JP4587294B2 - Pde4インヒビターとしての2−ヒドロキシ−6−フェニルフェナントリジン - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の2−ヒドロキシ−6−フェニルフェナントリジンに関する。
国際出願WO97/28131号(=USP6,191,138号)、WO97/35854号(=USP6,127,378号)、WO99/05113号(=USP6,121,279号)、WO99/05111号(=USP6,410,551号)、WO00/42018号、WO00/42020号、WO02/05616号及びWO02/06238号はPDE4インヒビターとしての6−フェニルフェナントリジンを記載している。
ところで以下に十分に詳細に記載された新規の2−ヒドロキシ−6−フェニルフェナントリジンが今までに知られている6−フェニルフェナントリジンとは、予測されない極めて複雑な構造変化により異なり、そして意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
R1はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R3は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R31は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R6は水素、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はC(O)OR61である]の化合物、及びそれらの塩、N−オキシド及び前記化合物のN−オキシドの塩に関する。
[式中、
R1はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C7−アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及びこれらの化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシエチル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C7−アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及びこれらの化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、メチル、エチル、メトキシエチル又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ、アセトアミド、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はメチルであり、
R7は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ又はシクロプロピルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はメトキシであり、かつ
R2はメトキシであるか、又は
R1はジフルオロメトキシであり、かつ
R2はメトキシであるか、又は
R1はメトキシであり、かつ
R2はエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、メチル、エチル、メトキシエチル又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ、アセトアミド、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はメチルであり、
R7は水素、フッ素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシクロプロピルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R3は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R31は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R6水素、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はC(O)OR61である]の化合物、及びそれらの塩、N−オキシド及び前記化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ−C1〜C2−アルキル、2−ヒドロキシエチル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル又はC3〜C5−シクロアルキルメチルであり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及びこれらの化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシ−C1〜C2−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ニトロ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R7は水素、C1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素又はC1〜C4−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ニトロ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R7は水素、C1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はメトキシであり、
R2はメトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はメチルであり、
R7は水素、メトキシ又はシクロプロピルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩である。
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ジメチルアミノフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ニトロフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2SR,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ジメチルアミノフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS4aRS,10bRS)−6−(4−ジメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ニトロフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−カルボキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2SR,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ブトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−シアノフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−フェニルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−アセチルアミノフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−クロロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(2−クロロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−(4−メトキシ−3−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−p−トリル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−安息香酸メチルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(4−フルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−シアノフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3−シクロプロピルメトキシ−4−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3,4−ビス(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−8−メトキシ−6−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(3−フルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ブロモフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−[4−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3,4−ビス(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−シアノフェニル)−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−4−[(2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル]−安息香酸メチルエステル、
(±)−4−[(2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−9−(1,1−ジフルオロメトキシ)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル]−安息香酸メチルエステル、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ブトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−N−[4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−ヒドロキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−フェニル]−アセトアミド、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−クロロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(2−クロロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−(4−メトキシ−3−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−[4−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−4−((2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−安息香酸メチルエステル、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(4−フルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−4−((2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−ベンゾニトリル、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3−シクロプロピルメトキシ−4−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3,4−ビス−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−8−メトキシ−6−「4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(3−フルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ブロモ−フェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−p−トリル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−ヒドロキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−ベンゾニトリル、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3,4−ビス−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−4−[(2RS,4aRS,10bRS)−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−2−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル]−ベンゾニトリル、
(±)−4−[(2RS,4aRS,10bRS)−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−2−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル]−安息香酸メチルエステル、
(±)−4−[(2RS,4aRS,10bRS)−9−(1,1−ジフルオロメトキシ)−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル]−安息香酸メチルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−安息香酸塩酸塩、
(±)−4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−9−(1,1−ジフルオロメトキシ)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−安息香酸、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−2,8,9−トリメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−2−エトキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、及び
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−8,9−ジメトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、
並びにそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩。
R6がC1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C7−アルキルであり、かつ
R7が水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである化合物である。
R1がC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2がC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、かつ
R3、R31及びR5が水素である化合物であり、その際、本願において強調されるべき化合物は、例えば式Iで示され、式中、
R1がエトキシであり、かつ
R2がメトキシ又はジフルオロメトキシであるか、又はより特には
R1がメトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
R2がメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであるか、又はより特には
R1がジフルオロメトキシであり、かつ
R2がメトキシ又はエトキシであるか、又は
R1がメトキシであり、かつ
R2がエトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
R3、R31及びR5が水素である化合物である。
a)R6及び/又はR7がエステル基を表す化合物から、相応の酸を酸性又はアルカリ性の加水分解によって得ることができ、
b)R6がC1〜C4−アルキルカルボニルオキシ基である化合物から、相応のヒドロキシル基を酸性又はアルカリ性の加水分解によって得ることができ、
c)R6がニトロ基である化合物から、その一部について更に誘導体化されている相応のアミノ化合物をニトロ基の選択的還元によって得ることができ、
d)R4が水素である化合物から、相応のエステル化合物をエステル化反応によって得ることができ、
e)R4が水素である化合物から、相応のエーテル化合物をエーテル化反応によって得ることができ、
f)R4がアシル基である化合物から、相応のヒドロキシル化合物を脱エステル化反応によって得ることができ、
g)R4がアシル基であり、かつR6及び/又はR7がエステル基である化合物から、相応のR4が水素であり、かつR6及び/又はR7がカルボキシルである化合物をアルカリ性加水分解によって得ることができる。
式VIIIの化合物は、例えば当業者に公知の方法で、式Xの相応の化合物から、例えばJ. Chem. Soc. 1951, 2524又はJ. Org. Chem. 1944, 9, 170又は以下の実施例に記載されるように製造できる。
最終生成物
1. (±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル
3mlのイソプロピルアセテート中の320mgの(±)−酢酸(1RS,3RS,4RS)−4−{[1−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−メタノイル]−アミノ}−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロヘキシルエステル(化合物A1)を0℃で窒素雰囲気下で、2mlのイソプロピルアセテート中の365mgの五塩化リンの懸濁液に添加する。該混合物を50分間撹拌する。次いで10mlのイソプロピルアセテート中の3.5mlのトリエチルアミンの溶液を滴加する。10mlの水及び20mlのイソプロピルアセテートで希釈した後に、相分離し、そして水層をイソプロピルアセテートで3回抽出する。濃縮した後に、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーを実施し、そして267mg(理論値の86%)の表題化合物が無色のフォームとして得られる。
EF:C31H37NO6;MW:519.64
MS:520.2(MH+)
Rf=0.56(石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミン=6/3/1)
融点:73〜77℃
以下に記載の出発化合物から出発して、実施例1と同様の手順に従って以下の化合物が得られる:
EF:C25H27NO6;MW:437.50
MS:438.3(MH+)
Rf=0.62(石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミン=6/3/1)
融点:184〜185℃
EF:C25H30N2O4;MW:422.53
MS:423.3(MH+)
Rf=0.52(石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミン=4/5/1)
EF:C25H29NO6;MW:439.51
MS:440.3(MH+)
Rf=0.35(石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミン=5/4/1)
融点:86〜94℃
EF:C24H23N2O6;MW:424.46
MS:425.3(MH+)
Rf=0.41(石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミン=6/3/1)
融点:77〜88℃
670mgの(±)−酢酸(1SR,3RS,4RS)−4−{[1−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−メタノイル]−アミノ}−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロヘキシルエステル(化合物A6)を、10mlのイソプロピルアセテート中の1.0gの五塩化リンの懸濁液に滴加する。1時間後に反応混合物を20mlのイソプロピルアセテート中の7mlのトリエチルアミンの氷冷された溶液に滴加する。20mlの水で希釈した後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、相分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミンの6/3/1の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。相応の溶出フラクションを濃縮した後に、520mgの表題化合物が僅かに黄色の油状物として得られる。
窒素下に、200mlの(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル(化合物1)を5mlのメタノール中に溶解させ、32mgの炭酸セシウムで処理し、そして該混合物を室温で15分間撹拌する。15分後に更に32mgの炭酸セシウムを添加し、そして撹拌を15時間にわたり継続する。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィーを行い、そして170mg(理論値の92%)の表題化合物が僅かに黄色の固体として得られる。
EF:C29H35NO5;MW:477.61
MS:478.3(MH+)
Rf=0.56(酢酸エチル/トリエチルアミン=9/1)
融点:83〜92℃
実施例2〜5で前記の出発化合物から出発して、実施例7と同様の手順に従って以下の化合物が得られる:
EF:C23H25NO5;MW:395.46
MS:396.4(MH+)
Rf=0.35(酢酸エチル/トリエチルアミン=9/1)
融点:94〜105℃
EF:C23H28N2O3;MW:380.49
MS:381.4(MH+)
Rf=0.36(酢酸エチル/トリエチルアミン=9/1)
融点:115〜121℃
EF:C23H27NO5;MW:397.48
MS:398.4(MH+)
Rf=0.30(酢酸エチル/トリエチルアミン=9/1)
融点:104〜110℃
EF:C21H22N2O5;MW:382.42
MS:383.3(MH+)
Rf=0.57(酢酸エチル/トリエチルアミン=9/1)
融点:178〜181℃
10mlのイソプロパノール中の290mg(0.66ミリモル)の(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル(化合物2)の溶液を水酸化リチウム水溶液を滴加して処理することで、pHを10に調整する。撹拌を72時間にわたり継続し、反応混合物をリン酸緩衝液溶液で中和し、そしてジクロロメタンで抽出する。水層を濃縮させ、そして残留物を酢酸エチルとメタノールの沸騰混合物で浸出させる。有機溶剤を除去して、90mgの表題化合物が帯黄色のフォームとして得られる。
EF:C22H23NO5;MW:381.43
MS:382.4(MH+)
融点:172〜183℃
代替法:
250mlのメタノール中の5.86gの(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル(化合物2)を沸点温度で15mlの水中の触媒量の過酸化水素(30%濃度)を含有する2.0gの水酸化ナトリウムの溶液で処理する。撹拌を還流下に1.5時間継続し、反応混合物を冷却し、そして半濃縮された塩酸水溶液で処理してpHを6〜7に調整する。溶剤を蒸発させ、そして残留物を真空乾燥させて、8.1gの帯黄色の固体が得られ、これは後続工程で更なる精製なくして使用できる。残留物を沸騰クロロホルムで浸出させ、そして得られたクロロホルム溶液を濃縮させることによって遊離酸が得られる。
350mgの(±)−酢酸(2SR,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル(化合物6)を3mlのエタノール中に溶解させ、2.5mlの水中の180mgの水酸化カリウムの溶液で処理し、そして該混合物を50℃で10分間撹拌する。10分後に、該混合物を濃縮させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させ、そして水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をジエチルエーテルから結晶化させる。290mgの表題化合物(融点114〜118℃)が得られる。
1670mgの五塩化リンを2.5mlのジクロロメタン中に懸濁する。15mlのジクロロメタン中に溶解された1119mgの(±)−酢酸(1RS,3RS,4RS)−4−{[1−(4−ブトキシフェニル)−メタノイル]−アミノ}−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロヘキシルエステル(化合物A7)を添加し、そして該混合物を18時間にわたり撹拌させる。該混合物を0℃に冷却し、そして10mlのトリエチルアミンを添加し、次いで5mlの水を添加する。相分離と溶剤の除去をした後に、固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー[シリカ、トルエン/ジオキサン=2:1(0.5%のアンモニアを含有する)]によって精製して、940mgの表題化合物が無色のフォームとして得られる(理論値の87%)。
EF:C27H33NO5;MW:451.57
MS:452.4(MH+)
以下に明示又は記載される又は当業者に公知のように又は以下に記載される実施例と同様又は類似の方法で製造できる適当な出発化合物から出発して、実施例14と同様の手順に従って以下の化合物が得られる:
EF:C24H27NO5;MW:409.49
MS:410.3(MH+)
EF:C24H24N2O4;MW:404.47
MS:405.3(MH+)
EF:C25H27NO6;MW:437.50
MS:438.2(MH+)
EF:C25H28N2O5;MW:436.51
MS:437.3(MH+)
EF:C23H24ClNO4;MW:413.91
MS:414.3(MH+)
EF:C23H24ClNO4;MW:413.91
MS:414.3(MH+)
EF:C27H33NO6;MW:467.57
MS:468.3(MH+)
EF:C24H27NO4;MW:393.49
MS:394.3(MH+)
EF:C26H29NO6;MW:451.52
MS:452.4(MH+)
EF:C24H26FNO4;MW:411.48
MS:412.3(MH+)
EF:C25H26N2O4;MW:418.50
MS:419.3(MH+)
EF:C30H37NO6;MW:507.63
MS:508.4(MH+)
EF:C29H33F2NO6;MW:529.59
MS:530.3(MH+)
EF:C26H27F4NO6;MW:525.50
MS:526.3(MH+)
EF:C25H27F2NO5;MW:459.49
MS:460.2(MH+)
EF:C26H27F4NO5;MW:509.50
MS:510.2(MH+)
EF:C25H26F3NO5;MW:477.48
MS:478.2(MH+)
EF:C25H28FNO5;MW:441.50
MS:442.2(MH+)
EF:C24H25F2NO4;MW:429.47
MS:430.2(MH+)
EF:C24H26FNO4;MW:411.48
MS:412.2(MH+)
EF:C24H26BrNO4;MW:472.38
MS:472.2、474.2(MH+)
EF:C24H25F2NO5;MW:445.47
MS:446.3(MH+)
EF:C29H29NO5;MW:471.56
MS:472.3(MH+)
EF:C25H23F6NO6;MW:547.46
MS:548.3(MH+)
EF:C24H22F2N2O4;MW:440.45
MS:441.3(MH+)
EF:C25H25F2NO6;MW:473.48
MS:474.2(MH+)
500mgの(±)−N−{(1RS,2RS,4RS)−4−アセトキシ−2−[3−(1,1−ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル]−シクロヘキシル}−テレフタルアミド酸メチルエステル(化合物A35)を2mlのオキシ塩化リン中に溶解させ、そして100℃で4.5時間加熱する。室温に冷却した後に、試料を10mlのジクロロメタンで希釈し、そして水酸化ナトリウム水溶液に滴加する。水層をジクロロメタンで2回抽出する。溶剤を除去し、そして粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、310mgの表題化合物が無色のフォームとして得られる。
EF:C25H25F2NO6;MW:473.48
MS:474.2(MH+)
717mgの(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ブトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル(化合物14)を8mlのメタノール及び1mlのジクロロメタン中に溶解させ、259mgの炭酸セシウムを添加し、そして該混合物を19時間撹拌する。溶剤を除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/トリエチルアミン=9:1)を行って、540mgの表題化合物が無色のフォームとして得られる。
EF:C25H31NO4;MW:409.53
MS:410.4(MH+)
前記の実施例に挙げられ又は記載される適当な出発化合物から出発して、実施例43と同様の手順に従って以下の化合物が得られる:
EF:C21H22FNO3;MW:355.41
MS:356.4(MH+)
EF:C23H26N2O4;MW:394.47
MS:395.4(MH+)
EF:C21H22ClNO3;MW:371.87
MS:372.4(MH+)
EF:C21H22ClNO3;MW:371.87
MS:372.4(MH+)
EF:C25H31NO5;MW:425.53
MS:426.4(MH+)
EF:C22H23F2NO4;MW:403.43
MS:404.3(MH+)
EF:C24H27NO5;MW:409.49
MS:410.3(MH+)
EF:C22H24FNO3;MW:369.44
MS:370.3(MH+)
EF:C23H24N2O3;MW:376.46
MS:377.3(MH+)
EF:C28H35NO5;MW:465.59
MS:466.4(MH+)
EF:C27H31F2NO5;MW:487.55
MS:488.4(MH+)
EF:C24H25F4NO5;MW:483.46
MS:484.3(MH+)
EF:C23H25F2NO4;MW:417.46
MS:418.3(MH+)
EF:C24H25F4NO4;MW:467.46
MS:468.2(MH+)
EF:C23H24F3NO4;MW:435.45
MS:436.3(MH+)
EF:C23H26FNO4;MW:399.47
MS:400.3(MH+)
EF:C22H23F2NO3;MW:387.43
MS:388.2(MH+)
EF:C22H24FNO3;MW:369.44
MS:370.2(MH+)
EF:C22H24BrNO3;MW:430.35
MS:430.2、432.2(MH+)
EF:C22H25NO3;MW:351.45
MS:352.4(MH+)
EF:C27H27NO4;MW:429.52
MS:430.4(MH+)
EF:C23H21F6NO5;MW:505.42
MS:506.3(MH+)
EF:C22H20F2N2O3;MW:398.41
MS:399.3(MH+)
EF:C23H23F2NO5;MW:431.44
MS:432.3(MH+)
EF:C23H23F2NO5;MW:431.44
MS:432.3(MH+)
化合物17から出発して、フェノキシ環に結合されたアセチル基を実施例43と同様に除去する。
EF:C23H25NO5;MW:395.46
MS:396.3(MH+)
8.1gの(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−カルボキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール(化合物12)を35mlのジクロロメタン中に懸濁し、そして40mlのアセチルクロリドを滴加する。室温で1時間撹拌した後に、該混合物を濃縮させ、そして残留物を1Mのリン酸水素二ナトリウムの水溶液(pH6〜7)中に溶解させる。撹拌しながら、濃塩酸を添加し、そして得られた沈殿物を濾過分離し、そして真空乾燥させて、4.65gの表題化合物がベージュ色の塩酸塩として得られる。遊離酸は塩酸塩を水(pH6〜7)中に溶解させ、溶剤を真空中で除去し、得られた帯黄色の残留物を沸騰クロロホルムで浸出させ、そして得られたクロロホルム溶液を濃縮させることによって得られる。
EF:C24H25NO6;MW:423.47
MS:424.3(MH+)
表題化合物は、二段階において、化合物42から出発して、実施例12に記載されるのと同様の鹸化を行い、引き続き得られた中間体の(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−カルボキシフェニル)−9−(1,1−ジフルオロメトキシ)−8−メトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オールを実施例72に記載されるのと同様にアセチル化することによって得られる。
EF:C24H23F2NO6;MW:459.45
MS:460.3(MH+)
240mgの(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール(化合物7)を2.5mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、そして140mgのカリウム−t−ブトキシドを添加する。次いで0.5mlのテトラヒドロフラン中に溶解された0.6gのヨウ化メチルを添加し、そして反応混合物を反応が完了するまで撹拌する。水により後処理し、引き続きジクロロメタンで抽出することで、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後に、164mgの表題化合物が無色のフォームとして得られる。
EF:C30H37NO5;MW:491.63
MS:492.4(MH+)
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール(化合物7)から出発して、表題化合物は、実施例74の手順と同様にして、アルキル化試薬としてヨウ化エチルを使用して70℃で得られる。
EF:C31H39NO5;MW:505.66
MS:506.4(MH+)
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール(化合物7)から出発して、表題化合物は、実施例74と同様にして、アルキル化試薬としてメトキシエチルトリフレートを使用して70℃で得られる。
EF:C32H41NO6;MW:535.69
MS:536.4(MH+)
A1. (±)−酢酸(1RS,3RS,4RS)−4−{[1−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−メタノイル]−アミノ}−3−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシルエステル
590mgの(±)−酢酸(1RS,3RS,4RS)−4−アミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシルエステル(化合物B1)を6mlの塩化メチレン及び1.5mlのピリジンの混合物中に溶解させ、そして10mgの4−ジ−メチルアミノピリジンを添加する。塩化メチレン中の595mgの3,4−ジシクロプロピルメトキシベンゾイルクロリドの溶液を滴加し、そして該混合物を16時間にわたり撹拌する。更に140mgのジシクロプロピルメトキシベンゾイルクロリド及び10mgの4−ジメチルアミノピリジンを添加して反応を完了させる。溶剤を除去し、そして残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミンの5/4/1の比の混合物を溶出剤として用いて精製する。相応の溶出フラクションを濃縮した後に、630mgの表題化合物(理論値の59%)が無色のフォームとして得られる。
EF:C31H39NO7;MW:537.66
MS:538.2(MH+)、560.3(MNa+)
Rf=0.57(石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミン=6/3/1)
沸点:70〜75℃
融点:136〜137℃
1.6gの(±)−酢酸(1RS,3RS,4RS)−4−アミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシルエステル(化合物B1)を30mlのジクロロメタン中に溶解させる。982mg(5.45ミリモル)のテレフタル酸モノメチルエステル及び1.25g(6.74ミリモル)のN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を撹拌しながら連続的に添加する。3時間後に、更に18mg(0.1ミリモル)のテレフタル酸モノメチルエステルを添加する。15時間後に、反応物を塩酸水溶液で処理し、そしてジクロロメタンで数回抽出する。合した有機相を蒸発させた後に、粗生成物を酢酸エチル/シクロヘキサンから結晶化させて、1.87g(理論値の73%)の表題化合物が無色の固体として得られる。
EF:C25H29NO7;MW:455.51
MS:456.2(MH+)
Rf=0.69(酢酸エチル/トリエチルアミン=9/1)
以下に記載の出発化合物から出発して、実施例A1又は実施例A2と同様の手順に従って以下の化合物が得られる:
EF:C25H32N2O5;MW:440.54
MS:441.2(MH+)、463.2(MNa+)
Rf=0.50(酢酸エチル/トリエチルアミン=9/1)
EF:C25H31NO7;MW:457.53
MS:458.1(MH+)、480.3(MNa+)
Rf=0.15(石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミン=5/4/1)
融点:70〜78℃
EF:C23H26N2O7;MW:442.47
MS:443.1(MH+)
Rf=0.31(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)
融点:83〜94℃
9.5ミリモルの(±)−酢酸(1SR,3RS,4RS)−4−アミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシルエステル(化合物B2)を40mlの塩化メチレン及び10mlのトリエチルアミンの混合物中に溶解させ、そして8.9ミリモルの3,4−ジシクロプロピルメトキシベンゾイルクロリドで処理する。室温で1時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミンの4/4/1の比の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行う。相応の溶出フラクションを濃縮した後に、1.86ミリモルの表題化合物が得られる。
790mgの(±)−酢酸(1RS,3RS,4RS)−4−アミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシルエステル(化合物B1)、620mgの4−ブトキシ安息香酸、614mgのN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩及び2mgの4−ジメチルアミノピリジンを7mlのジクロロメタン中で18時間にわたり撹拌する。5mlの水を添加し、相分離し、そして有機相を3mlのジクロロメタンで1回抽出する。次いで有機相を2.5mlの重炭酸カリウム飽和水溶液で洗浄し、そして水溶液を5mlのジクロロメタンで1回抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶剤を除去して、1172mgの表題化合物が無色のフォームとして得られる。
EF:C27H35NO6;MW:469.58
MS:470.2(MH+)
以下に明示又は記載される又は当業者に公知のように又は本願に記載される実施例と同様又は類似の方法で製造できる適当な出発化合物から出発して、実施例A7と同様の手順に従って以下の化合物及びまた更なる明示されていない類似の関連化合物も得られる:
EF:C23H26FNO5;MW:415.47
EF:C25H29NO7;MW:455.51
MS:456.1(MH+)
EF:C25H30N2O6;MW:454.53
MS:455.1(MH+)
EF:C23H26ClNO5;MW:431.92
MS:432.1(MH+)
EF:C23H26ClNO5;MW:431.92
MS:432.1(MH+)
EF:C29H31NO6;MW:489.57
MS:490.1(MH+)
EF:C27H35NO7;MW:485.58
MS:486.2(MH+)
EF:C24H29NO5;MW:411.5
MS:412.2(MH+)
EF:C24H27F2NO6;MW:463.48
MS:464.1(MH+)
EF:C26H31NO7;MW:469.54
MS:470.1(MH+)
EF:C24H28FNO5;MW:429.49
MS:430.1(MH+)
EF:C25H28N2O5;MW:436.51
MS:437.1(MH+)
EF:C30H39NO7;MW:525.65
MS:526.2(MH+)
EF:C29H35F2NO7;MW:547.6
MS:548.2(MH+)
EF:C26H29F4NO7;MW:543.52
MS:544.1(MH+)
EF:C25H25F6NO7;MW:565.47
MS:566.0(MH+)
EF:C24H24F2N2O5;MW:458.47
MS:459.0(MH+)
EF:C25H27F2NO7;MW:491.49
MS:492.0(MH+)
240mlのエタノール中の10.37gの(±)−酢酸(1RS,3RS,4RS)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−ニトロシクロヘキシルエステル(化合物C1)を、16.8gの亜鉛粉末と920mgの酢酸銅(II)一水和物とから酢酸中で製造された亜鉛・銅カップルに添加し、得られた懸濁液を還流させ、そして26mlの酢酸、3.2mlの水及び26mlのエタノールで処理する。得られた混合物を更に15分間還流させる。沈殿物を吸引濾過し、そして溶剤を除去する。シリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミンの2/7/1の比の混合物を用いてクロマトグラフィーによる精製を行い、そして相応の溶出フラクションを濃縮させることで、5.13g(理論値の55%)の表題化合物が淡褐色の油状物として得られる。
Rf=0.35(石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミン=2/7/1)
2.1gの(±)−酢酸(1SR,3RS,4RS)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−ニトロシクロヘキシルエステル(化合物C5)を50mlのエタノール中に溶解させ、そして2gの亜鉛粉末で処理する。5mlの酢酸を沸点加熱して滴加する。1時間後に反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮させる。残留物は更なる精製なくして後続工程に使用される。
以下に明示又は記載される又は当業者に公知のように又は本願に記載される実施例と同様又は類似の方法で製造できる適当な出発化合物から出発して、実施例B1又はB2と同様の手順に従って以下の化合物及びまた更なる明示されていない類似の関連化合物が得られる:
EF:C17H25NO4;MW:307.39
MS:308.0(MH+)
EF:C16H21F2NO4;MW:329.35
MS:330.0(MH+)
EF:C16H21F2NO4;MW:329.35
MS:330.0(MH+)
10.18gの(±)−(1RS,3RS,4RS)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−ニトロシクロヘキサノール(化合物D1)を100mlの無水酢酸中に溶解させ、そして該溶液を100℃に1〜2時間にわたり加熱する。溶剤を除去した後に、残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチルの2/1の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。相応の溶出フラクションを濃縮することで、10.37g(理論値の89%)の表題化合物が油状物として得られる。
Rf=0.32(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)
以下に記載の出発化合物から出発して、実施例C1と同様の手順に従って以下の化合物が得られる:
10gの(±)−(1RS,3RS,4SR)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−ニトロシクロヘキサノール(化合物E1)を170mlの無水1,2−ジメトキシエタン中に溶解させる。メタノール中のナトリウムメタノレートの14.3mlの30%溶液を滴加する。添加が完了したら、撹拌を10分間にわたり継続し、そして85%のリン酸及びメタノールからなる混合物を添加してpH1にする。炭酸水素カリウムの飽和溶液を添加することによって、得られた懸濁液を中和させる。該混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、そしてジクロロメタンで抽出する。溶剤を減圧下で除去して、表題化合物が淡黄色の油状物として得られ、これは結晶化する。該表題化合物は更なる精製なくして後続工程に使用される。
Rf=0.29(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)
融点:126〜127℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例D1と同様の手順に従って以下の化合物が得られる:
6.0gの(±)−(1SR,3RS,4SR)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−ニトロシクロヘキサノール(化合物E5)を40mlの無水酢酸中に溶解させ、そして100℃で1.5時間にわたり撹拌する。該反応混合物を濃縮させ、そして残留する表題化合物(融点108〜110℃)は更なる精製なくして後続工程で使用される。
窒素雰囲気下に、16.76gの(±)−(3RS,4SR)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−ニトロシクロヘキサノン(化合物F1)を300mlのテトラヒドロフラン中に溶解させ、該溶液を−78℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中のトリ−s−ブチル水素化ホウ素カリウムの75mlの1Mの溶液を滴加する。更に1時間撹拌した後に、30%の過酸化水素溶液とリン酸緩衝溶液からなる混合物を添加する。撹拌を更に10分間にわたり継続し、該反応混合物を400mlの酢酸エチルで希釈し、そして水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機相を濃縮して、フォームが得られ、これをシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチルの1/1の比の混合物を用いてクロマトグラフィーにより精製し、10.18g(理論値の60%)の表題化合物が得られる。
EF:C14H19NO5;MW:281.31
MS:299.1(MNH4 +)
Rf=0.29(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)
融点:139〜141℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例E1と同様の手順に従って以下の化合物が得られる:
24gの(±)−(3RS,4SR)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−ニトロシクロヘキサノン(化合物F1)を60℃で300mlの1,2−ジメトキシエタンと3mlのメタノールとからなる混合物中に溶解させ、そして1.6gのホウ水素化ナトリウムで少しずつ処理する。1時間後に、反応混合物を室温に冷却し、300mlの水を添加し、そして粗製表題化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。粗製表題化合物をシリカゲル上で酢酸エチル/石油エーテルの2/1の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーにより精製する。相応の溶出フラクションの溶剤を除去することで、11.9gの表題化合物(融点119〜122℃)が得られる。
90.0gの3,4−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン(化合物G1)、90mlの2−トリメチルシリルオキシ−1,3−ブタジエン及び180mlの無水トルエンをオートクレーブ中に入れ、そこで該混合物を140℃で2日間撹拌し、それから冷却させる。1000mlの酢酸エチルを添加した後に、300mlの2Nの塩酸溶液を撹拌しながら滴加する。相分離を行い、水層をジクロロメタンで3回抽出する。合した有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去して、150gの粗製表題化合物が得られる。更に精製をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチルの1/1の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーにより行って、81.5g(理論値の67%)の純粋な表題化合物が得られる。
EF:C14H17NO5;MW:279.30
MS:279(M+)、297.1(MNH4 +)
Rf=0.47(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)
融点:147〜148℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例F1と同様の手順に従って以下の化合物が得られる:
207.0gの3,4−ジメトキシベンズアルデヒド、100.0gの酢酸アンモニウム及び125mlのニトロメタンを1.0lの氷酢酸中で3〜4時間にわたり沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルですすぎ、そして乾燥させる。
融点:140〜141℃
収量:179.0g
当業者に公知の出発化合物から出発して、実施例G1と同様の手順に従って以下の化合物が得られる:
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビター(特にタイプ4)として、これらは一方で気管支治療薬(拡張作用を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため)として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道(喘息予防)、皮膚、腸管、眼、CNS及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、PAF(血小板活性因子)、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収(高い生物学的利用能)、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。
セカンドメッセンジャーのサイクリックAMP(cAMP)は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。PDE4補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され(H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996)、かつその阻害は細胞内cAMP濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす(JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000)。
方法a:
PDE4活性をThompson他(Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979)に記載のようにして幾つかの変更を加えて(Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980)測定した。200μlの最終アッセイ容量(96ウェルのマイクロタイタープレート)で、アッセイ混合物は20mMのTris(pH7.4)、5mMのMgCl2、0.5μMのcAMP、[3H]cAMP(約30000cpm/アッセイ)、試験化合物及びSchudt他(Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991)によって記載されるように主にPDE4活性を有するヒト好中球由来のサイトゾルのアリコートを含有し、汚染された血小板に由来するPDE3活性を抑制するためにPDE3特異的インヒビターのモタピゾン(1μM)を含んでいた。
PDE4B2(GB番号M97515)はM.Conti教授(スタンフォード大学、米国)の寄贈である。元のプラスミド(pCMV5)からプライマーRb9(5′−GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG−3′)及びRb10(5′−AGAGGGGGATTATGTATCCAC−3′)を用いるPCRを介して増幅させ、そしてpCR−Bacベクター(インビトロジェン、フローニンゲン、NL)中にクローニングした。
PDE4活性の阻害
Claims (17)
- 式I
R1はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6は水素、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はC(O)OR61である]の化合物、もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6は水素、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はC(O)OR61である、請求項1記載の式Iの化合物、もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C7−アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである、請求項1記載の式Iの化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又はこれらの化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシエチル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C7−アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである、請求項1から3までのいずれか1項記載の式Iの化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又はこれらの化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はエトキシであり、かつ
R2はメトキシ又はジフルオロメトキシであるか、又は
R1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
R2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであるか、又は
R1はジフルオロメトキシであり、かつ
R2はメトキシ又はエトキシであるか、又は
R1はメトキシであり、かつ
R2はエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシエチル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C7−アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである、請求項1、3又は4までのいずれか1項記載の式Iの化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又はこれらの化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、メチル、エチル、メトキシエチル又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ、アセトアミド、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はメチルであり、
R7は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ又はシクロプロピルメトキシである、請求項1、3、4又は5のいずれか1項記載の式Iの化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記の化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はメトキシであり、かつ
R2はメトキシであるか、又は
R1はジフルオロメトキシであり、かつ
R2はメトキシであるか、又は
R1はメトキシであり、かつ
R2はエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、メチル、エチル、メトキシエチル又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ、アセトアミド、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はメチルであり、
R7は水素、フッ素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシクロプロピルメトキシである、請求項1、3、4、5又は6のいずれか1項記載の式Iの化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記の化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はメトキシであり、
R2はメトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ニトロ、ジメチルアミノ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はメチルであり、
R7は水素、メトキシ又はシクロプロピルメトキシである、請求項1から7までのいずれか1項記載の式Iの化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記の化合物のN−オキシドの塩。 - 以下の
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ジメチルアミノフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ニトロフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2SR,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ジメチルアミノフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ニトロフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−カルボキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2SR,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ブトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−シアノフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−フェニルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−アセチルアミノフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−クロロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(2−クロロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−メトキシ−3−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−8,9−ジメトキシ−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−p−トリル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−安息香酸メチルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(4−フルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−シアノフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3−シクロプロピルメトキシ−4−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3,4−ビス(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−8−メトキシ−6−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(3−フルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ブロモフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−[4−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3,4−ビス(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−シアノフェニル)−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−4−[(2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル]−安息香酸メチルエステル、
(±)−4−[(2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−9−(1,1−ジフルオロメトキシ)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル]−安息香酸メチルエステル、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ブトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−N−[4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−ヒドロキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−フェニル]−アセトアミド、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−クロロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(2−クロロフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−(4−メトキシ−3−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−[4−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−4−((2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−安息香酸メチルエステル、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(4−フルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−4−((2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−ベンゾニトリル、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3−シクロプロピルメトキシ−4−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3,4−ビス(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3−(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−8−メトキシ−6−「4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−9−エトキシ−6−(4−フルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ブロモフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−p−トリル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−8,9−ジメトキシ−6−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−ヒドロキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−ベンゾニトリル、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−[3,4−ビス(1,1−ジフルオロメトキシ)−フェニル]−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−オール、
(±)−4−[(2RS,4aRS,10bRS)−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−2−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル]−ベンゾニトリル、
(±)−4−[(2RS,4aRS,10bRS)−8−(1,1−ジフルオロメトキシ)−2−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル]−安息香酸メチルエステル、
(±)−4−[(2RS,4aRS,10bRS)−9−(1,1−ジフルオロメトキシ)−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル]−安息香酸メチルエステル、
(±)−酢酸(2RS,4aRS,10bRS)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−2−イルエステル、
(±)−4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−安息香酸塩酸塩、
(±)−4−((2RS,4aRS,10bRS)−2−アセトキシ−9−(1,1−ジフルオロメトキシ)−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−安息香酸、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−2,8,9−トリメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−2−エトキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、及び
(±)−(2RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−8,9−ジメトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
から選択される、請求項1記載の化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記の化合物のN−オキシドの塩。 - 4a位及び10b位の水素原子が互いにシス位にある、請求項1から8までのいずれか1項記載の式Iの化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記の化合物のN−オキシドの塩。
- 請求項1記載の1種以上の式I化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又はビヒクルを含有する、呼吸器疾患及び/又は皮膚病の治療用の医薬品組成物。
- 請求項1記載の1種以上の式I化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又はビヒクルを含有する、PDEに媒介される疾患の治療用の医薬品組成物。
- 請求項1記載の1種以上の式I化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又はビヒクルを含有する、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、リウマチ様関節炎、皮膚病、潰瘍性大腸炎又はクーロン病の治療用の医薬品組成物。
- 請求項1記載の1種以上の式I化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又はビヒクルを含有する、喘息及び/又はCOPDの治療用の医薬品組成物。
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