약 0.1 내지 약 30%를 함유할 것이다. 본 발명의 결정형 염의 제제화를 위한 추가의 적절한 약제학적 담체는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2000에서 찾을 수 있다.

본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 설명한다.

도 1은 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

도 2는 양의 스케일(positive scale)이 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 발열성 열 흐름(하부 기록, 및 좌측 스케일) 및 열중량 기록(상부 기록, 우측 스케일)을 나타내는 시차주사 열량법(DSC) 기록을 나타낸다.

하기 비제한적 실시예는 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 예시하며, 여기에서 활성성분은 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정형로서 정의된다.

제제화 예 A

이 실시예는 본 발명의 결정형 모노 HCl 염의 경구투여를 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 설명한다:

성분	정제당 함량(mg)
활성성분	1
락토오스, 분무 건조	148
스테아린산 마그네슘	2

상기 성분을 혼합하여 경질 쉘 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.

제제화 예 B

이 실시예는 본 발명의 결정형 모노 HCl 염의 경구투여를 위한 또 다른 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 설명한다:

성분	정제당 함량(mg)
활성성분	1
옥수수전분	50
락토오스, 분문 건조	145
스테아린산 마그네슘	5

상기 성분을 면밀히 혼합하여 단일 스코어 정제(single sclored tablet)으로 압축시킨다.

제제화 예 C

이 실시예는 본 발명의 결정형 모노 HCl 염의 경구투여를 위한 또 다른 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 설명한다.

하기 표와 같은 조성을 갖는 경구 현탁액을 제조한다.

성분
활성성분	3 mg
퓨마르산	0.5 g
염화나트륨	2.0 g
메틸 파라벤	0.1 g
입자화 설탕	25.5 g
솔비톨(70% 용액)	12.85 g
비검 K(Vanderbilt Co.)	1.0 g
향료	0.035 mL
색소	0.5 mg
증류수	물을 가하여 100 mL로 함

제제화 예 D

이 실시예는 본 발명의 결정형 모노 HCl 염을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 설명한다.

pH 4로 완충화된 주사 가능한 제제를 다음 조성을 갖도록 제조한다:

성분
활성성분	0.1 mg
소듐 아세테이트 완충용액(0.4 M)	2.0 mL
HCl(1 N)	적량 가하여 pH 4로 함
물(증류수, 멸균)	적량 가하여 20 mL로 함

제제화 예 E

이 실시예는 본 발명의 결정형 모노 HCl 염을 이용하는 대표적인 주사용 약제학적 조성물의 제조를 예시한다.

본 발명의 화합물 1 mg에 멸균수 20 mL를 부가함으로써 재구성된 용액을 제조한다. 그런 다음, 사용하기 전에 용액을 활성 화합물에 적합한 정맥주사용 수액 200 mL로 희석한다. 그러한 수액은 5% 덱스트로오스 용액, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 데스트로오스 용액 및 0.9% 염화나트륨 용액의 혼합물로부터 선택한다. 다른 예로는 젖산화 링거 주사액, 젖산화 링거 플러스 5% 덱스트로오스 주사액, Normosol-M 및 5% 덱스트로오스 용액, Isolyte E, 및 아실화 링거 주사액 등이 있다.

제제화 예 F

이 실시예는 본 발명의 결정형 모노 HCl 염의 국소 적용을 위한 대표적인 약제학적 조성물을 제조를 예시한다.

상기 성분 모두는 물을 제외하고 모두 혼합하고 교반하면서 60℃로 가열하였다. 그런 다음, 충분한 양의 60℃의 물을 격렬히 교반하면서 부가하여 상기 구성성분을 유화시키고, 그런 다음 물을 적량 부가하여 100 g이 되도록 하였다.

제제화 예 G

이 실시예는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 예시한다.

본 발명의 모노 HCl 염 0.1 mg을 시트르산으로 산성화된 0.9% 염화나트륨 용액 1 mL중에 용해함으로써 네불라이저에 사용하기 위한 수성 에어로졸 제제를 제조한다. 그 활성 염이 용해할 때까지 그 혼합물을 교반하고 초음파 처리한다. 그 용액의 pH를 NaOH를 서서히 부가함으로써 3 내지 8의 범위로 맞춘다.

제제화 예 H

이 실시예는 흡입 카트리지에 사용하기 위한, 본 발명의 모노 HCl 염을 함유하는 건조 분말 제제의 제조를 예시한다.

흡입 카트리지를 다음 구성성분을 함유하는 약제학적 조성물로 채운다:

상기 활성성분을 락토오스와 함께 혼합하기 전에 미분화한다. 카트리지의 내용물은 분말 흡입기를 이용하여 투여한다.

제제화 예 I

이 실시예는 건조 분말 흡입 장치에 사용하기 위한 본 발명의 결정형 모노 HCl 염을 함유하는 건조 분말 제제의 제조를 예시한다.

약제학적 조성물은 미분화 활성성분:락토오스를 1:200의 비율로 함유하는 벌크 제제를 갖는 약제학적 조성물을 제조한다. 상기 조성물을 일 회 투여당 약 10 내지 약 100 ㎍ 활성성분을 투여할 수 있는 건조 분말 흡입 장치에 채운다.

제제화 예 J

이 실시예는 정량식 흡입기에 사용하기 위한 본 발명의 결정형 모노 HCl 염을 함유하는 제제의 제조를 예시한다.

탈무기수(demineralized water) 100 mL 중에 용해된 트레할로오스 0.5 g 및 레시틴 0.5 g으로부터 형성된 콜로이드 용액 중에 활성 화합물 5 g을 평균 크기가 10 ㎛ 보다 작은 미분화된 입자로서 현탁시킴으로써 제조한다. 그 현탁액을 분무건조하고 그 결과 생성된 물질을 1.5 ㎛ 미만의 평균 입자경을 갖는 입자로 미분화한다. 그 입자를 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 함유하는 캐니스터(canister)에 로딩한다.

제제화 예 K

탈무기수 200 mL 중에 용해된 레시틴 0.2 g으로부터 형성된 용액 중에 활성 화합물 10 g을 평균 크기가 10 ㎛ 보다 작은 미분화된 입자로서 현탁시킴으로써 제조한다. 그 현탁액을 분무건조하고 그 결과 생성된 물질을 1.5 ㎛ 미만의 평균 입자경을 갖는 입자로 미분화한다. 그 입자를 가압된 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판을 함유하는 캐니스터에 로딩한다.

다음은 화합물 1 인 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민의 제조; 화합물 1 의 모노 HCl 염의 제조, 특징화(characterization), 및 안정성 시험; 그리고 화합물 1 의 diHCl 염의 제조를 예시한다.

실시예 1: 2-[4-(( R )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ] 에틸아민 (2)의 합성

1000 mL 3-주둥이 플라스크에 2-(4-아미노페닐)에틸아민 10 g(74 mmol) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)피리미디논(DMPU) 15 mL를 부가하였다. 그 반응 플라스크를 오버헤드 교반기(overhead stirrer), 125 mL 부가 깔대기, 및 온도계에 끼웠다. 그 반응 플라스크에 질소를 퍼지하고 차가운 워터배쓰에 두었다. 부가 깔대기에 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 83 mL(83 mmol)를 부가하였다. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 30 분에 걸쳐 격렬히 교반하면서 적가하였다. 부가 깔대기를 제거하고 고무 격막으로 교체하였다. (R)-스티렌 옥사이드(8.4 mL, 74 mmol)를 10분에 걸쳐 주사기로 적가하였다. 부가 속도를 조절하여 35℃ 미만의 온도로 유지하였다. 1 시간 후에, 88 mL의 물을 적가함으로써 반응물을 급냉시켰다. 그 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 이소프로필 아세테이트 56 mL로 희석한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 84 mL 로 세척하였다. 유기층을 물 84 mL 및 염화나트륨 포화 수용액 84 mL의 혼합물로 2 회 세척한 다음, 최종적으로 염화나트륨 포화 수용액 84 mL로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축하였다.

잔사를 이소프로판올(55 mL)로부터 2 회 재농축한 다음, 이소프로판올(235 mL) 중에 다시 용해하고 교반하면서 70℃로 가열하였다. 진한 염산(13.2 mL, 160 mmol)을 2 분에 걸쳐 가하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고 14 시간동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 분리하고 이소프로판올 및 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. 생성물을 진공 하에서 3 시간동안 건조한 다음, 물 56 mL중에 용해하고 분별 깔대기로 옮겼다. 이소프로필 아세테이트(56 mL) 및 10 N 수산화나트륨 수용액(19 mL, 190 mmol)을 부가하였다. 분별 깔대기를 교반하고 상을 분리시켰다. 유기층을 소듐 술페이트를 이용하여 건조시키고 농축하여 생성물 2 를 오렌지-브라운색의 오일로서 수득하였다. C₁₆H₂₀N₂O m/z: [M + H⁺] 계산치 257.2; 실측치 257.2.

실시예 2: 2-브로모-( R )-1- tert- 부틸디메틸실록시-1-(3-포름아미도-4-벤질옥 시페닐 )에탄 (4) 의 합성

(R)-2-브로모-1-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에탄올(중간체 3 )(9.9 g 28 mmol)을 디메틸포름아미드 36 mL 중에 용해하였다. 이미다졸(2.3 g 34 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(4.7 g 31 mmol)을 부가하였다. 용액을 질소 대기 하에서 72 시간동안 교반하였다. 부가적인 이미다졸(0.39 g 5.7 mmol) 및 tert -부틸디메틸실릴클로라이드(0.64 g 4.3 mmol)을 부가하고 그 반응물을 추가로 20 시간 동안 더 교반하였다. 그 반응물을 이소프로필 아세테이트(53 mL) 및 헥산(27 mL)의 혼합물로 희석하고 분별 깔대기로 옮겼다. 유기층을 물(27 mL) 및 염화나트륨 포화 수용액(27 mL)의 혼합물로 2 회 세척한 다음, 최종적으로 염화나트륨 포화 수용액 (27 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카겔(23.6 g) 및 헥산(27 mL)를 부가하고, 그 현탁액을 10 분동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산(45 mL)로부터 재결정하여 중간체 4 를 백색의 고체로서 8.85 g(19 mmol, 68%) 수득하였다. C₂₂H₃₀NO₃SiBr m/z: [M + H⁺] 이론치:464.1, 466.1; 실측치 464.2, 466.4.

실시예 3: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸}-( R )-2- tert - 부틸디메틸실록시 -2-(3- 포름아미도 -4- 벤질옥시페닐 )에틸아민 (5) 의 합성

중간체 4 (5.0 g, 11 mmol) , 중간체 2 (3.5 g 14 mmol), 및 디메틸술폭시드(10 mL)를 100 mL 둥근 바닦 플라스크에 조합하고, 교반하여 균질한 용액을 형성시켰다. 탄산칼륨(6.0 g, 43 mmol) 및 소듐 요오다이드(1.7 g, 11 mmol)을 부가하고, 그 반응 혼합물을 140℃ 로 가열하였다. 그 반응 혼합물을 140℃ 에서 10 분간 유지한 다음, 실온으로 냉각시키고 물(24 mL) 및 이소프로필 아세테이트(28 mL)로 희석하였다. 그 반응물을 모든 고체가 용해할 때까지 교반한 다음, 분별 깔대기로 옮겼다. 유기층을 물(17 mL)로 세척한 다음, 아세테이트 완충 용액(5% v/v 아세트산 및 12% v/v 소듐아세테이트 트리하이드레이트 수용액, 18 mL), 중산탄나트륨 용액(5% w/v 수용액, 17 mL), 염화나트륨 포화 수용액(17 mL)의 순서로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 중간체 5 를 갈색의 젤라틴상 고체로서 수득하였다(7.0g, 11 mmol, >99%). C₃₈H₄₉N₃O₄Si m/z: [M + H⁺] 계산치 640.4; 실측치 640.6.

실시예 4: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-( R )-2-ㅎ 히드록시 -2-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에틸아민 (6) 의 합성

중간체 5 (5.2 g, 8.1 mmol)을 테트라하이드로퓨란(26 mL) 중에 용해시키고 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(1.4 mL, 8.6 mmol)을 부가하였다. 그 용액을 20 시간동안 교반하였다. 그 반응물을 물(7.6 mL)을 부가하여 급냉시킨 다음, 수산화나트륨 10.0 N(3.8 mL, 38 mmol)을 부가하였다. 3 분 후에, 그 반응물을 이소프로필 아세테이트(20 mL)로 희석하고 분별 깔대기로 옮겼다. 그 혼합물을 교반한 다음, 이상의 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 녹지 않은 고체를 제거하였다. 유기상을 물 9 mL 및 염화나트륨 포화 수용액 9 mL의 혼합물 세척한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 15 mL로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축시켜 생성물 6 을 갈색의 젤라틴상 고체로서 수득하였다(4.2 g, 8.0 mmol, 99%). C₃₂H₃₅N₃O₄ m/z: [M + H⁺] 계산치 526.3; 실측치 526.4.

실시예 5: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 (1) 의 합성

중간체 6 (2.5 g, 4.8 mmol)을 에탄올 8.0 mL에 용해하고, 활성탄 Darco G-60(1.25 g)으로 처리하였다. 현탁액을 50℃에서 20 분간 교반한 다음, 여과하여 Darco를 제거하였다. 그 여액에 10% Pd-C(palladium on activated carbon)를 부가하고, 그 현탁액을 Parr 쉐이커 상에 두었다. 그 반응물을 30 psi 수소 기체 하에서 10 시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 화합물 1 을 갈색의 젤라틴상 고체로서 수득하였다(1.9 g, 4.3　mmol, 91%). ¹H　NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.40-2.68 (m, 6H), 2.92-3.18 (m, 2H), 4.35-4.45(m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68-6.86 (m, 4H), 7.12-7.36 (m, 5H), 7.95 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.19 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H). C₂₅H₂₉N₃O₄ m/z: [M + H⁺] 계산치 436.2; 실측치 436.4.

실시예 6a: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 디하이드로클로라이드의 결정화

화합물 1 (1.37 g 7.3 mmol)을 50℃의 배쓰 중에서 이소프로판올 111 mL 중에 용해한 다음, 냉각시켰다. 그 용액을 신속하게 교반하고, 1.0 N HCl(24 mL, 24 mmol)을 부가하였다. 그 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 무색의 결정형 생성물을 여과에 의해 분리하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 1 의 디하이드로클로라이드 염의 생성시켰다(1.71 g, 3.4 mmol, 46%).

실시예 6b: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 디하이드로클로라이드의 재결정화

실시예 6a에서 획득한 화합물 1 의 디하이드로클로라이드 결정형(1.5 g, 3.0 mmol)을 50℃의 50% v/v 이소프로판올 수용액 24 mL 중에 용해하였다. 그 따뜻한 용액을 이소프로판올 48 mL로 희석하고 2 시간동안 교반하였다. 재결정화된 생성물을 여과에 의해 분리하고 진공 하에서 건조하여 화합물 1 의 디하이드로클로라이드 염 1.0 g을 수득하였다(2.0 mmol, 66%).

실시예 7: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정화

500 mL 둥근 바닦 플라스크에서, 화합물 1 (5.2 g 11.9 mmol)을 이소프로필 알콜 187.9 mL 중에 40℃에서 교반하면서 용해하였다. 10 분 이내에 완전히 용해하였다. 그런 다음, 그 플라스크에 1.0 N HCl(11.3 mL, 11.3 mmol, 0.95 eq.) 및 H₂O(29.6 mL)를 함유하는 용액을 가하였다. 그 용액을 교반하여, 생성물이 수시간에 걸쳐 결정화 되었다. 6 시간 후에, 여과에 의해 결정을 분리하고, 얼음처럼 차가운 이소프로필 알콜 중의 15%의 물 15 mL로 세척한 다음, 이소프로필 알콜 15 mL로 세척하였다. 결정을 12-16 시간동안 하우스 진공 하에서 12-16 시간동안 건조하여 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염을 백색의 결정형 고체로서 수득하였다(3.92 g, 8.3 mmol, 70% 수율, HPLC에 따른 98.89% 순도). 물 함량 0.2%, ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ (ppm) 10.13 (s, 1H), 9.62 (m, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=1.92), 8.13 (d, 1H, J=1.65), 7.21-7.40 (m, 5H), 6.86-6.94 (m, 4H), 6.57 (d, 2H, J=8.52), 6.05 (d, 1H, J=3.57), 5.45-5.55 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.70-3.24 (m, 8H). 원소분석 (wt %) C₂₅H₂₉N₃O₄·HCl, 이론치: C, 63.62; H, 6.41; N, 8.90; Cl, 7.51. 실측치: C, 63.47; H,　6.54; N, 8.81; Cl, 7.78.

실시예 8: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정화

200 mL 둥근 바닦 플라스크에서, 화합물 1 (200 mg, 0.46 mmol)을 이소프로필 알콜 40 mL 중에 용해하였다. 그 용액을 균질해질 때까지 실온에서 교반하고 보르텍스 하였다. 암모늄 클로라이드 7% 수용액(20 mL, 26 mmol)을 그 용액을 교반하 면서 적가하였다. 교반을 멈추고 용액을 20 시간동안 실온에서 정치하였다. 백색의 결정이 형성되었다. 그 결정을 Buchner 깔대기 상에 수집하고, 1:1 이소프로판올:물(3 mL)로 세척한 다음, 30 분동안 건조하였다. 결정을 수집하여 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염을 생성시켰다(27 mg, 12% 수율).

실시예 9: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정화

250 mL 3-주둥이 플라스크에 화합물 1 의 1 몰에 대해 염소 1.52 eq를 갖는 화합물 1 의 하이드로클로라이드 염 및 이소프로판올:물 1:1 혼합물(98mL)를 가하였다. 그 혼합물을 50-65℃로 가열하여 고체를 용해시키고, 그 용액을 50-60℃에서 교반하였다. 이소프로판올(98 mL)를 50-60℃에서 30 분에 걸쳐 서서히 부가하고 그 용액을 3 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과에 의해 분리하고, 이소프로판올(30 mL)로 세척하고, 16 시간 동안 진공 하에서 건조하여 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염을 생성시켰다(3.8 g, 8.0 mmol, 67% 수율, HPLC에 의한 99.7% 순도).

화합물 1 의 몰당 염소 1.52 당량을 갖는 화합물 1 의 하이드로클로라이드 염은 다음과 같이 획득하였다. 실시예 1 내지 4의 방법에 따라 제조된 중간체 6 (3.1 kg)을 실시예 5의 방법에 따라 탈벤질화 한 다음, 실시예 6a의 방법에 따라 재결정하여 화합물 1 의 하이드로클로라이드 염 2.2 kg을 생성시켰다. 결정화된 생성물을 실시예 6b의 방법에 따라 재결정하여 염소 1.52 당량을 갖는 화합물 1 의 하이드로클로라이드 염 1.2 kg을 생성시켰다.

실시예 10: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정화

250 mL 플라스크에 화합물 1 의 몰당 염소 1.52 당량을 갖는 화합물 1 의 하이드로클로라이드 염(5.0 g 9.8 mmol)을 1:1 이소프로판올:물(79 mL) 중에 현탁시켰다. 슬러리를 5℃ 씩 증가시키는 방식으로 50℃로부터 70℃로 단계적으로 가열하였다. 그 용액을 냉각시키고 이소프로판올(80 mL)을 조금씩 부가하였다. 추가적으로 이소프로판올(80 mL)를 적가하자, 약 75 mL 가 적가된 후에 결정 형성이 관찰되었다. 슬러리를 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 분리하고, 차가운 85% 이소프로판올/물(10 mL)로 세척한 다음, 이소프로판올(10 mL)로 세척하여, 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염을 수득하였다.

실시예 11: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정화

신틸레이션 바이얼에서, 화합물 1 의 디하이드로클로라이드 염(380 mg, 0.75 mmol)에 물(10 mL)을 부가하고 48 시간동안 교반하여 슬러리를 생성시켰다. 슬러 리의 pH는 1.94로 측정되었다. 슬러리를 Buchner 깔대기를 이용하여 진공 여과하고 여과지를 제거한 다음, 3 시간동안 공기 건조하여 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염을 생성시켰다.

실시예 12: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정화

신틸레이션 바이얼에서, 화합물 1 의 디하이드로클로라이드 염(402 mg, 0.79 mmol)에 물(10 mL)을 부가하여 슬러리를 생성시켰다. pH를 1.0 N NaOH 및 1.0 N HCl로 조정하여 5.09로 맞추고, 슬러리를 48 시간동안 교반하였다. 슬러리의 pH는 5.57로 측정되었다. 그 슬러리를 Buchne 깔대기를 이용하여 진공 여과하고, 여과지를 제거하고, 3 시간동안 공기건조하여 화합물 1 의 모노하이드로클로라이드 염을 생성시켰다.

실시예 13: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정형 합성

a. 2- 브로모 -( R )-1- tert - 부틸디메틸실록시 -1-(3- 포름아미도 -4- 벤질옥시페닐 )에탄의 합성

디클로로메탄(DCM)(37.5 mL) 중의 tert -부틸디메틸실릴 클로라이드(40.1 g 0.26 mmol)의 용액을 DCM(260 mL) 중의 이미다졸(21.86 g, 0.32 mol) 및 (R)-2-브로모-1-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에탄올(75.4 g 0.21 mol)의 슬러리에 8 분에 걸쳐 부가하였다. 그 반응물을 물(190 mL)로 급냉시키고, 수층을 DCM(37.5 mL)로 추출하였다. 합한 DCM층을 대기압 하에서 증발시켜 약 110 mL의 부피로 하였다. 냉각시키자, 결정화가 동시에 일어났다. 이소옥탄(750 mL)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 슬러리를 0℃ 로 냉각하고 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 9:1 v/v 이소옥탄:DCM(3 x 75 mL)로 세척하고, 진공 건조하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다(89.65 g, 90% th). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): -0.06 (3H) s; 0.11(3H) s; *0.12 (3H) s; *0.89 (9H) s; 0.90 (9H) s; *3.38-3.49 (2H) m; 4.78-4.87 (1H) m; *5.09 (2H) s; 5.10 (2H) s; 6.96 (1H) d,J=8.6Hz; *7.06 (1H) d of d, J=8.3, 2.0Hz; 7.11 (1H) d of d, J =8.3Hz, 2.0Hz; 7.25-7.27 (1H) m; 7.36-7.45 (5H) m; *7.70 (1H) d, J=11.0Hz; 7.79 (1H) s; 8.38 (1H) d, J=2.0Hz; 8.42 (1H) d, J=1.5Hz; *8.76 (1H) d, J=11.8Hz. * 피크는 약 25M%의 소량의 로타머(rotamer)에 의한 것임.

b. N -{2-[4-(R)-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 합성

2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸아민(19.8 g 60 mmol)을 물(80 mL) 중에 용해하였다. 이소프로필 아세테이트(100 mL)를 교반하면서 부가하 였다. 32% w/v 수산화나트륨 수용액(17.2 mL)를 8 분에 걸쳐 교반하면서 부가하였다. 유기층을 물(100 mL)로 세척한 다음, 대기압에서 증류하여 약 70 mL로 하였다.

이 용액에 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)(50 mL)를 부가한 다음, 2-브로모-(R)-1-tert-부틸디메틸실록시-1-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에탄(20 g 43 mmol) 및 탄산 칼륨(7.44 g 54 mmol)을 부가하였다. 그 혼합물을 90℃에서(오일 배쓰 온도) 17 시간동안 가열한 다음, 50℃로 냉각시켰다. 물(150 mL)를 부가하고 그 혼합물을 실온으로 더욱 냉각시켰다. 2-부타논(메틸에틸케톤 또는 MEK)(150 mL)를 부가하고 그 층을 분리하였다. 유기층을 17:40:340 v/w/v 아세트산:소듐 아세테이트:물(100 mL)로 세척한 다음, 29% w/v 염화나트륨 수용액(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 MEK(50 mL)로 희석한 다음, 대기압 하에서 증류하여 부피를 약 150 mL로 하였다. 추가로 MEK(50 mL)를 더 부가한 다음, 메탄올(100 mL) 중의 세슘 플루오라이드(8.1 g, 51.6 mmol) 용액을 부가하였다. 그 혼합물을 37℃에서 7.5 시간동안 가열한 다음, 30℃로 냉각하였다. 그 반응물을 44% w/v 탄산칼륨 수용액(100 mL)으로 급냉하고 물(20 mL)를 부가하였다. 유기층을 29% w/v 염화나트륨 수용액(100 mL)로 세척한 다음, 아세트산(3.7 mL, 64.6 mmol)으로 처리하였다. 그 혼합물을 29% w/v 염화나트륨 수용액(100 mL)로 세척한 다음, 6% w/v 염화나트륨 수용액(3 x 100 mL)으로 세척하였다.

그 용액을 MEK(100 mL)로 희석한 다음, 증류하여 부피를 약 120 mL로 하였다. MEK(80 mL)를 부가하고 그 혼합물을 시딩(seeding)하였다. 그 혼합물을 다시 증류하여, 부피를 약 140 mL로 하였다. 추가로 MEK(60 mL)를 더 부가하고, 그 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MEK(3 x 20 mL)로 세척한 다음, 진공건조하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다(18.64 g 77%th). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 2.70-2.89 (2H) m; 2.95 (1H) m; 3.01-3.14 (4H) m; 3.14-3.23 (1H) m; 4.71 (1H) m; 4.81 (1H) m; *5.17 (1H) s; 5.23 (1H) s; 5.46 (1H) d, J=4.4Hz; 5.50 (1H) m; 6.10 (1H) d, J=3.2Hz; 6.59 (2H) d, J=8.3Hz; 6.94 (2H) d, J=8.3Hz; 7.03 (1H) d of d, J=8.6, 2.0Hz; 7.12 (1H) d, J=8.6Hz; 7.25 (1H) m; 7.30-7.36 (3H) m; 7.36-7.42 (4H) m; 7.50 (2H) d, J=7.3Hz; 8.26 (1H) d, J=2.0Hz; 8.35 (1H) d, J=1.7Hz; *8.54(1H) d, J=11.0Hz; 8.63 (2H) broad res; *9.64 (1H) m; 9.67 (1H) s. * 피크는 약 11.5M%의 소량의 로타머(rotamer)에 의한 것임.

시드 결정(seed crystal)을 다음과 같이 제조하였다. N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민(96.1 mg, 0.18 mmol)을 따뜻하게 하면서 2-프로판올(2.2 mL)중에 용해하였다. 디옥산 중의 염산 용액(4 M, 45 ㎕, 0.18 mmol)을 부가하였다. 부가가 종료되었을 때, 대다수의 물질은 검으로서 존재하였으며, 그것을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 고체를 여과에 의해 수집하고, 2-프로판올(3 x1 mL)로 세척한 다음, 필터 상에서 흡입에 의해 건조하여 표제 화합물을 무색의 고체(69.5 mg, 69%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)

c. N -{2-[4-( R )-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 합성

N-메틸피롤리돈(NMP)(120 mL) 중의 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-벤질옥시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드(40 g) 및 5% Pd/C 촉매(Englehard 167, 50% 수분 함유)(200 mg)의 혼합물을 22±2℃에서 수소 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC(220 nm에서 검출)에 의해 분석 시 출발물질이 <0.5%(면적 상)로 나올 때, 그 혼합물을 여과하였다(Whatman GF/F 필터). 필터 케이크를 NMP 및 이소프로판올(IPA)의 1:1 혼합물(80 mL)로 세척하였다.

합한 여액을 교반하고 69±3℃ 로 가열하였다. 물(10 mL)를 부가하였다. IPA(100 mL)를 온도를 69±3℃의 온도를 유지하는 속도로 부가하였다. 시드 결정(0.8 g)을 부가하였다. IPA(50 mL)를 15 분에 걸쳐 부가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 약 0.75 시간동안 교반하였다. 그런 다음, IPA(250 mL)를 2.5 시간에 걸쳐 부가하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 20±3℃로 서서히 냉각시키고, 이 온도에서 약 16 시간 동안 교반하였다.

그 결과 생성된 슬러리를 3±3℃로 냉각시키고 4 시간동안 이 온도에서 교반하였다. 그 슬러리를 여과하고 그 수집된 고체를 연속적으로 IPA/물(10:1) (80 mL) 및 IPA(160 mL)로 세척하였다. 그 고체를 진공 하에서 약 50℃에서 건조하여 표제 화합물을 백색의 고체로서 획득하였다(29.7 g). 수율: 88 %th, 74 %w/w NMR: δ(ppm): 2.73-2.89 (2H) m; 2.95 (1H) m; 3.01-3.14 (4H) m; 3.15-3.24 (1H) m; 4.72 (1H) m; 4.82 (1H) m; 5.46 (1H) d, J = 4.7Hz; 5.48 (1H) m; 6.03 (1H) d, J=3.4Hz; 6.59 (2H) d, J=8.6Hz; 6.89 (1H) d, J=8.1Hz; 6.91-6.98 (3H) m; *7.01 (1H) d, J=8.6Hz; *7.14 (1H) s; 7.25 (1H) t, J=7.3Hz; 7.33 (2H) t, J=7.3, 7.6Hz; 7.39 (2H) d, J=7.6Hz; 8.13 (1H) d, J=1.5Hz; 8.29 (1H) d, J=1.7Hz; *8.53 (1H) d, J=11.0Hz; 8.57-9.08 (2H) broad res; *9.36 (1H) d, J=11.0Hz; 9.60 (1H) s; *9.92 (1H) s; 10.10 (1H) s. * 피크는 약 11 M%의 소량의 로타머(rotamer)에 의한 것임.

d. N -{2-[4-( R )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 재결정화

100 mL 둥근 바닦 플라스크에서 표제 모노하이드로클로라이드(5 g)을 IMS(industrial methylated sprit)(96% 에탄올, 4% 메탄올)(2:1 IMS:물, 72.5 mL) 중에 현탁시켰다. 그 혼합물을 78℃로 가온하여 투명한 용액을 생성시켰다. 이것을 여과하고, IMS 수용액(2:1 IMS:물, 2.5 mL)를 통해 세척하고, 그 용액을 78℃로 다시 가온하여 여과하는 동안 침전된 고체를 다시 용해시켰다. 온도를 65℃로 맞추고 표제 화합물(10 mg)로 시딩하였다. 그 혼합물을 2 시간동안 60-65℃로 유지한 다음, 20-25℃로 냉각한 다음 그 온도에서 14 시간동안 교반하였다. 그 현탁액 을 0-5℃로 냉각시키고 그 온도를 3 시간동안 유지하였다. 그 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, IMS 수용액(2:1 IMS:물, 2x7.5 mL)으로 세척한 다음 IMS(3 x 7.5 mL)로 세척하고, 표제 화합물을 백색의 고체로서 생성시키고, 그것을 밤새 진공 하에서 50℃ 에서 건조시켰다. 이러한 생성물의 DSC 기록을 Perkin Elmer 기구 모델 Pyris 1으로 획득하였다. 샘플을 알루미늄 팬 상에서 제조하고, 30℃에서 평형화(equilibration)한 다음, 분당 10℃의 속도로 하여 300℃의 온도로 가열하였다. 기구를 인듐, 주석, 및 납 표준물질을 이용하여 캘리브레이션 하였다. DSC 기록은 약 125℃ 미만에서 식별할 수 있는 흡열 특징의 부재를 나타냈으며, 약 133℃, 약 151℃, 및 약 170℃에서의 개시를 갖는 소수의 흡열 특징을 나타냈으며, 약 229℃ 에서 유의적인 흡열성 열 흐름의 개시를 나타내었다.

실시예 14: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정화

실시예 7에서 유리 염기로서 결정화된 화합물 1 의 모노 HCl 염에 대한, x-선 분말 회절 패턴, 그리고 모두 5℃/분의 스캔속도 결정된 시차주사 열량법(DSC) 및 열중량 기록을 도 1 및 도 2에 각각 나타내었다.

실시예 9 및 10에서 얻어진 모노 HCl 염 샘플의 공통적인 피크의 평균 위치로서 특징적인 IR 피크 위치가 결정되었다: 699±1, 788±1, 810±1, 827±1, 875±1, 970±1, 1026±1, 1056±1, 1080±1, 1101±1, 1213±1, 1296±1, 1374±1, 1441±1, 1546±1, 1596±1, 1660±1, 3371±1, 및 3553±1 cm^-1.

실시예 15: N -{2-[4-(( R )-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 ) 페닐 ]에틸}-( R )-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 고체 상태 안정성 시험

실시예 9 및 10의 모노 HCl 염의 샘플(각각 250 mg)을 개방된 용기 및 밀폐된 용기 중에 40℃ 및 75% 상대습도에서 보관하였다. 모노 HCl 염의 추가적인 샘플(각각 100 mg)을 밀폐된 용기 내에서 50℃ 에서 저장하였다. 모든 저장 조건 하에서, 4 주 후에, 물질의 외관상 관찰 가능한 변화가 없었으며, DSC 및 TGA 분석은 감지 가능한 어떠한 변화도 나타내지 않았으며, HPLC 분석 또한 감지 가능한 어떠한 화학적 분해도 나타내지 않았다. 40℃에서 저장된 샘플의 수분 백분율은 저장 된지 2 주 및 4 주 후에 0.25% 보다 작았다.

분석 방법

X-선 분말 회절 패턴은 Cu Kα(40.0 kV, 35.0 mA) 조사를 이용하여 Shimadzu 6000 회절 분석기로 획득하였다. 4 내지 45°의 범위로 0.02°씩 2°/분의 계속적인 스캔 모드로 작동하는 측각기로 분석을 수행하였다. 샘플을 분말 물질의 박막으로서 유기 시료 홀더 상에서 제조하였다. 기구를 실리콘 금속 표준물질로 캘리브레이션 하였다.

도 2에 나타낸 실시예 14의 시차주사 열량법 기록은 TA 기구 모델 DSC2010으로 획득하였다. 샘플을 밀봉된 분석용 알루미늄 팬 상에 넣었으며, 빈 팬은 참고로서 사용하였다. 샘플을 30℃에서 평형화하고 분당 5℃의 속도로 하여 300℃의 온도로 가열하였다. 기구를 인듐 표준물질로서 캘리브레이션 하였다.

열중량 분석법을 TA 기구 모델 Q50을 이용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 팬 중에서 중량을 측정하고 10℃/분의 속도로 가열하였다.

ATR(attenuated total reflection) 샘플 홀더에 Nocolet 옴니스 샘플이 장착된 Avatar 360 FT-IR 스펙트로미터를 이용하여 IR 스텍트럼을 4000 내지 675 cm^-1의 파수(υ) 범위에 걸쳐 결정하였다.

실시예 5 내지 7의 ¹H NMR 스펙트럼을 주변온도에서 300 MHz Varian Gemini 2000 스펙트로미터로 획득하였다. 샘플을 DMSO-d6 중에 용해시키고, 화학적 전이(chemical shift)를 잔여 DMSO 프로톤(2.49 ppm)을 참고로서 이용하여 TMS 스케일로 기록하였다. ¹³C NMR 스펙트럼을 JEOL Eclipse⁺ 400 MHz 스펙트로미터로 획득하였다.

HPLC 분석을 MAC MOD Ace-5, C18, 25 cm x 4.6 mm, 5 ㎛ 컬럼을 이용하여 수행하였으며, 30℃에서 평형화하였다. 이동상으로서 A: 98:2의 물:아세토니트릴 중에서 0.1% TFA; 및 B: 10:90 물:아세토니트릴 중에서의 0.1% TFA를 사용하였다. 244 nm에서의 UV 흡수에 의해 검출되었다. 개시 조건은 6% 상 B(6% phase B) 였다. 1.0 mL/분의 유속 및 25 분에 걸쳐 6 내지 30% B 경사도, 10 분에 걸쳐 30% 내지 60%, 및 2 분에 걸쳐 60% 내지 100%를 이용하였다. 화합물 1 의 모노 HCl 염은 19.1 분의 잔류 시간을 나타내었다.

Perkin Elmer 기구(PE SCIEX API 150 EX)로 ESMS(electrospray ionization method)를 이용하여 질량 분광분석 규명을 수행하였다.

탄소, 수소, 및 질소의 원소 백분율을 연속분석법에 의해 결정한다. 염소의 백분율은 분압계 적정에 의해 결정한다.

수분 함량은 Brinkman Metrohm Karl Fischer Model 831 쿨로미터(coulometer)를 이용하여 전기량 분석(coulometric) Karl Fischer 적정에 의해 결정하였다.

키랄 순도는 Beckman P/ACE MDQ 미세관 전기영동 시스템을 이용하여 결정한다. 분석을 키랄 실렉터(selector)로서 헵타키스-(2,3-디아세틸-6-술파토)-β-시클로덱스트린(HDAS-β-CD)를 이용하고, 50 ㎛ X 31.2 cm 융합 실리카 미세관을 이용하여 pH 2.5 에서 수행한다. 200 nm 에서의 UV 흡광도에 의해 검출되었다. 4 개의 입체이성질체는 다음 순서: SS, RS, SR, RR의 순서로 이동하며, 화합물 1 은 RR이다.

본 발명은 본 발명의 특이적 구현예를 참조하여 설명하였지만, 당업자라면 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않고 수많은 변경 및 등가물에 의한 치환이 이루어 질 수 있다는 것을 알아야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 제조방법, 제조방법의 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 요지, 및 범위에 맞게 변경시킬 수 있다. 그러나 모든 변경은 본 명세서에 첨부된 청구항의 범위 내에 있다. 또한, 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 문헌은 참고로 개별적으로 통합되어 있다고 하더라도 전체가 참고로 본 명세서에 통합되어 있다.

Claims

N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 모노하이드로클로라이드의 결정형 화합물.
제 1 항에 있어서, x-선 분말 회절 패턴이 6.00±0.2, 7.99±0.2, 9.98±0.2, 15.98±0.2, 24.05±0.2, 24.53±0.2, 25.35±0.2, 26.08±0.2, 26.77±0.2, 28.13±0.2, 34.31±0.2, 및 38.49±0.2로 구성된 그룹에서 선택되는 2θ 값에서 두 개 이상의 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, x-선 분말 회절 패턴이 15.98±0.2, 24.05±0.2, 26.08±0.2, 및 28.13±0.2로 구성된 그룹에서 선택되는 2θ 값에서 두 개 이상의 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, x-선 분말 회절 패턴의 피크 위치가 도 1에 나타낸 패턴의 피크 위치와 실질적으로 일치하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 적외선 흡광도 스펙트럼이 약 699, 788, 810, 827, 875, 970, 1026, 1056, 1080, 1101, 1213, 1296, 1374, 1441, 1546, 1596, 1660, 3371, 및 3553 cm^-1에서 현저한 흡광도 밴드를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 시차주사 열량법(DSC) 기록이 약 200℃에서 흡열성 열 흐름의 개시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 시차주사 열량법 기록이 약 95℃ 내지 약 115℃ 에서 흡열 특징을 나타내고, 약 200 ℃에서 흡열성 열 흐름의 개시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 시차주사 열량법 기록이 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 일치하는 것을 특징으로 하는 화합물.
치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제 9 항에 있어서, 치료학적으로 유효한 양의 하나 이상의 다른 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 9 항에 있어서, 흡입 투여용으로 제제화되는 것을 특징으로 하는 약제학 적 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합.
제 12 항에 있어서, 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 항콜린제, 또는 PDE4 억제제인 것을 특징으로 하는 조합.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물, 및

6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 또는 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3S-일)에스테르를 포함하는 조합.
(a) N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민을 극성 용매 중에 녹여 제 1 용액을 형성시키는 단계; 및

(b) 약 0.9 내지 약 1 몰당량의 염산을 부가하여, 청구항 제1항의 화합물이 형성되는 제 2 용액을 형성시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화합물을 제조하는 방법.
(a) N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민을 극성 용매 중에 녹여 제 1 용액을 형성시키는 단계; 및

(b) 약 5 내지 6의 pH를 갖는 무기 클로라이드 수용액 과량의 몰을 부가하여, 청구항 제1항의 화합물이 형성되는 제 2 용액을 형성시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화합물을 제조하는 방법.
(a) N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 디하이드로클로라이드의 수중 슬러리를 형성시키는 단계; 및

(b) 여과 및 건조에 의해 상기 슬러리로부터 제1항의 화합물을 유리하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화합물을 제조하는 방법.
(a) 유리 염기의 몰당 약 1 내지 약 2 당량의 HCl을 갖는 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민의 염산염을 극성 용매 중에 녹여 제 1 용액을 형성시키는 단계; 및

(b) 극성 용매를 부가하여, 제1항의 화합물이 형성되는 제 2 용액을 형성시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화합물을 제조하는 방법.
의학적 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물을 포유류에서의 β₂ 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하는 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 질병 또는 상태는 폐질환인 것을 특징으로 하는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 폐질환은 천식 또는 만성 폐색성 폐질환인 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 β₂ 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태를 치료하는 방법.
제 23 항에 있어서, 상기 질병 또는 상태는 폐질환인 것을 특징으로 하는 방 법.
제 24 항에 있어서, 상기 폐질환은 천식 또는 만성 폐색성 폐질환인 것을 특징으로 하는 방법.
제 23 항에 있어서, 치료학적으로 유효한 양의 하나 이상의 다른 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 26 항에 있어서, 상기 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 항콜린 약물, 또는 PDE4 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
제 26 항에 있어서, 상기 다른 치료제는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 또는 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3S-일)에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.