JP2011522860A - 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体 - Google Patents

上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体 Download PDF

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ニコラス・ジェイムズ・デベルー
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ピーター・ハント
トーマス・アンソニー・ハント
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ノバルティス アーゲー
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Abstract

式Ｉ

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は明細書に定義する意味を有する。〕
の化合物またはその水和物または溶媒和物は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する疾患の処置に有用である。本化合物を含む医薬組成物および本化合物の製造方法も記載する。

Description

本発明は、有機化合物、その製造および医薬としての使用に関する。
一面において、本発明は、式Ｉ：
〔式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６は−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ｒ６ａであり、ここで、該アルキレンリンカーは、場合によりＣ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ６ａはＨ、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび式Ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｐは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−および−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＲａ−、−ＮＲａＣ(Ｏ)−、−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲａＳ(Ｏ２)−および−ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲｂ−から選択され；
ＲａおよびＲｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環式から選択され；
ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは式(ＣＨ２)ｄ−Ａ−(ＣＨ２)ｂ−Ｂの基から選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、ここで該アルキル基およびアルキレン基は場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ基またはフェニル基で置換されていてよく；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ２)−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｃ−、−アリール−、−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−、−ヘテロアリール−、−ヘテロシクリル−、−アリール−Ｏ−、−Ｏ−アリール−、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−および−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−Ｏ−から選択され、ここで、該アリール基、カルボシクリル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、ＮＲｘＲｙ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｚ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｄは１、２、３、４、５、６または７であり；
ｂは０、１、２または３であり；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｘおよびＲｙは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環式から選択され；
ＲｚはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基または４−１０員ヘテロシクリル基を形成し、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環式から選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏアリール、(ＣＨ２)ｘアリール、(ＣＨ２)ｘヘテロアリールおよび−(ＣＨ２)ｘヘテロシクリルから選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環式から選択され；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(ＣＨ２)ｚアリール、(ＣＨ２)ｚヘテロアリールおよび(ＣＨ２)ｚヘテロシクリルから選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｘは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２または３であり；
各Ｚは独立してＯＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子、ＣＮ基またはＯＨ基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子、ＣＮ基またはＯＨ基で置換されていてよい)、−Ｏアリール、−Ｏベンジル、−Ｏ(ＣＨ２)ａＣ(Ｏ)Ｅ、ＮＲ１５(ＳＯ２)Ｒ１７、(ＳＯ２)ＮＲ１５Ｒ１６、(ＳＯ２)Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７、ＮＲ１５Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＳＲ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲンから選択され；そして２個以上のＺ置換基が存在するとき、２個のＺ置換基はそれらが結合している原子と一体となって、場合により該環系に縮合した５−７員炭素環式または４−７員ヘテロ環式置換基を形成してよく；
ａは０、１、２、３または４であり、ａが１、２、３または４であるとき、該アルキレン基は場合によりＯＨまたはＮＨ２で置換されていてよく；
ＥはＮＲ１５Ｒ１７またはＯＲ１７であり；
各Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環式から選択され；
各Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、環系の各々は場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよく；そして
Ｒ１８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２から選択され、ここで、環系の各々は場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその溶媒和物または水和物を提供する。
本発明の化合物は、典型的に適当な、陰性に感電した対イオンを含む。これは任意の適当な対イオンであってよく、特に任意の適当な薬学的に許容される対イオンであってよい。適当な対イオンの例は、次のものを含むが、これらに限定されない：フルオライド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ニトレート、スルフェート、ホスフェート、ヘキサフルオロホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、ブチレート、ラクテート、シトレート、タートレート、マレート、マレアート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−クロロベンゾエート、ジフェニルアセテート、トリフェニルアセテート、ｏ−ヒドロキシベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、メタンスルホネートおよびベンゼンスルホネート。
本発明の位置態様において、式Ｉａ：
〔式中、
Ｒ６は−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ｒ６ａであり、ここで、該アルキレンリンカーは、場合によりＣ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ６ａはＨ、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび式Ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｐは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−および−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＲａ−、−ＮＲａＣ(Ｏ)−、−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲａＳ(Ｏ２)−および−ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲｂ−から選択され；
ＲａおよびＲｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは式(ＣＨ２)ｄ−Ａ−(ＣＨ２)ｂ−Ｂの基から選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、ここで該アルキル基およびアルキレン基は場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ基またはフェニル基で置換されていてよく；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ２)−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｃ−、−アリール−、−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−、−ヘテロアリール−、−ヘテロシクリル−、−アリール−Ｏ−、−Ｏ−アリール−、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−および−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−Ｏ−から選択され、ここで、該アリール基、カルボシクリル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、ＮＲｘＲｙ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｚ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｄは１、２、３、４、５、６または７であり；
ｂは０、１、２または３であり；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｘおよびＲｙは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
ＲｚはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基または４−１０員ヘテロシクリル基を形成し、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏアリール、(ＣＨ２)ｘアリール、(ＣＨ２)ｘヘテロアリールおよび−(ＣＨ２)ｘヘテロシクリルから選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(ＣＨ２)ｚアリール、(ＣＨ２)ｚヘテロアリールおよび(ＣＨ２)ｚヘテロシクリルから選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｘは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２または３であり；
各Ｚは独立してＯＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子、ＣＮ基またはＯＨ基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子、ＣＮ基またはＯＨ基で置換されていてよい)、−Ｏアリール、−Ｏベンジル、−Ｏ(ＣＨ２)ａＣ(Ｏ)Ｅ、ＮＲ１５(ＳＯ２)Ｒ１７、(ＳＯ２)ＮＲ１５Ｒ１６、(ＳＯ２)Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７、ＮＲ１５Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＳＲ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲンから選択され；そして２個以上のＺ置換基が存在するとき、２個のＺ置換基はそれらが結合している原子と一体となって、場合により該環系に縮合した５−７員炭素環式または４−７員ヘテロ環式置換基を形成してよく；
ａは０、１、２、３または４であり、ａが１、２、３または４であるとき、該アルキレン基は場合によりＯＨまたはＮＨ２で置換されていてよく；
ＥはＮＲ１５Ｒ１７またはＯＲ１７であり；
各Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
各Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、環系の各々は場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよく；そして
Ｒ１８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２から選択され、ここで、環系の各々は場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその溶媒和物または水和物が提供される。
上で定義した本発明のさらに別の態様において、Ｒ９はＨである。好適には、Ｒ９はＨであり、そしてＲ６はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。場合により、Ｒ９およびＲ６は両方ともＨである。
上で定義した本発明のなお別の態様において、次のものから選択される式Ｉの化合物が提供される：
定義
本明細書で使用されている用語は次の意味を有する：
“場合により置換されていてよい”は、記載されている基がその前に記載されている基の任意の１個または任意の組合せにより一個所以上の位置で置換されていてよいことを意味する。
“１個以上のＺ基により場合により置換されていてよい”は、関連する基が、Ｚの定義に含まれる基から独立して選択される１個以上の置換基を含んでよいことを意味する。それ故に、２個以上のＺ置換基が存在するとき、これらは同一でも異なってもよい。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。違う炭素原子数、例えばＣ４またはＣ３が特定されているならば、この定義はそれに応じて修正すべきである。
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”は、２−６個の炭素原子と１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。違う炭素原子数、例えばＣ４またはＣ３が特定されているならば、この定義はそれに応じて修正すべきである。
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ６アルキニル”は、２−６個の炭素原子と１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。違う炭素原子数、例えばＣ４またはＣ３が特定されているならば、この定義はそれに応じて修正すべきである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、１−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。違う炭素原子数、例えばＣ４またはＣ３が特定されているならば、この定義はそれに応じて修正すべきである。
用語“アルキレン”は、適切な数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素架橋基を意味する。
用語“−(Ｃ１−Ｃ６アルキレン)−”または“−(Ｃ１−Ｃ４アルキレン)−”は、適切な数の炭素原子を有する炭化水素架橋基を意味する。違う炭素原子数、例えばＣ４またはＣ３が特定されているならば、この定義はそれに応じて修正すべきである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１０炭素環基”、“Ｃ３−Ｃ１０炭素環式”または“Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル”は、飽和または一部不飽和である３−１０個の環炭素原子を有する非芳香族性炭素環基を意味する。この用語は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル基の両方、ならびに二環式およびスピロ環式基を含む。本基が二環式基であるならば、非芳香族性単環式環に縮合した芳香族性または非芳香族性単環式環を含み得る。場合により、本環系は３−６個の炭素原子を含み、すなわちＣ３−Ｃ６炭素環基である。Ｃ３−Ｃ１０−炭素環基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルまたは二環式基、例えばビシクロオクチル、インダニルを含むビシクロノニルおよびビシクロデシルを含み、これらに限定されない。違う炭素原子数、例えばＣ６が特定されているならば、この定義はそれに応じて修正すべきである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル”は、３−１０個の環炭素原子を有する飽和炭素環式環系を意味する。場合により、本環系は５個または６個の炭素原子を含み、すなわちＣ５−Ｃ６シクロアルキルである。
ここで使用する“Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル”は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含む５−１０個の環炭素原子を有する非芳香族性炭素環基を意味する。場合により、本環系は５個または６個の炭素原子を含み、すなわちＣ５−Ｃ６シクロアルケニルである。
ここで使用する用語“アリール”および“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環基”は、６−１５個の環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含み、これらに限定されない。違う炭素原子数、例えばＣ１０(例えばＣ６−Ｃ１０アリール基)が特定されているならば、この定義はそれに応じて修正すべきである。ある態様において、アリールはフェニルまたはナフチレニルである。さらなる態様において、アリールはフェニルである。
用語“ヘテロ環式基”および“４−１０員ヘテロ環式基”は、飽和または一部飽和であり得る、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−１０員ヘテロ環式環を意味する。この基は、ベンゾ縮合したヘテロ環式環系を含む。かかるヘテロ環式基の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロ(hyro)フラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサンおよび１,４−オキサチアンを含み、これらに限定されない。好適には、本ヘテロ環式基は５−６員基であり得る。
用語“ヘテロアリール基”および“ヘテロ芳香族基”は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−１０員芳香族性ヘテロ環式環を意味する。かかるヘテロアリール基の例は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プテリジン、アクリジン、フェナジンおよびフェナントロリンを含み、これらに限定されない。好適には、本ヘテロアリール基は、５−６員基であり得る。
本発明の任意のおよび全ての態様を任意の他の態様と組み合わせて別の本発明の態様となり得ることは理解されるべきである。さらに、一つの態様の任意の要素は、任意の態様からの任意のおよび全ての要素と組合せ、他の態様となることが意図される。当業者には、不可能な置換基の組合せは、本発明の一面ではないことは理解される。
本発明の第二の一面は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置、または粘膜水和のための医薬の製造のための、上記の態様のいずれかの式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
本発明の一つの態様は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌腫、口内乾燥および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造のための、上記の態様のいずれかの式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
本明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”、または語尾変化形、例えば“含み”または“含んで”は、記載する整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意味するが、任意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外することを意図しない。
特に適当な式(Ｉ)の化合物は、以下の実施例に記載するものである。
上記の通り、当業者には、式(Ｉ)の化合物が典型的に対イオンを含むことは当然である。それ故に、本発明の化合物は次のように考えられ得る：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上で定義した通りであり、そして[対イオン]−は、場合によりフルオライド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ニトレート、スルフェート、ホスフェート、ヘキサフルオロホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、ブチレート、ラクテート、シトレート、タートレート、マレート、マレアート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−クロロベンゾエート、ジフェニルアセテート、トリフェニルアセテート、ｏ−ヒドロキシベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、メタンスルホネートおよびベンゼンスルホネートから選択される適当な対イオンである。〕。
当業者には、また対イオンが種々の化学量論で存在し得ることも当然である。それ故に、本化合物の２個のイオン成分は１：１比で存在しないかもしれない。例えば、ある種の対イオンは、“２−”形態で存在でき、そのため対イオンに対する陽イオン性要素の比率は２：１であり得る。他の化学量論が、当然可能であり、全てのかかる組合せが本発明の範囲内に入ると見なされる。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体で標識されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯものを含む。
本発明の化合物のいくつかは少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、それ故に個々の光学活性異性体形態としてまたはその混合物、例えばラセミ混合物として存在し得る。さらなる不斉中心が存在するとき、本発明はまた個々の光学活性異性体ならびにその混合物、例えばジアステレオマー混合物も含む。
本発明は全てのかかる形態、特に純粋異性体形態を包含する。異なる異性体形態を互いに慣用法により分離または分割でき、または任意のある異性体を慣用の合成法によりまた；立体特異的または不斉合成により得ることができる。本発明の化合物は医薬組成物中の使用が意図されるため、それらは好ましくは実質的に純粋な形で、例えば少なくとも６０％純度で、より好適には少なくとも７５％純度で、そして好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度で提供されることは容易に理解されよう(％は重量対重量基準である)。本化合物の不純な調製物を使用して、医薬組成物に使用される純粋な形態を製造してよい；これらのあまり純粋でない本化合物の調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、そして好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含むべきである。
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子数を有するが、原子質量または質量数が天然で通常見られる原子数または原子質量と異なる原子で置換された、全ての薬学的に許容される同位体標識された式Ｉの化合物を含む。本発明の化合物に包含させるのに適する同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば放射性同位体を含むものは、薬剤および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)が、その取り込みの容易さおよび検出手段の手近さからこの目的で特に有用である。重い同位体、例えば重水素(２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量減少を提供し得て、故に、ある状況下で好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎは、基質受容体占拠試験のための、陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用の技術により、または添付する実施例に記載した方法に準じて、適切に同位体標識された試薬を先に使用した日標識試薬の変わりに使用して製造できる。
式Ｉの化合物のいくつかは異なる互変異性体形態で存在し得る。互変異性は当業者に既知であり、当業者どの基が互変異性であり、異なる互変異性体形態を形成するか容易に認識する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体形態を包含する。
合成
一般に、式Ｉの化合物はスキーム１および実施例に記載する経路により合成できる。
例えば、中間体１と中間体２を、適当なカップリング剤および有機塩基の存在下、有機溶媒中で反応させて、遊離塩基として式３の化合物を得ることができる。この中間体と適当なアルキル化剤であるＲ１０−Ｘ(式中、Ｘは適当な脱離基である)の反応により、式Ｉの化合物を得る。脱離基Ｘは当分野で既知であり、アルキル化を促進する任意の適当な基であり得る。脱離基Ｘの例は、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート基およびトシレート基を含む。
中間体は、当業者に既知の方法により製造できるか、または市販されている。
式(Ｉ)の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式(Ｉ)の化合物を、慣用法で反応混合物から回収し、精製する。異性体、例えば立体異性体が、慣用法で、例えば、分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性の、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
式(Ｉ)の化合物は、例えば、以下におよび実施例に記載する反応および方法を使用して製造できる。反応は、用いる反応材および物質に適切であり、そして行う変換に適切である溶媒中で行い得る。有機合成の分野の当業者には当然のことながら、分子上に存在する官能基を、企図する変換と一致させなければならない。これには、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順番を変える、またはある特定の工程スキームを他のものから選択する必要とすることがある。
上記反応スキームに示す合成中間体および最終産物上の種々の置換基は、その完成された形態で、当業者に理解される通り必要であるときは適当な保護基と共に、または当業者には周知の方法により最終形態へと後に完成できる前駆形態で存在できる。置換基はまた、一連の合成の種々の段階で、または一連の合成の完了後に付加することもできる。多くの場合、一般的に使用される官能基操作を使用してある中間体を別の中間体に、またはある式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換できる。かかる操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコール類およびアミン類のアルキル化、アシル化およびスルホニル化；およびその他多数である。置換基を、一般的な反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を使用して付加できる。かかる操作は当分野で既知であり、多くの参考書にかかる操作の工程および方法が要約されている。多くの官能基操作について、あるいは有機合成の分野で一般的に使用される他の変換についての基礎的文献の例および参考となるいくつかの参考書は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野で何らかの合成経路を計画する際のもう一つの大きな要素は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であることも当然である。同じ分子内の多数の保護基を、望む結果によってこれらの保護基の各々が同じ分子内の他の保護基が除去されることなく除去されるように、または数個の保護基を同じ反応工程を使用して除去できるように選択できる。熟練した実施者に対して多くの選択肢を説明する信頼できる文献は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)である。
薬理学的活性
上皮性ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の遮断を考慮して、式(Ｉ)の化合物(以下、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に粘膜水和により利益を受ける状態の処置に有用である。
上皮性ナトリウムチャネルの遮断により処置可能な疾患は、上皮性膜を超える体液量の制御と関連する疾患を含む。例えば、気道表面液体の量は、粘膜毛様体クリアランスおよび肺の健康維持に重要な制御因子である。上皮性ナトリウムチャネルの遮断は体液の気道上皮の粘膜側への蓄積を促し、それにより粘液クリアランスを促進し、粘液および痰の呼吸器組織(肺気道を含む)への蓄積を阻止する。かかる疾患は、呼吸器疾患、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染(急性および慢性；ウイルス性および細菌性)および肺癌腫を含む。上皮性ナトリウムチャネルの遮断により処置可能な疾患はまた、上皮を通過する体液の異常な制御と関連する呼吸器疾患以外の、恐らくその表面上の保護性の表面液体の異常な生理学が関与する疾患、例えば、口内乾燥(口渇)または乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)(ドライ・アイ)も含む。さらに、腎臓における上皮性ナトリウムチャネルの遮断は利尿を促進し、故に血圧低下効果を誘発する。
本発明による処置は対症的でも予防的でもよい。
喘息は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息両方の、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置は、大きな医学的関心を以て設定された患者群であって、今日では、しばしば初期または早期相喘息と判定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児”と診断されまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も包含すると理解すべきである。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴(wheezy-infant)症候群”と呼ぶ。)
喘息の処置における予防効果は、症候性発作、例えば急性喘息性または気管支収縮性の頻度または重症度の減少、肺機能改善または気道反応性亢進改善により証明される。さらに、他の対症治療、すなわち症候性発作がおきたときその制限または停止を意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の低下によっても証明され得る。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向にある対象において明らかであり得る。“早朝悪化”は、認識された喘息の症候群であり、喘息のかなりの割合に共通し、例えば、おおよそ午前４〜６時、すなわち、前回の何らかの対症喘息治療剤の投与から通常かなり離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物療法、特に他の吸入薬治療の結果の気道反応性亢進の増悪を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含み、タイプおよび原因にかかわりなく、気管支炎の処置に適用される。
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーの粘膜水和により利益を受ける疾患の処置剤としての適性は、Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004)に記載された方法を使用する適当な単離した細胞のまたはコンフルエントな上皮のイオンチャネル／イオン輸送機能に対する本上皮性ナトリウムチャネルブロッカーの阻害効果を決定することにより試験し得る。
式(Ｉ)の化合物を含む上皮性ナトリウムチャネルブロッカーは、他の薬物、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳薬物と組み合わせて使用するための共治療剤として、特に、前記のような嚢胞性線維症または閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば、かかる薬剤の治療活性の増強剤として、またはかかる薬剤の投与量または可能性のある副作用を減らす手段として、また有用である。
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーを、固定医薬組成物において他の薬物と混合してよく、または、それを他の薬物と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
従って、本発明は、さらなる一面として、上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと他の浸透圧剤(高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール)＋野生型および変異体両方のＣＦＴＲ機能モディファイヤー(中和因子＋増強因子)、例えば、ＷＯ２００７／０２１９８２、ＷＯ２００６／０９９２５６、ＷＯ２００６／１２７５８８、ＷＯ２００４／０８０９７２、ＷＯ２００５／０２６１３７、ＷＯ２００５／０３５５１４、ＷＯ２００５／０７５４３５、ＷＯ２００４／１１１０１４、ＷＯ２００６／１０１７４０、ＷＯ２００４／１１０３５２、ＷＯ２００５／１２０４９７およびＵＳ２００５／０１７６７６１に記載されたもの、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、鎮咳、抗生物質またはＤＮａｓｅ薬物の組み合わせを含み、該上皮性ナトリウムチャネルブロッカーおよび該薬物は同じまたは異なる医薬組成物にある。
適当な抗生物質は、マクロライド抗生物質、例えば、トブラマイシン(ＴＯＢＩＴＭ)を含む。
適当なＤＮａｓｅ薬物は、ＤＮＡを選択的に開裂し、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩの高純度溶液(ｒｈＤＮａｓｅ)であるドルナーゼアルファ(PulmozymeＴＭ)を含む。ドルナーゼアルファを使用して嚢胞性線維症を処置する。
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと抗炎症剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストのものである。
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロン酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載されたステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、および、引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、好ましくはその実施例の化合物、特にインダカテロールに対応する式：
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５およびＷＯ０４／１０８６７６の化合物を含む。
適当な気管支拡張剤は、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレート、およびまたＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３,７１４,３５７、ＵＳＰ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
適当なデュアル抗炎症性および気管支拡張剤は、デュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のものを含む。
適当な抗ヒスタミン薬物は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
前記によって、本発明はまた他の一面として、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、例えば、上皮性膜を通過する体液量の調節と関連する疾患、特に閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
他の一面において、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの処置用医薬の製造に使用するための、式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口的に、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、閉塞性気道疾患の処置のために吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置に経鼻的に；皮膚に局所的に；または直腸に投与してよい。さらなる一面において、本発明はまた、式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は共治療剤、例えば前記の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤を含み得る。かかる組成物は、ガレヌス分野で既知の慣用の希釈剤または賦形剤および技術を使用して製造し得る。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセル剤を含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形を取る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含む。組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、１種以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエートおよび／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により、望む粒子分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品性能悪化からの保護を助ける化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に含む。本組成物が霧散可能製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体に溶解または懸濁した式(Ｉ)の化合物を含む。
さらに本発明の一面は：
(ａ)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物、または吸入可能粒子、たとえば微粉化された形態の式(Ｉ)の化合物；
(ｂ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む、吸入可能薬物；
(ｃ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を吸入デバイスと共に含む、医薬品；および
(ｄ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む、吸入デバイス
を提供する。
本発明の実施に際して用いる式(Ｉ)の化合物の投与量は、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与方式によって当然に変わる。一般に、適当な吸入により投与するための適当な１日投与量は０.００５−１０mgであり、経口投与に適当な１日量は０.０５−１００mg程度である。
医薬使用およびアッセイ
式(Ｉ)の化合物(以下、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は医薬として有用である。特に、本化合物は良好なＥＮａＣブロッカー活性を示し、次のアッセイで試験し得る。
細胞培養
ヒト気管支上皮性細胞(ＨＢＥＣ)(Cambrex)を、空気−液体界面条件下に培養し、十分に分化した粘膜毛様体表現型を提供した。
ＨＢＥＣを、Grayおよび同僚(Gray et al., 1996)により記載の方法を使用して培養した。細胞をプラスチックＴ−１６２フラスコに播種し、ウシ下垂体抽出物(５２μg／mL)、ヒドロコルチゾン(０.５μg／mL)、ヒト組み換え上皮細胞増殖因子(０.５ng／mL)、エピネフリン(０.５μg／mL)、トランスフェリン(１０μg／mL)、インスリン(５μg／mL)、レチノイン酸(０.１μg／mL)、トリヨードチロニン(６.５μg／mL)、ゲンタマイシン(５０μg／mL)およびアンホテリシンＢ(５０ng／mL)を添加した気管支上皮性細胞増殖培地(ＢＥＧＭ；Cambrex)で増殖させた。細胞が９０％コンフルエントになるまで培地を４８時間毎に交換した。次いで、細胞を継代し、トリヨードチロニンがなく、最終レチノイン酸含量５０nM(全ｔｒａｎｓレチノイン酸)である以外上記と同じ添加物を含むＢＥＧＭ中の５０％ＤＭＥＭを含む種々の培地中、ポリカーボネートSnapwellインサート(Costar)上に播種した(８.２５×１０５細胞／インサート)。細胞を、培養の最初の７日間沈めたままにし、その後、それを培養の残りの期間先端空気界面に曝した。この時点で、培地を培養の残りについて２％ｖ／ｖ Ultroser Gを含むＤＭＥＭ：Ｆ１２培地に代えた。アンホテリシンＢを、Ussingチャンバーにおいて使用するための全培地３フィードから除いた。細胞を、先端−空気界面確立後７〜２１日の間に使用した。培養の全段階において、細胞を、空気インキュベーター中、３７℃で５％ＣＯ２に維持した。
短回路電流(ＩＳＣ)測定
SnapwellインサートをVertical Diffusion Chambers(Costar)にマウントし、３７℃で(mMで)：１２０ ＮａＣｌ、２５ ＮａＨＣＯ３、３.３ ＫＨ２ＰＯ４、０.８ Ｋ２ＨＰＯ４、１.２ ＣａＣｌ２、１.２ ＭｇＣｌ２、および１０ グルコースを含む連続的にガス化したリンゲル液(Ｏ２中５％ＣＯ２；ｐＨ７.４)でバッチ化した。溶液浸透圧は、使用した全生理食塩水で２８０〜３００mOsmol／kg Ｈ２Ｏであった。細胞を０mV(モードｌ ＥＶＣ４０００；ＷＰＩ)でクランプした。ＲＴを１または２mVパルスを３０秒間隔で適用することにより測定し、オームの法則によりＲＴを計算した。データをPowerLab workstation(ADInstruments)を使用して記録した。
試験化合物を、ＤＭＳＯ(９５％)中１０mM貯蔵溶液として調製した。連続３倍希釈を、適当な媒体(蒸留Ｈ２Ｏまたはリンゲル液)で新たに調製した。最初の濃度を先端チャンバーに５μLの１０００倍濃度として適用し、Ussingチャンバーの５mL体積の１倍濃度を得た。化合物のその後の添加を、３.３μL体積の１０００倍連続希釈貯蔵溶液に添加した。濃度−応答曲線完了時、アミロライド(１０μM)を先端チャンバーに添加して、全アミロライド感受性電流の測定を可能にした。アミロライドコントロールＩＣ５０を、各実験開始時に確立した。
結果を、アミロライド感受性ＩＳＣの平均阻害％として示す。濃度−応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値をGraphPad Prism 3.02を使用して作製した。細胞インサートは典型的にデュプリケートで行い、ＩＣ５０を平均阻害％データから計算した。
以下の実施例の化合物は、上記データ測定で、１０μM未満のＩＣ５０値を有する。例えば、以下に詳細に記載する化合物は、示すＩＣ５０値を有する。
本発明を次の実施例により説明する。
適当な本発明の化合物は、以下の表１に示す式Ｉａの化合物を含む。その製造方法は後記する。
次の実施例に関して、好ましい態様の化合物を、ここに記載する方法をまたは当業者に既知の他の方法を使用して合成する。
好ましい態様に従う有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは理解されるべきである。本明細所内の化学構造は可能性のある互変異性体形態の一つしか示すことができないため、好ましい態様は、記載する構造の全ての互変異性体形態を包含すると理解されるべきである。
本発明は、説明のために示すこれらの態様に限定されず、上の記載の範囲内に入るような全ての形態を包含することは理解されるべきである。
一般的条件：
マススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣＭＳ系で行う。これらはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass SpectrometerコンビネーションまたはWaters Acquity UPLCとSQD Mass Spectrometerのいずれかである。[Ｍ＋Ｈ]＋ およびＭ＋ はモノアイソトピック分子量を示す。
好ましい態様の種々の出発物質、中間体、および化合物を、適宜、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーのような慣用の方法を使用して、単離および精製し得る。特にことわらない限り、全ての出発物質は商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩を化合物から既知の塩形成法を使用して製造してよい。
種々の商業的反応材および入手可能な物質を使用する。かかる反応材および物質は：[IsoluteTM(Biotageから入手可能)およびセライト(登録商標)(Aldrichから入手可能)]を含み、記載した供給原から容易に得ることができる。
以下の実施例ならびに本明細書を通して、次の略語を次の意味で使用する。定義されていないならば、その用語はその一般的に受け入れられている意味を有する。
最終化合物の製造
実施例１
((Ｒ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
工程１：[(Ｒ)−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フタルイミド(１.４３ｇ、９.７２mmol)、((Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Tetrahedron Letters (1987), 28(48), 6069-72に記載される方法に従い製造)(１.９７ｇ、９.６９mmol)およびトリフェニルホスフィン(２.５５ｇ、９.７２mmol)のＤＣＭ(２５mL)中の混合物に、０℃でＤＥＡＤ(１.６mL、１０.２mmol)を滴下する。反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、０−１５％ＥｔＯＡｃの勾配)で精製して、表題化合物を白色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ２３３。
工程２：((Ｒ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｒ)−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２ｇ、３.６１mmol)およびヒドラジン一水和物(１.０mL、２０.６mmol)のＥｔＯＨ(２５mL)およびＤＣＭ(７５mL)中の混合物をＲＴで４８時間撹拌する。沈殿した固体を濾過により取り、ＤＣＭで洗浄する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに使用する。
工程３：((Ｒ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
((Ｒ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７０ｇ、３.４６mmol)、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(０.６５ｇ、３.４５mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(１.５mL、１３.６mmol)およびＨＡＴＵ(１.３２ｇ、３.４７mmol)の無水ＤＭＣ(５０mL)中の混合物をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、０−１％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を薄黄色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３７３。
工程４：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド
((Ｒ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６５ｇ、１.７４mmol)の１,４−ジオキサン(１５mL)溶液に、ＨＣｌ(３０mLの１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１２０mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、得られた黄色固体をジエチルエーテルで摩砕する；エーテル層を傾捨し、生成物を最少量のＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテルの添加により沈殿させる。溶媒を傾捨し、得られた固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ２７３。
工程５：((Ｒ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド(０.０８ｇ、０.２６mmol)および炭酸カリウム(０.２０ｇ、１.４５mmol)のアセトニトリル(１５mL)中の混合物にヨードメタン(０.１０mL、１.６０mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、その後反応混合物をセライト(登録商標)(濾過材)を通して濾過する。濾液を濃縮し、得られた固体をアセトニトリルに溶解し、セライト(登録商標)を通して濾過する。濾液を濃縮し、次いでジエチルエーテルで摩砕し、溶媒を傾捨する。得られた固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得る。Ｍ＋ ３１５。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (1H, t), 7.36 (2H, br), 7.10 (2H, br), 3.70-3.64 (1H, m), 3.51-3.43 (2H, m), 3.02 (9H, s), 1.85-1.79 (1H, m), 1.61-1.41 (3H, m), 0.92 (3H, t)。
実施例２
((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−プロピル)−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程３で((Ｒ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを((Ｓ)−１−アミノメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。Ｍ＋ ３０１。
実施例３
((Ｒ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−プロピル)−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程３で((Ｒ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを((Ｒ)−１−アミノメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＷＯ２００７１２５３３１、２１７−２１８頁に記載する方法に従い製造)に置き換えて製造する。Ｍ＋ ３０１。
実施例４
((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程１で((Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Tetrahedron Letters 1987, 28(48), 6069-72に記載する方法に従い製造)に置き換えて製造する。Ｍ＋ ３２９。
実施例５
((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−トリメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程１で((Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＵＳ２００７／００３２４３３、２３２頁に記載する方法に従い製造)に置き換えて製造する。Ｍ＋ ３１５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (1H, t), 7.20 (2H, br), 7.09 (2H, br), 3.73-3.62 (1H, m), 3.55-3.48 (2H, m), 3.08 (9H, s), 1.90-1.78 (1H, m), 1.65-1.47 (3H, m), 0.93 (3H, t)。
実施例６
((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−２−メチル−プロピル)−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程１で((Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリノールに置き換えて製造する。Ｍ＋ ３１５。
実施例７
(Ｒ)−２−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−１,１−ジメチル−ピペリジニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程３で((Ｒ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−２−アミノメチル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンに置き換えて製造する。Ｍ＋ ３１３。
実施例８
(Ｓ)−２−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−１,１−ジメチル−ピペリジニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程３で((Ｒ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｓ)−２−アミノメチル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンに置き換えて製造する。Ｍ＋ ３１３。
実施例９
(１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロペンチル)−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程３で((Ｒ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(１−アミノメチル−シクロペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。Ｍ＋ ３２７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, t), 7.50 (2H, br), 7.12 (2H, br), 3.69 (2H, d), 3.09 (9H, s), 2.19-2.09 (2H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.67-1.53 (4H, m)。
実施例１０
(Ｓ)−２−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−１,１−ジメチル−ピロリジニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程３で((Ｒ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｓ)−２−アミノメチル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジンに置き換えて製造する。Ｍ＋ ２９９。
実施例１１
(Ｒ)−２−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−１,１−ジメチル−ピロリジニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程３で((Ｒ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−２−アミノメチル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジンに置き換えて製造する。Ｍ＋ ２９９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, t), 7.60 (2H, br), 7.10 (2H, br), 3.81-3.71 (1H, m), 3.69-3.43 (4H, m), 3.11 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.23-2.19 (1H, m), 2.05-1.88 (3H, m)。
実施例１２
{(Ｓ)−２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−１−メチル−エチル}−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程１で((Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。Ｍ＋ ２８７。
実施例１３
{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程４で３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライドを３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロピル)−アミド(中間体Ａ)に置き換えて製造する。Ｍ＋ ３６３。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54-7.00 (5H, m), 3.85-3.56 (2H, m), 3.57 (1H, dd), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.22 (9H, s)。
実施例１４
((Ｓ)−５−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
工程１：((Ｓ)−５−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−(４−ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸(０.１９ｇ、０.７４mmol)およびＨＡＴＵ(０.２９ｇ、０.７５mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液にＮ−メチルモルホリン(０.３２mL、２.９１mmol)、続いて((Ｓ)−５−アミノ−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｂ)(０.３０ｇ、０.７５mmol)を添加する。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。[Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]＋ ５４０。
工程２：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−アミノ−６−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキシル}−アミドヒドロクロライド
((Ｓ)−５−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２９ｇ、０.４５mmol)の１,４−ジオキサン(３mL)およびＨＣｌ(５mLの１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２０mmol)中の溶液をＲＴで２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕し、次いでジエチルエーテルを傾捨する。残った固体を最少量のＭｅＯＨに溶解し、次いでジエチルエーテルを添加して沈殿を誘発する。上清溶媒を傾捨し、残った固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ５４０。
工程３：((Ｓ)−５−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、工程５で３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライドを３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−アミノ−６−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキシル}−アミドヒドロクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ５８２。
実施例１５
((Ｓ)−５−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
表題化合物を、実施例１４の方法に準じて、工程１で３−(４−ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸を(４−ベンジルオキシ−フェニル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５６８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (1H, t), 7.97 (1H, t), 7.42-7.31 (4H, m), 7.14 (2H, d), 7.13-7.09 (1H, m), 7.05 (4H, br), 6.90 (2H, d), 5.04 (2H, s), 3.50-3.40 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.05 (9H, s), 1.49-1.32 (6H, m)。
実施例１６
４−ベンジル−１−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−１−メチル−ピペリジニウムアイオダイド
工程１：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−エチル]アミド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(０.１０ｇ、０.５３mmol)およびＣＤＩ(０.１７２ｇ、１.０６mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液をＲＴで１時間撹拌する。この反応混合物に２−(４−ベンジルピペリジノール)−１−エタンアミン(０.１３９ｇ、０.６３mmol)を添加し、撹拌をＲＴでさらに４８時間続ける。反応混合物を水(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出する。合わせた有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、黄色固体を得て、それをアセトニトリルから再結晶して、表題化合物を灰白色結晶として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３８９。
工程２：４−ベンジル−１−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−１−メチル−ピペリジニウムアイオダイド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−エチル]−アミド(３９mg、０.１０mmol)およびヨウ化メチル(０.０３１mL、０.５０mmol)のアセトン(２mL)溶液を３時間加熱還流する。ＲＴに冷却後溶媒を真空で除去して、表題化合物を黄色固体として得る。Ｍ＋ ４０３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (1H, t), 7.62 (2H, br), 7.39-7.36 (2H, m), 7.29-7.23 (3H, m), 7.16 (2H, br), 3.73-3.47 (6H, m), 3.35-3.28 (2H, m), 3.14 (3H, s), 2.67 (2H, d), 1.92-1.81 (1H, m), 1.74-1.68 (4H, m)。
実施例１７
アリル−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アンモニウムトリフルオロアセテート
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−{ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミノ}−エチル)−アミドトリフルオロアセテート(中間体Ｄ)(０.２０ｇ、０.３１mmol)のアセトン(５mL)溶液に、炭酸ナトリウム(９９mg、０.９４mmol)、続いて臭化アリル(０.０８２mL、０.９４mmol)を添加する。反応混合物を７２時間加熱還流し、ＲＴに冷却し、次いで濾過して、無機塩類を除去する。濾液を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)での精製により、表題化合物を得る。Ｍ＋ ５６７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, t), 7.76 (2H, br), 7.16 (2H, br), 7.11 (4H, d), 6.85 (4H, d), 5.95 (1H, ddt) 5.62 (1H, d), 5.57 (1H, d), 3.99 (2H, d), 3.72 (6H, s), 3.58-3.54 (2H, m), 3.30 (2H, t), 3.24-3.20 (4H, m), 2.50 (4H, t), 1.97-1.78 (4H, m)。
実施例１８
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ｔｒｉｓ−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１７の方法に準じて、臭化アリルを１−(３−ブロモ−プロピル)−４−メトキシ−ベンゼンに置き換えて製造する。Ｍ＋ ６７５。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.07 (6H, d), 6.83 (6H, d), 3.88 (9H, s), 3.59 (2H, t), 3.39 (2H, t), 3.26-3.21 (6H, m), 2.54 (6H, t), 1.80 (6H, m)。
実施例１９
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−(２−ジエチルアミノ−エチル)−ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１７の方法に準じて、臭化アリルをジエチルアミノエチルブロマイドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ６２６。
実施例２０
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−メチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１７の方法に準じて、臭化アリルをヨウ化メチルに置き換えて製造する。Ｍ＋ ５４１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, t), 7.75 (2H, br), 7.14 (4H, d), 6.97 (2H, br), 6.83 (4H, d), 3.73 (6H, s), 3.57 (2H, dt), 3.38 (2H, t), 3.34-3.41 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.49 (4H, t), 1.94-1.87 (4H, m)。
実施例２１
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−プロピル−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１７の方法に準じて、臭化アリルをヨウ化プロピルに置き換えて製造する。Ｍ＋ ５６９。
実施例２２
カルバモイルメチル−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１７の方法に準じて、臭化アリルを２−ブロモアセトアミドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ５８４。
実施例２３
ベンジル−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１７の方法に準じて、臭化アリルを臭化ベンジルに置き換えて製造する。Ｍ＋ ６１７。
実施例２４
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メトキシカルボニルメチル−ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１７の方法に準じて、臭化アリルをメチルブロモアセテートに置き換えて製造する。Ｍ＋ ５９９。
実施例２５
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−エチル−ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１７の方法に準じて、臭化アリルをエチルアイオダイドに置き換えて製造する。Ｍ＋５５５。
実施例２６
{４−[３−(３−クロロ−４−エトキシ−フェニル)−ウレイド]−ブチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−メチル−アンモニウムブロマイド
工程１：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[２−({４−[３−(３−クロロ−４−エトキシ−フェニル)−ウレイド]−ブチル}−メチル−アミノ)−エチル]−アミドトリフルオロアセテート
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(４−アミノ−ブチル)−メチル−アミノ]−エチル}−アミド(中間体Ｆ),(０.２０ｇ、０.６３mmol)および１−エトキシ−２−クロロ−４−イソシアナト−ベンゼン(中間体Ｇ)(０.９１ｇ、０.９５mmol)を含むＤＭＦ(３mL)中の混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下、５０℃で４８時間撹拌する。逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)での精製により、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ５１３。
工程２：{４−[３−(３−クロロ−４−エトキシ−フェニル)−ウレイド]−ブチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−メチル−アンモニウムブロマイド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[２−({４−[３−(３−クロロ−４−エトキシ−フェニル)−ウレイド]−ブチル}−メチル−アミノ)−エチル]−アミドトリフルオロアセテート(４３５mg、０.８５mmol)、１−(３−ブロモ−プロピル)−４−メトキシ−ベンゼン(１.８３ｇ、７.９９mmol)および炭酸ナトリウム(２７０mg、２.５４mmol)を含むアセトン(８mL)中の混合物を１１日間加熱還流する。ＲＴに冷却後、混合物を濾過し、真空で濃縮する。ＤＣＭを添加し、沈殿した固体を濾過により回収する。固体をエタノールから結晶化させて、表題化合物を得る。Ｍ＋ ６６１。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s), 8.29 (1H, t), 7.63 (2H, br), 7.62 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.10 (2H, d), 6.99 (1H, d), 6.93 (2H, br), 6.81 (2H, d), 6.23 (1H, t), 4.01 (2H, q), 3.71 (3H, s), 3.61-3.56 (2H, m), 3.39-3.29 (4H, m), 3.08 (2H, q), 3.03 (3H, s), 2.49 (2H, t), 2.00-1.91 (2H, m), 1.72-1.64 (2H, m), 1.42 (2H, quint), 1.32 (3H, t)。
実施例２７
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(中間体Ｈ)(１.８ｇ、７.０mmol)および１−(３−ブロモ−プロピル)−４−メトキシ−ベンゼン(３.２ｇ、１４.０mmol)を含むアセトン(５０mL)中の混合物を７２時間加熱還流する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去し、得られた固体をエタノールから再結晶して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ４０７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, t), 7.76 (2H, br), 7.19 (2H, br), 7.17 (2H, d), 6.90 (2H, d), 3.79 (3H, s), 3.67 (2H, q), 3.49 (2H, t), 3.15 (6H, s), 2.55 (2H, t), 2.02 (2H, quintet)。
実施例２８
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{２−[３−(４−イソブトキシ−フェニル)−ウレイド]−エチル}−ジメチル−塩化アンモニウム
表題化合物を、実施例２７の方法に準じて、１−(３−ブロモ−プロピル)−４−メトキシ−ベンゼンを１−(２−クロロ−エチル)−３−(４−イソブトキシ−フェニル)−ウレア(中間体Ｉ)に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４９３。
実施例２９
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[３−(４−{３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロポキシ}−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(中間体Ｈ)(０.６５ｇ、２.５２mmol)および(Ｓ)−３−(４−{３−[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシ]−プロピル}−フェノキシ)−プロパン−１,２−ジオール(中間体Ｊ)(１.６０ｇ、３.７８mmol)のブタン−２−オン(２５mL)溶液を一夜加熱還流し、その間に白色固体の沈殿が見られる。反応混合物を濾過して生成物を回収し、温アセトンで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る。Ｍ＋ ６０１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, t), 7.30 (1H, br), 7.12 (2H, d), 7.11 (2H, br), 7.07 (2H, d), 6.95 (1H, br), 6.84 (2H, d), 6.82 (2H, d), 4.89 (1H, d), 4.63 (1H, t), 3.94 (1H, dd), 3.89 (2H, t), 3.81 (1H, dd), 3.77 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.08 (6H, s), 2.66 (2H, m), 2.47 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.93 (2H, m)。
実施例３０
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[２−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−エチル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
(２−アミノ−エチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｋ)(０.５０ｇ、１.３１mmol)、３−フェニルプロピオン酸(０.２０ｇ、１.３３mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(０.６０mL、５.４６mmol)およびＨＡＴＵ(０.５０ｇ、１.３３mmol)の無水ＤＭＣ(１０mL)中の混合物を窒素雰囲気下、ＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、０−３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ４３４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (1H, t), 8.16 (1H, t), 7.40 (2H, br), 7.28-7.23 (2H, m), 7.20-7.17 (3H, m), 7.15 (2H, br), 3.62-3.59 (2H, m), 3.49-3.29 (6H, m), 3.07 (6H, s), 2.81 (2H, t), 2.41 (2H, t)。
実施例３１
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[２−(２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチルアミノ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を(１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４５９。
実施例３２
{２−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−エチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を(４−ベンジルオキシ−フェニル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５２６。
実施例３３
{２−[３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−エチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４６８。
実施例３４
{２−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−エチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５４０。
実施例３５
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{２−[２−(６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−アセチルアミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を(６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５０４。
実施例３６
[２−(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−プロピオニルアミノ)−エチル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７８。
実施例３７
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{２−[３−(４−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−プロピオニルアミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を３−(４−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５１４。
実施例３８
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{２−[３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４５２。
実施例３９
{２−[２−(４−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−エチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を(４−クロロ−フェニル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４５４。
実施例４０
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４６４。
実施例４１
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{２−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチリルアミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を４−(４−メトキシ−フェニル)−酪酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７８。
実施例４２
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(２−フェニルアセチルアミノ−エチル)−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸をフェニル−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４２０。
実施例４３
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[２−(２−ｐ−トリル−アセチルアミノ)−エチル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸をｐ−トリル−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４３４。
実施例４４
[２−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を４−クロロ−安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４４０。
実施例４５
(２−ベンゾイルアミノ−エチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４０６。
実施例４６
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[２−(４−メチル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を４−メチル−安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４２０。
実施例４７
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{２−[３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４９４。
実施例４８
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{２−[３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５１２。
実施例４９
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−(２−{３−[３−(ジアミノメチレン−スルファモイル)−４−メトキシ−フェニル]−３−フェニル−プロピオニルアミノ}−エチル)−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例３０の方法に準じて、３−フェニルプロピオン酸を３−[３−(ジアミノメチレン−スルファモイル)−４−メトキシ−フェニル]−３−フェニル−プロピオン酸(中間体Ｌ)に置き換えて製造する。Ｍ＋ ６６１。
実施例５０
{３−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
(３−アミノ−プロピル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｍ)(１.０ｇ、２.５２mmol)、４−ベンジルオキシフェニル酢酸(０.６１ｇ、２.５２mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(１.０mL、９.１０mmol)、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.５２ｇ、２.５２mmol)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.３４ｇ、２.５２mmol)の無水ＤＭＣ(２０mL)中の混合物を窒素雰囲気下、ＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、０−３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得る。Ｍ＋ ５４０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (1H, t), 8.07 (1H, t), 7.52 (2H, br), 7.41-7.28 (5H, m), 7.16 (2H, d), 7.09 (2H, br), 6.91 (2H, d), 5.05 (2H, s), 3.58-3.3.51 (2H, m), 3.40-3.25 (6H, m), 3.11-3.03 (2H, m), 3.02 (6H, s), 1.87-1.75 (2H, m)。
実施例５１
{３−[２−(４−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
(３−アミノ−プロピル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｍ)(０.２５ｇ、０.６３mmol)、(４−クロロ−フェニル)−酢酸(０.１１ｇ、０.６４mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(０.２５mL、２.２７mmol)およびＨＡＴＵ(０.２４ｇ、０.６３mmol)の無水ＤＭＣ(８mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、ＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、０−４％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ４６８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (1H, t), 8.14 (1H, t), 7.45 (2H, br), 7.32 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.08 (2H, br), 3.57-3.51 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.42-3.25 (4H, m), 3.12-3.03 (2H, m), 3.02 (6H, s), 1.86-1.78 (2H, m)。
実施例５２
[３−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例５１の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−酢酸を４−クロロ−安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４５４。
実施例５３
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(３−フェニルアセチルアミノ−プロピル)−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例５１の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−酢酸をフェニル酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４３４。
実施例５４
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[３−(２−ｐ−トリル−アセチルアミノ)−プロピル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例５１の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−酢酸をｐ−トリル−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４４８。
実施例５５
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[３−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−プロピル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例５１の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−酢酸を３−フェニル−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４４８。
実施例５６
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[３−(４−メチル−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例５１の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−酢酸を４−メチル−安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４３４。
実施例５７
(３−ベンゾイルアミノ−プロピル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例５１の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−酢酸を安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４２０。
実施例５８
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例５１の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−酢酸を(４−フルオロ−フェニル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４５２。
実施例５９
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[３−(２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチルアミノ)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例５１の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−酢酸を(１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７３。
実施例６０
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{３−[２−(４−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例５１の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−酢酸を(４−メトキシ−フェニル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４６４。
実施例６１
{３−[３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−プロピル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(hosphate)
表題化合物を、実施例５１の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−酢酸を３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４８２。
実施例６２
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[３−(３−ｐ−トリル−プロピオニルアミノ)−プロピル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例５１の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−酢酸を３−ｐ−トリル−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４６２。
実施例６３
{４−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
４−ベンジルオキシフェニル酢酸(０.０１３ｇ、０.３０mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(０.１２ｇ、０.３mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(０.１３mL、１.２mmol)および(４−アミノ−ブチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｎ)(０.１ｇ、０.３０mmol)を添加する。溶液をＲＴで２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ５３５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (1H, t), 8.05 (1H, t), 7.25 (2H, br), 7.42-7.32 (5H, m), 7.17 (2H, d), 7.09 (2H, br), 6.92 (2H, d), 5.06 (2H, s), 3.61-3.53 (2H, m), 3.39-3.33 (4H, m), 3.32 (2H, s), 3.10-3.03 (2H, m), 3.02 (6H, s), 1.61-1.49 (2H, m), 1.44-1.33 (2H, m)。
実施例６４
{４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ブチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５６８。
実施例６５
{４−[３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ブチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４９６。
実施例６６
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[４−(３−ｐ−トリル−プロピオニルアミノ)−ブチル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−パラ−トリル−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７６。
実施例６７
{４−[２−(４−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を(４−クロロ−フェニル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４８２。
実施例６８
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[４−(２−ｐ−トリル−アセチルアミノ)−ブチル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をパラ−トリル−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４６３。
実施例６９
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[４−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−ブチル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−フェニル−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４６２。
実施例７０
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{４−[２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチル}−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を(４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４６４。
実施例７１
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[４−(２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチルアミノ)−ブチル]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を(１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４８７。
実施例７２
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ブチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４９２。
実施例７３
[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ブチル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を４−クロロ−安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４６８。
実施例７４
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(４−フェニルアセチルアミノ−ブチル)−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をフェニル−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４４８。
実施例７５
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[４−(４−メチル−ベンゾイルアミノ)−ブチル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を４−メチル−安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４４８。
実施例７６
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{４−[２−(４−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を(４−メトキシ−フェニル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７８。
実施例７７
(４−ベンゾイルアミノ−ブチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例６３の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４３４。
実施例７８
{５−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
(５−アミノ−ペンチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｏ)(１.０ｇ、２.３５mmol)、４−ベンジルオキシフェニル酢酸(０.５７ｇ、２.３５mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(１.０mL、９.０９mmol)、ＤＣＣ(０.４９ｇ、２.３５mmol)およびＨＯＢｔ(０.３２ｇ、２.３６mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液をＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、０−４％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、褐色固体を得て、それをメタノールおよびＥｔＯＡｃから結晶化して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ５６８。
実施例７９
{５−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ペンチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５８２。
実施例８０
{５−[３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ペンチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５１０。
実施例８１
[５−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を４−クロロ−安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４８２。
実施例８２
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{５−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチリルアミノ]−ペンチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を４−(４−メトキシ−フェニル)−酪酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５２０。
実施例８３
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[５−(３−ｐ−トリル−プロピオニルアミノ)−ペンチル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−ｐ−トリル−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４９０。
実施例８４
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{５−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ペンチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５０６。
実施例８５
{５−[２−(４−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を(４−クロロ−フェニル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４９６。
実施例８６
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[５−(２−ｐ−トリル−アセチルアミノ)−ペンチル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をｐ−トリル−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７６。
実施例８７
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[５−(４−メチル−ベンゾイルアミノ)−ペンチル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を４−メチル−安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４６２。
実施例８８
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[５−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−ペンチル]−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−フェニル−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７６。
実施例８９
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(５−フェニルアセチルアミノ−ペンチル)−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸をフェニル−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４６２。
実施例９０
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{５−[２−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を(２,４−ジメトキシ−フェニル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５２２。
実施例９１
(５−ベンゾイルアミノ−ペンチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を安息香酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ４４８。
実施例９２
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{５−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を(３,４−ジメトキシ−フェニル)−酢酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５２２。
実施例９３
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{５−[３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ペンチル}−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
表題化合物を、実施例７８の方法に準じて、４−ベンジルオキシフェニル酢酸を３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオン酸に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５３６。
実施例９４
[５−(４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ペンチル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
(５−アミノ−ペンチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｏ)(０.２５ｇ、０.５９mmol)、４−クロロベンゼンスルホニルクロライド(０.１３ｇ、０.５９mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.３０mL、２.７３mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製する。得られた固体を最少量のＭｅＯＨおよびＤＣＭに溶解し、次いでジエチルエーテルの添加により沈殿させる。上清溶媒混合物を傾捨し、生成物をジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を得る。Ｍ＋ ５７８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.74 (1H, t), 7.57 (2H, br), 7.67 (2H, d), 7.11 (2H, br), 3.56 (2H, q), 3.36 (2H, t), 3.28-3.22 (2H, m), 3.04 (6H, s), 2.95 (2H, q), 1.65-1.58 (2H, m), 1.37 (2H, quintet), 1.24-1.16 (2H, m)。
実施例９５
[５−(４−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ペンチル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例９４の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを(４−クロロ−フェニル)−メタンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ５３３。
実施例９６
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(５−ｐ−トリルメタンスルホニルアミノ−ペンチル)−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例９４の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドをｐ−トリル−メタンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ５１２。
実施例９７
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ペンチル]−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例９４の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４９８。
実施例９８
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(５−フェニルメタンスルホニルアミノ−ペンチル)−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例９４の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドをフェニル−メタンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４９８。
実施例９９
(５−ベンゼンスルホニルアミノ−ペンチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例９４の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドをベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４８４。
実施例１００
[４−(４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ブチル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
(４−アミノ−ブチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｎ)(０.２５ｇ、０.６０mmol)、４−クロロベンゼンスルホニルクロライド(０.１２５ｇ、０.５９mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.３mL、２.７３mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液をＲＴで１６時間振盪する。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、０−１５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ５０４。
実施例１０１
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[４−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ブチル]−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１００の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４８４。
実施例１０２
[４−(４−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ブチル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１００の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを(４−クロロ−フェニル)−メタンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ５１８。
実施例１０３
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ブチル)−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１００の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドをフェニル−メタンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４８４。
実施例１０４
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(４−ｐ−トリルメタンスルホニルアミノ−ブチル)−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１００の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドをｐ−トリル−メタンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４９８。
実施例１０５
(４−ベンゼンスルホニルアミノ−ブチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１００の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドをベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７０。
実施例１０６
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[４−(２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ブチル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１００の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ５３０。
実施例１０７
{４−[４−(２−シアノ−エトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ブチル}−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１００の方法に準じて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを４−(２−シアノ−エトキシ)−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ５３９。
実施例１０８
[２−(４−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−エチル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
(２−アミノ−エチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｋ)(０.３ｇ、０.７８mmol)、(４−クロロ−フェニル)−メタンスルホニルクロライド(０.１８ｇ、０.７８mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.３５mL、３.１８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液をＲＴで１６時間振盪する。その後溶媒を真空で除去し、残留物をクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、０−１５％メタノールのＤＣＭ溶液)に付して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ４９０。
実施例１０９
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(２−ｐ−トリルメタンスルホニルアミノ−エチル)−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１０８の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−メタンスルホニルクロライドをｐ−トリル−メタンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７０。
実施例１１０
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[２−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−エチル]−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１０８の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−メタンスルホニルクロライドを４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４５６。
実施例１１１
[２−(４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１０８の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−メタンスルホニルクロライドを４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７６。
実施例１１２
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル)−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１０８の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−メタンスルホニルクロライドをフェニル−メタンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４５６。
実施例１１３
(２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１０８の方法に準じて、(４−クロロ−フェニル)−メタンスルホニルクロライドをベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４４２。
実施例１１４
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(３−ｐ−トリルメタンスルホニルアミノ−プロピル)−アンモニウムブロマイド
(３−アミノ−プロピル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｍ)(０.３０ｇ、０.７５６mmol)、ｐ−トリル−メタンスルホニルクロライド(０.１６ｇ、０.７６mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.４mL、３.６４mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液をＲＴで１６時間振盪する。溶媒を真空で除去し、残留物をクロマトグラフィー(塩基性アルミナ；０−１５％メタノールのＤＣＭ溶液)に付して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ４８４。
実施例１１５
[３−(４−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−プロピル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１１４の方法に準じて、ｐ−トリル−メタンスルホニルクロライドを(４−クロロ−フェニル)−メタンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ５０４。
実施例１１６
[３−(４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１１４の方法に準じて、ｐ−トリル−メタンスルホニルクロライドを４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４９０。
実施例１１７
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−(３−フェニルメタンスルホニルアミノ−プロピル)−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１１４の方法に準じて、ｐ−トリル−メタンスルホニルクロライドをフェニル−メタンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７０。
実施例１１８
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−[３−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−プロピル]−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１１４の方法に準じて、ｐ−トリル−メタンスルホニルクロライドを４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４７０。
実施例１１９
(３−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１１４の方法に準じて、ｐ−トリル−メタンスルホニルクロライドをベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４５６。
実施例１２０
((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
工程１：[(Ｓ)−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フタルイミド(１.４３ｇ、９.７２mmol)、((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＵＳ２００７／００３２４３３、２３２頁に記載する方法に従い製造)(１.９７ｇ、９.６９mmol)およびトリフェニルホスフィン(２.５５ｇ、９.７２mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、０℃でＤＥＡＤ(１.６mL、１０.２mmol)を滴下する。反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(chromatograghy)(ＳｉＯ２、０−１５％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ２３３。
工程２：((Ｓ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ)−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８０ｇ、８.４２mmol)およびヒドラジン一水和物(３.０mL、６０.０mmol)のＥｔＯＨ(５０mL)およびＤＣＭ(７５mL)中の混合物をＲＴで４８時間撹拌する。沈殿した固体を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄して、粗生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに使用する。
工程３：((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
((Ｓ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７０ｇ、８.４０mmol)、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(１.５９ｇ、８.４３mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(３.８mL、３４.５mmol)およびＨＡＴＵ(３.２ｇ、８.４２mmol)の無水ＤＭＣ(５０mL)中の混合物をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)により精製して、表題化合物を黄色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３３３。
工程４：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド
((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３０ｇ、３.４９mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液にＨＣｌ(５０mLの１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２００mmol)を添加し、ＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、得られた黄色固体をジエチルエーテルで摩砕する；ジエチルエーテル層を傾捨し、生成物を最少量のＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテルの添加により沈殿させる。溶媒を傾捨し、得られた固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を得る。
工程５：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピルアミノ]−ペンチル}−アミドヒドロクロライド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド(４００mg、１.４６７mmol)、３−(４−メトキシフェニル)プロピオンアルデヒド(１８１mg、１.１０３mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４６７mg、２.２０５mmol)をＤＣＭ(１５０mL)に溶解する。反応混合物を一夜還流する。反応混合物に１Ｍ ＮａＯＨ溶液(５０mL)およびＤＣＭ(５０mL)を添加する。有機相を分離し、水性相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、黄色固体を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、勾配２−１０％＋０.１％ＴＥＡ)での精製により、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ４２１。
工程６：((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピルアミノ]−ペンチル}−アミドヒドロクロライド(５００mg、０.９３５mmol)をブタン−２−オン(５０mL)に溶解する。炭酸カリウム(６４６mg、４.６７mmol)およびＭｅＩ(０.２３４ml、３.７４mmol)を添加し、８０℃で一夜撹拌する。さらにＭｅＩ(０.２３４ml、３.７４mmol)を添加し、反応を８０℃で２４時間加熱する。反応混合物をセライトＴＭを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮する。逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)での精製により、表題化合物を得る。Ｍ＋ ４４９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, t), 7.11 (2H, br), 7.01 (2H, d), 6.79 (2H, d), 5.76 (2H, br), 3.70 (3H, s), 3.59-3.41 (2H, m), 3.37-3.29 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.01 (3H, s), 2.55-2.34 (4H, m), 1.97-1.72 (3H, m), 1.61-1.36 (3H, m), 0.91 (3H, t)。
実施例１２１
((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(実施例１２０)(３１３mg、０.５５６mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＢＢｒ３(３.３４mLのヘプタン中１Ｍ溶液、３.３４mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を水の添加により注意深くクエンチし、次いで有機溶媒を真空で除去する。逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−５０％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)での精製により、表題化合物を得る。Ｍ＋ ４３５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (1H, t), 7.13 (2H, br), 6.89 (2H, d), 6.64 (2H, d), 5.29 (3H, br), 3.79-3.68 (1H, m), 3.57-3.43 (3H, m), 3.37-3.25 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.01 (3H, s), 2.41-2.30 (2H, m), 1.95-1.73 (3H, m), 1.64-1.35 (3H, m), 0.92 (3H, t)。
実施例１２２
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ビス−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−メチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１２１の方法に準じて、((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(実施例１２０)を{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−メチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(実施例２０)に置き換えて製造する。Ｍ＋ ５１３。
実施例１２３
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例１２１の方法に準じて、((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(実施例１２０)を{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド(実施例２７)に置き換えて製造する。Ｍ＋ ３９３。
実施例１２４
((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−{３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロピル}−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
トリエチルアミン(６３.５μL、０.４６μmol)を、((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(実施例１２１)(５０mg、０.０９１mmol)のＥｔＯＨ(５mL)溶液に添加し、溶液を還流するまで加熱する。還流したら(Ｓ)−グリシドール(６.０４μL、０.０９１mmol)を添加し、反応を一夜加熱還流する。さらに２回(Ｓ)−グリシドール(２×６.０４μl、２×０.０９１mmol)を添加し、反応を２４時間加熱還流する。反応混合物を真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−３０％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ５０９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, t), 8.20-7.18 (2H, br), 7.24-6.98 (2H, br), 6.99 (2H, d), 6.79 (2H, d), 5.70-3.98 (2H, br), 3.93-3.89 (1H, m), 3.85-3.67 (3H, m), 3.60-3.43 (3H, m), 3.42 (2H, d), 3.39-3.28 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.01 (3H, s), 2.48-2.32 (2H, m), 2.00-1.71 (3H, m), 1.61-1.37 (3H, m), 0.91 (3H, t)。
実施例１２５
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ビス−{３−[４−(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロピル}−メチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１２４の方法に準じて、((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(実施例１２１)を{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ビス−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−メチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(実施例１２２)に置き換えて、そして(Ｓ)−グリシドールを(±)−グリシドールに置き換えて製造する。Ｍ＋ ６６１。
実施例１２６
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−{３−[４−(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロピル−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１２４の方法に準じて、((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(実施例１２１)を{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド(実施例１２３)に置き換えて、そして(Ｓ)−グリシドールを(±)−グリシドールに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４６７。
実施例１２７
[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１２６の方法に準じて、(±)−グリシドールを臭化ベンジルに置き換えて製造する。Ｍ＋ ４８３。
実施例１２８
カルボキシメチル−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−塩化アンモニウム
水酸化リチウム(１２mg、０.２８mmol)を、撹拌している{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メトキシカルボニルメチル−ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アンモニウムトリフルオロアセテート(実施例２４)(１１３mg、０.１６mmol)のメタノール(９mL)懸濁液に添加し、得られた溶液をＲＴで３日間撹拌する。その後溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用して１に合わせ、次いで、溶媒を真空で除去する。残留物を水(１０mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物をオレンジ色固体として得る。Ｍ＋５８５。
実施例１２９
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−フェネチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(中間体Ｈ)(１００mg、０.３９mmol)およびフェニルエチルアイオダイド(２８０μl、１.９mmol)のアセトニトリル(４mL)懸濁液をマイクロ波中、１５０℃で１時間加熱する。溶媒を真空で除去して、褐色油状物を得て、それを逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ３６３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1H, t), 7.34-7.24 (5H, m), 7.13 (2H, br), 3.66 (2H, t), 3.58-3.50 (4H, m), 3.06-3.02 (2H, m), 3.17 (6H, s)。
実施例１３０
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−トリメチル−アンモニウムアイオダイド
ヨウ化メチル(１２０μＬ、１.９mmol)を、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(中間体Ｈ)(１００mg、０.３９mmol)のＤＣＭ(４mL)懸濁液に添加し、得られた溶液をＲＴで２時間撹拌する。形成した白色固体を濾過により回収し、ＤＣＭ(５mL)で洗浄して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ２７３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, t), 7.09 (2H, br s), 3.61 (2H, m), 3.45 (2H, t), 3.11 (9H, s)。
実施例１３１
(７−カルバモイル−ヘプチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(中間体Ｈ)(１００mg、０.３９mmol)および８−ブロモ−オクタン酸アミド(中間体Ｐ)(１３０mg、０.６mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液を７０℃で３日間加熱する。その後、溶媒を真空で除去してオレンジ色油状物を得て、それをアセトン(２×１０mL)で摩砕して、表題化合物を得る。Ｍ＋ ４００。
実施例１３２
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[３−(４メトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテートおよび
実施例１３３
[３−(４−カルボキシメトキシ−フェニル)−プロピル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
工程１：{４−[３−({２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メチル−アミノ)−プロピル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−メチルアミノ−エチル)−アミド(中間体Ｅ)(０.９７ｇ、２.７mmol)および[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(中間体Ｑ)(２.３３ｇ、８.１２mmol)のアセトン(３０mL)溶液に、炭酸ナトリウム(０.８６ｇ、８.１２mmol)を添加し、反応を４日間加熱還流する。その後、反応をＲＴに冷却し、濾過し、真空で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)で精製して、{４−[３−({２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メチル−アミノ)−プロピル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルを得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ４５１。
工程２：{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[３−(４メトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテートおよび[３−(４−カルボキシメトキシ−フェニル)−プロピル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
{４−[３−({２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メチル−アミノ)−プロピル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル(０.４５ｇ、０.７９mmol)のアセトン(１０mL)溶液に、炭酸ナトリウム(０.４２ｇ、３.９８mmol)およびヨウ化メチル(０.２４ml、３.９８mmol)を添加する。反応を３時間加熱還流し、次いでＲＴに冷却する。反応混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄する。メタノールを真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)により分離して、表題化合物を得る。
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[３−(４メトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピル]−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(実施例１３２) Ｍ＋ ４６５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (1H, t), 7.95 (2H, br s), 7.10 (2H, d), 6.82 (2H, d), 4.75 (2H, s), 3.60 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.34 (2H, m), 3.07 (6H, s), 2.98 (2H, m), 2.54 (3H, s), 1.94 (2H, m)。
[３−(４−カルボキシメトキシ−フェニル)−プロピル]−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(実施例１３３) Ｍ＋ ４５１。１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (2H, d), 6.85 (2H, d), 4.64 (2H, s), 3.74 (2H, t), 3.51 (2H, t), 3.41-3.38 (2H, m), 3.16 (6H, s), 2.59 (2H, t), 2.10 (2H, m)。
中間体化合物の製造
中間体Ａ
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロピル)−アミド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(０.２２５ｇ、１.２mmol)およびＨＡＴＵ(０.４６ｇ、１.２mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液にＮ−メチルモルホリン(０.５３mL、４.８mmol)および((Ｓ)−１−アミノメチル−２−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３ｇ、１.２mmol)を添加し、得られた黄色溶液をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を水(１０mL)で希釈する。形成した沈殿を濾過により回収し、ＤＣＭ(５mL)に溶解する。ＴＦＡ(１mL)を添加し、溶液をＲＴで１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、および残留物を逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３２１。
中間体Ｂ
((Ｓ)−５−アミノ−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
工程１：((Ｓ)−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(０.３９ｇ、２.０５mmol)およびＨＡＴＵ(０.７８ｇ、２.０５mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(０.８３ｇ、８.２２mmol)、続いて((Ｓ)−１−アミノメチル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Ｗ０１９９７／０１２０４、２０頁に記載する方法に従い製造)(７５０mg、２.０５mmol)を添加する。得られた溶液をＲＴで１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、オレンジ色油状物を得る。油状物をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、ＲＴに静置し、その後形成したクリーム色沈殿を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ５３６。
工程２：((Ｓ)−５−アミノ−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
((Ｓ)−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６８ｇ、１.２７mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)懸濁液を、Ｎ２不活性雰囲気下、活性化パラジウム炭(１０％)で処理する。反応混合物を次いで水素の陽圧下に置き、ＲＴで撹拌する。３時間後、触媒をセライト(登録商標)(濾過材)を通す濾過により除去する。濾液を真空で濃縮し、得られた無色油状物をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、ＲＴで一夜静置する。クリーム色沈殿が形成され、それを濾過により取り、溶液を真空で濃縮する。逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＮＨ３)での精製により、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ４０２。
中間体Ｃ
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(２.０ｇ、９.８８mmol)の非希釈(neat)エチレンジアミン(１８mL)溶液を、Personal Chemistry EmrysTM Optimizerマイクロ波リアクターのマイクロ波照射を使用し、１３０℃で１時間、４バールで加熱する。溶媒を真空で除去し、水(１０mL)をオレンジ色固体に添加し、次いで、懸濁液を０℃に冷却する。灰白色固体を濾過により回収し、真空下、５０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ２３１。
中間体Ｄ
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−{ビス−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミノ}−エチル)−アミドトリフルオロアセテート
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミド(中間体Ｃ)(０.９０ｇ、３.９１mmol)のアセトン(２０mL)溶液に、１−(３−ブロモ−プロピル)−４−メトキシ−ベンゼン(２.３０ｇ、１０.０mmol)および炭酸ナトリウム(１.０４ｇ、１０.０mmol)を添加する。反応混合物を４５℃で４８時間加熱する。ＲＴに冷却後混合物を濾過して、無機塩類を除去し、溶媒を真空で除去する。逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)での精製により、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ５２７。
中間体Ｅ
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−メチルアミノ−エチル)−アミドトリフルオロアセテート
工程１：{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(３.８５ｇ、２０.５mmol)のＤＭＦ(９０mL)溶液をＣＤＩ(６.６４ｇ、４１mmol)で処理し、ＲＴで１時間撹拌する。この混合物にＮ−(２−アミノエチル)−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.０ｇ、２８.６mmol)を添加し、撹拌をＲＴで７２時間続ける。溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(６０mL)に分配する。有機部分を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られた黄色残留物をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３４５。
工程２：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−メチルアミノ−エチル)−アミドトリフルオロアセテート
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含むＤＣＭ：ＴＦＡ(６０mLの５：１ ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液)中の混合物をＲＴで３時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた黄色油状物を加熱しながら水に溶解する。全ての不要性物質を濾過により取り、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ２４５。
中間体Ｆ
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(４−アミノ−ブチル)−メチル−アミノ]−エチル}−アミドトリフルオロアセテート
工程１：
[４−({２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メチル−アミノ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−メチルアミノ−エチル)−アミド(中間体Ｅ)(０.５ｇ、２.０mmol)および４−(Ｂｏｃ−アミノ)ブチルブロマイド(０.８ｇ、３.１mmol)を含むＤＭＦ(５mL)中の混合物に炭酸ナトリウム(０.４ｇ、４.０mmol)を添加する。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いでＲＴに冷却し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をＤＣＭに溶解し、濾過して全ての不溶性不純物を除去する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
工程２：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(４−アミノ−ブチル)−メチル−アミノ]−エチル}−アミド：
[４−({２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メチル−アミノ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５４ｇ、２.２mmol)のＤＣＭ(１０mL)およびＴＦＡ(２mL)をＲＴで１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた油状物を飽和水性炭酸ナトリウム溶液に溶解する。混合物を真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、濾過して炭酸ナトリウムを除去する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３１６。
中間体Ｇ
１−エトキシ−２−クロロ−４−イソシアナト−ベンゼン
１−エトキシ−２−クロロ−４−イソシアナト−ベンゼンを、トリエチルアミンの４−エトキシ−３−クロロフェニルアミンのＥｔＯＡｃ溶液への０−５℃での添加により製造する。トリホスゲンを添加し、反応混合物をゆっくり２時間にわたり還流まで温める。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカを通して濾過して、表題化合物を得る。
中間体Ｈ
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(２５.０ｇ、０.１２mol)およびＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(１００mL)を、ミニクレーブ(miniclave)中、１００℃で、２０時間加熱する。反応混合物を真空で濃縮し、形成した薄黄色結晶を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ２５９。
中間体Ｉ
１−(２−クロロ−エチル)−３−(４−イソブトキシ−フェニル)−ウレア
２−クロロエチルイソシアネート(１５ｇ、１４２mmols)溶液を、４−イソブトキシフェニルアミン(２０ｇ、１２１mmols)のジエチルエーテル(１００mL)溶液に滴下し、ＲＴで１時間撹拌する。形成した固体を濾過により回収し、エタノールから再結晶して、表題化合物を得る。
中間体Ｊ
(Ｓ)−３−(４−{３−[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシ]−プロピル}−フェノキシ)−プロパン−１,２−ジオール
工程１：(Ｓ)−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール
３−(４−ヒドロキシフェニル)−１−プロパノール(１５.０ｇ、９９mmol)のアセトン(３００mL)溶液に、Ｓ−(−)−グリシドール(１０.０ｇ、１０５mmol)および炭酸カリウム(２０.０ｇ、１４５mmol)を添加し、２４時間加熱還流する。得られた混合物をＲＴに冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−４％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)での精製により、生成物を白色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ２２７。
工程２：３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン−１−オール
(Ｓ)−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール(６.５ｇ、２８.７mmol)の無水ＤＭＣ(１００mL)溶液に、２,２−ジメトキシプロパン(１５.０mL、１２２.０mmol)およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート(０.７５ｇ、２.９８mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機部分を１０％水性ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液、勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色油状物として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ２６７。
工程３：(Ｒ)−４−(４−{３−[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシ]−プロピル}−フェノキシメチル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン
３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン−１−オール(６.２ｇ、２３.３mmol)、４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノール(ＷＯ２００６／０９７７４４、３０頁に記載する方法に従い製造)(５.０ｇ、２３.３mmol)およびトリフェニルホスフィン(６.１ｇ、２３.３mmol)のＤＣＭ(７５mL)溶液に、０℃で、ＤＥＡＤ(３.７mL、２３.５mmol)を滴下し、得られた混合物をＲＴで一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕する。沈殿した固体を濾過により取り、濾液を真空で濃縮する。粗残留物のカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液、勾配０−４％ＥｔＯＡｃ)での精製により、表題化合物を白色固体として得る。
工程４：(Ｓ)−３−(４−{３−[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシ]−プロピル}−フェノキシ)−プロパン−１,２−ジオール
(Ｒ)−４−(４−{３−[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシ]−プロピル}−フェノキシメチル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン(５.０ｇ、１０.８mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ＴＦＡ(２.０mL、２６.９mmol)、続いて水(２.０mL)を滴下し、ＲＴで一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を水性炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。混合物をＥｔＯＡｃ(３×２００mL)で抽出し、合わせた有機部分を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物のジエチルエーテル−ヘキサンからの再結晶により、表題化合物を白色固体として得る。
中間体Ｋ
(２−アミノ−エチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
工程１：{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、実施例２７に準じて、１−(３−ブロモ−プロピル)−４−メトキシ−ベンゼンをＮ−(４−ブロモエチル)−フタルイミドに置き換えて製造する。
工程２：(２−アミノ−エチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル]−ジメチル−アンモニウムブロマイド(４７ｇ、９２mmol)およびヒドラジン一水和物(２０mL、４１２mmol)のＥｔＯＨ(５００mL)中の混合物を４０℃で４時間加熱する。ＲＴに冷却後得られた固体を濾過により取り、ジエチルエーテルで洗浄する。濾液を真空で濃縮して、表題生成物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３０２。
中間体Ｌ
３−[３−(ジアミノメチレン−スルファモイル)−４−メトキシ−フェニル]−３−フェニル−プロピオン酸
工程１：３−(４−メトキシ−３−スルホ−フェニル)−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
３−(４−メトキシ−フェニル)−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(Tetrahedron (2006), 62(41), 9610-9621に報告された方法により製造)(２.５０ｇ、９.２５mmol)のＤＣＭ(２５０mL)溶液に、０℃でクロロスルホン酸(３０.７ml、４６２.５mmol)を添加する。反応混合物をＲＴに温め、その温度で２時間撹拌する。氷水を添加して生成物の沈殿を誘発する。溶媒を傾捨し、残存固体を氷水で洗浄する。次いで、固体を真空で乾燥させて、表題化合物を得て、さらに精製せずに使用する。
工程２：３−(３−クロロスルホニル−４−メトキシ−フェニル)−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
３−(４−メトキシ−３−スルホ−フェニル)−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(８５０mg、２.４３mmol)の１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン(２５mL)溶液に、ＰＯＣｌ３(０.５７ml、６.０６mmol)およびピリジン(０.３３mL、４.１３mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。その後、水(５０mL)を添加し、反応混合物をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し(３０mL)、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を油状物として得る。
工程３：３−[３−(ジアミノメチレン−スルファモイル)−４−メトキシ−フェニル]−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
３−(３−クロロスルホニル−４−メトキシ−フェニル)−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(５００mg、１.３６mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、トリエチルアミン(０.５７ml、４.０８ｍmol)およびグアニジンヒドロクロライド(０.１４ｇ、１.５０mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いでＤＣＭ(１００mL)で希釈する。反応混合物をＮａＨＣＯ３の水性飽和溶液(３０mL)、水(３０mL)、次いで塩水(３０mL)で洗浄する。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物の逆相クロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液と０.１％ＴＦＡ)での精製により、表題化合物を得る。
工程４：３−[３−(ジアミノメチレン−スルファモイル)−４−メトキシ−フェニル]−３−フェニル−プロピオン酸
３−[３−(ジアミノメチレン−スルファモイル)−４−メトキシ−フェニル]−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(４００mg、１.０２mmol)のＭｅＯＨおよび水(３０mLの１：１溶液)の混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ(７３mg、３.０６mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。１Ｍ 水性ＨＣｌを添加して、反応混合物を中和する。得られた固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を得て、さらに精製せずに使用する。
中間体Ｍ
(３−アミノ−プロピル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、(２−アミノ−エチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｋ)に関する方法に準じて、Ｎ−(４−ブロモエチル)−フタルイミドをＮ−(４−ブロモプロピル)−フタルイミドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ３１６。
中間体Ｎ
(４−アミノ−ブチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を(２−アミノ−エチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｋ)に関する方法に準じて、Ｎ−(４−ブロモエチル)−フタルイミドをＮ−(４−ブロモブチル)−フタルイミドに置き換えて製造する。Ｍ＋ ３３０。
中間体Ｏ
(５−アミノ−ペンチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド
表題化合物を、(２−アミノ−エチル)−{２−[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ジメチル−アンモニウムブロマイド(中間体Ｋ)に関する方法に準じて、Ｎ−(４−ブロモエチル)−フタルイミドをＮ−(４−ブロモペンチル)−フタルイミドに置き換えて製造する。
中間体Ｐ
８−ブロモオクタンアミド
表題化合物を、‘Ortho esters with 2,4,10-Trioxa admanatane Structure as Carboxyl Protecting Groups; Applications in the Synthesis of Substituted Carboxylic Acids by Means of Grignard Reagents’, G. Voss and H. Gerlach, Helvetica Chimica Acta, 1983, 66, 2294-2307, p2300に記載の通り製造する。
中間体Ｑ
[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル
工程１：[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル
３−(４−ヒドロキシフェニル)−１−プロパノール(３ｇ、１９.７mmol)のアセトン(３０mL)溶液に、炭酸カリウム(４.０８ｇ、２９.５mmol)およびメチルブロモアセテート(２.８mL、２９.３mmol)を添加し、反応を１５時間加熱還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去する。残留物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、２：３)で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (2H, d), 6.85 (2H, d), 4.64 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.69 (2H, t), 2.68 (2H, t), 1.82 (2H, m)。
工程２：[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル
[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(２.４５ｇ、１０.９mmol)のＤＣＭ(６０mL)溶液に、ポリマー支持トリフェニルホスフィン(７.２６ｇ、２１.８mmol)および炭素テトラブロマイド(３.４７ｇ、１１.９９mmol)を添加し、得られた反応混合物をＲＴで１５時間撹拌する。反応混合物を濾過して、ポリマー支持反応材を除去し、次いで真空で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、１：５)で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (2H, d), 6.86 (2H, d), 4.69 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.40 (2H, t), 2.74 (2H, t), 2.15 (2H, m)。

Claims (12)

  1. 式Ｉ：
    Ｒ１はハロゲンであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ６は−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ｒ６ａであり、ここで、該アルキレンリンカーは、場合によりＣ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
    Ｒ６ａはＨ、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび式Ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｐは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−および−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＲａ−、−ＮＲａＣ(Ｏ)−、−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲａＳ(Ｏ２)−および−ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲｂ−から選択され；
    ＲａおよびＲｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
    ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ｍは０、１、２または３であり；
    Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは式(ＣＨ２)ｄ−Ａ−(ＣＨ２)ｂ−Ｂの基から選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、ここで該アルキル基およびアルキレン基は場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ基またはフェニル基で置換されていてよく；または
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
    Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ａは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ２)−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｃ−、−アリール−、−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−、−ヘテロアリール−、−ヘテロシクリル−、−アリール−Ｏ−、−Ｏ−アリール−、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−および−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−Ｏ−から選択され、ここで、該アリール基、カルボシクリル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、ＮＲｘＲｙ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｚ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ｄは１、２、３、４、５、６または７であり；
    ｂは０、１、２または３であり；
    Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｘおよびＲｙは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
    ＲｚはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
    Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基または４−１０員ヘテロシクリル基を形成し、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
    Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏアリール、(ＣＨ２)ｘアリール、(ＣＨ２)ｘヘテロアリールおよび−(ＣＨ２)ｘヘテロシクリルから選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
    Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(ＣＨ２)ｚアリール、(ＣＨ２)ｚヘテロアリールおよび(ＣＨ２)ｚヘテロシクリルから選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ｘは０、１、２または３であり；
    ｚは０、１、２または３であり；
    各Ｚは独立してＯＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子、ＣＮ基またはＯＨ基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子、ＣＮ基またはＯＨ基で置換されていてよい)、−Ｏアリール、−Ｏベンジル、−Ｏ(ＣＨ２)ａＣ(Ｏ)Ｅ、ＮＲ１５(ＳＯ２)Ｒ１７、(ＳＯ２)ＮＲ１５Ｒ１６、(ＳＯ２)Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７、ＮＲ１５Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＳＲ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲンから選択され；そして２個以上のＺ置換基が存在するとき、２個のＺ置換基はそれらが結合している原子と一体となって、場合により該環系に縮合した５−７員炭素環式または４−７員ヘテロ環式置換基を形成してよく；
    ａは０、１、２、３または４であり、ａが１、２、３または４であるとき、該アルキレン基は場合によりＯＨまたはＮＨ２で置換されていてよく；
    ＥはＮＲ１５Ｒ１７またはＯＲ１７であり；
    各Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
    各Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、環系の各々は場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよく；そして
    Ｒ１８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２から選択され、ここで、環系の各々は場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよい。〕
    の化合物、またはその溶媒和物または水和物。
  2. 式Ｉａ
    〔式中、
    Ｒ６は、−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ｒ６ａであり、ここで、該アルキレンリンカーは、場合によりＣ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
    Ｒ６ａはＨ、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび式Ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｐは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−および−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＲａ−、−ＮＲａＣ(Ｏ)−、−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲａＳ(Ｏ２)−および−ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲｂ−から選択され；
    ＲａおよびＲｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
    ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ｍは０、１、２または３であり；
    Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは式(ＣＨ２)ｄ−Ａ−(ＣＨ２)ｂ−Ｂの基から選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、ここで該アルキル基およびアルキレン基は場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ基またはフェニル基で置換されていてよく；または
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
    Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ａは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ２)−、−ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｃ−、−アリール−、−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−、−ヘテロアリール−、−ヘテロシクリル−、−アリール−Ｏ−、−Ｏ−アリール−、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−および−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル−Ｏ−から選択され、ここで、該アリール基、カルボシクリル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、ＮＲｘＲｙ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｚ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該炭素環基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ｄは１、２、３、４、５、６または７であり；
    ｂは０、１、２または３であり；
    Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｘおよびＲｙは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
    ＲｚはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
    Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基または４−１０員ヘテロシクリル基を形成し、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
    Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏアリール、(ＣＨ２)ｘアリール、(ＣＨ２)ｘヘテロアリールおよび−(ＣＨ２)ｘヘテロシクリルから選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
    Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(ＣＨ２)ｚアリール、(ＣＨ２)ｚヘテロアリールおよび(ＣＨ２)ｚヘテロシクリルから選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりＺから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ｘは０、１、２または３であり；
    ｚは０、１、２または３であり；
    各Ｚは独立してＯＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子、ＣＮ基またはＯＨ基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子、ＣＮ基またはＯＨ基で置換されていてよい)、−Ｏアリール、−Ｏベンジル、−Ｏ(ＣＨ２)ａＣ(Ｏ)Ｅ、ＮＲ１５(ＳＯ２)Ｒ１７、(ＳＯ２)ＮＲ１５Ｒ１６、(ＳＯ２)Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７、ＮＲ１５Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＳＲ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲンから選択され；そして２個以上のＺ置換基が存在するとき、２個のＺ置換基はそれらが結合している原子と一体となって、場合により該環系に縮合した５−７員炭素環式または４−７員ヘテロ環式置換基を形成してよく；
    ａは０、１、２、３または４であり、ａが１、２、３または４であるとき、該アルキレン基は場合によりＯＨまたはＮＨ２で置換されていてよく；
    ＥはＮＲ１５Ｒ１７またはＯＲ１７であり；
    各Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基から選択され；
    各Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、環系の各々は場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよく；そして
    Ｒ１８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０炭素環基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２から選択され、ここで、環系の各々は場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよい。〕
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその溶媒和物または水和物。
  3. Ｒ９がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ９がＨであり、そしてＲ６がＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
  6. 医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載する化合物。
  7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載する化合物を、１個以上の医薬賦形剤と共に含む、医薬組成物。
  8. 上皮性ナトリウムチャネルの遮断により処置可能な疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載する化合物の使用。
  9. 炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載する化合物の使用。
  10. 嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌腫、口内乾燥、および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載する化合物の使用。
  11. 請求項１〜５のいずれか１項に記載する化合物と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または抗鎮咳剤を含む、組合せ剤。
  12. 式(Ｉ)
    の化合物の製造方法であって：
    式３：
    の化合物とアルキル化剤Ｒ１０Ｘを反応させることを含む、方法(式中、Ｘは適当な脱離基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項１で定義した通りである)。
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