ES2298511T3 - Derivados de fenetanolamina. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): o una sal o un solvato del mismo, en la que: m es un número entero de 2 a 4; p es un número entero de 1 a 4, preferiblemente, 1; Z es O o CH2- R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-6), alcoxilo(C1-6), hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo(C1-6), XCO2R8, -XC(O)NR7R8, -XNR8C(O)R7, -XNR6C(O)NR7R8, -XNR6C(O)NC(O)NR7R8, -XNR6SO2R7, -XSO2NR9R10, -XNR6SO2NR9R10, XSR6, XSOR6, XSO2R6, -XNR7R8, -XNR6C(O)OR7, o R1 se selecciona entre -X-arilo, -X-heteroarilo o -X-(ariloxilo), cada uno opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo(C1-6), halo, alquilo(C1-6), haloalquilo(C1-6), -NR6C(O)R7, SR6, SOR6, -SO2R6, -SO2NR9R10, -CO2R8, -NR7R8 o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo(C1-6), halo, alquilo(C1-6) o haloalquilo(C1-6); X es -(CH2)q- o alquenileno(C2-6); q es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo(C1-6))- y aril(alquilo(C1-6))-, y R6 y R7 están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), alcoxilo(C1-6), haloalquilo(C1-6), -NHC(O)(alquilo(C1-6)), -SO2(alquilo(C1-6)), -SO2(arilo), -CO2H y -CO2(alquilo(C1-4)), -NH2, -NH(alquilo(C1-6)), aril(alquilo(C1-6))-, aril(alquenilo(C2-6))-, aril(alquinilo(C2-6))-, heteroaril(alquilo(C1-6))-, -NHSO2(arilo), -NH(heteroaril(alquilo(C1-6)), -NHSO2(heteroarilo), -NHSO2(alquilo(C1-6)), -NHC(O)arilo o -NHC(O)heteroarilo; o cuando R1 es -XNR6(O)OR7, R6 y R7 pueden, junto con la porción -NC(O)O- del grupo R1 al que están enlazados, formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente, un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de oxazolidina, tal como oxazolindin-2, 4-diona; o cuando R1 es -XNR6C(O)NR7R6, R6 y R7 pueden, junto con la porción -NC(O)N- del grupo R1 al que están enlazados, formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente, un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de imidazolidina, tal como imidazolidin-2, 4-diona; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7); o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), CO2(alquilo(C1-4)), arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo(C1-6))- y aril(alquilo(C1-6))-, o R9 y R10, junto con el nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros; y R9 y R10 están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C1-6) y cicloalquilo(C3-7), haloalquilo(C1-6); R2 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C1-6), alcoxilo(C1-6), halo, arilo, aril(alquilo(C1-6))-, haloalcoxilo(C1-6) y haloalquilo(C1-6); R3 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C1-6), alcoxilo(C1-6), halo, arilo, aril(alquilo(C1-6))-, haloalcoxilo(C1-6) y haloalquilo(C1-6); y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo(C1-4), con la condición de que el número total de átomos de carbono de R4 y R5 no sea mayor de 4.

Description

Derivados de fenetanolamina.
La presente invención se refiere a los derivados de fenetanolamina, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones que los contienen y a su uso en medicina, particularmente, a la profilaxis y al tratamiento de enfermedades respiratorias.
En la técnica, se conocen determinados compuestos de fenetanolamina por tener una acción estimulante selectiva en los adrenorreceptores \beta_{2}, teniendo, por tanto, una utilidad en el tratamiento del asma bronquial y los trastornos relacionados. De este modo, el documento GB 2 140 800 describe compuestos de fenetanolamina que incluyen 1-hidroxi-2-naftalencarboxilato de 4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amin]metil]-1,3-bencen-edimetanol (xinafoato de salmeterol) que se usa ahora clínicamente en el tratamiento de tales condiciones médicas.
Aunque el salmeterol y el resto de los agonistas de los adrenorreceptores \beta_{2} comercialmente disponibles son eficaces broncodilatadores, la duración máxima de acción es de 12 horas, de ahí que habitualmente se requieran dos dosis diarias. Existe, por tanto, una necesidad clínica por compuestos que tengan una acción estimulante potente y selectiva en los adrenorreceptores \beta_{2} y que tengan un perfil de acción ventajoso.
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o un solvato del mismo, en la que:
\quad
m es un número entero de 2 a 4;
\quad
p es un número entero de 1 a 4, preferiblemente, 1;
\quad
Z es O o CH_{2}-
\quad
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxilo(C_{1-6}), hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo(C_{1-6}), XCO_{2}R^{8}, -XC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)R^{7}, -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)NC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}SO_{2}R^{7}, -XSO_{2}NR^{9}R^{10}, -XNR^{6}SO_{2}NR^{9}R^{10}, XSR^{6}, XSOR^{6}, XSO_{2}R^{6}, -XNR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)OR^{7},
\quad
o R^{1} se selecciona entre -X-arilo, -X-heteroarilo o -X-(ariloxilo), cada uno opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), halo, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), -NR^{6}C(O)R^{7}, SR^{6}, SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{9}R^{10}, -CO_{2}R^{8}, -NR^{7}R^{8} o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), halo, alquilo(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6});
\quad
X es -(CH_{2})_{q}- o alquenileno(C_{2-6});
\quad
q es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo(C_{1-6}))- y aril(alquilo(C_{1-6}))-, y R^{6} y R^{7} están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), alcoxilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), -NHC(O)(alquilo(C_{1-6})), -SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), -SO_{2}(arilo), -CO_{2}H y-CO_{2}(alquilo(C_{1-4})), -NH_{2}, -NH(alquilo(C_{1-6})), aril(alquilo(C_{1-6}))-, aril(alquenilo(C_{2-6}))-, aril(alquinilo(C_{2-6}))-, heteroaril(alquilo(C_{1-6}))-, -NHSO_{2}(arilo), -NH(heteroaril(alquilo(C_{1-6})), -NHSO_{2}(heteroarilo), -NHSO_{2}(alquilo(C_{1-6})), -NHC(O)arilo o -NHC(O)heteroarilo;
\quad
o cuando R^{1} es -XNR^{6}C(O)OR^{7}, R^{6} y R^{7} pueden, junto con la porción -NC(O)O- del grupo R^{1} al que están enlazados, formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente, un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de oxazolidina, tal como oxazolindin-2,4-diona;
\quad
o cuando R^{1} es -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, R^{6} y R^{7} pueden, junto con la porción -NC(O)N- del grupo R^{1} al que están enlazados, formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente, un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de imidazolidina, tal como imidazolidin-2,4-diona;
\quad
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) y cicloalquilo(C_{3-7});
\quad
o R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros;
\quad
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), CO_{2}(alquilo(C_{1-4})), arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo(C_{1-6}))- y aril(alquilo(C_{1-6}))-, o R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros; y R^{9} y R^{10} están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-6}) y cicloalquilo(C_{3-7}), haloalquilo(C_{1-6});
\quad
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C_{1-6}), alcoxilo(C_{1-6}), halo, arilo, aril(alquilo(C_{1-6}))-, haloalcoxilo(C_{1-6}) y haloalquilo(C_{1-6});
\quad
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C_{1-6}), alcoxilo(C_{1-6}), halo, arilo, aril(alquilo(C_{1-6}))-, haloalcoxilo(C_{1-6}) y haloalquilo(C_{1-6}); y
\quad
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo(C_{1-4}), con la condición de que el número total de átomos de carbono de R^{4} y R^{5} no sea mayor de 4.
En el compuesto de fórmula (I), el grupo R^{1} está preferiblemente unido a la posición para o meta, y más preferiblemente, a la posición meta en relación con el enlace -Z(CH_{2})_{p}.
Los grupos R^{2} y R^{3} están cada uno independientemente preferiblemente unidos a la posición orto o meta, más preferiblemente, a la posición orto en relación con el enlace -Z(CH_{2})_{p}.
En una realización preferida, R^{1} representa un sustituyente según lo definido anteriormente, distinto de hidrógeno, lo más preferiblemente, unido a la posición meta en relación con el enlace -Z(CH_{2})_{p}, y R^{2} y R^{3} representan cada uno hidrógeno.
En otra realización, R^{1} representa hidrógeno, y R^{2} y R^{3} representan cada uno un sustituyente según lo definido anteriormente, siendo al menos uno de ellos distinto de hidrógeno, y R^{2} y R^{3} están cada uno independientemente unidos a las posiciones orto o meta en relación con el enlace -Z(CH_{2})_{p.} En una realización particular, cuando R^{2} y R^{3} representan cada uno halógeno, están preferiblemente unidos a las posiciones orto.
En una realización particular de esta invención, R^{1} se selecciona adecuadamente entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo(C_{1-6}), XCO_{2}R^{8}, -XC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)R^{7}, -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)NC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}SO_{2}R^{7}, -XSO_{2}NR^{9}R^{10}, -XSR^{6}, -XSOR^{6}, -XSO_{2}R^{6}, -XNR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)OR^{7},
o R^{1} se selecciona entre -X-arilo, -X-heterarilo o -X-(ariloxilo), cada uno opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), halo, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), -NR^{6}C(O)R^{7}, SR^{6}, SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{9}R^{10}, -CO_{2}R^{8}, -NR^{7}R^{8} o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), halo, alquilo(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6});
siendo R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} según lo definido anteriormente, con la condición de que en este caso ni R^{9} ni R^{10} representen -CO_{2}(alquilo(C_{1-4}).
En los compuestos de fórmula (I), el grupo R^{1} se selecciona adecuadamente entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxilo(C_{1-6}), hidroxilo, ciano, halo, XCO_{2}R^{8}, -XC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)R^{7}, -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)NC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}SO_{2}R^{7}, -XSO_{2}NR^{9}R^{10}, -XNR^{6}SO_{2}NR^{9}R^{10}, XSOR^{6} y -XSO_{2}R^{6},
o R^{1} se selecciona entre -X-arilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), halo, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), -NR^{6}C(O)R^{7}, SR^{6}, SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{9}R^{10}, -CO_{2}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, preferiblemente, -CO_{2}R^{8},
siendo R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} según lo definido anteriormente.
En otra realización, el grupo R^{1} se selecciona adecuadamente entre hidrógeno, alquilo(C_{1-4}), hidroxilo, halo, -NR^{6}C(O), NR^{7}R^{8} y -NR^{6}SO_{2}R^{7}, en las que R^{6} y R^{7} es según lo definido anteriormente, o más adecuadamente, R^{6} es hidrógeno y R^{7} se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6}) y arilo, y está opcionalmente sustituido según lo descrito anteriormente.
\newpage
En otra realización, el grupo R^{1} se selecciona preferiblemente entre hidroxilo, -XC(O)NR^{7}R^{8} y -XSO_{2}NR^{9}R^{10}. Lo más preferible es que R^{1} represente un grupo -XC(O)NR^{7}R^{8}. En esta realización, X representa preferiblemente
-(CH_{2})_{q}-, siendo q igual a cero.
Cuando R^{1} es XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, R^{6} y R^{7} pueden, junto con la porción -NC(O)N- del grupo R^{1} al que están enlazados, formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente, un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de imidazolidina, tal como imidazolidin-2,4-diona.
Cuando R^{1} es -XNR^{6}C(O)OR^{7}, R^{6} y R^{7} pueden, junto con la porción -NC(O)O- del grupo R^{1} al que están enlazados, formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente, un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de oxazolidina, tal como oxazolidin-2,4-diona.
Cuando R^{1} es -XC(O)NR^{7}R^{8} o -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, R^{7} y R^{8} pueden, junto con el nitrógeno al que están enlazados, formar un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros.
R^{6} y R^{7} se seleccionan adecuadamente entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), arilo y heteroarilo, independientemente opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre CO_{2}H, -NH_{2} y -NH(alquilo(C_{1-6})).
En los compuestos de fórmula (I) en los que el grupo R^{1} está sustituido por R^{6} y/o R^{8}, R^{6} y/o R^{8} son adecuadamente hidrógeno.
En una realización particular, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), arilo y heteroarilo, heteroaril(alquilo(C_{1-6}))- y aril(alquilo(C_{1-6}))-, o R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros;
y R^{9} y R^{10} están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-6}) y cicloalquilo(C_{3-7}), haloalquilo(C_{1-6});
En otra realización, R^{9} y R^{10} se seleccionan adecuadamente independientemente entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}(alquilo(C_{1-4})) y cicloalquilo(C_{3-7}).
En los compuestos de fórmula (I), R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente preferiblemente ente hidrógeno y metilo, más preferiblemente, R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I), R^{2} y R^{3} representan cada uno independientemente preferiblemente hidrógeno o halógeno.
Preferiblemente, el resto
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2 
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está enlazado a la posición para del anillo de fenilo "central" en relación con el resto -NHCR^{4}R^{5}CH_{2}-.
Como se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros o un sistema de anillos bicíclicos que incluye 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, tal como tienilo, piridilo, 2,4-dihidroxipirimidinilo, 2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo o bipiridilo, preferiblemente, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros.
Como se usa en la presente memoria, el término "arilo", bien solo o en el término "ariloxilo", significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, tal como fenilo, naftilo o bifenilo. Preferiblemente, el término "arilo" significa fenilo.
El término "alquilo", como se usa en la presente memoria, bien como tal o como parte de otro grupo, tal como "alcoxilo" engloba cadenas tanto lineales como ramificadas.
Se entenderá que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos descritos anteriormente en la presente memoria.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) incluyen un centro asimétrico, concretamente, el átomo de carbono del grupo
3
La presente invención incluye enantiómeros tanto (S) como (R) bien en una forma sustancialmente pura o mezclados en cualquier proporción. Preferiblemente, los compuestos de la invención están en forma de enantiómeros (R).
De manera similar, cuando R^{4} y R^{5} son grupos diferentes, el átomo de carbono al que están enlazados es un centro asimétrico, y la presente invención incluye enantiómeros tanto (S) como (R) en ese centro, bien en forma sustancialmente pura o mezclados en cualquier proporción.
De este modo, los compuestos de fórmula (I) incluyen todos los enantiómeros y diastereoisómeros, así como las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}urea;
Diamida N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}dicarbonimídica;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Fluorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
2-(Hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-(2-[(3-metilbencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Clorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-1-Hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol;
Acetamida de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenilo};
Nicotinamida de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenilo};
N-{3-[(2-(4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}-2-furamida;
Benzamida de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metilo];
Benzonitrilo de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metilo];
Metanosulfonamida de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenilo};
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-)Benciloxi]etoxi]fenil}etil)aminol]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}-N-fenilurea;
4-((1R)-1-Hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(3-hidroxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil}-1-metiletil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil}-1-metiletil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
Bencenosulfonamida de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}
etoxi)metilo];
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isopropilbencenosulfonamida;
Ácido 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzoico;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-Fluorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-Diclorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
Sulfamida de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenilo};
Sulfamida de N-(terc-butoxicarbonil)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}
amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenilo};
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-1-Hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(4-isopropoxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-1-Hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(4-hidroxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isopropilbenzamida;
Benzamida de N-ciclohexil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metilo];
Bencenosulfamida de N-ciclohexil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metilo];
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-metilbenzenosulfonamide;
4-[(1R)-1-Hidroxi-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)etil]-2-(hidroximetil)fenol;
4-[(1R)-1-Hidroxi-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)etil]-2-(hidroximetil)fenol;
2-(Hidroximetil)-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amin)etil]fenol;
4-{(1R)-1-Hidroxi-2-[(2-{4-[4-(3-hidroxifenil)butoxi]fenil}etil)amin]etil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(Ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-Diclorofenil)butoxi]fenil}etil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
Bencenosulfonamida de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}bu-
tilo);
N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butil)fenil]urea;
Ácido 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}aminoetil]fenoxi}butil)benzoico;
Benzonitrilo de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butilo);
Benzamida de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butilo);
Ácido 3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-carboxílico;
Benzamida de N-butil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}eto-
xi)metilo];
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-pentilbenzamide;
\newpage
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isobutilbenzamida;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isopentilbenzamida;
y sales y solvatos de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen:
Benzamida de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metilo];
Benzamida de N-ciclohexil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metilo];
Bencenosulfonamida de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}bu-
tilo);
Benzamida de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butilo);
Benzamida de N-butil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}eto-
xi)metilo];
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-pentilbenzamida;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isobutilbenzamida; y
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isopentilbenzamida;
y las sales y los solvatos de los mismos.
Las sales y los solvatos de los compuestos de fórmula (I) que son adecuados para su uso en medicina son aquéllos en los que el contraión o el disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y los solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados no farmacéuticamente aceptables pertenecen al alcance de la presente invención, por ejemplo, para su uso como productos intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I), y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas según la invención incluyen aquéllas formadas con bases o ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen aquéllas formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo, p-toluensulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinnámico, cinnámico sustituido (por ejemplo, cinnámico fenilo-, metilo-, metoxilo- o halo-sustituido, incluyendo 4-metilo y ácido 4-metoxicinnámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1- ó 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenacrílico (por ejemplo, naftalen-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- ó 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenacrílico (por ejemplo, 1,4-bencendiacrílico) e isetiónico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como aquéllas de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como aquéllas de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden tener un grupo hidroxilo convertido en un alquilo(C_{1-6}), arilo, aril(alquilo(C_{1-6})) o éster de aminoácido.
Según lo mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) son agonistas selectivos de los adrenorreceptores \beta_{2} como se demuestra usando la lectura de genes indicadores o funcionales desde líneas celulares transfectadas con adrenorreceptores beta humanos según lo descrito más adelante. Los compuestos según la presente invención también tienen el potencial de combinar una duración prolongada del efecto con una aparición rápida de la acción. Además, ciertos compuestos han mostrado un índice terapéutico mejorado en modelos animales en relación con los broncodilatadores de agonistas \beta_{2} de actuación prolongada existentes. Como tales, los compuestos de la invención pueden ser adecuados para una administración diaria.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I), y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, tienen un uso en la profilaxis y el tratamiento de condiciones clínicas para las que está indicado un agonista selectivo de los adrenorreceptores \beta_{2}. Tales condiciones incluyen enfermedades asociadas con la obstrucción reversible de las vías respiratorias tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) (p. ej., bronquitis espasmódica y crónica, enfisema), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior.
Otras condiciones que pueden ser tratadas incluyen el parto prematuro, la depresión, la insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades cutáneas (p. ej., enfermedades cutáneas inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), condiciones en las que se desea el descenso de la acidez péptica (p. ej., ulceración péptica y gástrica) y una enfermedad de desgaste muscular.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para la que está indicado un agonista selectivo de los adrenorreceptores \beta_{2}, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En concreto, la presente invención proporciona tal procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías respiratorias tal como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), infección del tracto respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En otro aspecto, la presente invención proporciona tal procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica seleccionada entre parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades cutáneas (p. ej., enfermedades cutáneas inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), condiciones en las que se desea el descenso de la acidez péptica (p. ej., ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de desgaste muscular.
Como alternativa, se proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica, particularmente, para el uso en la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para la que está indicado un agonista selectivo de los adrenorreceptores \beta_{2}. En concreto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías respiratorias tal como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), infección del tracto respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica seleccionada entre parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades cutáneas (p. ej., enfermedades cutáneas inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), condiciones en las que se desea el descenso de la acidez péptica (p. ej., ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de desgaste muscular.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica para la que está indicado un agonista selectivo de los adrenorreceptores \beta_{2}, por ejemplo, una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías respiratorias tal como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), infección del tracto respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica seleccionada entre parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades cutáneas (p. ej., enfermedades cutáneas inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), condiciones en las que se desea el descenso de la acidez péptica (p. ej., ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de desgaste muscular.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico, variará, por supuesto, con el compuesto en particular, la vía de administración, el sujeto sometido al tratamiento y el trastorno o la enfermedad en particular que esté siendo tratado. Los compuestos de la invención serán administrados por inhalación a una dosis de 0,0005 mg a 10 mg, preferiblemente, de 0,005 mg a 0,5 mg. El intervalo posológico para los seres humanos adultos es generalmente de 0,0005 mg a 100 mg al día y, preferiblemente, de 0,01 mg a 1 mg al día.
Aunque es posible para el compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, ser administrado solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, otro u otros ingredientes terapéuticos.
En lo sucesivo, el término "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas para una administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), por inhalación (incluyendo polvos o vaporizaciones de partículas finas que pueden ser generados por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados dosificados), rectal o tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la condición y del trastorno del paciente. Las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en formas de dosificación untaria y pueden ser preparadas mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de la Farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de llevar el ingrediente activo a la asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan llevando uniforme e íntimamente en asociación el ingrediente activo con los vehículos líquidos o los vehículos sólidos finamente divididos, o ambos y, después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden estar presentadas en unidades diferenciadas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. También se puede presentar el ingrediente activo como un bolo, un electuario o una pasta.
Se puede elaborar un comprimido mediante compresión o moldeado, opcionalmente, con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma suelta tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un agente aglutinador, lubricante, diluyente inerte, lubrificante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden elaborarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente revestidos o marcados, y pueden estar formulados para que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo.
Las formulaciones para una administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas o no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden estar presentadas en recipientes de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo, en ampollas y viales precintados, y pueden ser almacenadas en una condición criodesecada (liofilizada) que sólo requiera la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyección, inmediantemente antes de su uso. Las soluciones y las suspensiones extemporáneas para inyección pueden ser preparadas a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito.
Las composiciones de polvos secos para la administración tópica en el pulmón por inhalación pueden, por ejemplo, estar presentadas en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o en ampollas de, por ejemplo, lámina de aluminio, para su uso en un inhalador o un insuflador. Las formulaciones contienen generalmente una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 20 \mug-10 mg del compuesto de fórmula (I), opcionalmente, en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el compuesto de la invención puede estar presentado sin excipientes.
El envasado de la formulación puede ser adecuado para una administración de dosis unitarias o de dosis múltiples. En el caso de la administración de dosis múltiples, la formulación puede estar previamente dosificada (p. ej., como en Diskus, véanse los documentos GB 2242134, US 5590645 y US 5873360; o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, y US 4627432, US4778054, US4811731 y US50352377) o dosificada en uso (p. ej., según Turbuhaler, véase el documento EP 69715). Un ejemplo de dispositivo de dosis unitarias es el Rotahaler (véase el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación de Diskus comprende una tira alargada formada por una lámina base que tiene una pluralidad de entradas espaciadas a lo largo y una lámina tapadera cerrada herméticamente pero que se puede despegar para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I), preferiblemente, combinado con lactosa. Preferiblemente, la tira es lo suficientemente flexible como para poderse enrrollar. La lámina tapadera y la lámina base tendrán preferiblemente bordes delanteros que no estarán sellados entre sí, estando al menos uno de dichos bordes delanteros montado para ser unido a un medio de bobinado. También, preferiblemente, el cierre hermético entre las láminas tapadera y base se extiende a todo lo ancho. La lámina tapadera puede ser preferiblemente despegada de la lámina base en sentido longitudinal desde un primer borde de dicha lámina base.
Las composiciones en pulverizado para una administración tópica en el pulmón por inhalación pueden, por ejemplo, estar formuladas como soluciones o suspensiones acuosas, o como aerosoles administrados desde envases presurizados, tales como un inhalador dosificador, con el uso de un propelente licuado adecuado. En la patente europea nº: 1066073, se muestra y describe de manera general un inhalador dosificador.
Las composiciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden ser bien una suspensión o una solución y, generalmente, contienen el compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo y un propelente adecuado tal como fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno, o mezclas de los mismos, particularmente, hidrofluoroalcanos, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. También se puede usar como propelente dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición en aerosol puede carecer de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes de otra formulación conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, p. ej., ácido oleico o lecitina, y codisolventes, p. ej., etanol. Las formulaciones presurizadas, generalmente, estarán contenidas en un bote (p. ej., un bote de aluminio) cerrado con una válvula (p. ej., una válvula dosificadora) y montado en un accionador proporcionado con una boquilla.
Los medicamentos para la administración por inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el sistema bronquial es habitualmente de 1-10 \mum, preferiblemente, de 2-5 \mum. Las partículas que tienen un tamaño mayor de 20 \mum son generalmente demasiado grandes cuando se inhalan como para alcanzar las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, se puede reducir el tamaño de las partículas de ingrediente activo como las producidas mediante procedimientos convencionales, p.ej., por micronización. La fracción deseada puede ser separada mediante clasificación al aire o cribado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas. Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, estará comúnmente presente como lactosa molida, en la que no más del 85% de las partículas de lactosa tendrán un DMM de 60-90 \mum y no menos del 15% tendrá un DMM de menos de 15 \mum.
Los pulverizados intranasales pueden ser formulados con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales tampones, ácido o álcali para ajustar el pH, agentes de ajuste de la isotonicidad o antioxidantes.
Las soluciones para la inhalación mediante nebulización pueden ser formuladas con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácido, álcali, sales tampones, agentes de ajuste de la isotonicidad o antimicrobianos. Pueden ser esterilizados por filtración o calentamiento en un autoclave, o presentados como un producto no estéril.
Las formulaciones para una administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio con los vehículos habituales tales como mantequilla de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para una administración tópica en la boca, por ejemplo, bucal o sublingualmente, incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y acacia o tragacant, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis eficaz, como se enumera anteriormente en la presente memoria, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Se debería entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica considerando el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllas adecuadas para una administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos y las formulaciones farmacéuticas según la invención pueden ser usados en combinación con o incluir otro u otros agentes terapéuticos, por ejemplo, seleccionados entre agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente, un antagonista de los receptores M_{1}, M_{2}, M_{1}/M_{2} o M_{3}), otros agonistas de adrenorreceptores \beta_{2}, agentes antiinfecciosos (p. ej., antibióticos, antivirales) o antihistaminas. La invención proporciona así, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otro u otros agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, seleccionados entre agentes antiinflamatorios (por ejemplo, un corticosteroide o un AINE), un agente anticolinérgico, otro agonista de adrenorreceptores \beta_{2}, un agente antiinfeccioso (p. ej., un antibiótico o un antiviral) o una antihistamina. Se prefieren las combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un corticosteroide y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de la PDE-4. Las combinaciones preferidas son aquéllas que comprenden uno o dos agentes terapéuticos distintos.
Será evidente para una persona experta en la técnica que, cuando sea apropiado, el o los otros ingredientes activos pueden ser usados en forma de sales (p. ej., como sales de metales alcalinos o de aminas, o como sales de adición ácida) o profármacos o como ésteres (p. ej., ésteres de alquilos inferiores) o como solvatos (p. ej., hidratos) para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las características físicas (p. ej., la solubilidad) del ingrediente terapéutico. También será evidente que, cuando sea apropiado, los ingredientes activos pueden ser usados en forma ópticamente
pura.
Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides y AINES. Los corticosteroides adecuados que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención son aquellos corticosteroides orales e inhalados, y sus profármacos, que tienen actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metil-prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, S-fluorometiléster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)-éster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, ésteres de beclometasona (p. ej., éster de 17-propionato o el éster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (p. ej., el éster de furoato), acetónido de triamcinolona, roflepónido, ciclesónido, propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, S-fluorometiléster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico y S-fluorometiléster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, más preferiblemente, S-fluorometiléster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico.
Los AINES adecuados incluyen cromoglicato de sodio, nedocromilo sodio, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (p. ej., teofilina, inhibidores de la PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas del leucotrieno, inhibidores de la síntesis del leucotrieno, inhibidores de la iNOS, inhibidores de la triptasa y la elastasa, antagonistas de la integrina beta-2 y agonistas o antagonistas de los receptores de la adenosina (p. ej., agonistas de la adenosina 2a), antagonistas de la citoquina (p. ej., antagonistas de la quimioquina) o inhibidores de la síntesis de citoquina. Otros agonistas de los adrenorreceptores \beta_{2} adecuados incluyen el salmeterol (p. ej., como el xinafoato), salbutamol (p. ej., como el sulfato o la base libre), formoterol (p. ej., como el fumarato), fenoterol o terbutalina y sales de los mismos.
Es de particular interés el uso del compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhbidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) o un inhbidor mixto de PDE3/PDE4. El inhibidor específico de la PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que sea conocido por inhibir la enzima PDE4 o que se haya descubierto que actúe como un inhibidor de la PDE4, y que sólo sea inhibidor de la PDE4, no compuestos que inhiban otros miembros de la familia de las PDE además de la PDE4. Generalmente, se prefiere el uso de un inhibidor de la PDE4 que tenga un índice de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor en lo que se refiere a la CI_{50} para la forma catalítica de la PDE4 que se une al rolipram con una afinidad elevada dividida entre la CI_{50} para la forma que se une al rolipram con una afinidad baja. A efectos de esta revelación, el sitio catalítico de la AMPc que se une al rolipram R y S con una baja afinidad se denomina el sitio de unión de "baja afinidad" (LPDE 4) y la otra forma de este sitio catalítico que se une al rolipram con una afinidad elevada se denomina el sitio de unión de "alta afinidad" (HPDE 4). Este término "HPDE 4" no debería confundirse con el término "hPDE4", que se usa para denominar a la PDE4 humana.
En la patente estadounidense nº: 5.998.428, se expone un procedimiento para determinar los índices de CI_{50}. Véase también la solicitud vía PCT WO 00/51599 para otra descripción de dicho análisis.
Los inhibidores de la PDE4 preferidos de uso en esta invención serán aquellos compuestos que tengan un índice terapéutico beneficioso, i.e., compuestos que inhiban preferiblemente la actividad catalítica de la AMPc cuando la enzima está en la forma de unión al rolipram con una afinidad baja, reduciendo así los efectos secundarios que están aparentemente ligados a la inhibidición de la forma de unión al rolipram con una afinidad elevada. Otro modo de exponer esto es que los compuestos preferidos tendrán un índice CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor en lo que se refiere a la CI_{50} para la forma catalítica de la PDE4 que se une al rolipram con una afinidad elevada dividido entre la CI_{50} para la forma que se une al rolipram con una afinidad baja.
Otra mejora de este principio es el de uno en el que el inhibidor de la PDE4 tiene un índice CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor; dicho índice es el índice del valor CI_{50} para competir con la unión de 1 nM de [^{3}H]R-rolipram a una forma de PDE4 que se une al rolipram con una afinidad elevada frente al valor de CI_{50} para inhibir la actividad catalítica de la PDE4 de una forma que se une al rolipram con una afinidad baja usando 1 \muM de [^{3}H]-AMPc como sustrato.
Los ejemplos de inhibidores de la PDE4 útiles son:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona;
Ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de (R)-(+)-etilo; y
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato de (S)-(-)-etilo.
Los más preferidos son aquellos inhibidores de la PDE4 que tienen un índice CI_{50} mayor de 0,5, y particularmente, aquellos compuestos que tienen un índice mayor de 1,0. Los compuestos preferidos son ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; éstos son ejemplos de compuestos que se unen preferiblemente al sitio de unión de baja afinidad y que tienen un índice CI_{50} de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen:
Los compuestos expuestos en la patente estadounidense nº: 5.552.438 concedida el 3 de septiembre de 1996. El compuesto de particular interés que se revela en la patente estadounidense nº: 5.552.438 es el ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1-carboxílico (también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas;
AWD-12-281 de elbion (Hofgen, N. et al. XV EFMC Int Symp Med Chem (6-10 Sept., Edinburgh) 1998, P.98 de sumarios; Referencia CAS Nº:. 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina nombrado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering Plough; un inhibidor de la PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol revelado por Kyowa Hakko en el documento W099/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L. J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 Sept., Génova) 1998] 1998,12 (Supl. 28): Sumarios P. 2393); roflumilast (Referencia CAS Nº: 162401-32-3) y una ftalazinona (W099/47505, cuya revelación está incorporada en la presente memoria por referencia) de Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N, N-diisopropilbenzamida que está mezclada con inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que ha sido preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora, Altana; arofilina en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1):162), y T2585.
Otros inhibidores de la PDE-4 e inhibidores mixtos de PDE3/PDE4 posibles incluyen aquéllos enumerados en el documento WO01/13953.
Los agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en el receptor muscarínico, en particular, aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores M_{1} y M_{2}. Como ejemplos de los compuestos se incluyen los alcaloides de las plantas de belladona según lo ilustrado por los similares de atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; siendo estos compuestos normalmente administrados como una sal, siendo aminas terciarias. Estos fármacos, particularmente las formas de sal, se encuentran fácilmente disponibles en un número de fuentes comerciales o pueden ser elaborados o preparados a partir de los datos bibliográficos, a saber:
Atropina: CAS-51-55-8 o CAS-51-48-1 (forma anhidra), sulfato de atropina: CAS-5908-99-6; óxido de atropina: CAS-4438-22-6 o su sal de HCl: CAS-4574-60-1 y nitrato de metilatropina: CAS-52-88-0.
Homatropina: CAS-87-00-3, sal de bromhidrato: CAS-51-56-9, sal de metilbromuro: CAS-80-49-9.
Hiosciamina (d, l): CAS-101-31-5, sal de bromhidrato: CAS-306-03-6 y sal de sulfato: CAS-6835-16-1.
Escopolamina: CAS-51-34-3, sal de bromhidrato: CAS-6533-68-2, sal de metilbromuro: CAS-155-41-9.
Los anticolinérgicos preferidos incluyen ipratropio (p. ej., como el bromuro) comercializado con el nombre Atrovent; oxitropio (p. ej., como el bromuro) y tiotropio (p. ej., como el bromuro) (CAS-139404-48-1). También son de interés: metantelina (CAS-53-46-3), bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), metil-bromuro de anisotropina o Valpin 50 (CAS-80-50-2), bromuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida (CAS-71-81-8), bromuro de mepenzolato (patente estadounidense nº: 2.918.408), cloruro de tridihexetilo (Pathilona, CAS-4310-35-4) y metilsulfato de hexociclio (Tral, CAS-115-63-9). Véase también clorhidrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4), clorhidrato de trihexifenidilo (CAS-144-11-6), pirenzepina (CAS-29868-97-1), telenzepina (CAS-80880-90-9), AF-DX 116 o metoctramina, y los compuestos revelados en el documento W001/04118.
Las antihistaminas (también denominadas antagonitas de los receptores H_{1}) incluyen uno cualquiera o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores H_{1} y son seguros para el uso humano. Todos son inhibidores competitivos reversibles de la interacción de la histamina con los receptores H_{1}. La mayoría de estos inhibidores, principalmente antagonistas de primera generación, tienen una estructura del núcleo que puede ser representada por la siguiente fórmula:
4
Esta estructura generalizada representa tres tipos de antihistaminas generalmente disponibles: etanolaminas, etil-enediaminas y alquilaminas. Además, otras antihistaminas de primera generación incluyen aquéllas que pueden ser caracterizadas por estar basadas en piperizina y fenotiazinas. Los antagonistas de segunda generación, que no son sedantes, tienen una relación estructura-actividad similar en cuanto a que conservan el grupo etileno del núcleo (las alquilaminas) o mimetizan el grupo amino terciario con la piperizina o la piperidina. Los ejemplos de antagonistas son los siguientes:
Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina y dimenhidrinato.
Etilendiaminas: maleato de pirilamina, HCl de tripelennamina y citrato de tripelennamina.
Alquilaminas: clorofeniramina y sus sales tales como sal de maleato y acrivastina.
Piperazinas: HCl de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, HCl de ciclizina, lactato de ciclizina, HCl de meclizina y HCl de cetirzina.
Piperidinas: Astemizol, HCl de levocabastina, loratadina o su análogo de descarboetoxilo, y clorhidrato de terfenadina y fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable.
El clorhidrato de azelastina es otro antagonista de los receptores de H_{1} más que puede ser usado en combinación con un inhibidor de la PDE4.
Los ejemplos de las antihistaminas preferidas incluyen metapirileno y loratadina.
La invención proporciona por lo tanto, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la PDE4.
La invención proporciona por lo tanto, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un corticosteroide.
La invención proporciona por lo tanto, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un anticolinérgico.
La invención proporciona por lo tanto, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una antihistamina.
La invención proporciona por lo tanto, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la PDE4 y un corticosteroide.
La invención proporciona por lo tanto, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un anticolinértico y un inhibidor de la PDE4.
Las combinaciones a las que se hacen referencia anteriormente pueden ser convencionalmente presentadas para su uso en forma de una formulación farmacéutica y, por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación según lo definido anteriormente junto con un diluyente o un vehículo fisiológicamente aceptable representan otro aspecto de la invención.
Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden ser administrados bien consecutiva o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato del mismo, que comprende un procedimiento (a), (b), (c) o (d) según lo definido a continuación seguido por las siguientes etapas en cualquier orden:
(i)
eliminación opcional de cualquier grupo protector;
(ii)
separación opcional de un enantiómero de una mezcla de enantiómeros;
(iii)
conversión opcional del producto en una sal, solvato correspondiente,
(iv)
conversión opcional de un grupo R^{1}, R^{2} y/o R^{3} en otro grupo R^{1}, R^{2} y/o R^{3}.
En la siguiente descripción de vías sintéticas, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, m y p son según lo definido para la fórmula (I) y R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son según lo definido para la fórmula (II) que figura a continuación, a no ser que se indique lo contrario.
En un procedimiento general (a), se puede obtener un compuesto de fórmula (I) mediante la desprotección de un producto intermedio protegido, por ejemplo, de fórmula (II):
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o una sal o un solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, m y p son según lo definido para los compuestos de fórmula (I), y R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente bien hidrógeno o un grupo protector con la condición de que al menos uno entre R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} sea un grupo protector.
Los grupos protectores adecuados pueden ser cualquier grupo protector convencional tal como aquéllos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, 3ª edición (John Wiley & Sons, 1999). Los ejemplos de grupos protectores hidroxilo adecuados representados por R^{11} y R^{12} son ésteres, tales como éster de acetato, grupos aralquilo, tales como bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo y tetrahidropiranilo. Los ejemplos de grupos protectores amino adecuados representados por R^{13} incluyen bencilo, \alpha-metilbencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y grupos acilo tales como tricloroacetilo o trifluoroacetilo.
Como apreciará el experto en la técnica, el uso de tales grupos protectores puede incluir la protección ortogonal de grupos de los compuestos de fórmula (II) para facilitar la eliminación selectiva de un grupo en presencia de otro, permitiendo así la funcionalización selectiva de una única función hidroxilo o amino. Por ejemplo, el grupo -CH(OH) puede ser protegido ortogonalmente como -CH(OR^{14}) usando, por ejemplo, un grupo trialquilsililo tal como trietilsililo. El experto en la técnica también apreciará otras estrategias de protección ortogonal disponibles mediante procedimientos convencionales según lo descrito en Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (véase arriba).
La desprotección para proporcionar un compuesto de fórmula (I) puede ser efectuada usando técnicas convencionales. De este modo, por ejemplo, cuando R^{11}, R^{12} y/o R^{13} es un grupo aralquilo, éste puede ser escindido mediante hidrogenolisis en presencia de un catalizador metálico (p.ej., paladio sobre carbón vegetal).
Cuando R^{11} y/o R^{12} es tetrahidropiranilo, éste puede ser escindido mediante hidrólisis en condiciones ácidas. Los grupos acilo representados por R^{13} pueden ser eliminados mediante hidrólisis, por ejemplo, con una base tal como hidróxido de sodio, o un grupo tal como tricloroetoxicarbonilo puede ser eliminado mediante la reducción con, por ejemplo, cinc o ácido acético. En Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (véase arriba), se pueden encontrar otros procedimientos de desprotección. En una realización particular del procedimiento (a), R^{11} y R^{12} pueden representar juntos un grupo protector como en el compuesto de fórmula (III):
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o una sal o un solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{13}, R^{14}, Z, m y p son según lo definido para el compuesto de fórmula (I), y R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o arilo, o R^{15} y R^{16} forman juntos un anillo carbocíclico, p.ej. que contiene de 5 a 7 átomos de carbono. En un aspecto preferido, tanto R^{15} como R^{16} son metilo.
Se puede convertir el compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (I) mediante hidrólisis con ácido acuoso diluido, por ejemplo, ácido acético o ácido clorhídrico en un disolvente adecuado o mediante transquetalización en un alcohol, por ejemplo, etanol, en presencia de un catalizador tal como un ácido (por ejemplo, ácido toluenosulfónico) o una sal (tal como tosilato de piridinio) o un ácido sulfónico enlazado a una resina, tal como SCX-2, a una temperatura normal o elevada.
Se entenderá que los grupos protectores R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} (incluyendo el grupo protector ciclado formado por R^{15} y R^{16} según lo representado en la fórmula (III)) pueden se eliminados en una única etapa o consecutivamente. El orden exacto en el que se eliminan los grupos protectores dependerá en parte de la naturaleza de dichos grupos y será obvio para el trabajador experto. Preferiblemente, cuando R^{15} y R^{16} forman juntos un grupo protector como en la fórmula (III), este grupo protector se elimina junto con cualquier grupo protector del resto CH(OH), seguido por la eliminación de R^{13}. Sin embargo, preferiblemente, el grupo protector de nitrógeno se elimina primero si se va a efectuar la desprotección usando una catálisis básica.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) en las que R^{13} es hidrógeno pueden ser preparados a partir del correspondiente compuesto de fórmula (IV):
7
o una sal o un solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{11}, R^{12}, Z, m y p son según lo definido para el compuesto de fórmula (II) o (III).
La conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (II) o (III) puede ser efectuada mediante el tratamiento con una base, por ejemplo, una base no acuosa, tal como trimetilsilanolato de potasio, o una base acuosa tal como hidróxido de sodio acuoso, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (IV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
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en la que R^{4}, R^{5}, R^{11}, R^{12}, Z y m son según lo definido para el compuesto de fórmula (II) y x es según lo definido más abajo, con un compuesto de fórmula (VI):
9
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y p son según lo definido para el compuesto de fórmula (I), L es un grupo saliente, tal como halo (comúnmente, cloro, bromo o yodo) o un sulfonato, p.ej., alquilsulfonato (comúnmente, metanosulfonato), y x e y representan cada uno 1 o cero, tal que la suma de x e y sea 1. Cuando x es 1, Z representa preferiblemente O.
La reacción de fórmula (V) y fórmula (VI) se efectúa ventajosamente en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, o un carbonato inorgánico, por ejemplo, carbonato de cesio o carbonato de potasio.
Los compuestos de fórmula (VI) se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (V) mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula
(VII):
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o una sal o un solvato del mismo, en la que R^{11} y R^{12} son según lo definido para el compuesto de fórmula (V), con un compuesto de fórmula (VIII):
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en la que R^{4}, R^{5}, Z y m son según lo definido para la fórmula (I), x es cero ó 1, L^{1} es un grupo saliente, por ejemplo, un grupo halo, (comúnmente, bromo o yodo) o un sulfonato, tal como un alquilsulfonato (comúnmente, metanosulfonato), un arilsulfonato (comúnmente, toluensulfonato) o un haloalquilsulfonato (comúnmente, sulfonato de trifluorometano), y R^{17} es un grupo protector hidroxilo, tal como un grupo acilo. Es posible eliminar el grupo R^{17} mediante procedimientos estándar; alternativamente, se puede utilizar el compuesto protegido por R^{17} correspondiente a la fórmula (V) directamente en la reacción con la fórmula (VI).
Se puede efectuar el acoplamiento de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de una base, tal como un hidruro metálico, por ejemplo, hidruro de sodio, o una base inorgánica tal como carbonato de cesio, en un disolvente aprótico, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. Se puede eliminar el grupo protector R^{17} mediante procedimientos estándar, usando, p.ej., trimetilsilanolato de potasio o hidróxido de sodio. Los expertos en la técnica advertirán que cuando se emplea silanolato de potasio, es preferible usar sólo 1 equivalente y condiciones suaves de reacción (temperatura ambiente) como exceso de este reactivo, y que la temperatura elevada dará como resultado la escisión del anillo de oxazolidinona.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (VII) mediante el cierre anular de un compuesto de fórmula (IX):
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en la que R^{11} y R^{12} son según lo definido para el compuesto de fórmula (VII) y R^{18} es alquilo(C_{1-6}), por ejemplo, terc-butilo o arilo, por ejemplo, fenilo. Se puede efectuar el cierre del anillo mediante el tratamiento con una base, tal como un hidruro metálico, por ejemplo, hidruro de sodio, en presencia de un disolvente aprótico, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IX) a partir de la correspondiente cetona de fórmula (X):
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en la que R^{11} y R^{12} y R^{18} son según lo definido para el compuesto de fórmula (IX), mediante la reducción a través de cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, mediante el tratamiento con borano, en presencia de un catalizador quiral, tal como CBS-oxazaborolidina, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.
Se puede preparar el compuesto de fórmula (X) a partir del correspondiente haluro de fórmula (XI):
14
en la que R^{11} y R^{12} son según lo definido para el compuesto de fórmula (IV) e Y es un halo, adecuadamente, bromo.
Se puede efectuar la conversión de un compuesto de fórmula (XI) en un compuesto de fórmula (X) mediante la reacción con la amina protegida HN(COOR^{18})_{2}, en la que R^{18} es según lo definido para el compuesto de fórmula (X), en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, seguida por la eliminación selectiva de uno de los grupos COOR^{18}, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (XI) a partir del correspondiente compuesto que tenga sustituyentes hidroximetilo e hidroxilo libres (pudiéndose preparar el mismo a partir de 2-bromo-1-(4-hidroxi)-3-hidroximetil-fenetil)etanona, cuya preparación está descrita en el documento GB2140800, mediante el tratamiento con 2-metoxipropeno en acetona en presencia de un ácido, p. ej., ácido p-toluensulfónico en una atmósfera de nitrógeno o mediante otros procedimientos estándar) formando los grupos protegidos R^{11}OCH_{2}- y R^{12}O- en los que R^{11} y R^{12} son según lo definido para el compuesto de fórmula (XI). Tales procedimientos se encuentran descritos en el documento DE 3513885 (Glaxo).
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (VIII) a partir de un compuesto de fórmula (XII):
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en la que x es cero ó 1 y R^{19} es un grupo protector hidroxilo, tal como aralquilo, comúnmente, bencilo, mediante Química convencional, por ejemplo, mediante la conversión del grupo hidroxilo en un mesilato que, a su vez, puede ser convertido en bromo mediante la adición de una sal, tal como bromuro de tetraalquilamonio, en un disolvente, tal como acetonitrilo, seguida por la eliminación del grupo protector R^{19} usando condiciones estándar, p. ej., la hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón vegetal y, luego, la introducción de R^{17}, por ejemplo, mediante la reacción con anhídrido de acilo.
Los compuestos de fórmula (XII) en la que x es cero son conocidos en la técnica o se pueden preparar fácilmente mediante el experto usando procedimientos estándar.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (XII) en la que x es 1 a partir de un compuesto correspondiente en el que x es cero mediante la reacción con un agente alquilante apropiado.
Los compuestos de fórmula (II) o (III) en las que R^{13} es hidrógeno o un grupo protector también se pueden preparar según procedimientos generales descritos más abajo.
En otro procedimiento (b), es posible obtener un compuesto de fórmula (I) mediante la alquilación de una amina de fórmula (XIII):
16
en la que R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente bien hidrógeno o un grupo protector, por ejemplo, según lo descrito anteriormente en la presente memoria para los compuestos de fórmula (II) y (III);
con un compuesto de fórmula (XIV):
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en la que L^{1} es un grupo saliente según lo definido anteriormente en la presente memoria para el compuesto de fórmula (VIII); seguida por la eliminación de cualquier grupo protector presente mediante procedimientos convencionales según lo descrito anteriormente para la desprotección de los compuestos de fórmula (II) y (III). Para la velocidad de la reacción, L^{1} es preferiblemente bromo o se convierte en bromo in situ a partir del correspondiente compuesto en el que L^{1} es metanosulfonato, por ejemplo, mediante la adición de bromuro de tetrabutilamonio a la mezcla de reacción. En este procedimiento, R^{13} es preferiblemente hidrógeno.
Se puede formar el compuesto de fórmula (I) directamente (cuando en el compuesto de fórmula (XIII), R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno hidrógeno) o a través de un compuesto de fórmula (II) o (III) que puede estar o no aislado (cuando en el compuesto de fórmula (XIII) al menos uno entre R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} es un grupo protector).
La reacción de los compuestos de fórmula (XIII) y (XIV) se efectúa opcionalmente en presencia de una base orgánica, tal como a trialquilamina, por ejemplo, diisopropiletilamina, y en un disolvente adecuado como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (XIII) son conocidos en la técnica (por ejemplo, documento EP-A 0947498) o pueden ser preparados fácilmente por un experto en la técnica, por ejemplo, a partir del correspondiente haluro de fórmula (XI) según lo definido anteriormente. La conversión de un compuesto de fórmula (XI) en un compuesto de fórmula (XIII) puede ser efectuada mediante la reacción con azida de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, para proporcionar el correspondiente compuesto en el que Y denota N_{3}. Entonces se puede reducir el grupo carbonilo al alcohol correspondiente mediante cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, mediante el tratamiento con borano en presencia de un catalizador quiral, tal como (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Se puede reducir el grupo azida en el grupo amino correspondiente mediante cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón vegetal u óxido de platino.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden ser preparados mediante procedimientos generales descritos anteriormente en la presente memoria, como resultará evidente para el experto en la técnica, por ejemplo, usando procedimientos similares a los usados en la preparación de los compuestos (XII) y la reacción de los compuestos (V) y (VI).
En otro procedimiento (c), es posible preparar un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV):
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en la que R^{11}, R^{12} y R^{14} son según lo definido anteriormente en la presente memoria y L^{3} es un grupo saliente, con una amina de fórmula (XVI):
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, Z, m y p son según lo definido para los compuestos de fórmula (I), y R^{13} es bien hidrógeno o un grupo protector,
seguida con la eliminación de cualquier grupo protector presente mediante procedimientos convencionales según lo descrito anteriormente para la desprotección de los compuestos de fórmula (II).
La reacción puede ser efectuada usando condiciones convencionales para tales reacciones de desplazamiento.
Los compuestos de formula (XV) pueden ser preparados mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) con una amina R^{13}NH_{2}.
Según otro procedimiento (d), es posible preparar los compuestos de fórmula (I) en la que uno entre R^{4} y R^{5} representa alquilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
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según lo definido anteriormente en la presente memoria,
con un compuesto de fórmula (XVII):
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z, m y p son según lo definido para los compuestos de fórmula (I),
en condiciones adecuadas para efectuar la aminación reductiva, por ejemplo, en presencia de un agente reductor tal como borohidruro, comúnmente, (triacetoxi)borohidruro de tetrametilamonio.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (XVII) mediante la alquilación de un compuesto de fórmula (XVIII),
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en la que R^{4}, Z y m son según lo definido para la fórmula (I) y x es cero ó 1, con un compuesto de fórmula (VI) según lo definido anteriormente en la presente memoria usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente en la presente memoria para la preparación de los compuestos de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula (XVIII) en la que x es cero se encuentran disponibles comercialmente o pueden ser preparados fácilmente mediante procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (XVIII) en la que x es 1 pueden ser preparados a partir de un compuesto correspondiente en el que x es cero mediante la alquilación apropiada.
Se entenderá que en cualquier etapa conveniente de la preparación de un compuesto de fórmula (I), se pueden convertir uno o más de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3}, si es apropiado, en un sustituyente diferente. Convenientemente, es posible efectuar tal conversión sobre un compuesto de fórmula (IV) antes de las etapas de desprotección.
Por lo tanto, por ejemplo, es posible convertir un compuesto en el que R^{1} represente NO_{2} en un compuesto en el que R^{1} represente -NH_{2}, por ejemplo, mediante hidrogenación, p.ej., en presencia de un catalizador de paladio o de platino y en un disolvente tal como un alcohol. Se puede convertir un compuesto en el que R^{1} represente -NH_{2} en un compuesto en el que R^{1} represente XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8} mediante la reacción con un isocianato apropiado o en un compuesto en el que R^{1} represente L-XNR^{6}(CO)N(CO)NR^{7}R^{8} usando un exceso de isocianato; similarmente, se pueden formar derivados de amida o sulfonamida mediante la reacción con un cloruro o anhídrido de acilo o sulfonilo. Alternativamente, se puede preparar un sustituyente de amida simple a partir del correspondiente nitrilo mediante el tratamiento con una base tal como trimetilsilanolato de potasio.
Para preparar un compuesto en el que R^{1} represente SR^{6}, SOR^{6}o SO_{2}R^{6}, se puede hacer reaccionar un compuesto en el que R^{1} represente halo, p.ej., yodo, con mercaptano R^{6}SH en presencia de 1,1'bis-(difenilfosfin)ferroceno, tris(dibencilidenacetona)di-paladio, N-metilpirrolidinona y una base orgánica tal como trietilamina. Se puede oxidar el producto de sulfuro obtenido inicialmente de esta reacción, si se desea, para proporcionar el correspondiente compuesto en el que R^{1} represente un grupo SOR^{6}. La oxidación puede ser llevada a cabo usando agentes oxidantes convencionales, por ejemplo, peryodato de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcohol tal como etanol.
Cuando R^{1} representa SOR^{6}, es posible obtener inicialmente el producto como una mezcla de diastereoisómeros. Se pueden separar éstos mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, usando cromatografía quiral, tal como CLAR quiral. Alternativamente, se pueden preparar los sulfóxidos selectivamente en una de las formas diastereoméricas mediante el uso de un agente oxidante quiral.
Es posible preparar un compuesto en el que R^{1} representa SO_{2}R^{6} mediante la oxidación de un compuesto correspondiente en el que R^{1} representa SOR^{6} o SR^{6} mediante la reacción con un perácido, por ejemplo, ácido metaclorperbenzoico. Cuando se emplea un sulfuro (i.e., R^{1} representa SR^{6}) como material inicial, se debería usar el perácido en exceso para garantizar la oxidación completa.
Para preparar un compuesto en el que R^{1} representa fenilo o fenilo sustituido, se puede hacer reaccionar un compuesto en el que R^{1} representa halo, p.ej., yodo, con un ácido arilborónico o éster de ácido arilborónico apropiado en presencia de un sistema catalizador tal como paladio, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) o dicloruro de bis(difenilfosfin)ferroceno-paladio con una base, tal como carbonato de sodio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano o N,N-dimetilformamida.
Hay otras transformaciones que serán evidentes para los expertos en la técnica, y pueden ser efectuadas mediante reacciones convencionales.
Se entenderá que en cualquiera de las vías (a) a (d) anteriormente descritas, es posible variar el orden exacto de las etapas sintéticas mediante las que los diversos grupos y restos son introducidos en la molécula. Pertenecerá al alcance del experto en la técnica garantizar que los grupos o restos introducidos en una etapa del procedimiento no sean afectados por las transformaciones y las reacciones posteriores, así como seleccionar el orden de las etapas sintéticas en consecuencia.
Es posible obtener los compuestos enantioméricos de la invención (i) mediante la separación de los componentes de la mezcla racémica correspondiente, por ejemplo, por medio de una columna de cromatografía quiral, procedimientos de resolución enzimática o la preparación y la separación de los diastereoisómeros adecuados; o (ii) mediante la síntesis directa a partir de los productos intermedios quirales apropiados mediante los procedimientos descritos anteriormente.
Se pueden efectuar convenientemente conversiones opcionales de un compuesto de fórmula (I) en una sal correspondiente mediante la reacción con el ácido o la base apropiado. Se puede efectuar la conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) en un solvato o un derivado fisiológicamente funcional apropiado mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos productos intermedios para la preparación de compuestos de fórmula (1), por ejemplo, compuestos de fórmula (II), (III), (IV) o (V).
Para una mejor comprensión de la invención, se proporcionan los siguientes ejemplos a modo de ilustración.
Ejemplos sintéticos
A lo largo de los ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas:
CL/EM: Cromatografía de Líquidos/Espectrometría de Masas.
CLAR: Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución.
T.R.: Tiempo de retención.
DCM: Diclorometano.
EtOAc: Acetato de etilo.
EtOH: Etanol.
DMAP: N,N-Dimetilaminopiridina.
DMF: N,N-Dimetilformamida.
MeOH: Metanol.
THF: Tetrahidrofurano.
h: hora(s).
min: minuto(s).
Todas las temperaturas son proporcionadas en grados centígrados.
El gel de sílice para desorción súbita se refiere a Merck nº de art.: 9385; gel de sílice se refiere a Merck Art nº de art.: 7734; Biotage se refiere a los cartuchos de gel de sílice pre-envasados que contienen KP-Sil usados sobre un módulo de cromatografía 12i de dersorción súbita.
Las columnas de Extracción en Fase Sólida (EFS) son cartuchos pre-envasados usados en purificaciones en paralelo, normalmente, al vacío. Estas se encuentran disponibles comercialmente en Varian. Los cartuchos SCX son columnas de EFS de intercambio iónico en las que la fase estacionaria es ácido bencensulfónico polimérico. Estos se usan para aislar aminas.
La CL/EM fue realizada sobre una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (DI de 3,3 cm x 4,6 mm) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de amonio 0,01M en agua (disolvente A) y HCO_{2}H al 0,05% y agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elusión: 0,0-7 min B al 0%; 0,7-4,2 min B al 100%; 4,2-5,3 min B al 100%; 5,3-5,5 min B al 0% a un caudal de 3 ml/min. Los espectros de masas fueron registrados sobre un espectrómetro modelo VG Platform de Fisons usando el modo positivo y negativo de electrospray (ES+ve y ES-ve).
La CLAR dirigida de masas preparativa fue realizada sobre un sistema FractionLynx de Waters que comprende una bomba Waters 600 con alturas de elevación de la bomba ampliadas, un automuestreador Waters 2700, una red de diodos Waters 996 y un colector de fracciones Wilson 202 sobre una columna ABZ+ de DI de 10 cm x 2,54 cm, eluyendo con ácido fórmico al 0,1% en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución: 0,0-1,0 min B al 15%; 1,0-10,0 min B al 55%; 10,0-14,5 min B al 99%; 14,5-14,9 min B al 99%;14,9-15,0 min B al 15% a un caudal de 20 ml/min y detectando a 200-320 nm a temperatura ambiente. Los espectros de masas fueron registrados en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando el modo positivo y negativo de electrospray, escáners alternos. El programa informático usado fue MassLynx 3.5 con las opciones de OpenLynx y FractionLynx.
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Ejemplo 1
Acetato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil} urea i) Metanosulfonato de 2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil)etilo
Se enfrió una solución de 2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etanol (JP 10152460) (5 g) en DCM (35 ml) hasta 0ºC bajo nitrógeno. Se trató ésta con N,N-diisopropiletilamina (6,4 ml) y cloruro de metanosulfonilo (1,6 ml) y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Entonces se concentró la solución al vacío, y se elevó el residuo en EtOAc y se lavó con HCl 2M, NaHCO_{3} y salmuera. Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (6,33 g).
CL/EM T.R. = 3,33 min.
ii) 1-[2-(Benciloxi)etoxi]-4-(2-bromoetil)benceno
Se calentó una mezcla de metanosulfonato de 2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etilo (6,33 g) y bromuro de tetrabutilamonio (11,6 g) en acetonitrilo (35ml) a 50ºC bajo nitrógeno durante 6 h. Se concentró entonces la mezcla al vacío, y se elevó el residuo en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (5,23 g). CL/EM T.R. = 3,79 min.
iii) 2-[4-(2-Bromoetil)fenoxi]etanol
Se hidrogenó 1-[2-(benciloxi)etoxi]-4-(2-bromoetil)benceno en EtOAc (150 ml) y EtOH (50 ml) sobre Pd/C al 10% (530 mg) a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 8 h. Se retiró el catalizador mediante filtración sobre Celite, se lavó con EtOAc y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,6 g). CL/EM T.R. = 2,82 min.
iv) Acetato de 2-[4-(2-Bromoetil)fenoxi]etilo
Se agitó una mezcla de 2-[4-(2-bromoetil)fenoxi]etanol (900 mg), anhídrido acético (0,5 ml), trietilamina (1,0 ml) y DMAP (13 mg) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se detuvo la reacción vertiéndola en NaHCO_{3} ac. y se lavó la capa orgánica con HCl 2M, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,03 g). CL/EM T.R. = 3,32 min.
v) 2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato de di(terc-butilo)
Se añadió carbonato de cesio (70,4 g) a una suspensión agitada de 2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanona, (Glaxo, DE 3513885,1985) (61,8 g) e iminodicarboxilato de di-t-butilo (47,15 g) en acetonitrilo (600 ml) bajo nitrógeno. Tras una agitación vigorosa a 21ºC durante 24 h, se diluyó la mezcla con agua (800 ml aprox.) y se extrajo el producto con éter de dietilo (1 litro, luego 200 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta aprox. 400 ml. Se recogieron los cristales blancos mediante filtración, se lavaron con éter de dietilo y se secaron para proporcionar el compuesto del título (24,4 g). \delta (CDCl_{3}) 7,78 (1H, dd, J 8, 2Hz); 7,65 (1H, brs); 6,87 (1H, d, J 8Hz); 4,97 (2H, s); 4,88 (2H, s); 1,56 (6H, s) y 1,48 (18H, s). Otra concentración del licor madre proporcionó más producto (13,8 g). Se obtuvo una tercera cosecha (7,1 g) cromatografiando los licores madre sobre gel de sílice, evaporando el eluato apropiado y triturando con éter de
dietilo.
vi) 2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
Se añadió ácido trifluoroacético (92 ml) a una solución agitada de 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato de di(terc-butilo) (352,55 g) en diclorometano (3,6 litros) a 21ºC, y se agitó la reacción durante 1,5 h. Se añadió solución acuosa de NaOH (1,75 litros) y tras 10 min, se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta obtener un aceite. Se almacenó éste bajo un alto vacío durante una noche y luego se trituró con hexano : éter (3 : 1) para proporcionar el producto crudo (226,61 g). Se purificó éste mediante recristalización a partir de éter de dietilo para proporcionar el compuesto del título (122,78 g). Se obtuvo más producto (61,5 g) de los licores madre mediante evaporación y cromatografía sobre un Biotage usando acetato de etilo al 15% en hexano. CL/EM T.R. = 3,37 min.
vii) (2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo
Se añadió lentamente una solución 2M de borano-sulfuro de dimetilo en THF (28 ml) a una solución 1M de (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1, 3,2]oxazaborol en tolueno (56 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió lentamente manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC una solución de 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamata de terc-butilo (108,2 g) en THF (1,3 litros) seguida por una solución 2M de borano-sulfuro de dimetilo en THF (252 ml) durante 50 min. Tras 1 h, se añadió HCl 2M (170 ml) con enfriamiento y se dividió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secó (MgSO_{4}). Se concentró la solución y se purificó el producto mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (800 g), eluyendo sucesivamente con hexano : acetato de etilo (4 : 1 luego 3 : 1) para proporcionar el compuesto del título (93,3 g), CL/EM T.R. = 3,31 min.
viii) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió (2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo (86,37 g) en DMF (600 ml) en gotas a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%; 11,9 g) en DMF (160 ml) con enfriamiento tal que la temperatura interna permaneció a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a 21ºC durante 2 h. Se volvió a enfriar la mezcla hasta 0ºC y se añadió HCl 2M (134 ml). Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo el producto con acetato de etilo dos veces. Se lavó la solución con salmuera dos veces, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (63,55 g) CL/EM T.R. = 2,66 min.
ix) Acetato de 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etilo
Se trató (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (651 mg) en DMF (15 ml) con hidruro de sodio (84 mg) bajo nitrógeno y se agitó durante 1 h. Se añadió una solución de acetato de 2-[4-(2-bromoetil)fenoxi]etilo (500 mg) en DMF (5 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h más. Entonces se concentró ésta al vacío y se elevó el residuo en EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). Se concentró la solución al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía (Biotage, 90 g), eluyendo con ciclohexano-EtOAc (2 : 1) para proporcionar el compuesto del título (355 mg). CL/EM T.R. = 3,26 min.
x) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Se trató acetato de 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etilo (3,7 g) en THF (100 ml) con KOSiMe_{3} (1,39 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Entonces se vertió la solución en tampón de fosfato (pH 6,5) y agua, se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,31 g). CL/EM T.R. = 2,91 min.
xi) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(3-nitrobencil)oxy]etoxi)fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Se trató (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona (1 g) en DMF (15 ml) con hidruro de sodio (167 mg) bajo nitrógeno y se agitó durante 15 min. Se añadió a esto bromuro de 3-nitrobencilo (721 mg) y se agitó la mezcla de reacción durante 20 h. Entonces se concentró la solución al vacío y se elevó el residuo en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (Biotage, 40 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (500 : 1) y luego con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (250 : 1) para proporcionar el compuesto del título (1,22 g). CL/EM T.R. = 3,57 min.
xii) (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se hidrogenó (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(3-nitrobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona (1,22 g) en EtOAc (20 ml) y EtOH (15 ml) sobre PtO_{2} (122 mg) a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 3 h. Entonces, se retiró el catalizador mediante filtración sobre Celite, se lavó con EtOAc y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (994 mg). CL/EM T.R. = 3,23 min.
xiii)N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}fenil)urea y diamida N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil)fenoxi)etoxi]metil)fenil)dicarbonímidica
Se trató una mezcla de (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (100 mg) y ácido acético (0,1 ml) en THF (1 ml) con una suspensión de cianato sódico (25 mg) en agua, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyó la solución en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3}, salmuera y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla de N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}fenil)urea y diamida N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}fenil)dicarbonímidica como una proporción 72 : 28, repectivamente. CL/EM T.R. = 3,15 min y 3,27 min.
xiv)N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)fenil]urea y diamida N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)fenil]dicarbonímidica
Se trató la mezcla de N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}fenil)urea y diamida N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}fenil)dicarbonimídica (135 mg) en THF (2 ml) con KOSiMe_{3} (123 mg) y se calentó la solución resultante a 75ºC bajo nitrógeno durante 1,5 h. Entonces se detuvo la mezcla de reacción con MeOH y se concentró al vacío. Se elevó el residuo en EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CLAR para proporcionar N-[3-({2-[4-(2-{((2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi)metil)fenil]urea (12 mg). CL/EM T.R. = 2,47 min y diamida N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)fenil]dicarbonimídico (6 mg). CL/EM T.R. = 2,58 min.
xv) Acetato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}urea
Se calentó N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}
metil)fenil]urea (12 mg) en ácido acético (1,5 ml) y agua (0,5 ml) a 75ºC durante 0,5 h. Entonces se concentró la solución al vacío y se azeotropizó con MeOH para proporcionar el compuesto del título (13 mg). CL/EM T.R. = 2,18 min. ES+ve 496 (MH)^{+}
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Ejemplo 2
Acetato de diamida N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil)dicarbonimídica
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,30 min. ES+ve 539 (MH)^{+}.
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Ejemplo 3
Acetato de 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-fluorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol i) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-(2-[(3-fluorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi). CL/EM T.R. = 3,62 min.
\newpage
ii) Acetato de 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-fluorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se trató (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(3-fluorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona (125 mg) en THF (1 ml) con KOSiMe_{3} y se calentó la solución resultante a 75ºC durante 2 h. Entonces se diluyó la solución en MeOH, se pasó a un cartucho SCX-2 (10 g) y luego se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, 5 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} 2M en MeOH (98 : 1 : 1) y luego con CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} 2M en MeOH (95 : 4 : 1) para proporcionar la base libre del compuesto del título. Se convirtió ésta en la sal de acetato usando ácido acético para proporcionar el compuesto del título (38 mg).
CL/EM T.R. = 2,56 min. ES+ve 456 (MH)^{+}.
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Ejemplo 4
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(3-metilbencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)fenol i) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(3-metilbencil)oxi]etoxi)fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 1 xi).
CL/EM T.R. = 3,69 min.
ii) Acetato de 2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(3-metilbencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 3 ii).
CL/EM T.R. = 2,62 min. ES+ve 452 (MH)^{+}.
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Ejemplo 5
Acetato de 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-clorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(Hidroximetil)fenol i) (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-Clorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 1 xi).
CL/EM T.R. = 3,73 min.
ii) Acetato de 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-clorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 3 ii).
CL/EM T.R. = 2,66 min. ES+ve 472/474 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Acetato de 4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol i) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 1 xi).
CL/EM T.R. = 3,90 min.
ii) Acetato de 4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 3 ii).
CL/EM T.R. = 2,75 min. ES+ve 564 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo 7
Acetato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil} acetamida i)N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}fenilo)acetamida
Se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 h una mezcla de (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona {Ejemplo 1 xii)} (100 mg), anhídrido acético (21 \mul) y N,N-diisopropiletilamina (67 \mul) en DCM (2 ml). Se diluyó luego la solución en DCM, se lavó dos veces con HCl 2M, NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (136 mg).
CL/EM T.R. = 3,24 min.
ii)N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)fenil]acetamida
Preparada usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,57 min
iii) Acetato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}acetamida
Preparado usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,20 min. ES+ve 495 (MH)^{+}.
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Ejemplo 8
Acetato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil} nicotinamida i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)etil}fenoxi)etoxi]metil}fenil)nicotinamida
Se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 h una mezcla de (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona {Ejemplo 1 xii)} (100 mg), clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (38 mg) y N,N-diisopropiletilamina (67 \mul) en DCM (2 ml). Se diluyó luego la solución en DCM, se lavó dos veces con HCl 2M, NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (136 mg).
CL/EM T.R. = 3,32 min.
ii) Acetato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil)amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}nicotinamida
Preparado usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 3 ii).
CL/EM T.R. = 2,34 min. ES+ve 558 (MH)^{+}.
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Ejemplo 9
Acetato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil]amin)etil}fenoxi}etoxi)metil]fenil}-2-furamida i)N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}fenil)-2-furamida
Preparada usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 8 i).
CL/EM T.R. = 3,44 min.
ii) Acetato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil]amin)etil}fenoxi}etoxi)metil]fenil}-2-furamida
Se trató N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}fenil)-2-furamida (34 mg) en THF (2 ml) con KOSiMe_{3} (18 mg), y se calentó la solución resultante a 75ºC durante 4 h. Se detuvo la mezcla de reacción con MeOH y se concentró al vacío. Se purificó entonces el residuo mediante CLAR, antes de disolver en ácido acético (1 ml) y agua (0,33 ml), y se calentó a 75ºC durante 20 min. Se concentró entonces la solución al vacío y se azeotropizó con MeOH para proporcionar el compuesto del título (3,4 mg).
CL/EM T.R. = 2,45 min. ES+ve 547 (MH)^{+}.
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Ejemplo 10
Acetato de 3-[(2-(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}benzonitrilo
Preparado usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 1 xi).
CL/EM T.R. = 3, 48 min.
ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzamida
Se trató benzonitrilo de 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metilo} (125 mg) en THF (3 ml) con KOSiMe_{3} (152 mg), y se calentó la solución resultante a 75ºC durante 4 h. Se detuvo la mezcla de reacción con MeOH y se concentró al vacío. Se elevó el residuo en EtOAc, se lavó con tampón de fosfato (pH = 6,5) y agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, 5 g) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} 2M en MeOH (196: 3: 1) y luego CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{3} 2M/MeOH (96: 3: 1) para proporcionar el compuesto del título (42 mg).
CL/EM T.R. = 2,40 min.
iii) Acetato de 3-[(2-(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida
Preparado usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,12 min. ES+ve 481 (MH)^{+}.
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Ejemplo 11
Acetato de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzonitrilo i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-l]etil}fenoxi)etoxi]metil}benzonitrilo
Preparado usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 1 xi).
CL/EM T.R. = 3,48 min.
ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzonitrilo
Preparado usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 10 ii), pero calentando la reacción a 75ºC sólo durante 2 h.
CL/EM T.R. = 2,67 min.
iii) Acetato de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzonitrilo
Preparado usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,47 min. ES+ve 463 (MH)^{+}.
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Ejemplo 12
Acetato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}metanosulfonamida i)N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil]fenil)metanosulfonamida
Se agitó una solución de (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-aminobenzil)oxi]etoxi}fenil)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 1 xii)) (117 mg) en piridina (10 ml) con cloruro de metanosulfonilo (39 mg) a 20ºC durante 90 min. Se dividió la mezcla de reacción entre NaHCO_{3} acuoso y DCM. Se secó la solución orgánica (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente al vacío hasta proporcionar el compuesto del título (138 mg).
CL/EM T.R. = 3,30 min.
ii)N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin)etil)fenoxi]etoximetil)fenil]metanosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,59 min.
iii) Acetato de N-{3-{(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi)etoxi)metil]fenil}metanosulfonamida
Preparado usando procedimientos similares a aquéllos descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2.37 min, ES+ve = 531 (MH)^{+}.
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Ejemplo 13
Acetato de 4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-benciloxi]etoxi]fenil}etil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol i) (5R)-3-(2-{2-[2-Benciloxi)etoxi]fenil}etil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se trató una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 1 viii) (503 mg) en DMF (10 ml) con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (97 mg) bajo nitrógeno durante 20 min. Se añadió una solución de 1-[2-(benciloxi)etoxi]-4-(2-bromoetil)benceno (676 mg) en DMF (5 ml), y se agitó la reacción durante 2 h más. Se concentró la solución al vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía (Biotage, 40 g) eluyendo con EtOAc-éter de petroleo (2 : 3) para proporcionar el compuesto del título (585
mg).
CL/EM T.R. = 3,66 min.
ii) (1R)-2-[(2{4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil}etil)amin]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 (xiv).
CL/EM T.R. = 2,77 min.
iii) Acetato de 4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil}etil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetilo)
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 (xv).
CL/EM T.R. = 2,47 min, ES+ve = 438 (MH)^{+}.
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Ejemplo 14
Acetato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}-N-fenilurea i)N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}fenil)-N-fenilurea
Se trató una mezcla agitada de (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (95 mg) en DCM (10 ml) bajo nitrógeno con fenilisocianato (0,04 ml), y se agitó la mezcla a 20ºC durante 4 h. Se añadió isopropanol (10 ml) y se agitó la mezcla durante 18 h. Se evaporaron los disolventes al vacío para proporcionar un residuo que fue purificado mediante EFS (5 g). La elución con EtOAc-ciclohexano (3 : 2) proporcionó el compuesto del título (104 mg).
CL/EM T.R. = 3,53 min.
ii)N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)fenil]-N-fenilurea
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv.
CL/EM T.R. = 2,75 min.
iii) Acetato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}-N-fenilurea
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv.
CL/EM T.R. = 2,75 min, ES+ve 572 (MH)^{+}.
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Ejemplo 15
Acetato de 4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(3-hidroxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol i) Metanosulfontato de 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil} fenoxi)etilo
Se trató una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona (450 mg) en DCM (20 ml) a 0ºC bajo nitrógeno con diisopropiletilamina (0,23 ml) seguida de cloruro de metanosulfonilo (0,09 ml), y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h. Se añadió solución de NaHCO_{3} saturada, y se agitó vigorosamente la mezcla durante 5 min. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con solución de NaHCO_{3} saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente al vacío para proporcionar el compuesto del título (528 mg).
CL/EM T.R. = 3,15 min.
ii) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}bencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Se trató una solución de (3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)metanol en DMF (5 ml) bajo nitrógeno con hidruro de sodio (18 mg, 60% en aceite), y se agitó la mezcla a 20ºC durante 15 min. Se añadió metanosulfonato de 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etilo (150 mg), y se agitó la mezcla a 20ºC durante 20 h. Se añadió solución tamponada con fosfato (20 ml, pH 6,5), y se extrajo la mezcla con EtOAc (30 ml). Se lavó el extracto orgánico con agua (2 x 20 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se evaporó el disolvente al vacío para proporcionar un residuo que fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice. La elución con EtOAc-éter de petróleo 40º-60º (1 : 1) proporcionó el compuesto del título (90 mg).
CL/EM T.R. = 4,07 min.
iii) Acetato de 4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(3-hidroxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 3 ii.
CL/EM T.R. = 2, 26 min, ES+ve 454 (MH)^{+}.
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Ejemplo 16
Acetato de 4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil}-1-metiletil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol i) 1-(4-([terc-Butil(dimetil)sifil]oxi}fenilo)acetona
Se añadió una solución de terc-cloruro de butildimetilsililo (13,6 g) en DMF (50 ml) en gotas a una solución agitada de 4-hidroxifenilacetona (12,5 g) e imidazol (9,0 g) en DMF (150 ml) a 20ºC bajo N_{2}. Tras 0,67 h, se añadió más terc-cloruro de butildimetilsililo (4,7 g), y se agitó la reacción durante 0,75 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se dividió el residuo entre Et_{2}O y agua. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre un Biotage (90 g) eluyendo con ciclohexano- Et_{2}O (9 : 1) para proporcionar el compuesto del título (17,5 g), ES+ve 282 (M^{+}NH_{4})^{+}
ii) (1R)-2-{[2-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metiletil]amin}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se añadió (triacetoxi)borohidruro de tetrametilamonio (0,94 g) a una solución agitada de (1R)-2-amino-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (0,49 g) y 1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)acetona (0,57 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió ácido acético (0,2 ml), y se agitó la reacción durante 18h a 20ºC. Se diluyó la mezcla con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre un Biotage (40 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} 2M en MeOH (150 : 8 : 1) para proporcionar el compuesto del título (0,84 g), ES+ve 472 (MH)^{+}
iii) (5R)-3-[(1R)-2-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metiletil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona y (5R)-3-[(1S)-2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metiletil-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,62 g) a una solución de (1R)-2-{[2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metiletil]amin}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (0,83 g) en THF (8 ml). Se agitó la mezcla durante 18 h a 20ºC, y se dividió entre Et_{2}O y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre un Biotage (40 g), eluyendo con ciclohexano-EtOAc (5 : 1 luego 3 : 1) para proporcionar (5R)-3-[(1S)-2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metiletil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,32 g); CL/EM T.R. = 4,17 min y (5R)-3-[(1R)-2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metiletil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,36 g); CL/EM T.R. = 4,15 min.
iv) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[(1S)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M; 0,65 ml) a una solución agitada de (5R)-3-[(1S)-2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metiletil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,294 g) en THF (3 ml). Tras agitar a 20ºC durante 0,5 h, se dividió la mezcla entre EtOAc (30 ml) y H_{2}O (30 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre un Biotage (40 g), eluyendo con ciclohexano-EtOAc (3 : 1) para proporcionar el compuesto del título (0,23 g), ES+ve 384 (MH)^{+}.
v) (5R)-3-((1S)-2-[4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil)-1-metiletil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió 2-bromoetiléter de bencilo (0,164 ml) a una mezcla agitada de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[(1S)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,27 g) y carbonato de cesio (0,48 g) en DMF (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 h a 20ºC, luego se dividió entre Et_{2}O (30 ml) y agua (30 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre un Biotage (8 g), eluyendo con ciclohexano-Et_{2}O (1 : 1) para proporcionar el compuesto del título (0,31 g), ES+ve 535 (M+NH_{4})^{+}.
vi) (1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil}-1-metiletil)amin]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Preparado usando un procedimiento similar a los descritos en el ejemplo 1 xiv; ES+ve 492 (MH)^{+}.
vii) Acetato de 4-(1R)-2-[((1S)-2-{4-(2-(benciloxi)etoxi]fenil}-1-metiletil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Preparado usando un procedimiento similar a los descritos en el ejemplo 1 xv; CL/EM T.R. = 2,52 min; ES+ve 452 (MH)^{+}.
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Ejemplo 17
Acetato de 4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil}-1-metiletil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol i) (5R)-3-(1R)-2-{4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil}-1-metiletil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 16 v; ES+ve 535 (M+NH_{4})^{+}.
ii) (1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil}-1-metiletil)amin]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-ilo)etanol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv; ES+ve 492 (MH)^{+}.
iii) Acetato de 4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}-1-metiletil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv; CL/EM T.R. = 2,52 min; ES+ve 452 (MH)^{+}.
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Ejemplo 18
3-[{2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzenosulfonamida i) 3-Hidroximetilbenzenosulfonamida
Se agitó ácido 3-(aminosulfonil)benzoico (2,18 g) con un enfriamiento de agua con hielo y bajo nitrógeno mientras se añadía complejo de borano-THF (32,5 ml) en gotas durante 15 min. Tras 2 h a 22ºC, se añadió más complejo de borano-THF (16 ml). Tras otras 2 h, se enfrió la mezcla con agua con hielo y se añadió metanol (40 ml) en gotas. Tras 15 min, se añadió ácido clorhídrico 2M (90 ml) y se dejó reposar la mezcla a 21ºC durante una noche. Se extrajo la solución 3 veces con acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas y se lavaron dos veces con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Se cargó esta solución en una columna de gel de sílice (200 g) y se hizo funcionar la columna con acetato de etilo y luego con metanol al 10% en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,595 g); CL/EM T.R. = 0,83 min.
ii) 3-(Hidroximetil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%; 0,315 g) a 3-hidroximetilbencenosulfonamida (0,67 g) con agitación en DMF (20 ml) bajo nitrógeno a 20ºC. Tras 15 min, se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,27 ml) y se continuó agitando durante 1,5 h. Se añadieron tampón de fosfato, pH 6,4, y acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa dos veces con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta obtener un aceite. Se cargó este aceite en diclorometano en una columna de gel de sílice (75 g) configurada en acetato de etilo al 10% en éter de petróleo a 40-60ºC. Se hizo funcionar la columna con esto, luego con acetato de etilo al 20%, 30% y 50% en éter de petróleo a 40-60ºC para proporcionar el compuesto del título (0,74 g); CL/EM T.R. = 4,00 min.
iii) 3-(Bromometil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida
Se agitó 3-(hidroximetil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida (0,735 g) con un enfriamiento de agua con hielo en diclorometano (32 ml) bajo nitrógeno, y se añadieron tetrabromuro de carbono (0,962 g) y trifenilfosfina (0,646 g) sucesivamente. Tras 5 min, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a 21ºC durante 4 h. Se vertió la mezcla en un cartucho de sílice de EFS (10 g). Se eluyó el cartucho con diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,21 g); CL/EM T.R. = 4,31 min.
iv) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi); CL/EM T.R. = 4,38 min.
v) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv); CL/EM T.R. = 3,50 min.
vi) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]bencenosulfonamida
Se calentó 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}me-
til)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida (0,015 g) a 75ºC durante 6 h en ácido acético (1,5 ml) y agua (0,75 ml). Se evaporó la solución hasta la sequedad y se volvió a evaporar dos veces con metanol para proporcionar el producto crudo (0,012 g). Esto se purificó mediante cromatografía de capa preparativa sobre una placa de sílice (20 x 20 cm) que fue realizada dos veces en diclorometano : etanol : solución de amoníaco 0,880; 25 : 8 : 1. Tras la elución de la banda necesaria usando metanol en diclorometano, se evaporó el eluato hasta la sequedad y se volvió a evaporar sucesivamente con ácido acético y metanol, y luego con metanol para proporcionar el compuesto del título (0,0037 g); CL/EM T.R. = 2,19 min. ES+ve 517 (MH)^{+}.
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Ejemplo 19
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil)amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isopropilben- cenosulfonamida i) 3-(Hidroximetil)-N-isopropilbencenosulfonamida
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%; 0,177 g) a 3-hidroximetilbencenosulfonamida (0,77 g) con agitación en DMF (15 ml) bajo nitrógeno a 21ºC. Tras 10 min, se añadió yoduro de isopropilo (0,45 ml) seguido por otros 0,3 ml transcurrida 1 h. Tras otras 2 h, se añadió más yoduro de isopropilo (0,2 ml). Tras 3 días, se añadió más dispersión en aceite de hidruro de sodio (0,08 g). Tras otro día, se vertió la solución en agua acidificada con ácido clorhídrico 2M y se extrajo el producto con acetato de etilo dos veces. Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se evaporaron hasta obtener un aceite. Se cargó este aceite en una columna de gel de sílice (60 g), y se eluyó la columna sucesivamente con acetato de etilo al 30%, 50% y 70% en éter de petróleo 40-60ºC para proporcionar el compuesto del título (0,527 g); CL/EM T.R. = 2,22 min.
ii) 3-(Hidroximetil)-N-isopropil-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a los usados en el ejemplo 18 ii); CL/EM T.R. = 3,75 min.
iii) 3-(Bromometil)-N-isopropil-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a los usados en el ejemplo 18 iii); CL/EM T.R. = 3,91 min.
iv) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi}metil}-N-isopropil-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil)bencenosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a los usados en el ejemplo 1 xi) CL/EM T.R. = 4,07 min.
v) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)-N-isopropil-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi)metil)bencenosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a los usados en el ejemplo 1 xiv); CL/EM T.R. = 3,26 min.
vi) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isopropil- bencenosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a los usados en el ejemplo 1 xv); CL/EM T.R. = 2,44 min. ES+ve 559 (MH)^{+}.
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Ejemplo 20
Acetato de ácido 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzoico i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil)benzoatodemetilo
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi) CL/EM T.R. = 3,66 min.
ii) Ácido 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzoico
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv); CL/EM T.R. = 2,70 min.
iii) Acetato de ácido 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzoico
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv); CL/EM T.R. = 2,32 min. ES+ve 482 (MH)^{+}.
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Ejemplo 21
Acetato de 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-fluorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol i) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(4-fluorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi).
CL/EM T.R. = 3,70 min.
ii) Acetato de 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-fluorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 3 ii).
CL/EM T.R. = 2,49 min. ES+ve 456 (MH)^{+}.
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Ejemplo 22
Acetato de 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol i) (5R)-3-[2-(4-{2-[(2,6-Diclorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi).
CL/EM T.R. = 3,79 min.
ii) Acetato de 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-Diclorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se trató (5R)-3-[2-(4-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (160 mg) en THF (4 ml) con KOSiMe_{3} (179 mg) y se calentó la solución resultante a 75ºC durante 2 h. Entonces se detuvo la mezcla de reacción con MeOH y se concentró al vacío. Luego se diluyó el residuo en MeOH y se purificó sobre un cartucho SCX-2 (10 g), eluyendo con EtOH seguido por NH_{3} acuoso al 10% en EtOH. Entonces se combinaron las fracciones de amoníaco y se concentraron al vacío. Se disolvió el residuo en ácido acético (3 ml) y agua, y se calentó a 75ºC durante 20 min. Entonces se concentró la solución al vacío y se azeotropizó con MeOH para proporcionar el compuesto del título (115 mg).
CL/EM T.R. = 2,49 min, ES+ve 506 (MH)^{+}
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Ejemplo 23
Formiato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}sulfamida y formiato de N-(terc-butoxicarbonil)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}sulfamida i)N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}fenil)sulfamida
Se enfrió una solución de clorosulfonilisociantao (34 mg) en DCM (1 ml) en hielo antes de añadir terc-butanol (0,023 ml). Se agitó entonces la mezcla durante 2 h cuando se añadió diisopropiletilamina (0,13 ml) y una solución de (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona {Ejemplo 1 xii)} (138 mg) en DCM (3 ml). Entonces se dejó calentar la solución resultante hasta la temperatura ambiente y reposar durante una noche. Luego se diluyó la solución en DCM, se lavó con tampón de fosfato (pH = 6,5) y agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Entonces se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, 5 g), eluyendo con ciclohexano-EtOAc (1 : 1) y luego con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (74 mg).
CL/EM T.R. = 3,57 min.
ii)N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin} etil)fenoxi]etoxi}metil)fenil]sulfamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,79 min.
iii) Formiato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}sulfamida y formiato de N-(terc-butoxicarbonil)-N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidro- ximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}sulfamida
Se calentó N-(terc-Butoxicarbonil)-N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)fenil]sulfamida (15 mg) en ácido acético (1,5 ml) y agua (0,5 ml) a 75ºC durante 0,5 h. Entonces se concentró la solución al vacío y se azeotropizó con MeOH. Se purificó el residuo mediante CLAR para proporcionar los compuestos del título formiato de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}sulfamida (1,5 mg); CL/EM T.R. = 2,21 min, ES+ve 532 (MH)^{+} y formiato de N-(terc-butoxicarbonil)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}sulfamida (0,9 mg).
CL/EM T.R. = 2,51 min ES+ve 630 (MH)^{+}.
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Ejemplo 24
Acetato de 4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)-1-hidroxietil]-2-(hidroxime- til)fenol i) (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(Ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió difenilfosfinferroceno (dppf) (84 mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) ) [Pd_{2}(dba)_{3}] (34 mg) a una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona {Ejemplo 6 i)} (400 mg) en N-metilpirrolidinona (3 ml) y Et_{3}N (0,5 ml). Entonces se purgó la solución con nitrógeno durante 15 min antes de añadir ciclopentilmercaptano (136 mg) y calentar a 60ºC durante 4 h. Se dejó entonces enfriar la solución hasta la temperatura ambiente antes de verterla en una solución acuosa de NaHCO_{3} y extraer con EtOAc. Luego se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (Biotage, 40 g) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (500 : 1) para proporcionar el compuesto del título (276 mg).
CL/EM T.R. = 4,08 min.
ii) (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(Ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se trató una solución de (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (276 mg) en EtOH (15 ml) y agua (5 ml) con peryodato de sodio (391 mg), y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 h. Se concentró la solución al vacío antes de verterla en agua y extraer con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (278 mg).
CL/EM T.R. = 3,42 min.
iii) (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(Ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se enfrió una solución de (5R)-3-(2-[4-(2-([3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi)etoxi)fenil]etil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (56 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) en baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (30 mg), y se dejó calentar la solución resultante hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se lavó entonces la solución con sulfito de sodio, para eliminar cualquier exceso de peróxido, y con agua. Entonces se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (70 mg). CL/EM T.R. = 3,70 min.
iv) (1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,91 min.
v) Acetato de 4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)-1-hidroxietil]-2-(hi- droximetil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,62 min ES+ve 570 (MH)^{+}.
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Ejemplo 25
Acetato de 4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)-1-hidroxietil]-2-(hidroxime- til)fenol i) 1R-2-({2-[4-(2-{[3-(Ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv) usando (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona {Ejemplo 24 ii)}. CL/EM T.R. = 2,73 min.
ii) Acetato de 4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)-1-hidroxietil-2-(hidro- ximetil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,37 min.
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Ejemplo 26
Acetato de 4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(4-isopropoxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol i) (4-Isopropoxifenil)metanol
Se trató en porciones con hidruro de sodio (355 mg) alcohol 4-hidroxibencilíco (1 g) en DMF (10 ml) bajo nitrógeno a 0ºC. Se agitó la solución resultante durante 0,5 h antes de añadir bromuro de isopropilo (0,99 g), y se agitó la solución durante 18 h más. Entonces se añadió tampón de fosfato (pH = 6,5) y se extrajo la solución con EtOAc. Luego se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (Biotage, 90 g), eluyendo con éter de petróleo-EtOAc (4 : 1) a 40-60ºC para proporcionar el compuesto del título (931 mg).
CL/EM T.R. = 2,51 min.
ii) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(4-isopropoxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Se trató una solución de (4-isopropoxifenil)metanol (93 mg) en DMF (2 ml) con hidruro de sodio (27 mg) bajo nitrógeno y se agitó durante 0,5 h. A esto se añadió metanosulfonato de 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etilo (357 mg) {Ejemplo 15 i)} y se agitó la solución resultante durante 18 h bajo nitrógeno. Entonces se diluyó la solución en EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (Biotage, 40 g), eluyendo con éter de petróleo-EtOAc (2 : 1) a 40-60ºC para proporcionar el compuesto del título (156 mg). CL/EM T.R. = 3,76 min.
iii) Acetato de 4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(4-isopropoxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 22 ii).
CL/EM T.R. = 2,56 min ES+ve 496 (MH)^{+}.
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Ejemplo 27
Acetato de 4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(4-hidroxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol i) (4-{[2-(Trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)metanol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 26 i).
CL/EM T.R. = 3,42 min.
ii) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}bencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 26 ii).
CL/EM T.R. = 4,09 min.
iii) Acetato de 4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(4-hidroxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol
Se trató (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}bencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona (287 mg) en THF (5 ml) con KOSiMe_{3} (570 mg), y se calentó la solución resultante a 75ºC durante 3 h. Entonces se detuvo la reacción en MeOH y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (SCX-2, dos cartuchos de 10 g), eluyendo con MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2} y luego NH_{3} 2M 10% en MeOH-CH_{2}Cl_{2}. Entonces se disolvió el residuo en AcOH (3 ml) y agua (1 ml) y se calentó a 75ºC durante 2 h. Se concentró entonces la solución al vacío y se azeotropizó con MeOH. Se purificó el residuo mediante CLAR para proporcionar la sal de formiato del compuesto del título. Se convirtió ésta en la sal de acetato disolviendo en ácido acético y evaporando bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto del título (14 mg).
CL/EM T.R. = 2,34 min ES+ve 454 (MH)^{+}
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Ejemplo 28
Acetato de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-iso- propilbenzamida i) 2-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)etanol
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 145 mg) en porciones a una solución de 4-(2-hidroxietil)fenol (502 mg) en THF (15 ml), y se agitó la mezcla a 20ºC durante 30 min. Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (547 mg) y se agitó la mezcla durante 75 min. Se añadió solución de tampón de fosfato (pH 6,5) y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secaron los extractos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente al vacío para proporcionar un residuo que fue purificado mediante EFS (10 g). La elución con DCM-ciclohexano (1 : 3), luego con DCM y luego con EtOAc proporcionó el compuesto del título (658 mg).
CL/EM T.R. = 3,62 min.
ii) Metanosulfonato de 2-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)etilo
Se trató una solución de 2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)etanol (653 mg) y diisopropiletilamina (1,8 ml) en DCM (15 ml) a 0ºC bajo nitrógeno con cloruro de metanosulfonilo (0,44 ml), y se agitó la mezcla a 0ºC durante 6 h. Se añadió solución saturada de NaHCO_{3} y se agitó la mezcla durante 15 min. Se añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con DCM. Se secó el extracto (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente al vacío para proporcionar el compuesto del título (904 mg).
CL/EM T.R. = 3,85 min.
iii) [4-(2-Bromoetil)fenoxi](terc-butil)dimetilsilano
Se trató una solución de metanosulfonato de 2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)etilo (1,064 g) en acetonitrilo (35 ml) con bromuro de tetrabutilamonio (2,346 g) a 50ºC durante 2,5 h. Se enfrió la mezcla hasta 20ºC y se evaporó el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en EtOAc, y se lavó la solución resultante con agua y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío proporcionó el compuesto del título (991 mg).
CL/EM T.R. = 4,22 min.
iv) (1R)-2-{[2-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)etil]amin}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se trató una solución de [4-(2-bromoetil)fenoxi](terc-butil)dimetilsilano (479 mg) en DMF (20 ml) bajo nitrógeno con (1R)-2-amin-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (678 mg), y se agitó la mezcla a 20ºC durante 9,5 h. Se añadió solución de tampón de fosfato (pH 6,5) y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó el extracto con agua y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío proporcionó un residuo que fue purificado mediante EFS (10 g). La elución con DCM, luego con DCM-EtOH-solución de amoníaco 0,880 (300 : 8 : 1), luego con (150 : 8 : 1) proporcionó el compuesto del título (991 mg).
CL/EM T.R. = 3,13 min.
v) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Se trató una solución de (1R)-2-{[2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)etil]amin}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (4,803 g) en THF (100 ml) bajo nitrógeno con 1,1'-carbonildiimidazol (1,702 g), y se agitó la mezcla a 20ºC durante 21,5 h. Se añadió agua (125 ml), se agitó la mezcla durante 10 min y luego se extrajo con Et_{2}O. Se secó el extracto (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en THF (60 ml) y se trató con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,0M; 15,95 ml). Se agitó la mezcla a 20ºC durante 100 min, se añadió agua (30 ml) y se extrajo la mezcla con Et_{2}O. Se lavó el extracto con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente al vacío para proporcionar un residuo que fue purificado mediante cromatografía sobre un cartucho Biotage (90 g). La elución con EtOAc-éter de petróleo (2 : 3) proporcionó el compuesto del título (2,82 g). CL/EM T.R. = 3,01 min; ES +ve 370 (MH)^{+}.
vi) 3-[(2-Hidroxietoxi)metil]benzonitrilo
Se trató en porciones una solución de etilenglicol (7,5 g) en DMF (50 ml) bajo nitrógeno a 0ºC con hidruro de sodio (1,35 g) y se agitó durante 0,5 h. Se añadió entonces bromuro de 3-cianobencilo (4,74 g), y se dejó calentar la solución hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 4 h. Se concentró entonces la solución al vacío para eliminar la DMF. Se elevó el residuo en EtOAc, se lavó con tampón de fosfato (pH = 6,5) y agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó entonces el residuo mediante cromatografía (Biotage, 2 x 90 g), eluyendo con éter de petróleo-EtOAc (1 : 1) a 40-60ºC para proporcionar el compuesto del título (2,62 g). CL/EM T.R. = 2,07 min.
vii) 3-[(2-Hidroxietoxi)metilbenzoato de metilo
Se trató una solución de 3-[(2-hidroxietoxi)metil]benzonitrilo (1 g) en MeOH (20 ml) con H_{2}SO_{4} (10 ml) conc. a 0ºC. Se dejó entonces calentar la solución hasta la temperatura ambiente antes de calentar a reflujo durante 10 h. Se añadió carbonato de sodio acuoso para neutralizar la solución enfriada antes de extraer con EtOAc. Se lavaron entonces las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. Se purificó entonces el residuo mediante cromatografía (Biotage, 90 g), eluyendo con éter de petróleo-EtOAc (3 : 2) a 40-60ºC para proporcionar el compuesto del título (650 mg). CL/EM T.R. = 2,33 min.
viii) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}benzoato de metilo
Se disolvieron (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona {Ejemplo 28 v)} (300 mg), 3-[(2-hidroxietoxi)metil]benzoato de metilo (340 mg) y trifenilfosfina (642 mg) en DCM (10 ml), y se agitó durante 15 min. A esto, se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (612 mg) y se agitó la solución durante 16 h. Entonces se diluyó la solución en DCM, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (Biotage, 90 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (250 : 1) para proporcionar el compuesto del título (450 mg). CL/EM T.R. = 3,62 min.
ix) Ácido 3-{[2-(4-(2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil)fenoxi)etoxi]metil}benzoico
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 x).
CL/EM T.R. = 3,45 min.
x) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil]-N-isopropilbenzamida
Se enfrió una solución de ácido 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}benzoico (90 mg) e isopropilamina (9,7 mg) en DMF (2 ml) hasta 0ºC y se trató con diisopropiletilamina (0,057 ml) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) (62 mg). Entonces se agitó esto durante 8 h antes de diluir en EtOAc y lavar consecutivamente con HCl 2M, NaHCO_{3} (ac.) y salmuera. Se secaron entonces las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (112 mg). CL/EM T.R. = 3,36 min.
xi) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)-N-isopropilbenzamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,60 min.
xii) Acetato de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isopropilbenzamida
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,34 min ES+ve 523 (MH)^{+}.
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Ejemplo 29
Acetato de N-ciclohexil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida i)N-Ciclohexil-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}benzamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 28 x).
CL/EM T.R. = 3,65 min.
ii) N-Ciclohexil-3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin)etil)fenoxi]etoxi}metil)benzamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,78 min.
iii) Acetato de N-ciclohexil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil)amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,57 min ES+ve 563 (MH)^{+}.
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Ejemplo 30
Acetato de N-ciclohexil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]bencenosulfonamida i) Ácido 3-[(ciclohexilamin)sulfonil]benzoico
Se trató una mezcla de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (2,00 g) y DCM (20 ml) bajo nitrógeno a 0ºC con ciclohexilamina (3,63 ml), y se agitó la mezcla a 0ºC durante 0,5 h. Se evaporó el disolvente al vacío y se trató el residuo con solución de hidrógenosulfato de potasio 1M (50 ml), y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,28 g).
CL/EM T.R. = 3,16 min.
ii) N-Ciclohexil-3-(hidroximetil)bencenosulfonamida
Se trató en gotas una solución de ácido 3-[(ciclohexilamin)sulfonil]benzoico (2,25 g) en THF (100 ml) bajo nitrógeno a 0ºC con solución de borano 1M-THF (23,82 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 0,5 h y luego a 20ºC durante 72 h. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió MeOH (20 ml) en gotas. Se agitó la mezcla durante 15 min y luego se añadió ácido clorhídrido 2N (50 ml), y se dejó calentar la mezcla hasta 20ºC. Se eliminó la mayor parte de los disolventes orgánicos mediante evaporación al vacío y se extrajo la fase acuosa residual con EtOAc (2 x 40 ml). Se secaron los extractos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente al vacío. Se purificó el residuo mediante EFS sobre alúmina (10 g, activada, neutra, Brockmann 1). La elución con MeOH-diclorometano (1 : 20) proporcionó el compuesto del título (1,944 g).
CL/EM T.R. = 2,95 min.
iii)N-Ciclohexil-3-(hidroximetil)-N-{[2-(trimetilsili)etoxi)metil}bencenosulfonamida
Se trató una solución de N-ciclohexil-3-(hidroximetil)bencenosulfonamida (1,744 g) en DMF (30 ml) bajo nitrógeno con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 311 mg) y se agitó la mezcla a 20ºC durante 0,5 h. Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,15 ml), y se agitó la mezcla durante 2 h más a 20ºC. Se añadieron solución de tampón de fosfato (pH 6,5; 50 ml) y agua (50 ml), y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados con agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío proporcionó un residuo que fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice. La elución con EtOAc-éter de petróleo (3 : 7) proporcionó el compuesto del título (1,917 g).
CL/EM T.R. = 3,83 min.
iv) Bencenosulfonamida de N-ciclohexil-3-{[2-(4--{2[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo}
Se trató una solución de bencenosulfonamida N-ciclohexil-3-(hidroximetil)-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo} (207 mg) en DMF (5 ml) bajo nitrógeno con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 24 mg), y se agitó la mezcla a 20ºC durante 15 min. Se añadió una solución de metanosulfonato de 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etilo [Ejemplo 15 i) ] (170 mg) en DMF (3 ml), y se agitó la mezcla a 20ºC durante 18 h. Se añadieron solución de tampón de fosfato (pH 6,5; 15 ml) y agua (15 ml), y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados con agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío proporcionó un residuo que fue purificado mediante cromatografía Flashmaster sobre gel de sílice. La elución con EtOAc-ciclohexano (2 : 3) proporcionó el compuesto del título (125 mg).
CL/EM T.R. = 4,35 min.
v) Bencenosulfonamida de N-ciclohexil-3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv.
CL/EM T.R. = 3,52 min.
vi) Acetato de N-ciclohexil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi)etoxi)metil]bencenosulfonamida
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv.
CL/EM T.R. = 2,66 min; ES +ve 599 (MH)^{+}.
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Ejemplo 31
Acetato de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi)etoxi)metil]-N-metil- bencenosulfonamida i) Ácido 3-[(Metilamin)sulfonil]benzoico
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 30 i).
CL/EM T.R. = 2,14 min.
ii) 3-(Hidroximetil)-N-metilbencenosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 30 ii).
CL/EM T.R. = 1,86 min.
iii) 3-(Hidroximetil)-N-metil-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 30 iii). CL/EM T.R. = 3,50 min.
iv) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}-N-metil-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 30 iv). CL/EM T.R. = 3,98 min.
v) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)-N-metil-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metilbencenosulfonamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv.
CL/EM T.R. = 3,21 min.
vi) Acetato de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi)etoxi)metil]-N-metilbencenosulfonamida
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv.
CL/EM T.R. = 2,29 min, ES +ve 531 (MH)^{+}.
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Ejemplo 32
Acetato de 4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)etil]-2-(hidroximetil)fenol i) 3-(isopropiltio)fenil]metanol
Se agitó alcohol 3-yodobencilíco (1,40 g) con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,08 g) y 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno (0,09 g) en N-metilpirrolidona (20 ml) y trietilamina (10 ml) a 21ºC durante 10 min mientras se burbujeaba nitrógeno. Se añadió mercaptano de i-propilo (0,83 ml) y se calentó la mezcla hasta 60ºC durante 2 h. Se dividió la mezcla entre éter de dietilo y agua, y se extrajo la capa acuosa con más éter de dietilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se destilaron los volátiles en un baño de vapor. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (50 g) en éter de dietilo-éter de petróleo (40-60ºC) (1 : 9, y luego 1 : 4) para proporcionar el compuesto del título (0,973 g).
CL/EM T.R. = 2,93 min.
ii) 1-(Bromometil)-3-(isopropiltio)benceno
Se agitó [3-(isopropiltio)fenil]metanol (0,365 g) con tribromuro de fósforo (0,19 ml) en diclorometano (10 ml) a 21ºC durante 2 h. Se lavó la solución con agua más bicarbonato sódico y se volvió a extraer la capa acuosa con diclorometano. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (0,226 g).
CL/EM T.R. = 3,64 min.
iii) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[4-(2-{{3-(isopropiltio)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi).
CL/EM T.R. = 3,89 min.
iv) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 24 ii).
CL/EM T.R. = 3,29 min.
v) (1R)-1-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfinil)bencil]oxi)etoxi)fenil]etil} amin)etanol
Se agitó (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona (0,07 g) con trimetilsilanolato de potasio (0,14 g) en THF (5 ml) bajo reflujo durante 2,5 h. Tras enfriar, se diluyó la mezcla con diclorometano y se vertió en un cartucho de sílice de Bond Elut de 10 g que fue eluído sucesivamente con diclorometano, luego con diclorometano : etanol : solución de amoníaco 0,880 (100 : 8 : 1 y luego 50 : 8 : 1) para proporcionar el compuesto del título (0,031 g).
CL/EM T.R. = 2,61 min.
vi) Acetato de 4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)etil]-2-(hidro- ximetil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,26 min ES+ve 528 (MH)^{+}.
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Ejemplo 33
Acetato de 4-[(1R-hidroxi-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfonil)bencil]oxi)etoxi)fenil]etil}amin)etil]-2-(hidroximetil)fenol i) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 24 iii).
CL/EM T.R. = 3,43 min.
ii) (1R)-1-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfonil)bencil]oxi)etoxi)fenil]etil)amin)etanol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 32 v).
CL/EM T.R. = 2,63 min.
iii) Acetato de 4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)etil]-2-(hidro- ximetil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,33 min ES+ve 545 (MH)^{+}.
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Ejemplo 34
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amin)etil]fenol i) 1-(2-Bromoetil)-4-(4-fenilbutoxi)benceno
Se trató una solución de 2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etanol (120 mg) y tetrabromuro de carbono (250 mg) en DCM (7 ml) bajo nitrógeno con trifenilfosfina (175 mg), se agitó la mezcla a 20ºC durante 18 h, y luego se aplicó la mezcla a un cartucho de EFS (5 g). La elución con DCM proporcionó un aceite que fue purificado en mayor profundidad mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice. La elución con Et_{2}O-éter de petróleo (1 : 20) proporcionó el compuesto del título (1,917 g).
CL/EM T.R. = 4,06 min.
ii) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se trató una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (82 mg) en DMF bajo nitrógeno con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 16 mg) y se agitó la mezcla a 20ºC durante 10 min. Se añadió una solución de 1-(2-bromoetil)-4-(4-fenilbutoxi)benceno (110 mg) en DMF (1 ml), y se agitó la mezcla a 20ºC durante 2 h. Se añadieron solución de tampón de fosfato (pH 6,5; 10 ml) y agua (20 ml), y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados con agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío proporcionó un residuo que fue purificado parcialmente mediante EFS (5 g). La elución con DCM, luego con EtOAC-ciclohexano (1 : 1) proporcionó material que fue purificado en mayor profundidad mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice. La elución con EtOAc-éter de petróleo (3 : 2) proporcionó el compuesto del título (75 g).
CL/EM T.R. = 3,92 min.
iii) (1R)-1-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etanol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv.
CL/EM T.R. = 2,99 min.
iv) Acetato de 2-(hidroximetil)-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amin)etil]fenol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv.
CL/EM T.R. = 2,84 min. ES+ve 436 (MH)^{+}.
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Ejemplo 35
Acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-{(2-{4-[4-(3-hidroxifenil)butoxi]fenil)etil)amin]etil)-2-(hidroximetil)fenol i) Acetato de 3-(4-hidroxibut-1-inil)fenilo
Se trató una solución de acetato de 3-yodofenilo (5,6 g) (J. Org. Chem. 1983, 48, 1542-4) en acetonitrilo (100 ml) con (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (673 mg) y Cul (368 mg), y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió 3-Butin-1-ol (1,78 g) y se agitó la mezcla de reacción durante 20 h más, y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, gradiente de ciclohexano a DCM) para proporcionar el compuesto del título. CL/EM T.R. = 2,54 min.
ii) Acetato de 3-(4-hidroxibutil)fenilo
Se hidrogenó una solución de acetato de 3-(4-hidroxibut-1-inil)fenilo (4,47 g) sobre Pd al 5% sobre carbono en acetato de etilo (100 ml) y etanol (100 ml) durante 20 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite bajo nitrógeno, y se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, gradiente de ciclohexano a EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. CL/EM T.R. = 2,64 min.
iii) Acetato de 3-(4-bromobutil)fenilo
Se trató una solución de acetato de 3-(4-hidroxibutil)fenilo (416 mg) en DCM (10 ml) con tetrabromuro de carbono (1,16 g) y trifenilfosfina (791 mg), y se agitó a la temperatura ambiente durante 15 min antes de su concentración al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, DCM-bencina 1: 1) para proporcionar el compuesto del título.
CL/EM T.R. = 3,58 min.
iv) Acetato de 3-{4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)butil]fenilo
Se trató una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 28 v) (37 mg) en DMF seca (0,4 ml) con carbonato de cesio (65 mg) y acetato de 3-(4-bromobutil)fenilo (0,2 mmol) como una solución en DMF (0,5 ml). Se añadió más DMF (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío en un Genevac. Se suspendió el residuo en cloroformo y se filtró para eliminar las sales orgánicas. Se añadió el filtrado a la parte superior de un cartucho de NH_{2}-propilo pre-acondicionado (1 g). Se lavó el cartucho con cloroformo y metanol, y se eluyó el compuesto del título con NH_{3} 2M-MeOH.
CL/EM T.R. = 3,86 min.
v) Acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{4-[4-(3-hidroxifenil)butoxi]fenil}etil)amin]etil}-2-(hidroximetil)fenol
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 3 ii).
CL/EM T.R. = 3,81 min; ES+ve m/z 451 (MH)^{+}.
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Ejemplo 36
Acetato de 4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol i) [4-(3-Bromofenil)butoxi](terc-butil)difenilsilano
Se trató una solución de 4-(3-bromofenil)butan-1-ol (5 g) (WO 0266422 A1) en DMF seca con imidazol (1,8 g) y cloruro de terc-butildifenilsililo (7,2 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se dividió la mezcla de reacción entre agua y EtOAc. Se lavó la fase orgánica con HCl 2M, agua, NH_{4}Cl (aq) sat., agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, gradiente entre ciclohexano y ciclohexano-EtOAc (5 : 1) para proporcionar el compuesto del título. CL/EM T.R. = 4,82 min.
ii)terc-Butil{4-[3-(ciclopentiltio)fenil]butoxi}difenilsilano
Preparado usando procedimientos similares a los descritos durante Ejemplo 24 i).
CL/EM T.R. = 4.94 min.
iii)terc-Butil{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}difenilsilano
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 24 ii.
CL/EM T.R. = 4,45 min.
iv) 4-[3-(Ciclopentilsulfinil)fenil]butan-1-ol
Se trató una solución de terc-butil{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxildifenilsilano (690 mg) en THF seco (10 ml) con una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (1M; 3 ml), y se agitó la mezcla de reacción resultante a la temperatura ambiente durante 5 h antes de su concentración al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, Gradiente entre ciclohexano y EtOAc) para proporcionar el compuesto del título.
CL/EM T.R. = 2,64 min.
v) 1-(4-Bromobutil)-3-(ciclopentilsulfinil)benceno
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 iii).
CL/EM T.R. = 3,48 min.
vi) (5R)-3-[2-(4-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}fenil)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 iv).
CL/EM T.R. = 3,81 min.
vii) Acetato de 4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidro- ximetil)fenol
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 3 ii).
CL/EM T.R. = 2,74 min. ES+ve m/z 552 (MH)^{+}.
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Ejemplo 37
Acetato de 4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-diclorofenil)butoxi]fenil}etil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol i) 4-(2,6-diclorofenil)but-3-in-1-ol
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 i).
CL/EM T.R. = 3,06 min.
ii) 4-(2,6-diclorofenil)butan-1-ol
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 ii).
CL/EM T.R. = 3,22 min.
iii) 2-(4-Bromobutil)-1,3-diclorobenceno
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 iii).
CL/EM T.R. = 4,17 min.
iv) (5R)-3-(2-{4-[4-(2,6-Diclorofenil)butoxi]fenil}etil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 iv).
CL/EM T.R. = 4,26 min.
v) Acetato de 4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-diclorofenil)butoxi]fenil]etil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 3 ii).
CL/EM T.R. = 3,00 min. ES+ve m/z 504 (MH)^{+}.
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Ejemplo 38
Acetato de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil)amin)etil]fenoxi}butil)bencenosulfonamida i) 3-(4-Hidroxibut-1-inil)bencenosulfonamida
Preparada mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 i).
CL/EM T.R. = 2,17 min.
ii) 3-(4-Hidroxibutil)bencenosulfonamida
Preparada mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 ii).
CL/EM T.R. = 2,14 min.
iii) Metanosulfonato de 4-[3-(aminosulfonil)fenil]butilo
Se trató una solución de 3-(4-hidroxibutil)bencenosulfonamida (458 mg) en THF seco (10 ml) con trietilamina (0,307 ml) y se enfrió la solución resultante hasta 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,17 ml) en gotas. Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos más. Se dividió la mezcla de reacción entre HCl 1M ac. y EtOAc. Se lavó la fase acuosa con EtOAc. Se secó la fase orgánica combinada (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. CL/EM T.R. = 2,67 min.
iv) 3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)butil]bencenosulfonamida
Preparada mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 iv).
CL/EM T.R. = 3.56 min.
v) Acetato de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butil)bencenosulfonamida
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,21 min. ES+ve m/z 515 (MH)^{+}.
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Ejemplo 39
Acetato de N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butil)fenil]urea i) 3-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi)butil)anilina
Se trató una solución de 4-(3-aminofenil)butan-1-ol [Hua Hsueh Hsueh Pao 1964, 30, 166-75. CAN 61: 47615] (3,66 g) en DMF seca (30 ml) con imidazol (1,66 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (3,5 g). Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se dividió el residuo entre NH_{4}Cl sat. (aq) y acetate de etilo. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavó la fase orgánica combinada con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío.. Se purificó el residuo mediante cromatografía (Biotage, Éter de petróleo-EtOAc 9 : 1) para proporcionar el compuesto del título.
CL/EM T.R. = 3,89 min.
ii)N-[3-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}butil)fenil]urea
Se trató una solución de 3-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)anilina (5,16 g) en DCM seco (50 ml) en gotas con una solución de isocianato de tricloroacetilo (2,36 ml) en DCM seco (6 ml) durante 10 min. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 10 min antes de añadir NaOH 2M (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 70ºC durante 5 h y a la temperatura ambiente durante 16 h. Se extrajo la fase acuosa con DCM, y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (Biotage, EtOAc-bencina 2 : 1) para proporcionar el compuesto del título. CL/EM T.R. = 3,78 min.
iii)N-[3-(4-hidroxibutil)fenil]urea
Se trató una solución de N-[3-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)fenil]urea (5,67 g) en THF (50 ml) con TFA (13,56 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más TFA (5 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas más. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se co-evaporó el residuo con metanol, y luego se suspendió en metanol y se calentó a reflujo durante 20 h antes de su concentración al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, DCM-MeOH 9 : 1) para proporcionar el compuesto del título.
CL/EM T.R. = 2,14 min.
iv) Metanosulfonato de 4-{3-[(aminocarbonil)amin]fenil}butilo
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 38 iii).
CL/EM T.R. = 2,65 min.
v)N-{3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)butil]fenil}urea
Preparada mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 iv).
CL/EM T.R. = 3,56 min.
vi) Acetato de N-[3-(4-{4-2-((2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butil)fenil]urea
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 3 ii).
CL/EM T.R. = 2,23 min. ES+ve m/z 494 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Acetato de ácido 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butil)benzoico i) Ácido 3-(4-hidroxibut-1-inil)benzoico
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 i).
CL/EM T.R. = 2,48 min.
ii) Ácido 3-(4-Hidroxibutil)benzoico
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 ii).
CL/EM T.R. = 2,48 min.
iii) 3-(4-hidroxibutil)benzoato de bencilo
Se trató una solución de ácido 3-(4-hidroxibutil)benzoico (100 mg) en DMF seca (10 ml) con diisopropiletilamina (0,134 ml) y bromuro de bencilo (106 mg), y se agitó la mezcla de reacción durante 65 h. Se dividió la mezcla de reacción entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl (ac.) sat., se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, gradiente de ciclohexano to ciclohexano-EtOAc 1 : 1) para proporcionar el compuesto del título.
CL/EM T.R. = 3,38 min.
iv) 3-(4-bromobutil)benzoato de bencilo
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 iii).
CL/EM T.R. = 4,01 min.
v) 3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)butil]benzoato de bencilo
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 iv).
CL/EM T.R. = 4,10 min.
vi) Ácido 3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin)etil)fenoxi]butil)benzoico
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,89 min.
vii) Acetato de ácido 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butil)benzoico
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,58 min. ES+ve m/z 479 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
Acetato de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butil)benzonitrilo i) 3-(4-bromobutil)benzonitrilo
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35iii) a partir de 3-(4-hidroxibutil)benzonitrilo [Hua Hsueh Hsueh Pao 1964, 30, 166-75. CAN 61: 47615]. CL/EM T.R. = 3,50 min.
ii) 3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)butil]benzonitrilo
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 35 iv).
CL/EM T.R. = 3,74 min.
iii) 3-{4-(4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]butil)benzonitrilo
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,86 min.
iv) Acetato de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butil)benzonitrilo
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,64 min. ES+ve m/z 461 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
Acetato de 3-(4-{4-[-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butil)benzamida i) 3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin)etil)fenoxi]butil}benzamida
Preparada mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 10 ii).
CL/EM T.R. = 2,63 min.
ii) Acetato de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butil)benzamida
Preparado mediante procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,34 min. ES+ve m/z 479 (MH)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 43
Acetato de ácido 3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-carboxílico i) 3'-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-el]etil)fenoxi)etoxi]metil]-1,1'-bifenil-3-carboxilato de metilo
Se calentó una mezcla de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona {Ejemplo 6 i)} (150 mg), ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborónico (47 mg), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (6 mg) y carbonato de sodio 2N (7 ml) en dimetoxietano (10 ml) a 85ºC durante 1 h. Entonces se diluyó la solución en EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (Biotage, 40 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (200 : 1) para proporcionar el compuesto del título (128 mg).
CL/EM T.R. = 3,99 min.
ii) Ácido 3'-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)-1,1'-bifenil-3-carboxílico
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,92 min.
iii) Acetato de ácido 3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-carboxílico
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,78 min. ES+ve 558 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
Acetato de N-butil-3-{(2-(4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida i)N-Butil-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}benzamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 28 x).
CL/EM T.R. = 3,42 min.
ii)N-Butil-3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,65 min.
iii) Acetato de N-butil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi)etoxi)metil]benzamida
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,41 min. ES+ve 537 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
Acetato de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi)etoxi)metil]-N-pentil- benzamida i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}-N-pentilbenzamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 28 x).
CL/EM T.R. = 3,55 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)-N-pentilbenzamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1xiv).
CL/EM T.R. = 2,76 min.
iii) Acetato de 3-[(2-(4-[2-({(2R)-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil))fenil]etil)amin)etil]fenoxi)etoxi}metil)-N-pentilbenzamida
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,51 min. ES+ve 551 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
Acetato de 3[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isobu- tilbenzamida i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-el]etil}fenoxi)etoxi]metil)-N-isobutil]benzamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 28 x).
CL/EM T.R. = 3,42 min.
ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin)etil)fenoxi]etoxi)metil)-N-isobutilbenzamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,72 min.
iii) Acetato de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isobutilbenzamida
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,38 min. ES+ve 537 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
Acetato de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil)amin)etil]fenoxi)etoxi)metil]-N-iso- pentilbenzamida i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}fenoxi)etoxi]metil}-N-isopentilbenzamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 28 x).
CL/EM T.R. = 3,52 min.
ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzoidioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)-N-isopentilbenzamida
Preparada usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xiv).
CL/EM T.R. = 2,78 min.
iii) Acetato de 3-[(2-{4-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil]amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isopentilbenzamida
Preparado usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 xv).
CL/EM T.R. = 2,52 min ES+ve 551 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida i) Metanosulfonato de 2-[(3-cianobencil)oxi]etilo
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,14 ml) en gotas a una solución de 3-[(2-hidroxietoxi)metil]benzonitrilo (ejemplo 28 vi) (6,00 g) y diisopropiletilamina (11,8 ml) en diclorometano (100 ml) a 0ºC, y se dejó agitando la mezcla durante 2 h. Se dividió la mezcla resultante entre diclorometano e hidrógenocarbonato de sodio saturado. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (8,5 g).
CL/EM T.R. = 2,58 min.
ii) 3-((2-Bromoetoxi)metil]benzonitrilo
Se calentó una mezcla de metanosulfonato de 2-[(3-cianobencil)oxi]etilo (6,83 g) y bromuro de tetrabutilamonio (17,2 g) en acetonitrilo (250 ml) a 50ºC durante 18 h. Se añadió más bromuro de tetrabutilamonio (5,00 g) y se calentó la mezcla a 50ºC durante 7 h. Se eliminó el disolvente al vacío, y se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (5,51 g).
CL/EM T.R. = 3,05 min.
iii) 3-((2-[4-(2-Hidroxietil)fenoxi]etoxi}metil)benzonitrilo
Se calentó una mezcla de 3-[(2-bromoetoxi)metil]benzonitrilo (5,00 g), 2-(4-hidroxifenil)etanol (3,45 g) y carbonato de potasio (5,76 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 60ºC durante 66 h. Se dejó enfriar la mezcla y se dividió entre acetato de etilo y HCl 2N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica combinada con NaOH 2N, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, eluído con un gradiente entre ciclohexano y EtOAc al 80% en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título (5,05 g).
CL/EM T.R. = 2,96 min.
iv) metanosulfonato de 2-(4-{2-3-cianobencil)oxi]etoxi}fenil)etilo
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,58 ml) en gotas a una solución de 3-({2-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]etoxi}metil)benzonitrilo (5,04 g) y diisopropiletilamina (5,94 ml) en diclorometano (50 ml) a 0ºC, y se dejó agitando la mezcla durante 2 h. Se dividió la mezcla resultante entre diclorometano e hidrógenocarbonato de sodio saturado. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (6,02 g). CL/EM T.R. = 3,22 min.
v) 3-({2-[4-(2-Bromoetil)fenoxi]etoxi}metil)benzonitrilo
Se calentó una mezcla de metanosulfonato de 2-(4-{2-[(3-cianobencil)oxi]etoxi}fenil)etilo (6,02 g) y bromuro de tetrabutilamonio (15,5 g) en acetonitrilo (150 ml) a 50ºC durante 18 h. Se eliminó el disolvente al vacío y se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (5,48 g). CL/EM T.R. = 3,60 min.
vi) 3-((2-[4-(2-{[(2R)-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzonitrilo
Se trató una solución de (1R)-2-amin-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (4,42 g) en N,N-dimetilformamida (150 ml) con diisopropiletilamina (6,89 ml) y 3-({2-[4-(2-bromoetil)fenoxi]etoxi}metilo) (5,48 g). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 17 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y se dividió entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, eluído con un gradiente entre diclorometano y metanol al 6% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (4,6 g).
CL/EM T.R. = 2,67 min.
vii) 3-({2-[4-(2-{[((2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzamida
Se trató una solución de 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzonitrilo (4,6 g) en tetrahidrofurano (70 ml) con trimetilsilanoato de potasio (9,32 g) y se calentó a 70ºC durante 71 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y se dividió entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EFS, eluído con un gradiente entre diclorometano y metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (1,01 g). CL/EM T.R. = 2,42 min.
viii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi)etoxi)metil]benzamida
Se disolvió 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amin}etil)fenoxi]etoxi}
metil)benzamida en metanol y se aplicó en un cartucho SCX-2. La elución usando amoníaco al 1% en metanol, la eliminación del disolvente al vacío y la purificación mediante cromatografía (EFS, eluído con un gradiente entre metanol al 10% en diclorometano y metanol al 16% en diclorometano) proporcionaron el compuesto del título (0,57 g). CL/EM T.R. = 2,11 min. ES+ve m/z 481 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
i) Sal clorhidrato de 3-[(2-(4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil]amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida
Se añadió ácido clorhídrico (12M; 5,1 \mul) a una solución de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida (25 mg) en iso-propanol (0,45 ml). Se aplicó un ciclo de calor-frío entre 0ºC y 40ºC, y se agitó la mezcla durante 90 h. Se filtró el precipitado para proporcionar el compuesto del título (20 mg). p.f.: 151-153ºC ; ^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD, 400 MHz) 7,88 (1H, br s); 7,78 (1H, br d, J 8 Hz); 7,55 (1H, d, J 8 Hz); 7,43 (1H, t, J 8 Hz); 7,34 (1H, br d, J 2 Hz); 7,22-7,13 (3H, m); 6,92 (2H, br d, J 8 Hz); 6,77 (1H, d, J 8 Hz); 4,65 (4H, d, J 7 Hz); 4,16-4,11 (2H, br t, J 4 Hz); 3,87-3,81 (2H, br t, J 4 Hz); 3,27-3,20 (2H, br t, J 8 Hz); 2,98-2,90 (2H, m).
Actividad biológica
Se determinaron las potencias de los compuestos anteriormente mencionados usando melanocitos de rana transfectados con el adrenorreceptor beta 2 humano. Se incubaron las células con melatonina para inducir la agregación pigmentaria. Se indujo la dispersión pigmentaria mediante compuestos que actúan sobre el adrenorreceptor beta 2 humano. Se evaluó la actividad agonista beta 2 de los compuestos de prueba en cuanto a su capacidad para inducir un cambio en la transmitancia de la luz a través de una monocapa de melanocitos (una consecuencia de la dispersión pigmentaria). En el adrenorreceptor beta 2 humano, los compuestos de los ejemplos 1-47 tuvieron unos valores de CI_{50} inferiores a 1 \muM.
Se determinó la potencia en otros subtipos de adrenorreceptores beta usando células de ovario de hámster chino transfectadas bien con adrenorreceptor beta 1 humano o con adrenorreceptor beta 3 humano. La actividad agonista fue evaluada midiendo los cambios en la AMP cíclica intracelular.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o un solvato del mismo, en la que:
\quad
m es un número entero de 2 a 4;
\quad
p es un número entero de 1 a 4, preferiblemente, 1; Z es O o CH_{2}-
\quad
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxilo(C_{1-6}), hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo(C_{1-6}), XCO_{2}R^{8}, -XC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{8}C(O)R^{7}, -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)NC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}SO_{2}R^{7}, -XSO_{2}NR^{9}R^{10}, -XNR^{6}SO_{2}NR^{9}R^{10}, XSR^{6}, XSOR^{6}, XSO_{2}R^{6}, -XNR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)OR^{7},
\quad
o R^{1} se selecciona entre -X-arilo, -X-heteroarilo o -X-(ariloxilo), cada uno opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), halo, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), -NR^{6}C(O)R^{7}, SR^{6}, SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{9}R^{10}, -CO_{2}R^{8}, -NR^{7}R^{8} o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), halo, alquilo(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6});
\quad
X es -(CH_{2})_{q}- o alquenileno(C_{2-6});
\quad
q es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo(C_{1-6}))- y aril(alquilo(C_{1-6}))-, y R^{6} y R^{7} están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), alcoxilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), -NHC(O)(alquilo(C_{1-6})), -SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), -SO_{2}(arilo), -CO_{2}H y -CO_{2}(alquilo(C_{1-4})), -NH_{2}, -NH(alquilo(C_{1-6})), aril(alquilo(C_{1-6}))-, aril(alquenilo(C_{2-6}))-, aril(alquinilo(C_{2-6}))-, heteroaril(alquilo(C_{1-6}))-, -NHSO_{2}(arilo), -NH(heteroaril(alquilo(C_{1-6})), -NHSO_{2}(heteroarilo), -NHSO_{2}(alquilo(C_{1-6})), -NHC(O)arilo o -NHC(O)heteroarilo;
\quad
o cuando R^{1} es -XNR^{6}(O)OR^{7}, R^{6} y R^{7} pueden, junto con la porción -NC(O)O- del grupo R^{1} al que están enlazados, formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente, un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de oxazolidina, tal como oxazolindin-2,4-diona;
\quad
o cuando R^{1} es -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{6}, R^{6} y R^{7} pueden, junto con la porción -NC(O)N- del grupo R^{1} al que están enlazados, formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente, un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de imidazolidina, tal como imidazolidin-2,4-diona;
\quad
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7});
\quad
o R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros;
\quad
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), CO_{2}(alquilo(C_{1-4})), arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo(C_{1-6}))- y aril(alquilo(C_{1-6}))-, o R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros; y R^{9} y R^{10} están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-6}) y cicloalquilo(C_{3-7}), haloalquilo(C_{1-6});
\quad
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C_{1-6}), alcoxilo(C_{1-6}), halo, arilo, aril(alquilo(C_{1-6}))-, haloalcoxilo(C_{1-6}) y haloalquilo(C_{1-6});
\quad
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C_{1-6}), alcoxilo(C_{1-6}), halo, arilo, aril(alquilo(C_{1-6}))-, haloalcoxilo(C_{1-6}) y haloalquilo(C_{1-6}); y
\quad
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo(C_{1-4}), con la condición de que el número total de átomos de carbono de R^{4} y R^{5} no sea mayor de 4.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo(C_{1-6}), XCO_{2}R^{8}, -XC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)R^{7}, -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)NC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}SO_{2}R^{7}, -XSO_{2}NR^{9}R^{10}, -XSR^{6}, -XSOR^{6}, -XSO_{2}R^{6}, -XNR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)OR^{7},
o R^{1} se selecciona entre -X-arilo, -X-heterarilo o -X-(ariloxilo), cada uno opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), halo, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), -NR^{6}C(O)R^{7}, SR^{6}, SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{9}R^{10}, -CO_{2}R^{8}, -NR^{7}R^{8} o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}), halo, alquilo(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6}); siendo R^{6}, R^{7} y R^{8} según lo definido en la reivindicación 1, y siendo R^{9} y R^{10} independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo(C_{1-6}))- y aril(alquilo(C_{1-6}))-, o R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros;
y R^{9} y R^{10} están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), haloalquilo(C_{1-6}).
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el grupo R^{1} se selecciona entre hidroxilo, -XC(O)NR^{7}R^{8} y-XSO_{2}NR^{9}R^{10}. Lo más preferible es que R^{1} represente un grupo -XC(O)NR^{7}R^{8}.
4. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que se selecciona entre:
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}urea;
Diamida N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}dicarbonimídica;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Fluorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
2-(Hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-(2-[(3-metilbencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Clorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-1-Hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol;
Acetamida de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenilo};
Nicotinamida de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenilo};
N-{3-[(2-(4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}-2-furamida;
Benzamida de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metilo];
Benzonitrilo de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metilo];
Metanosulfonamida de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenilo};
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-)Benciloxi]etoxi]fenil}etil)aminol]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenil}-N-fenilurea;
4-((1R)-1-Hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(3-hidroxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil}-1-metiletil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(Benciloxi)etoxi]fenil}-1-metiletil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
Bencenosulfonamida de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}
etoxi)metilo];
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isopropilbencenosulfonamida;
Ácido 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzoico;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-Fluorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-Diclorobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
Sulfamida de N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenilo};
Sulfamida de N-(terc-butoxicarbonil)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}
amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]fenilo};
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-1-Hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(4-isopropoxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-1-Hidroxi-2-{[2-(4-{2-[(4-hidroxibencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amin}etil)-2-(hidroximetil)fenol;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isopropilbenzamida;
Benzamida de N-ciclohexil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metilo];
Bencenosulfamida de N-ciclohexil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metilo];
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-metilbenzenosulfonamide;
4-[(1R)-1-Hidroxi-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)etil]-2-(hidroximetil)fenol;
4-[(1R)-1-Hidroxi-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)fenil]etil}amin)etil]-2-(hidroximetil)fenol;
2-(Hidroximetil)-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amin)etil]fenol;
4-{(1R)-1-Hidroxi-2-[(2-{4-[4-(3-hidroxifenil)butoxi]fenil}etil)amin]etil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(Ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}fenil)etil]amin}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-Diclorofenil)butoxi]fenil}etil)amin]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
Bencenosulfonamida de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}bu-
tilo);
N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butil)fenil]urea;
Ácido 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}aminoetil]fenoxi}butil)benzoico;
Benzonitrilo de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butilo);
Benzamida de 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}butilo);
Ácido 3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-carboxílico;
\newpage
Benzamida de N-butil-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}eto-
xi)metilo];
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-pentilbenzamide;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isobutilbenzamida;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metil]-N-isopentilbenzamida;
y una sal o un solvato del mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es benzamida de 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amin)etil]fenoxi}etoxi)metilo]; o una sal o un solvato del mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en una terapia médica.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, otro u otros ingredientes terapéuticos.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica para la que está indicado un agonista selectivo de los adrenorreceptores \beta_{2}.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o un solvato del mismo, que comprende:
(a) la desprotección de un producto intermedio protegido, por ejemplo, de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o un solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, m y p son según lo definido para el compuesto de fórmula (I), y R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente bien hidrógeno o un grupo protector con la condición de que al menos uno entre R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} sea un grupo protector; o
(b) la alquilación de una amina de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\newpage
en la que R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente bien hidrógeno o un grupo protector, con un compuesto de fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, m y p son según lo definido para el compuesto de fórmula (I) y L^{1} es un grupo saliente;
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV):
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\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{11}, R^{12} y R^{14} son según lo definido anteriormente en la presente memoria y L^{3} es un grupo saliente, con una amina de fórmula (XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
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(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
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29 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente bien hidrógeno o un grupo protector con la condición de que al menos uno entre R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} sea un grupo protector,
con un compuesto de fórmula (XVII):
30
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z, m y p son según lo definido para los compuestos de fórmula (I), en condiciones adecuadas para efectuar la aminación reductiva.
o
(e) la conversión de un sustituyente R^{1}, R^{2} o R^{3} en un sustituyente que tenga un significado diferente de R^{1}, R^{2} o R^{3} respectivamente;
seguida por las siguientes etapas en cualquier orden:
(i)
eliminación opcional de cualquier grupo protector;
(ii)
separación opcional de un enantiómero de una mezcla de enantiómeros;
(iii)
conversión opcional del producto en una sal o un solvato correspondiente del mismo.
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