JP4587294B2 - Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン - Google Patents

Description

発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジンに関する。

公知の背景技術
国際出願ＷＯ９７／２８１３１号（＝ＵＳＰ６，１９１，１３８号）、ＷＯ９７／３５８５４号（＝ＵＳＰ６，１２７，３７８号）、ＷＯ９９／０５１１３号（＝ＵＳＰ６，１２１，２７９号）、ＷＯ９９／０５１１１号（＝ＵＳＰ６，４１０，５５１号）、ＷＯ００／４２０１８号、ＷＯ００／４２０２０号、ＷＯ０２／０５６１６号及びＷＯ０２／０６２３８号はＰＤＥ４インヒビターとしての６−フェニルフェナントリジンを記載している。

発明の概要
ところで以下に十分に詳細に記載された新規の２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジンが今までに知られている６−フェニルフェナントリジンとは、予測されない極めて複雑な構造変化により異なり、そして意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。

従って本発明は式Ｉ

［式中、
Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであるか、又は
Ｒ1及びＲ2が一緒になってＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ3は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ31は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ4は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ6は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61である］の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記化合物のＮ−オキシドの塩に関する。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基及びメチル基である。

Ｃ_１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。

Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。

Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。

完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び、有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。本願明細書中の“大部分が”とは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。

完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキルとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、特に１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル及び、有利にはジフルオロメチル基が挙げられる。本願明細書中の“大部分が”とは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。

Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−］基及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−］基を表す。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。

Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ_１〜Ｃ_７−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル、プロピオニル、ブタノイル及びヘキサノイル基である。

ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキルは、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキル基であって、それがヒドロキシル基によって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。

窒素原子の他に、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基は前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノが有利であり、かつ本願では特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はジイソプロピルアミノである。

本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。

Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。

Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルは、前記のＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基の１つにより置換されているメチル基を表す。有利にはＣ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメチル基として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルが挙げられる。

フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、フェニル置換された前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、フェネチル及びベンジル基である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシは、前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基の１つが結合されているカルボニルオキシ基である。挙げられる例は、アセトキシ基［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノは、前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル基の１つにより置換されているアミノ基を表す。挙げられる例は、アセトアミド基［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］である。

挙げられるＲ6及びＲ7によって置換されたフェニル基の例は、４−アセトアミドフェニル基、３−アセトアミドフェニル基、４−アセトキシフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−クロロ−４−ニトロフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−クロロ−５−ニトロフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ジ−エチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−フルオロ−５−ニトロフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ベンジルフェニル基、４−ジフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−シクロペンチルオキシフェニル基、４−シクロペンチルオキシフェニル基、４−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシフェニル基、４−シクロプロピルメトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル基、４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシフェニル基、ビス−３，４−シクロプロピルメトキシフェニル基、ビス−３，５−シクロプロピルメトキシフェニル基、３，４−ジシクロペンチルオキシフェニル基、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル基、４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル基、３−シクロペンチルオキシ−５−メトキシフェニル基、４−シクロプロピルメトキシ−３−シクロペンチルオキシフェニル基、３−シクロブチルオキシ−４−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−アセチルアミノフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−イソプロポキシカルボニルフェニル基、３−カルボキシフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、３−エトキシカルボニルフェニル基、３−イソプロポキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル基、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、３−ブロモ−４−メトキシカルボニルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−ブロモ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニル−２−メチルカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−イソプロポキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル基、５−ｔ−ブチル−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニル−５−メチルフェニル基、３−ブロモ−５−メトキシカルボニルフェニル基、３−クロロ−５−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル基、３−アセトキシ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニル−２−ニトロフェニル基、４−メトキシカルボニル−２−フェニルフェニル基、２−シアノ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−アセトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニル−４−ニトロフェニル基、３−メトキシカルボニル−５−フェニルフェニル基、５−シアノ−３−メトキシカルボニルフェニル基、５−メトキシカルボニル−３−ニトロフェニル基、４−メトキシ−３−プロポキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、３，４−ビス−ジフルオロメトキシフェニル基、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基又は４−フェノキシフェニル基である。

式Ｉの化合物の可能な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸との塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用してよい。

他方で塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、ここでもまた塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。

本発明による化合物の工業的規模での製造においてプロセス生成物として、例えば最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。

本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。

式Ｉの化合物の置換基Ｒ6及びＲ7は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合される位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、メタ位又は、特にパラ位での結合が有利である。

本発明の実施態様（実施態様ａ）は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルであり、
Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

強調されるべき実施態様の化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシエチル又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルであり、
Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

特に強調されるべき実施態様ａの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、メチル、エチル、メトキシエチル又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ、アセトアミド、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はメチルであり、
Ｒ7は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ又はシクロプロピルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。

殊に強調されるべき実施態様ａの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はメトキシであり、かつ
Ｒ2はメトキシであるか、又は
Ｒ1はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ2はメトキシであるか、又は
Ｒ1はメトキシであり、かつ
Ｒ2はエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、メチル、エチル、メトキシエチル又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ、アセトアミド、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はメチルであり、
Ｒ7は水素、フッ素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシクロプロピルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。

本発明の更なる実施態様（実施態様ｂ）は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであるか、又は
Ｒ1及びＲ2が一緒になってＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ3は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ31は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ4は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ6水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61である］の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記化合物のＮ−オキシドの塩である。

強調されるべき実施態様ｂは、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル又はＣ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

特に強調されるべき実施態様ｂの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ニトロ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。

実施態様ｂの有利な化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ニトロ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。

実施態様ｂの特に有利な化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はメチルであり、
Ｒ7は水素、メトキシ又はシクロプロピルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。

有利な式Ｉの化合物の例は以下の通りである：
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ニトロフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ジメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ニトロフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−カルボキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−アセチルアミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−ｐ−トリル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−シクロプロピルメトキシ−４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブロモフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル、
（±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−９−（１，１−ジフルオロメトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アセトアミド、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−シクロプロピルメトキシ−４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−「４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブロモ−フェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−ｐ−トリル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
（±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−ベンゾニトリル、
（±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル、
（±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（１，１−ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル、
（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
（±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸塩酸塩、
（±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−９−（１，１−ジフルオロメトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２，８，９−トリメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２−エトキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、及び
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−８，９−ジメトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、
並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。

本発明の化合物の特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ1及びＲ2がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシである化合物である。

本発明の化合物の更に特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ1及びＲ2がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、かつＲ3、Ｒ31及びR5が水素である化合物である。

本発明の化合物の別の更に特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ4が水素である化合物である。

また本発明の化合物の別の更に特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ6がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルであり、かつ
Ｒ7が水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシである化合物である。

本発明の依然更に特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ1がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
Ｒ2がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、かつ
Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が水素である化合物であり、その際、本願において強調されるべき化合物は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ1がエトキシであり、かつ
Ｒ2がメトキシ又はジフルオロメトキシであるか、又はより特には
Ｒ1がメトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ2がメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであるか、又はより特には
Ｒ1がジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ2がメトキシ又はエトキシであるか、又は
Ｒ1がメトキシであり、かつ
Ｒ2がエトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が水素である化合物である。

式Ｉの化合物は、少なくとも２位、４ａ位及び１０ｂ位にキラル中心を有し、かつ置換基Ｒ3、Ｒ31及びＲ5の意味によっては更なるキラル中心を１位、３位及び４位に有するキラル化合物である。

従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる立体異性体を含む。

式Ｉの有利な化合物は、４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある化合物である。純粋なシス−ジアステレオマー、純粋なシス−エナンチオマー及びその任意の混合比での混合物及び、例えばラセミ体が本願では特に有利である。本文中で特に有利な化合物は、式Ｉで示され、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ^＊：

に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。

例えば式Ｉ^＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。

式Ｉの更に有利な化合物は、２位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ^＊＊、式Ｉ^＊＊＊及び式Ｉ^＊＊＊＊：

に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。

例えば式Ｉ^＊＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は２位においてＳであり、４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。

例えば式Ｉ^＊＊＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う配置は２位においてＲであり、４ａ位においてＳであり、かつ１０ｂ位においてＳである。

例えば式Ｉ^＊＊＊＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う配置は２位においてＳであり、４ａ位においてＳであり、かつ１０ｂ位においてＳである。

式Ｉのより有利な化合物は、２位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ^{＊＊＊＊＊}：

に示されるのと同じ配置を有する化合物である。

例えば式Ｉ^{＊＊＊＊＊}の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う配置は２位においてＲであり、４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。

前記のように式Ｉの化合物の全ての他の可能な立体異性体も本発明を構成する部分である。

エナンチオマーは自体公知のように分割できる（例えば適当なジアステレオマー化合物の調製及び分割によって）。例えばエナンチオマー分割は、式ＩＶａで示されれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有し、かつＰＧが適当な保護基、例えばアセチルを表す出発化合物の段階で実施してよい。更に適当な保護基は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed）又は“Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000）で述べられている。選択的にまた、エナンチオマー分割は、式ＩＶｂで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4及びＲ5が前記の意味を有する出発化合物の段階で実施してよい。

エナンチオマーの分割は、例えば式ＩＶａ又はＩＶｂで示され光学活性カルボン酸を有するラセミ化合物の塩形成を実施し、引き続き塩の分割及び該塩からの所望の化合物の遊離を行うことによって実施してよい。この文脈で述べられた光学活性カルボン酸の例は、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キニン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、ショウノウスルホン酸、３−ブロモショウノウスルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸のエナンチオマー形である。選択的に、式ＩＶａ又はＩＶｂのエナンチオマー的に純粋な出発化合物は、不斉合成によって製造できる。エナンチオマー的に純粋な出発化合物並びに式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物は、キラル分割カラム上でのクロマトグラフィー分割によって、キラル補助試薬による誘導体化、引き続きのジアステレオマー分割及びキラル補助基の除去によって、又は適当な溶剤からの（分別）結晶化によって得ることもできる。

本発明による化合物は、例えば以下の反応式に示されるように製造できる。

反応式１：

前記の反応式Ｉによれば、式Ｉの化合物は種々の経路を介して得ることができる。一方、式Ｉの化合物は、一時的な保護基を使用してヒドロキシル基を保護することで反応式Ｉの左列に概説される合成経路Ａを介して得ることができる。他方で、式Ｉの化合物は、基Ｒ4を合成経路Ｂの初期段階で既に導入することによって、反応式Ｉの右列に概説される合成経路Ｂを介して得ることもできる。

前記の合成経路Ａは引き続き特定の反応工程を包含する：第一反応工程で、式ＶＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物の遊離のヒドロキシル基を適当な保護基、例えばアセチル又は“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.）又は“Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000）に記載される保護基の１つによって保護する。前記の保護反応は、当業者によく知られた方法又は以下の実施例に記載のように実施して、式Ｖａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物を得る。

合成経路Ａの後続の反応工程において、式Ｖａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物のニトロ基を式ＩＶａの相応の化合物のアミノ基へと還元させる。前記の還元は、当業者に自体公知の方法、例えばJ. Org. Chem. 1962, 27, 4426又は以下の実施例に記載される方法で実施される。より詳細には、還元は、接触水素化によって実施でき、例えばラネーニッケル又は貴金属触媒、例えば活性炭上パラジウムの存在下に適当な溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で室温及び常圧又は高められた圧力下で実施できる。場合により触媒量の酸、例えば塩酸を溶剤に添加してよい。しかしながら有利には、還元は水素生成混合物、例えば金属、亜鉛、亜鉛・銅カップル（Zinc copper couple）又は鉄と有機酸、例えば酢酸又は鉱酸、例えば塩酸とを使用して実施される。より有利には還元は、亜鉛・銅カップルを使用して有機酸又は無機酸の存在下に実施される。かかる亜鉛・銅カップルは当業者に公知の方法で得られる。式ＩＶａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5及びＰＧが前記の意味を有し、そして接触水素化に対して感受性な化合物は、式Ｖａの相応の化合物から、ニトロ基の選択的還元によって、当業者に公知のように、例えば水素転移反応によって、金属触媒、例えばパラジウム、又は有利にはラネーニッケルの存在下に、溶剤として低級アルコール中で、例えばギ酸アンモニウム又は、有利にはヒドラジン水化物を水素供与体として使用することで製造できる。

式ＩＩａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の保護基を表す化合物は、式ＩＶａの相応の化合物から、例えば以下の実施例に記載されるように、式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＸが適当な離脱基、有利には塩素原子を表す化合物との反応によって得られる。

選択的に、式ＩＩａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の保護基を表す化合物はまた、例えば以下の実施例に記載されるように、式ＩＶａの相応の化合物と式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＸがヒドロキシルである化合物から、当業者に公知のアミド結合架橋試薬との反応によって製造できる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。

式ＩＩＩの化合物は公知であるか、又は公知のようにも製造できる。

式Ｉａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基である化合物は相応の式ＩＩａの化合物の環状縮合によって得られる。

前記の環状縮合は、当業者に自体公知のように又は以下の実施例に例として記載されるように、Bischler-Napieralski（例えばJ.Chem.Soc., 1956, 4280-4282に記載されるように）に従って適当な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リン又はオキシ塩化リンの存在下に、適当な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は別の不活性溶剤、例えばイソプロピルアセテート又はアセトニトリル中で、又は更なる溶剤を使用せず、過剰の縮合剤を使用して、低減された温度で、又は室温で、又は高められた温度で、又は使用される溶剤又は縮合剤の沸点で実施される。

式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物は、式Ｉａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びR7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物から、当業者に自体公知の反応によって又は、例えば以下の実施例に記載される反応によって得られる。

より詳細には、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＲ4が水素である化合物は、式Ｉａで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物から、以下の実施例に記載されるように又は挙げられる当業者に公知の方法、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.）又は“Protecting Goups（Thieme Foundations Organic Chemstry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000）で保護基を除去することによって得られる。

場合により、式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＲ4が水素である前記の化合物は更に、有利には２位の遊離のヒドロキシル基において、当業者に公知の適当な反応によって誘導体化させ、式Ｉの他の化合物を得ることができる。

前記のように、式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物はまた、反応式Ｉに従って、反応式Ｉの右列に概略され、合成経路Ｂとして示される選択的な合成経路を介して得ることもできる。

合成経路Ｂの第一の反応工程において、式Ｖｂで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4及びＲ5が前記の意味を有する化合物は式ＶＩの相応の化合物から、基Ｒ4の導入によって得られる。導入反応は、自体慣用の方法で又は以下の実施例の例として記載されるように実施される。

合成経路Ｂの後続の反応工程は、式ＩＶｂの化合物、式ＩＩｂの化合物、そして最終的に式Ｉの化合物に連続的に導く。前記の反応工程は、以下の実施例に例として記載されるように又は公知の類似又は同様の方法、例えば合成経路Ａに示され、既に規定された方法に従って実施できる。

場合により、合成経路Ａ又は合成経路Ｂのいずれかを介して得られる式Ｉの化合物をまた、当業者に公知の方法によって式Ｉの他の化合物に変換してもよい。より特には、例えば式Ｉで示され、
ａ）Ｒ6及び／又はＲ7がエステル基を表す化合物から、相応の酸を酸性又はアルカリ性の加水分解によって得ることができ、
ｂ）Ｒ6がＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ基である化合物から、相応のヒドロキシル基を酸性又はアルカリ性の加水分解によって得ることができ、
ｃ）Ｒ6がニトロ基である化合物から、その一部について更に誘導体化されている相応のアミノ化合物をニトロ基の選択的還元によって得ることができ、
ｄ）Ｒ4が水素である化合物から、相応のエステル化合物をエステル化反応によって得ることができ、
ｅ）Ｒ4が水素である化合物から、相応のエーテル化合物をエーテル化反応によって得ることができ、
ｆ）Ｒ4がアシル基である化合物から、相応のヒドロキシル化合物を脱エステル化反応によって得ることができ、
ｇ）Ｒ4がアシル基であり、かつＲ6及び／又はＲ7がエステル基である化合物から、相応のＲ4が水素であり、かつＲ6及び／又はＲ7がカルボキシルである化合物をアルカリ性加水分解によって得ることができる。

ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）に述べられる方法は、当業者に公知の方法と類似にか、又は以下の実施例に例として記載されるように適宜実施される。

場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。

更に式Ｉの化合物を、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。

以下の反応式２は、式ＶＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物を、式ＶＩＩの相応の化合物からカルボニル基の還元反応を介して合成することを示している。前記の還元反応のために適当な還元剤は、例えば金属水素化物化合物、例えばジイソプロピルアルミニウム水素化物、ボラン、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素カリウム、トリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素ナトリウム、トリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素リチウム、β−イソピノカンフェニル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンなどである。前記の還元剤の有利な例は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、β−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン及びトリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素カリウムである。前記の還元剤の最も有利な例は、β−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン及びトリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素カリウムであり、これらは両者とも式ＶＩの化合物を立体選択的に製造することを可能にする。本願での“立体選択的に”とは、１位及び３位の水素原子がシクロヘキサン環により定義される平面の反対側に位置する式ＶＩの化合物が優勢的に得られることを意味している。

反応式２：

式ＶＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物は、公知であるか、又は式ＶＩＩＩで示され、式中、Ｒ1及びＲ2が前記の意味を有する化合物と式ＩＸで示され、式中、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物とを反応させることによって得ることもできる。付加環化反応は、当業者に自体公知の方法で、ディールス−アルダー反応に従って、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又はJ. Org. Chem. 1952, 17, 581に記載されるように又は以下の実施例に記載されるように実施される。

式Ｖａ、Ｖｂ及びＶＩで示され、そのフェニル環及びニトロ基が互いにトランス位にある化合物を、当業者に公知の方法で、相応のシス化合物に、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又は以下の実施例に記載されるように変換することもできる。

式ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物は公知であるか、又は公知のようにも製造できる。
式ＶＩＩＩの化合物は、例えば当業者に公知の方法で、式Ｘの相応の化合物から、例えばJ. Chem. Soc. 1951, 2524又はJ. Org. Chem. 1944, 9, 170又は以下の実施例に記載されるように製造できる。

式Ｘで示され、式中、Ｒ1及びＲ2が前記の意味を有する化合物は、公知であるか、又は当業者に公知の方法で、例えばBer. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203に記載のように製造することもできる。

更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで特異的に行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。

多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed）又は“Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000）に見いだせる。

本発明による物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって行われる。塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、アルカリ性化又は酸性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。

当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。

本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更及び適合は本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされてよい。

以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に、製造法が明示的に記載されていない式Ｉの他の化合物は、同様に又は当業者に自体公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。

実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ｍｉｎは分を表し、Ｒｆは薄層クロマトグラフィーにおける保持係数を表し、ｓ．ｐ．は焼結点を表し、ＥＦは実験式を表し、ＭＷは分子量を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表す。

立体化学における通常の実施に従って、ＲＳ及びＳＲという記号はラセミ体の各キラル中心の特定の立体配置を示すために使用される。より詳細には、例えば表現“（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）”は立体配置（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）を有する一方のエナンチオマーと立体配置（２Ｓ，４ａＳ，１０ｂＳ）を有する他方のエナンチオマーとを有するラセミ体を表す。

この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。

実施例
最終生成物
１． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
３ｍｌのイソプロピルアセテート中の３２０ｍｇの（±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ａ１）を０℃で窒素雰囲気下で、２ｍｌのイソプロピルアセテート中の３６５ｍｇの五塩化リンの懸濁液に添加する。該混合物を５０分間撹拌する。次いで１０ｍｌのイソプロピルアセテート中の３．５ｍｌのトリエチルアミンの溶液を滴加する。１０ｍｌの水及び２０ｍｌのイソプロピルアセテートで希釈した後に、相分離し、そして水層をイソプロピルアセテートで３回抽出する。濃縮した後に、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーを実施し、そして２６７ｍｇ（理論値の８６％）の表題化合物が無色のフォームとして得られる。
ＥＦ：Ｃ_３１Ｈ_３７ＮＯ_６；ＭＷ：５１９．６４
ＭＳ：５２０．２（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．５６（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝６／３／１）
融点：７３〜７７℃
以下に記載の出発化合物から出発して、実施例１と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：

２． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２７ＮＯ_６；ＭＷ：４３７．５０
ＭＳ：４３８．３（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．６２（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝６／３／１）
融点：１８４〜１８５℃

３． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４；ＭＷ：４２２．５３
ＭＳ：４２３．３（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．５２（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝４／５／１）

４． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２９ＮＯ_６；ＭＷ：４３９．５１
ＭＳ：４４０．３（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．３５（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５／４／１）
融点：８６〜９４℃

５． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ニトロフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_６；ＭＷ：４２４．４６
ＭＳ：４２５．３（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．４１（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝６／３／１）
融点：７７〜８８℃

６． （±）−酢酸（２ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
６７０ｍｇの（±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ａ６）を、１０ｍｌのイソプロピルアセテート中の１．０ｇの五塩化リンの懸濁液に滴加する。１時間後に反応混合物を２０ｍｌのイソプロピルアセテート中の７ｍｌのトリエチルアミンの氷冷された溶液に滴加する。２０ｍｌの水で希釈した後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、相分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。相応の溶出フラクションを濃縮した後に、５２０ｍｇの表題化合物が僅かに黄色の油状物として得られる。

７． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
窒素下に、２００ｍｌの（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル（化合物１）を５ｍｌのメタノール中に溶解させ、３２ｍｇの炭酸セシウムで処理し、そして該混合物を室温で１５分間撹拌する。１５分後に更に３２ｍｇの炭酸セシウムを添加し、そして撹拌を１５時間にわたり継続する。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、そして１７０ｍｇ（理論値の９２％）の表題化合物が僅かに黄色の固体として得られる。
ＥＦ：Ｃ_２９Ｈ_３５ＮＯ_５；ＭＷ：４７７．６１
ＭＳ：４７８．３（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．５６（酢酸エチル／トリエチルアミン＝９／１）
融点：８３〜９２℃
実施例２〜５で前記の出発化合物から出発して、実施例７と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：

８． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２５ＮＯ_５；ＭＷ：３９５．４６
ＭＳ：３９６．４（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．３５（酢酸エチル／トリエチルアミン＝９／１）
融点：９４〜１０５℃

９． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３；ＭＷ：３８０．４９
ＭＳ：３８１．４（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．３６（酢酸エチル／トリエチルアミン＝９／１）
融点：１１５〜１２１℃

１０． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２７ＮＯ_５；ＭＷ：３９７．４８
ＭＳ：３９８．４（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．３０（酢酸エチル／トリエチルアミン＝９／１）
融点：１０４〜１１０℃

１１． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ニトロフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５；ＭＷ：３８２．４２
ＭＳ：３８３．３（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．５７（酢酸エチル／トリエチルアミン＝９／１）
融点：１７８〜１８１℃

１２． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−カルボキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
１０ｍｌのイソプロパノール中の２９０ｍｇ（０．６６ミリモル）の（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル（化合物２）の溶液を水酸化リチウム水溶液を滴加して処理することで、ｐＨを１０に調整する。撹拌を７２時間にわたり継続し、反応混合物をリン酸緩衝液溶液で中和し、そしてジクロロメタンで抽出する。水層を濃縮させ、そして残留物を酢酸エチルとメタノールの沸騰混合物で浸出させる。有機溶剤を除去して、９０ｍｇの表題化合物が帯黄色のフォームとして得られる。
ＥＦ：Ｃ_２２Ｈ_２３ＮＯ_５；ＭＷ：３８１．４３
ＭＳ：３８２．４（ＭＨ^＋）
融点：１７２〜１８３℃
代替法：
２５０ｍｌのメタノール中の５．８６ｇの（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル（化合物２）を沸点温度で１５ｍｌの水中の触媒量の過酸化水素（３０％濃度）を含有する２．０ｇの水酸化ナトリウムの溶液で処理する。撹拌を還流下に１．５時間継続し、反応混合物を冷却し、そして半濃縮された塩酸水溶液で処理してｐＨを６〜７に調整する。溶剤を蒸発させ、そして残留物を真空乾燥させて、８．１ｇの帯黄色の固体が得られ、これは後続工程で更なる精製なくして使用できる。残留物を沸騰クロロホルムで浸出させ、そして得られたクロロホルム溶液を濃縮させることによって遊離酸が得られる。

１３． （±）−（２ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
３５０ｍｇの（±）−酢酸（２ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル（化合物６）を３ｍｌのエタノール中に溶解させ、２．５ｍｌの水中の１８０ｍｇの水酸化カリウムの溶液で処理し、そして該混合物を５０℃で１０分間撹拌する。１０分後に、該混合物を濃縮させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させ、そして水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をジエチルエーテルから結晶化させる。２９０ｍｇの表題化合物（融点１１４〜１１８℃）が得られる。

１４． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
１６７０ｍｇの五塩化リンを２．５ｍｌのジクロロメタン中に懸濁する。１５ｍｌのジクロロメタン中に溶解された１１１９ｍｇの（±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−ブトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ａ７）を添加し、そして該混合物を１８時間にわたり撹拌させる。該混合物を０℃に冷却し、そして１０ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで５ｍｌの水を添加する。相分離と溶剤の除去をした後に、固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカ、トルエン／ジオキサン＝２：１（０．５％のアンモニアを含有する）］によって精製して、９４０ｍｇの表題化合物が無色のフォームとして得られる（理論値の８７％）。
ＥＦ：Ｃ_２７Ｈ_３３ＮＯ_５；ＭＷ：４５１．５７
ＭＳ：４５２．４（ＭＨ^＋）
以下に明示又は記載される又は当業者に公知のように又は以下に記載される実施例と同様又は類似の方法で製造できる適当な出発化合物から出発して、実施例１４と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：

１５． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２７ＮＯ_５；ＭＷ：４０９．４９
ＭＳ：４１０．３（ＭＨ^＋）

１６． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４；ＭＷ：４０４．４７
ＭＳ：４０５．３（ＭＨ^＋）

１７． （±）−酢酸−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２７ＮＯ_６；ＭＷ：４３７．５０
ＭＳ：４３８．２（ＭＨ^＋）

１８． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−アセチルアミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５；ＭＷ：４３６．５１
ＭＳ：４３７．３（ＭＨ^＋）

１９． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２４ＣｌＮＯ_４；ＭＷ：４１３．９１
ＭＳ：４１４．３（ＭＨ^＋）

２０． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２４ＣｌＮＯ_４；ＭＷ：４１３．９１
ＭＳ：４１４．３（ＭＨ^＋）

２１． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２７Ｈ_３３ＮＯ_６；ＭＷ：４６７．５７
ＭＳ：４６８．３（ＭＨ^＋）

２２． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−ｐ−トリル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２７ＮＯ_４；ＭＷ：３９３．４９
ＭＳ：３９４．３（ＭＨ^＋）

２３． （±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル
ＥＦ：Ｃ_２６Ｈ_２９ＮＯ_６；ＭＷ：４５１．５２
ＭＳ：４５２．４（ＭＨ^＋）

２４． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２６ＦＮＯ_４；ＭＷ：４１１．４８
ＭＳ：４１２．３（ＭＨ^＋）

２５． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４；ＭＷ：４１８．５０
ＭＳ：４１９．３（ＭＨ^＋）

２６． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_３０Ｈ_３７ＮＯ_６；ＭＷ：５０７．６３
ＭＳ：５０８．４（ＭＨ^＋）

２７． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−シクロプロピルメトキシ−４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｆ_２ＮＯ_６；ＭＷ：５２９．５９
ＭＳ：５３０．３（ＭＨ^＋）

２８． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_４ＮＯ_６；ＭＷ：５２５．５０
ＭＳ：５２６．３（ＭＨ^＋）

２９． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_２ＮＯ_５；ＭＷ：４５９．４９
ＭＳ：４６０．２（ＭＨ^＋）

３０． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_４ＮＯ_５；ＭＷ：５０９．５０
ＭＳ：５１０．２（ＭＨ^＋）

３１． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_３ＮＯ_５；ＭＷ：４７７．４８
ＭＳ：４７８．２（ＭＨ^＋）

３２． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２８ＦＮＯ_５；ＭＷ：４４１．５０
ＭＳ：４４２．２（ＭＨ^＋）

３３． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_２ＮＯ_４；ＭＷ：４２９．４７
ＭＳ：４３０．２（ＭＨ^＋）

３４． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２６ＦＮＯ_４；ＭＷ：４１１．４８
ＭＳ：４１２．２（ＭＨ^＋）

３５． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブロモフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２６ＢｒＮＯ_４；ＭＷ：４７２．３８
ＭＳ：４７２．２、４７４．２（ＭＨ^＋）

３６． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_２ＮＯ_５；ＭＷ：４４５．４７
ＭＳ：４４６．３（ＭＨ^＋）

３７． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２９Ｈ_２９ＮＯ_５；ＭＷ：４７１．５６
ＭＳ：４７２．３（ＭＨ^＋）

３８． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル

３９． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_６ＮＯ_６；ＭＷ：５４７．４６
ＭＳ：５４８．３（ＭＨ^＋）

４０． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４；ＭＷ：４４０．４５
ＭＳ：４４１．３（ＭＨ^＋）

４１． （±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_２ＮＯ_６；ＭＷ：４７３．４８
ＭＳ：４７４．２（ＭＨ^＋）

４２． （±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−９−（１，１−ジフルオロメトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル
５００ｍｇの（±）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−アセトキシ−２−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−シクロヘキシル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル（化合物Ａ３５）を２ｍｌのオキシ塩化リン中に溶解させ、そして１００℃で４．５時間加熱する。室温に冷却した後に、試料を１０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、そして水酸化ナトリウム水溶液に滴加する。水層をジクロロメタンで２回抽出する。溶剤を除去し、そして粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、３１０ｍｇの表題化合物が無色のフォームとして得られる。
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_２ＮＯ_６；ＭＷ：４７３．４８
ＭＳ：４７４．２（ＭＨ^＋）

４３． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
７１７ｍｇの（±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル（化合物１４）を８ｍｌのメタノール及び１ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、２５９ｍｇの炭酸セシウムを添加し、そして該混合物を１９時間撹拌する。溶剤を除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／トリエチルアミン＝９：１）を行って、５４０ｍｇの表題化合物が無色のフォームとして得られる。
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_３１ＮＯ_４；ＭＷ：４０９．５３
ＭＳ：４１０．４（ＭＨ^＋）
前記の実施例に挙げられ又は記載される適当な出発化合物から出発して、実施例４３と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：

４４． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２１Ｈ_２２ＦＮＯ_３；ＭＷ：３５５．４１
ＭＳ：３５６．４（ＭＨ^＋）

４５． （±）−Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アセトアミド
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４；ＭＷ：３９４．４７
ＭＳ：３９５．４（ＭＨ^＋）

４６． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２１Ｈ_２２ＣｌＮＯ_３；ＭＷ：３７１．８７
ＭＳ：３７２．４（ＭＨ^＋）

４７． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２１Ｈ_２２ＣｌＮＯ_３；ＭＷ：３７１．８７
ＭＳ：３７２．４（ＭＨ^＋）

４８． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_３１ＮＯ_５；ＭＷ：４２５．５３
ＭＳ：４２６．４（ＭＨ^＋）

４９． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_２ＮＯ_４；ＭＷ：４０３．４３
ＭＳ：４０４．３（ＭＨ^＋）

５０． （±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２７ＮＯ_５；ＭＷ：４０９．４９
ＭＳ：４１０．３（ＭＨ^＋）

５１． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２２Ｈ_２４ＦＮＯ_３；ＭＷ：３６９．４４
ＭＳ：３７０．３（ＭＨ^＋）

５２． （±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３；ＭＷ：３７６．４６
ＭＳ：３７７．３（ＭＨ^＋）

５３． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２８Ｈ_３５ＮＯ_５；ＭＷ：４６５．５９
ＭＳ：４６６．４（ＭＨ^＋）

５４． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−シクロプロピルメトキシ−４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２７Ｈ_３１Ｆ_２ＮＯ_５；ＭＷ：４８７．５５
ＭＳ：４８８．４（ＭＨ^＋）

５５． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_４ＮＯ_５；ＭＷ：４８３．４６
ＭＳ：４８４．３（ＭＨ^＋）

５６． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２ＮＯ_４；ＭＷ：４１７．４６
ＭＳ：４１８．３（ＭＨ^＋）

５７． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_４ＮＯ_４；ＭＷ：４６７．４６
ＭＳ：４６８．２（ＭＨ^＋）

５８． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_３ＮＯ_４；ＭＷ：４３５．４５
ＭＳ：４３６．３（ＭＨ^＋）

５９． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２６ＦＮＯ_４；ＭＷ：３９９．４７
ＭＳ：４００．３（ＭＨ^＋）

６０． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_２ＮＯ_３；ＭＷ：３８７．４３
ＭＳ：３８８．２（ＭＨ^＋）

６１． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２２Ｈ_２４ＦＮＯ_３；ＭＷ：３６９．４４
ＭＳ：３７０．２（ＭＨ^＋）

６２． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブロモフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２２Ｈ_２４ＢｒＮＯ_３；ＭＷ：４３０．３５
ＭＳ：４３０．２、４３２．２（ＭＨ^＋）

６３． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−ｐ−トリル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＯ_３；ＭＷ：３５１．４５
ＭＳ：３５２．４（ＭＨ^＋）

６４． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_４；ＭＷ：４２９．５２
ＭＳ：４３０．４（ＭＨ^＋）

６５． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール

６６． （±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル

６７． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_６ＮＯ_５；ＭＷ：５０５．４２
ＭＳ：５０６．３（ＭＨ^＋）

６８． （±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−ベンゾニトリル
ＥＦ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３；ＭＷ：３９８．４１
ＭＳ：３９９．３（ＭＨ^＋）

６９． （±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_２ＮＯ_５；ＭＷ：４３１．４４
ＭＳ：４３２．３（ＭＨ^＋）

７０． （±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（１，１−ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_２ＮＯ_５；ＭＷ：４３１．４４
ＭＳ：４３２．３（ＭＨ^＋）

７１． （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
化合物１７から出発して、フェノキシ環に結合されたアセチル基を実施例４３と同様に除去する。
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２５ＮＯ_５；ＭＷ：３９５．４６
ＭＳ：３９６．３（ＭＨ^＋）

７２． （±）−４−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸塩酸塩
８．１ｇの（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−カルボキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール（化合物１２）を３５ｍｌのジクロロメタン中に懸濁し、そして４０ｍｌのアセチルクロリドを滴加する。室温で１時間撹拌した後に、該混合物を濃縮させ、そして残留物を１Ｍのリン酸水素二ナトリウムの水溶液（ｐＨ６〜７）中に溶解させる。撹拌しながら、濃塩酸を添加し、そして得られた沈殿物を濾過分離し、そして真空乾燥させて、４．６５ｇの表題化合物がベージュ色の塩酸塩として得られる。遊離酸は塩酸塩を水（ｐＨ６〜７）中に溶解させ、溶剤を真空中で除去し、得られた帯黄色の残留物を沸騰クロロホルムで浸出させ、そして得られたクロロホルム溶液を濃縮させることによって得られる。
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２５ＮＯ_６；ＭＷ：４２３．４７
ＭＳ：４２４．３（ＭＨ^＋）

７３． （±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−９−（１，１−ジフルオロメトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸
表題化合物は、二段階において、化合物４２から出発して、実施例１２に記載されるのと同様の鹸化を行い、引き続き得られた中間体の（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−カルボキシフェニル）−９−（１，１−ジフルオロメトキシ）−８−メトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オールを実施例７２に記載されるのと同様にアセチル化することによって得られる。
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２ＮＯ_６；ＭＷ：４５９．４５
ＭＳ：４６０．３（ＭＨ^＋）

７４． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−２，８，９−トリメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
２４０ｍｇの（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール（化合物７）を２．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、そして１４０ｍｇのカリウム−ｔ−ブトキシドを添加する。次いで０．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解された０．６ｇのヨウ化メチルを添加し、そして反応混合物を反応が完了するまで撹拌する。水により後処理し、引き続きジクロロメタンで抽出することで、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後に、１６４ｍｇの表題化合物が無色のフォームとして得られる。
ＥＦ：Ｃ_３０Ｈ_３７ＮＯ_５；ＭＷ：４９１．６３
ＭＳ：４９２．４（ＭＨ^＋）

７５． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−２−エトキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール（化合物７）から出発して、表題化合物は、実施例７４の手順と同様にして、アルキル化試薬としてヨウ化エチルを使用して７０℃で得られる。
ＥＦ：Ｃ_３１Ｈ_３９ＮＯ_５；ＭＷ：５０５．６６
ＭＳ：５０６．４（ＭＨ^＋）

７６． （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
（±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール（化合物７）から出発して、表題化合物は、実施例７４と同様にして、アルキル化試薬としてメトキシエチルトリフレートを使用して７０℃で得られる。
ＥＦ：Ｃ_３２Ｈ_４１ＮＯ_６；ＭＷ：５３５．６９
ＭＳ：５３６．４（ＭＨ^＋）

出発化合物：
Ａ１． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
５９０ｍｇの（±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ１）を６ｍｌの塩化メチレン及び１．５ｍｌのピリジンの混合物中に溶解させ、そして１０ｍｇの４−ジ−メチルアミノピリジンを添加する。塩化メチレン中の５９５ｍｇの３，４−ジシクロプロピルメトキシベンゾイルクロリドの溶液を滴加し、そして該混合物を１６時間にわたり撹拌する。更に１４０ｍｇのジシクロプロピルメトキシベンゾイルクロリド及び１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加して反応を完了させる。溶剤を除去し、そして残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの５／４／１の比の混合物を溶出剤として用いて精製する。相応の溶出フラクションを濃縮した後に、６３０ｍｇの表題化合物（理論値の５９％）が無色のフォームとして得られる。
ＥＦ：Ｃ_３１Ｈ_３９ＮＯ_７；ＭＷ：５３７．６６
ＭＳ：５３８．２（ＭＨ^＋）、５６０．３（ＭＮａ^＋）
Ｒｆ＝０．５７（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝６／３／１）
沸点：７０〜７５℃
融点：１３６〜１３７℃

Ａ２． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−メトキシカルボニルフェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
１．６ｇの（±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ１）を３０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。９８２ｍｇ（５．４５ミリモル）のテレフタル酸モノメチルエステル及び１．２５ｇ（６．７４ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を撹拌しながら連続的に添加する。３時間後に、更に１８ｍｇ（０．１ミリモル）のテレフタル酸モノメチルエステルを添加する。１５時間後に、反応物を塩酸水溶液で処理し、そしてジクロロメタンで数回抽出する。合した有機相を蒸発させた後に、粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化させて、１．８７ｇ（理論値の７３％）の表題化合物が無色の固体として得られる。
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２９ＮＯ_７；ＭＷ：４５５．５１
ＭＳ：４５６．２（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．６９（酢酸エチル／トリエチルアミン＝９／１）
以下に記載の出発化合物から出発して、実施例Ａ１又は実施例Ａ２と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：

Ａ３． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−ジメチルアミノフェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_５；ＭＷ：４４０．５４
ＭＳ：４４１．２（ＭＨ^＋）、４６３．２（ＭＮａ^＋）
Ｒｆ＝０．５０（酢酸エチル／トリエチルアミン＝９／１）

Ａ４． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（３，４−ジメトキシフェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_３１ＮＯ_７；ＭＷ：４５７．５３
ＭＳ：４５８．１（ＭＨ^＋）、４８０．３（ＭＮａ^＋）
Ｒｆ＝０．１５（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５／４／１）
融点：７０〜７８℃

Ａ５． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−ニトロフェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_７；ＭＷ：４４２．４７
ＭＳ：４４３．１（ＭＨ^＋）
Ｒｆ＝０．３１（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
融点：８３〜９４℃

Ａ６． （±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
９．５ミリモルの（±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ２）を４０ｍｌの塩化メチレン及び１０ｍｌのトリエチルアミンの混合物中に溶解させ、そして８．９ミリモルの３，４−ジシクロプロピルメトキシベンゾイルクロリドで処理する。室温で１時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの４／４／１の比の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行う。相応の溶出フラクションを濃縮した後に、１．８６ミリモルの表題化合物が得られる。

Ａ７． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−ブトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
７９０ｍｇの（±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ１）、６２０ｍｇの４−ブトキシ安息香酸、６１４ｍｇのＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを７ｍｌのジクロロメタン中で１８時間にわたり撹拌する。５ｍｌの水を添加し、相分離し、そして有機相を３ｍｌのジクロロメタンで１回抽出する。次いで有機相を２．５ｍｌの重炭酸カリウム飽和水溶液で洗浄し、そして水溶液を５ｍｌのジクロロメタンで１回抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶剤を除去して、１１７２ｍｇの表題化合物が無色のフォームとして得られる。
ＥＦ：Ｃ_２７Ｈ_３５ＮＯ_６；ＭＷ：４６９．５８
ＭＳ：４７０．２（ＭＨ^＋）
以下に明示又は記載される又は当業者に公知のように又は本願に記載される実施例と同様又は類似の方法で製造できる適当な出発化合物から出発して、実施例Ａ７と同様の手順に従って以下の化合物及びまた更なる明示されていない類似の関連化合物も得られる：

Ａ８． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２６ＦＮＯ_５；ＭＷ：４１５．４７

Ａ９． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−アセトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２９ＮＯ_７；ＭＷ：４５５．５１
ＭＳ：４５６．１（ＭＨ^＋）

Ａ１０． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−アセチルアミノフェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６；ＭＷ：４５４．５３
ＭＳ：４５５．１（ＭＨ^＋）

Ａ１１． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２６ＣｌＮＯ_５；ＭＷ：４３１．９２
ＭＳ：４３２．１（ＭＨ^＋）

Ａ１２． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（２−クロロフェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２６ＣｌＮＯ_５；ＭＷ：４３１．９２
ＭＳ：４３２．１（ＭＨ^＋）

Ａ１３． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［１−（４−フェノキシフェニル）メタノイル］アミノ｝−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２９Ｈ_３１ＮＯ_６；ＭＷ：４８９．５７
ＭＳ：４９０．１（ＭＨ^＋）

Ａ１４． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［１−（４−メトキシ−３−プロピルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２７Ｈ_３５ＮＯ_７；ＭＷ：４８５．５８
ＭＳ：４８６．２（ＭＨ^＋）

Ａ１５． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（１−ｐ−トリル−メタノイル）−アミノ］−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２９ＮＯ_５；ＭＷ：４１１．５
ＭＳ：４１２．２（ＭＨ^＋）

Ａ１６． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（｛１−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２ＮＯ_６；ＭＷ：４６３．４８
ＭＳ：４６４．１（ＭＨ^＋）

Ａ１７． （±）−Ｎ−［（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アセトキシ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］−テレフタルアミド酸メチルエステル
ＥＦ：Ｃ_２６Ｈ_３１ＮＯ_７；ＭＷ：４６９．５４
ＭＳ：４７０．１（ＭＨ^＋）

Ａ１８． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）メタノイル］アミノ｝−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２８ＦＮＯ_５；ＭＷ：４２９．４９
ＭＳ：４３０．１（ＭＨ^＋）

Ａ１９． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−シアノフェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５；ＭＷ：４３６．５１
ＭＳ：４３７．１（ＭＨ^＋）

Ａ２０． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_３０Ｈ_３９ＮＯ_７；ＭＷ：５２５．６５
ＭＳ：５２６．２（ＭＨ^＋）

Ａ２１． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（｛１−［３−シクロプロピルメトキシ−４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_２ＮＯ_７；ＭＷ：５４７．６
ＭＳ：５４８．２（ＭＨ^＋）

Ａ２２． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（｛１−［３，４−ビス−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２６Ｈ_２９Ｆ_４ＮＯ_７；ＭＷ：５４３．５２
ＭＳ：５４４．１（ＭＨ^＋）

Ａ２３． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）メタノイル］アミノ｝−シクロヘキシルエステル

Ａ２４． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［１−（４−シアノフェニル）メタノイル］アミノ｝−シクロヘキシルエステル

Ａ２５． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（｛１−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル

Ａ２６． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（｛１−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル

Ａ２７． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル

Ａ２８． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（｛１−［３−フルオロ−４−メトキシフェニル」−メタノイル｝−アミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル

Ａ２９． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（｛１−［３，４−ジフルオロフェニル］−メタノイル｝−アミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシルエステル

Ａ３０． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（｛１−［３−フルオロフェニル］−メタノイル｝−アミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル

Ａ３１． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（｛１−［４−ブロモフェニル］−メタノイル｝−アミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル

Ａ３２． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（｛１−［３，４−ビス−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−３−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_６ＮＯ_７；ＭＷ：５６５．４７
ＭＳ：５６６．０（ＭＨ^＋）

Ａ３３． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（４−シアノフェニル）メタノイル］アミノ｝−３−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５；ＭＷ：４５８．４７
ＭＳ：４５９．０（ＭＨ^＋）

Ａ３４． （±）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−アセトキシ−２−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−シクロヘキシル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル

Ａ３５． （±）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−アセトキシ−２−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−シクロヘキシル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル
ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_２ＮＯ_７；ＭＷ：４９１．４９
ＭＳ：４９２．０（ＭＨ^＋）

Ｂ１． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
２４０ｍｌのエタノール中の１０．３７ｇの（±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル（化合物Ｃ１）を、１６．８ｇの亜鉛粉末と９２０ｍｇの酢酸銅（ＩＩ）一水和物とから酢酸中で製造された亜鉛・銅カップルに添加し、得られた懸濁液を還流させ、そして２６ｍｌの酢酸、３．２ｍｌの水及び２６ｍｌのエタノールで処理する。得られた混合物を更に１５分間還流させる。沈殿物を吸引濾過し、そして溶剤を除去する。シリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの２／７／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーによる精製を行い、そして相応の溶出フラクションを濃縮させることで、５．１３ｇ（理論値の５５％）の表題化合物が淡褐色の油状物として得られる。
Ｒｆ＝０．３５（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝２／７／１）

Ｂ２． （±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
２．１ｇの（±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル（化合物Ｃ５）を５０ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして２ｇの亜鉛粉末で処理する。５ｍｌの酢酸を沸点加熱して滴加する。１時間後に反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮させる。残留物は更なる精製なくして後続工程に使用される。
以下に明示又は記載される又は当業者に公知のように又は本願に記載される実施例と同様又は類似の方法で製造できる適当な出発化合物から出発して、実施例Ｂ１又はＢ２と同様の手順に従って以下の化合物及びまた更なる明示されていない類似の関連化合物が得られる：

Ｂ３． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_１７Ｈ_２５ＮＯ_４；ＭＷ：３０７．３９
ＭＳ：３０８．０（ＭＨ^＋）

Ｂ４． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｆ_２ＮＯ_４；ＭＷ：３２９．３５
ＭＳ：３３０．０（ＭＨ^＋）

Ｂ５． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−シクロヘキシルエステル
ＥＦ：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｆ_２ＮＯ_４；ＭＷ：３２９．３５
ＭＳ：３３０．０（ＭＨ^＋）

Ｃ１． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル
１０．１８ｇの（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール（化合物Ｄ１）を１００ｍｌの無水酢酸中に溶解させ、そして該溶液を１００℃に１〜２時間にわたり加熱する。溶剤を除去した後に、残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの２／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。相応の溶出フラクションを濃縮することで、１０．３７ｇ（理論値の８９％）の表題化合物が油状物として得られる。
Ｒｆ＝０．３２（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）
以下に記載の出発化合物から出発して、実施例Ｃ１と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：

Ｃ２． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−ニトロシクロヘキシルエステル

Ｃ３． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４−ニトロシクロヘキシルエステル

Ｃ４． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−４−ニトロシクロヘキシルエステル

Ｃ５． （±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル

７．０ｇの（±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル（化合物Ｄ５）を１００ｍｌの無水１，２−ジメトキシエタン中に溶解させ、そしてメタノール中のナトリウムメタノレートの８．２ｍｌの３０％溶液により室温で処理する。８ｍｌの無水エタノール中の２ｍｌの濃硫酸の溶液を次いで氷浴中で冷却しながら滴加する。１時間にわたり撹拌した後に、冷却浴を取り去り、該混合物を２００ｍｌの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。残留物は更なる精製なくして後続工程に使用される。

５．８ｇの前記の残留物を４０ｍｌの無水酢酸中に溶解させ、そして該溶液を１００℃で３時間にわたり撹拌する。反応混合物を濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの１／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。相応の溶出フラクションの溶剤を蒸発させて、２．２ｇの表題化合物（融点１１３〜１１５℃）が得られる。

Ｄ１． （±）−（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール
１０ｇの（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール（化合物Ｅ１）を１７０ｍｌの無水１，２−ジメトキシエタン中に溶解させる。メタノール中のナトリウムメタノレートの１４．３ｍｌの３０％溶液を滴加する。添加が完了したら、撹拌を１０分間にわたり継続し、そして８５％のリン酸及びメタノールからなる混合物を添加してｐＨ１にする。炭酸水素カリウムの飽和溶液を添加することによって、得られた懸濁液を中和させる。該混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、そしてジクロロメタンで抽出する。溶剤を減圧下で除去して、表題化合物が淡黄色の油状物として得られ、これは結晶化する。該表題化合物は更なる精製なくして後続工程に使用される。
Ｒｆ＝０．２９（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
融点：１２６〜１２７℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例Ｄ１と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：

Ｄ２． （±）−（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール

Ｄ３． （±）−（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール

Ｄ４． （±）−（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール

Ｄ５． （±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル
６．０ｇの（±）−（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール（化合物Ｅ５）を４０ｍｌの無水酢酸中に溶解させ、そして１００℃で１．５時間にわたり撹拌する。該反応混合物を濃縮させ、そして残留する表題化合物（融点１０８〜１１０℃）は更なる精製なくして後続工程で使用される。

Ｅ１． （±）−（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール
窒素雰囲気下に、１６．７６ｇの（±）−（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノン（化合物Ｆ１）を３００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、該溶液を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中のトリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素カリウムの７５ｍｌの１Ｍの溶液を滴加する。更に１時間撹拌した後に、３０％の過酸化水素溶液とリン酸緩衝溶液からなる混合物を添加する。撹拌を更に１０分間にわたり継続し、該反応混合物を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機相を濃縮して、フォームが得られ、これをシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの１／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーにより精製し、１０．１８ｇ（理論値の６０％）の表題化合物が得られる。
ＥＦ：Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_５；ＭＷ：２８１．３１
ＭＳ：２９９．１（ＭＮＨ_４ ^＋）
Ｒｆ＝０．２９（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
融点：１３９〜１４１℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例Ｅ１と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：

Ｅ２． （±）−（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール

Ｅ３． （±）−（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール

Ｅ４． （±）−（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール

Ｅ５． （±）−（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール
２４ｇの（±）−（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノン（化合物Ｆ１）を６０℃で３００ｍｌの１，２−ジメトキシエタンと３ｍｌのメタノールとからなる混合物中に溶解させ、そして１．６ｇのホウ水素化ナトリウムで少しずつ処理する。１時間後に、反応混合物を室温に冷却し、３００ｍｌの水を添加し、そして粗製表題化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。粗製表題化合物をシリカゲル上で酢酸エチル／石油エーテルの２／１の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーにより精製する。相応の溶出フラクションの溶剤を除去することで、１１．９ｇの表題化合物（融点１１９〜１２２℃）が得られる。

Ｆ１． （±）−（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノン
９０．０ｇの３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｇ１）、９０ｍｌの２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン及び１８０ｍｌの無水トルエンをオートクレーブ中に入れ、そこで該混合物を１４０℃で２日間撹拌し、それから冷却させる。１０００ｍｌの酢酸エチルを添加した後に、３００ｍｌの２Ｎの塩酸溶液を撹拌しながら滴加する。相分離を行い、水層をジクロロメタンで３回抽出する。合した有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去して、１５０ｇの粗製表題化合物が得られる。更に精製をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの１／１の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーにより行って、８１．５ｇ（理論値の６７％）の純粋な表題化合物が得られる。
ＥＦ：Ｃ_１４Ｈ_１７ＮＯ_５；ＭＷ：２７９．３０
ＭＳ：２７９（Ｍ^＋）、２９７．１（ＭＮＨ_４ ^＋）
Ｒｆ＝０．４７（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
融点：１４７〜１４８℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例Ｆ１と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：

Ｆ２． （±）−（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノン

Ｆ３． （±）−（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４−ニトロシクロヘキサノン

Ｆ４． （±）−（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−４−ニトロシクロヘキサノン

Ｇ１． ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
２０７．０ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、１００．０ｇの酢酸アンモニウム及び１２５ｍｌのニトロメタンを１．０ｌの氷酢酸中で３〜４時間にわたり沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルですすぎ、そして乾燥させる。
融点：１４０〜１４１℃
収量：１７９．０ｇ
当業者に公知の出発化合物から出発して、実施例Ｇ１と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：

Ｇ２． ３−エトキシ−４−メトキシフェニル−ω−ニトロスチレン

Ｇ３． ３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル−ω−ニトロスチレン

Ｇ４． ４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル−ω−ニトロスチレン

商業的利用
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張作用を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。

ＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる治療薬として使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性及び慢性の（特に炎症性及びアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹及びアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性座瘡、酒土性座瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における汎発性炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域及び隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性及び／又は慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ、更にはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、又はＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全又は腎臓結石に関連する腎臓及び尿管の疝痛。更に、本発明の化合物は、尿崩症及び大脳の代謝抑制に関連する症状、例えば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、例えば、鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療に有用である。

更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。

更に本発明は疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。

また本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。

また本発明は、ホスホジエステラーゼによって媒介される疾患、特にＰＤＥ４に媒介される疾患、例えば本願明細書に記載されるか、又は当業者に周知の疾患を治療するための医薬品組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。

更に本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。

更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している。

該医薬品組成物は、自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。

当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。

本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般に許容されたいずれの投与様式においても実施できる。適当な投与様式の概略的な例は、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経腸及び直腸内での送達である。経口送達が有利である。

呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。

エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。

使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の賦形剤、例えば噴射剤（例えば計量供給エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。

吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ^（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ^（Ｒ））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ^（Ｒ））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ^（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ^（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ^（Ｒ）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。

皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、噴霧剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。

本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．０１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．００３〜３ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様では、吸入による投与のための用量は１日あたり０．１〜３ｍｇであり、かつ全身治療（経口又は静脈内）の場合の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。

生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000）。

種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）又は好酸性（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。

ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
方法ａ：
ＰＤＥ４活性をＴｈｏｍｐｓｏｎ他（Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979）に記載のようにして幾つかの変更を加えて（Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980）測定した。２００μｌの最終アッセイ容量（９６ウェルのマイクロタイタープレート）で、アッセイ混合物は２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．５μＭのｃＡＭＰ、［^３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３００００ｃｐｍ／アッセイ）、試験化合物及びＳｃｈｕｄｔ他（Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）によって記載されるように主にＰＤＥ４活性を有するヒト好中球由来のサイトゾルのアリコートを含有し、汚染された血小板に由来するＰＤＥ３活性を抑制するためにＰＤＥ３特異的インヒビターのモタピゾン（１μＭ）を含んでいた。

化合物の連続希釈をＤＭＳＯ中に作成し、そして更にアッセイ物において１：１００（ｖ／ｖ）の希釈を行って、それ自体によりＰＤＥ４活性に僅かにのみ影響するＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ）で所望の最終濃度のインヒビターを得た。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することで反応を開始させ、そしてアッセイ物を３７℃で更に１５分間インキュベートする。５０μｌの０．２ＮのＨＣｌを添加して反応を停止させ、そしてアッセイ物を氷上に約１０分間放置する。２５μｇの５′−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビのヘビ毒）と一緒に３７℃で１０分間インキュベートした後に、アッセイ物をＱＡＥセファデックスＡ−２５（１ｍｌの床容量）上にロードした。カラムを２ｍｌの３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）で溶出させ、そして溶出物の放射活性を計数した。結果を全放射活性の５％未満であるブランク値（変性タンパク質の存在下に測定した）について補正した。加水分解された環状ヌクレオチドの量は元の基質濃度の３０％を超過しなかった。本発明による化合物のＰＤＥ４活性の阻害についてのＩＣ_５０値を濃度−阻害曲線から非線形回帰によって測定した。

方法ｂ：
ＰＤＥ４Ｂ２（ＧＢ番号Ｍ９７５１５）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ９（５′−ＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＧＧ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。

組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型ウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥを、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ、ペイズリー、ＵＫ）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０^６細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。

ＳＦ２１昆虫細胞を約１０^７細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。

ＰＤＥ４Ｂ２活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書“phosphodiesterase [^３H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090”を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ^２＋、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［^３Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ_５０値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。

本発明による化合物について測定された阻害値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。

化合物５〜１３、４４、６５及び６６の阻害値を方法ａに従って測定した。化合物４３、４５、４６、４８〜６４及び７６の阻害値は方法ｂに従って測定した。

表Ａ
ＰＤＥ４活性の阻害

Claims (17)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであるか、又は
   Ｒ1及びＲ2が一緒になってＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンジオキシ基であり、
   Ｒ3は水素であり、
   Ｒ31は水素であり、
   Ｒ4は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルであり、
   Ｒ5は水素であり、
   Ｒ6は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
   Ｒ61は水素、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルであり、
   Ｒ7は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61である］の化合物、もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又は前記化合物のＮ−オキシドの塩。
2. 式中、
   Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであるか、又は
   Ｒ1及びＲ2が一緒になってＣ_１〜Ｃ_２−アルキレンジオキシ基であり、
   Ｒ3は水素であり、
   Ｒ31は水素であり、
   Ｒ4は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルであり、
   Ｒ5は水素であり、
   Ｒ6は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
   Ｒ61は水素、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルであり、
   Ｒ7は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61である、請求項１記載の式Ｉの化合物、もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又は前記化合物のＮ−オキシドの塩。
3. 式中、
   Ｒ1はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
   Ｒ2はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
   Ｒ3は水素であり、
   Ｒ31は水素であり、
   Ｒ4は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルであり、
   Ｒ5は水素であり、
   Ｒ6はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
   Ｒ61は水素又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルであり、
   Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシである、請求項１記載の式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又はこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
4. 式中、
   Ｒ1はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
   Ｒ2はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、
   Ｒ3は水素であり、
   Ｒ31は水素であり、
   Ｒ4は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシエチル又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルであり、
   Ｒ5は水素であり、
   Ｒ6はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
   Ｒ61は水素又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルであり、
   Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシである、請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又はこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
5. 式中、
   Ｒ1はエトキシであり、かつ
   Ｒ2はメトキシ又はジフルオロメトキシであるか、又は
   Ｒ1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
   Ｒ2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであるか、又は
   Ｒ1はジフルオロメトキシであり、かつ
   Ｒ2はメトキシ又はエトキシであるか、又は
   Ｒ1はメトキシであり、かつ
   Ｒ2はエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
   Ｒ3は水素であり、
   Ｒ31は水素であり、
   Ｒ4は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシエチル又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルカルボニルであり、
   Ｒ5は水素であり、
   Ｒ6はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
   Ｒ61は水素又はＣ_１〜Ｃ_７−アルキルであり、
   Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシである、請求項１、３又は４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又はこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
6. 式中、
   Ｒ1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、
   Ｒ2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ3は水素であり、
   Ｒ31は水素であり、
   Ｒ4は水素、メチル、エチル、メトキシエチル又はアセチルであり、
   Ｒ5は水素であり、
   Ｒ6はメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ、アセトアミド、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
   Ｒ61は水素又はメチルであり、
   Ｒ7は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ又はシクロプロピルメトキシである、請求項１、３、４又は５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又は前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
7. 式中、
   Ｒ1はメトキシであり、かつ
   Ｒ2はメトキシであるか、又は
   Ｒ1はジフルオロメトキシであり、かつ
   Ｒ2はメトキシであるか、又は
   Ｒ1はメトキシであり、かつ
   Ｒ2はエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
   Ｒ3は水素であり、
   Ｒ31は水素であり、
   Ｒ4は水素、メチル、エチル、メトキシエチル又はアセチルであり、
   Ｒ5は水素であり、
   Ｒ6はメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ、アセトアミド、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
   Ｒ61は水素又はメチルであり、
   Ｒ7は水素、フッ素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシクロプロピルメトキシである、請求項１、３、４、５又は６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又は前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
8. 式中、
   Ｒ1はメトキシであり、
   Ｒ2はメトキシであり、
   Ｒ3は水素であり、
   Ｒ31は水素であり、
   Ｒ4は水素又はアセチルであり、
   Ｒ5は水素であり、
   Ｒ6はメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
   Ｒ61は水素又はメチルであり、
   Ｒ7は水素、メトキシ又はシクロプロピルメトキシである、請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又は前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
9. 以下の
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ニトロフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ニトロフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−カルボキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−アセチルアミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−８，９−ジメトキシ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−ｐ−トリル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−シクロプロピルメトキシ−４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブロモフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル、
   （±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−９−（１，１−ジフルオロメトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アセトアミド、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−シクロプロピルメトキシ−４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−「４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ブロモフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−ｐ−トリル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３，４−ビス（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール、
   （±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−ベンゾニトリル、
   （±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（１，１−ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル、
   （±）−４−［（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−（１，１−ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル、
   （±）−酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル、
   （±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸塩酸塩、
   （±）−４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−２−アセトキシ−９−（１，１−ジフルオロメトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２，８，９−トリメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２−エトキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、及び
   （±）−（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−８，９−ジメトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
   から選択される、請求項１記載の化合物もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又は前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
10. ４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある、請求項１から８までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又は前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
11. ４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ^＊：
    

    

    に示される立体配置を有する、請求項１から８までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又は前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
12. ２位、４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ^＊＊、式Ｉ^＊＊＊又は式Ｉ^＊＊＊＊：
    

    

    に示される立体配置を有する、請求項１から８までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又は前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
13. ２位、４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ^{＊＊＊＊＊}：
    

    

    に示される立体配置を有する、請求項１から８までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、Ｎ−オキシド又は前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
14. 請求項１記載の１種以上の式Ｉ化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又はビヒクルを含有する、呼吸器疾患及び／又は皮膚病の治療用の医薬品組成物。
15. 請求項１記載の１種以上の式Ｉ化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又はビヒクルを含有する、ＰＤＥに媒介される疾患の治療用の医薬品組成物。
16. 請求項１記載の１種以上の式Ｉ化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又はビヒクルを含有する、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、リウマチ様関節炎、皮膚病、潰瘍性大腸炎又はクーロン病の治療用の医薬品組成物。
17. 請求項１記載の１種以上の式Ｉ化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又はビヒクルを含有する、喘息及び／又はＣＯＰＤの治療用の医薬品組成物。