PT2104535E - Compostos e composições como inibidores da protease de activação de canal - Google Patents

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PT2104535E
PT2104535E PT07854747T PT07854747T PT2104535E PT 2104535 E PT2104535 E PT 2104535E PT 07854747 T PT07854747 T PT 07854747T PT 07854747 T PT07854747 T PT 07854747T PT 2104535 E PT2104535 E PT 2104535E
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Badry Bursulaya
David C Tully
Arnab K Chatterjee
Glen Spraggon
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Description

ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Compostos e composições como inibidores da protease de activação de canal"
Domínio Técnico O invento refere-se, de uma maneira geral, a inibidores de protease de activação de canal (CAP, do inglês Channel Activating Protease).
Arte Precedente A prostasina é uma serina protease do tipo tripsina que está presente numa variedade de tecidos de mamíferos. É uma protease ancorada numa membrana que é expressa na membrana extracelular das células mas que pode ser também secretada para os fluidos corporais tais como o sémen, urina e líquido da superfície das vias aéreas. A prostasina (PRSS8), em conjunto com proteases tais como a triptase, CAP2, CAP3, tripsina, PRSS22, TMPRSS11, catepsina A, e elastase neutrofílica, podem estimular a actividade do canal de sódio epitelial amiloride-sensitivo (ENaC). A inibição destes enzimas pode induzir alterações no transporte iónico epitelial e, consequentemente, na homeostase do fluido através das membranas epiteliais. Por exemplo, pensa-se que a inibição da CAP nos rins promove a diurese, enquanto que a inibição da CAP nas vias aéreas promove a limpeza do muco e da expectoração nos pulmões. A inibição da CAP nos rins pode, por isso, ser utilizada terapeuticamente para tratar a hipertensão. A inibição da CAP nas vias aéreas evita a estagnação das secreções respiratórias que, de outra maneira, tende a tornar os doentes vulneráveis a infecções bacterianas secundárias. Os documentos W02006/108643 e US2004/0186060 descrevem exemplos de inibidores de CAP.
Descrição do Invento O invento proporciona compostos, composições farmacêuticas e compostos para modular as proteases de activação de canal (CAP). Por exemplo, os compostos e as composições do invento podem ser utilizados para modular a 2 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (e.g., TMPRSS11B, TMPRSS 11 E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, e elastase neutrofílica.
Num aspecto, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (1):
(CR2)n—J-(R'), (D ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que 0-(CR2)p-R2 é um substituinte em qualquer posição no anel A; J é um anel carbociclico monociclico ou fundido de 5-13 membros, anel heterociclico compreendendo N, O e/ou S; anel arilo ou heteroarilo, desde que J não seja triazolilo; B é F)3—Y—Jj
1 OU (CR2)k-R5; Y é uma ligação, -SO2-, -NHCO- ou -O-(CO)-; R1 é halo, - (CR2) i-NR6R7, - (CR2) X-NRC (=NR) -NR6R7, -(CR2)i- C(=NR)-NR6R7, -C(0)-(CR2)i-NR6R7, -(CR2)i-NR-S02R6, -(CR2)i-NR- C (O) -R6, - (CR2)i-S02NR6R7, ou -(CR2)i-OR6, ou um alcoxi Ci_6, alquilo Ci_6, alcenilo C2-6 ou alcinilo C2-6 opcionalmente substituídos; ou um anel carbociclico, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; R3 é alquilo Ci_6, alcenilo C2-6r alcinilo C2_6 ou -(CR2)i-R5; alternativamente, NH-Y-R3 em conjunto formam nh2; 3 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ R2, R4 e R5 são independentemente um anel carbocíclico de 5-12 membros, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; ou R4 é H, alquilo Ci_6, alcenilo C2-6, alcinilo C2_6, ou
em que P é C ou N e o anel E em conjunto com P forma um anel monocíclico ou fundido de 5-12 membros opcionalmente substituído; R6 e R7 são independentemente H, alquilo Ci_6, alcenilo C2-6, alcinilo C2_6 ou -(CR2)i-R5; cada R é H, ou alquilo C2_6, alcenilo C2-6, ou alcinilo C2-6Í 1 é 0-6; k, m, n e p são independentemente 1-6; x é 0-4; desde que R4 seja piperidinilo quando NH-Y-R3 em conjunto formam NH2; e ainda desde que R5 seja piperidinilo quando B é (CR2)k-R5.
Na Fórmula (1) anterior, J pode ser tiofenilo, tiazolilo, fenilo, piridilo, indazolilo, piperidinilo ou pirrolidinilo. Noutros exemplos, R2 pode ser fenilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais podendo ser opcionalmente substituído com halo, S02 (alquilo Ci_6), ou um alquilo Ci_6 ou alcoxi Ci_6 opcionalmente substituídos, tal como um alquilo Ci_6 ou alcoxi C1-6 opcionalmente halogenados.
Numa concretização, o invento proporciona compostos de Fórmula (2) : 4 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
N^(CR2)„—J—(R1), Η em que R2 e J são independentemente arilo de 6 membros opcionalmente substituído; R3 é alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alcinilo C2_6 ou -(CR2)i-R5; ou NH-Y-R3 em conjunto formam NH2; cada R em (CR2) é H ou alquilo Ci_6; e m, n e p são independentemente 1-2.
Na Fórmula (1) e (2) anteriores; Y pode ser uma ligação, S02 ou -O-(CO)-. Noutro exemplo R1 é halo, alquilo Ci_6, CF3, OCF3, fenilo, - (CR2) i-NR6R7, - (CR2) 3-C (=NR) -NR6R7, -C (O) - (CR2)i-NR6R7, - (CR2)i-NR-S02R6, -(CR2)i-NR-C(0)-R6, - (CR2) i-S02NR6R7, ou -(CR2)i-OR6, em que cada 1 é 0-1; e R, R6 e R7 são independentemente H ou alquilo Ci-6.
Nas Fórmulas (1) e (2) anteriores, R4 pode ser um anel carbocíclico de 5-6 membros, anel heterocíclico, arilo, heteroarilo opcionalmente substituídos ou
em que P é C ou N e o anel E em conjunto com P forma um anel monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído. Por exemplo, R pode ser, opcionalmente substituídos piperidinilo, ciclo-hexilo, fenilo,
Num exemplo particular, R3 na Fórmula (2) é alquilo Ci_6 ou um benzilo opcionalmente substituídos. Nalguns exemplos, Y é S02. Noutros exemplos, R4 é um piperidinilo opcionalmente substituído. Ainda noutros exemplos, J e R2 são 5 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ independentemente fenilo opcionalmente substituído. Por exemplo, J pode ser substituído com 1-3 R1 (i.e., em que x é 1-3), e R2 pode ser opcionalmente substituído com halo.
Noutro aspecto, o presente invento proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (1) ou (2) e um excipiente farmaceuticamente aceitável. 0 invento proporciona também compostos para modular uma protease de activação de canal, que podem ser administrados a um sistema ou um mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto possuindo a Fórmula (1) ou (2), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas, modulando assim a referida protease de activação de canal.
Numa concretização, o invento proporciona compostos para inibir uma protease de activação de canal, que podem ser administrados a um sistema de células ou de tecidos ou a um mamífero, numa quantidade terapeuticamente eficaz de um composto possuindo a Fórmula (1) ou (2), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que a referida protease de activação de canal é a prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (e.g., TMPRSS 11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, ou elastase neutrofílica, inibindo deste modo a referida protease de activação de canal. Em exemplos particulares, o invento proporciona compostos para a inibição da prostasina.
Noutro aspecto, o invento proporciona compostos para melhorar ou tratar uma condição mediada por uma protease de activação de canal, que podem ser administrados a um sistema de células ou tecidos ou a um mamífero, numa quantidade eficaz de um composto possuindo a Fórmula (1) ou (2), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas composições farmacêuticas e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico; em que a referida protease de activação de canal é a prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (e.g., TMPRSS 11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, ou elastase neutrofílica, tratando deste modo a referida condição. 6 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Para além disso, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (1) ou (2), para utilização num método para tratar uma condição mediada por uma protease de activação de canal. O presente invento proporciona também a utilização de um composto de Fórmula (1) ou (2), e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico, na produção de um medicamento para tratar uma condição mediada por uma protease de activação de canal.
Em exemplos particulares, os compostos do invento podem ser utilizados para tratar uma condição mediada pela prostasina. Numa concretização, o segundo agente terapêutico pode ser um anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico, anti-tússico, antibiótico ou ADNase e administrado antes de, simultaneamente com ou após o composto de Fórmula (1) ou (2) . Nalguns exemplos, os compostos do invento são administrados nas células epiteliais brônquicas, particularmente nas células epiteliais brônquicas humanas.
Exemplos das condições que podem ser melhoradas ou tratadas utilizando os compostos do invento incluem uma condição associada ao movimento do fluido através dos epitélios de transporte de iões ou à acumulação de muco e expectoração em tecidos respiratórios ou uma sua combinação. Nalguns exemplos, a condição que pode ser mediada utilizando os compostos do invento é a fibrose quistica, principalmente a disquinésia ciliar, carcinoma do pulmão, bronquite crónica, doença pulmunar obstructiva crónica, asma ou uma infecção do tracto respiratório.
Definições "Alquilo" refere-se a uma porção e como elemento estrutural de outros grupos, por exemplo, alquilo e alcoxi substituído com halo, e pode ser de cadeia linear ou ramificada. Um alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituídos como aqui utilizado pode ser opcionalmente halogenado (e.g. CF3), ou pode ter um ou mais átomos de carbono que são substituídos ou trocados por um heteroátomo, tal como NR, O ou S (e.g. -0CH2CH20-, alquiltióis, tioalcoxi, alquilaminas, etc.). 7 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ "Arilo" refere-se a um anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido, contendo átomos de carbono. Por exemplo, arilo pode ser fenilo ou naftilo. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arilo. "Heteroarilo" tal como aqui utilizado é tal como definido para arilo atrás, quando um ou mais membros do anel é um heteroátomo. Exemplos de heteroarilos incluem piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxole, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tirazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.
Um "anel carbocíclico" tal como aqui utilizado refere-se a um anel monociclico, biciclico fundido ou policiclico em ponte, saturado ou parcialmente insaturado contendo átomos de carbono, que pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, com =0. Exemplos de anéis carbocíclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopropileno, ciclo-hexanona, etc.
Um "anel heterocíclico" tal como aqui utilizado é tal como definido para um anel carbocíclico anterior, em que um ou mais carbonos do anel é um heteroátomo. Por exemplo, um anel heterocíclico pode conter N, O, S, -N=, -S-, -S(O), —S (O) 2—, ou -NR- em que R pode ser hidrogénio, alquilo Ci_4 ou um grupo protector. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. A menos que indicado em contrário quando um substituinte é considerado como sendo "opcionalmente substituído", isso pretende significar que o substituinte é um grupo que pode ser substituído com um ou mais grupo(s) individualmente e independentemente seleccionado(s) de, por exemplo, um alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, alcinilo, amida, amino, incluindo grupos amino mono e dissubstituídos, arilo, ariloxi, ariltio, carbonilo, carbocíclicos, ciano, cicloalquilo, halogéneo, heteroalquilo, 8 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ heteroalcenilo, heteroalcinilo, heteroarilo, heterocíclicos, hidroxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, per-haloalquilo, perfluoroalquilo, sililo, sulfonilo, tiocarbonilo, tiocianato, tri-halometanosulfonilo, opcionalmente halogenados e os compostos protegidos destes. Os grupos protectores que podem formar os compostos protegidos dos substituintes anteriores são conhecidos pelos especialistas na matéria e podem ser encontrados em referências tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" tal como aqui utilizados pretendem englobar a administração dos agentes terapêuticos seleccionados a um único doente e pretendem incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. O termo "combinação farmacêutica" tal como aqui utilizado refere-se a um produto obtido da mistura ou combinação dos ingredientes activos e inclui quer combinações fixas quer não fixas dos ingredientes activos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto de Fórmula (1) e um co-agente, são ambos administrados a um doente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única. 0 termo "combinação não fixada" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto de Fórmula (1) e um co-agente, são ambos administrados a um doente como entidades separadas quer simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente, sem limites de tempo específicos, em que tal administração proporciona niveis terapeuticamente eficazes dos ingredientes activos no corpo do doente. Este último também se aplica à terapia de "cocktail", e.g. a administração de três ou mais ingredientes activos. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto em causa que vai originar uma resposta biológica ou médica numa célula, tecido, órgão, sistema, 9 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ animal ou humano que seja considerado pelo investigador, veterinário, médico ou outro agente clinico. O termo "administração" ou "administrar" o composto em causa deve ser entendido como proporcionando um composto do invento incluindo uma pró-droga de um composto do invento ao indivíduo que necessita do tratamento.
Tal como aqui utilizado, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método para aliviar ou diminuir uma doença e/ou os seus sintomas. O termo "prostasina" pode ser também referido a: protease de activação de canal humana (hCAP); protease-1 de activação de canal; e PRSS8, MERPOPS ID SOI. 159.
Modos de Concretizar o Invento O invento proporciona compostos, composições farmacêuticas e de compostos para modulação de proteases de activação de canal (CAP).
Num aspecto, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (1):
B—^ O O 0) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que 0-(CR2)p-R' é um substituinte em qualquer posição no anel A; J é um anel carbocíclico monocíclico ou fundido de 5-12 membros, anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S; anel arilo ou heteroarilo, desde que J não seja triazolilo; 10 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
(ÇRz)m ou (CR2) k-R5; Y é uma ligação, -S02-, -NHCO- ou -O-(CO)-; R1 é halo, - (CR2) 1-NR6R7, - (CR2) i-NRC (=NR) -NR6R7, -(CR2)i- C (=NR) -NR6R7, -C(0)-(CR2)i-NR6R7, - (CR2) !-NR-S02R6, -(CR2)i-NR- C(0)-R6, - (CR2) i-S02NR6R7, ou -(CR2)i-OR6, ou alcoxi Ci_6, alquilo Ci-6, alcenilo C2_6 ou alcinilo C2_6 opcionalmente substituídos; ou um anel carbociclico, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; R3 é alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alcinilo C2_6 ou -(CR2)i-R5; alternativamente, NH-Y-R3 em conjunto formam nh2; R2, R4 e R5 são independentemente um anel carbociclico, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo de 5-12 membros; ou R4 é H, alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alcinilo C2_6, ou CR=f
em que P é C ou N e o anel E em conjunto com P formam um anel monociclico ou fundido de 5-12 membros opcionalmente substituído; R6 e R7 são independentemente H, alquilo Ci_6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6 ou -(CR2)i-R5; cada R é H, ou alquilo Ci_6, alcenilo C2-e, ou alcinilo C2_6; 1 é 0-6; k, m, n e p são independentemente 1-6; x é 0-4; 11 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ desde que R4 seja piperidinilo quando NH-Y-R3 em conjunto formam NH2; e ainda desde que R5 seja piperidinilo quando B é (CR2) k~R5 ·
Noutras concretizações, o invento proporciona um composto de Fórmula (2)
H (2) em que R2 e J são independentemente arilo de 6 membros opcionalmente substituído; R3 é alquilo Ci_6, alcenilo C2-6, alcinilo C2_6 ou -(CR2)i-R5; ou NH-Y-R3 em conjunto formam NH2; cada R em (CR2) é H ou alquilo Ci-β} e m, n e p são independentemente 1-2.
Alternativamente k, m, n e p na Fórmula (1) e (2) anteriores podem independentemente ser de 0-6. Em exemplos particulares, k na Fórmula (1) é 2-3 e J é heteroarilo, tais como tiofenilo. Noutras concretizações alternativas, Y nas Fórmulas (1) e (2) podem ser -CO-.
Em cada uma das fórmulas anteriores, J pode ser seleccionado do grupo constituído por
em que um ou mais de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 e Z7 é um heteroátomo seleccionado de N, NR, O ou S em que R é H ou alquilo Ci_6, e os outros átomos Z4-Z7 são CH. 12 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Nalguns exemplos, pelo menos dois de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 e Z7 são um heteroátomo seleccionado de N, NR, O ou S em que R é H ou alquilo Ci_6/ e os outros átomos Z1-Z7 são CH.
Nas Fórmulas (1) e (2) anteriores, em que cada porção opcionalmente substituída pode ser substituída com halo, =0, amino, guanidinilo, amidino, um alcoxi Ci_6 opcionalmente substituído; alquilo Ci_6, alcenilo C2_6 ou alcinilo C2_6, cada um dos quais pode opcionalmente ser halogenado ou pode opcionalmente ter um carbono que pode ser substituído ou trocado com N, 0 ou S; C02R8, -0- (CR2) iC (0) -R8; -(CR2)i-R8, - (CR2) í-C (0) -R8, ou - (CR2) iS02-R8; ou uma combinação destes, em que cada R8 é H, alquilo Ci_6 ou um anel carbocíclico, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos. 0 presente invento também inclui todas as variações isotópicas dos compostos do invento, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Uma variação isotópica de um composto do invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é definida como uma em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo possuindo o mesmo número atómico mas uma massa atómica diferente da massa atómica usualmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos do invento e seus sais farmaceuticamente aceitáveis incluem mas não estão limitados aos isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, e oxigénio, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 35S, 18f, e 36C1. Certas variações isotópicas dos compostos do invento e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, aqueles en que um isótopo radioactivo tais como H ou Ce incorporado, sao uteis em estudos de distribuição nos tecidos do fármaco e/ou substrato. Em exemplos particulares, os isótopos 3H ou 14C podem ser utilizados pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Noutros exemplos, a substituição com isótopos tais como 2H pode originar certas vantagens terapêuticas resultando numa maior estabilidade metabólica, tais como uma maior meia-vida ou requisitos de dosagem menores. As variações isotópicas dos compostos do invento ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de uma maneira geral através de procedimentos 13 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ convencionais, utilizando variações isotópicas adequadas de reagentes adequados.
Os compostos e composições do invento podem ser úteis para modular uma protease de activação de canal. Exemplos de proteases de activação de canal que podem ser moduladas utilizando os compostos e composições do invento incluem prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (e.g., TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, or elastase neutrofilica. Os compostos deste invento podem também inibir a actividade de proteases que estimulam a actividade dos canais de iões, tais como o canal de sódio epitelial e podem ser úteis no tratamento de doenças associadas a CAP.
Farmacologia e Utilidade
Os compostos do invento modulam a actividade da protease de activação de canal, particularmente proteases de serina do tipo tripsina tais como a prostasina, e assim, são úteis para tratar doenças e distúrbios em que a prostasina, por exemplo, contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
Doenças mediadas pela inibição de uma protease de activação de canal, paeticularmente através de uma protease de serina do tipo tripsina tais como a prostasina, incluem doenças associadas com a regulação de volumes de fluido através de membranas epiteliais. Por exemplo, o volume do liquido da superfície das vias aéreas é um regulador chave de limpeza mucociliar e da manutenção da saúde dos pulmões. A inibição de uma protease de activação de canal promoverá a acumulação de fluido no lado mucosal do epitélio das vias aéreas promovendo assim a limpeza do muco e evitando a acumulação de muco e expectoração nos tecidos respiratórios (incluindo as vias aéreas dos pulmões). Tais doenças incluem doenças respiratórias tais como a fibrose quistica, disquinésia ciliar primária, bronquite crónica, doença pulmonar obstructiva (COPD), asma, infecções do tracto respiratório (agudas e crónicas; virais e bacterianas) e carcinoma do pulmão. As doenças mediadas pela inibição das proteases de activação de canal incluem doenças que não as doenças respiratórias que estão associadas com a regulação 14 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ anormal de fluidos através do epitélio, talvez envolvendo fisiologia anormal dos líquidos da superfície protectora na sua superfície, por exemplo xerostomia (boca seca) ou queratoconjuntivite (secura dos olhos). Para além disso, a regulação da CAP de EnaC nos rins pode ser utilizada para promover a diurese e assim induzir um efeito hipotensor. A doença pulmonar obstructiva crónica inclui bronquite crónica, bronquite ou dispneia associada a estas, assim como a exacerbação da hiperreactividade das vias aéreas consequência de outra terapia de fármacos, em particular outra terapia de fármacos inalada. O invento é também aplicável ao tratamento da bronquite de qualquer tipo ou génese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, do garrotilho, crónica ou ftinóide.
Asma inclui asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma ligeira, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma induzida pelo exercício, asma ocupacional e asma induzida a seguir a infecção bacteriana. A asma engloba também uma condição referida como "síndroma da pieira das crianças", que envolve sujeitos inferiores a 4 ou 5 anos de idade que apresentam sintomas de falta de ar e diagnosticadas ou diagnosticáveis como "crianças ofegantes", uma estabelecida categoria de doentes com a maior preocupação médica e frequentemente identificados como asmáticos incipientes ou numa fase inicial. A adequabilidade de um inibidor de protease de inibição de canal tal como um inibidor de prostasina para o tratamento de uma doença mediada pela inibição de uma protease de inibição de canal, pode ser testada determinando o efeito inibidor do inibidor da protease de inibição de canal de acordo com os testes descritos abaixo e seguindo métodos conhecidos na arte.
De acordo com o precedente, o presente invento proporciona ainda compostos para evitar ou tratar qualquer uma das doenças ou distúrbios descritos atrás num sujeito que necessite de tal tratamento, compostos esses que são administrados ao referido sujeito numa quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou (2), 15 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Para qualquer uma das utilizações anteriores, a dosagem requerida variará dependendo do modo de administração, da particular condição a ser tratada e do efeito desejado. (Ver, "Administration and Pharmaceutical Compositions", infra).
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, os compostos do invento serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de qualquer um dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na arte, quer sós quer em combinação com um ou mais agentes terapêuticos.
Os inibidores da protease de activação de canal do invento são também úteis como agentes co-terapêuticos para utilização em combinação com outro agente terapêutico. Por exemplo, um inibidor da protease de activação de canal pode ser utilizado em combinação com um um agente terapêutico anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitússico, antibiótico ou ADNase. O inibidor da protease de activação de canal e outro agente terapêutico podem estar na mesma ou em composições farmacêuticas diferentes. O inibidor da protease de activação de canal pode ser misturado com outro agente terapêutico numa composição farmacêutica fixa, ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou após o outro agente terapêutico. A combinação pode ser particularmente útil no tratamento da fibrose quistica ou das doenças obstructivas ou inflamatórias das vias aéreas, tais como as aqui mencionadas atrás, por exemplo, como potenciadores da actividade terapêutica de tais fármacos ou como meio de redução da dosagem requerida ou dos potenciais efeitos secundários de tais fármacos.
Os agentes terapêuticos anti-inflamatórios adequados incluem esteróides, em particular glucocorticosteróides, tais como budesonide, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonide ou furoato de mometasona ou esteróides descritos nos pedidos de patente internacional WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (por exemplo, Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 73, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e 16 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ WO 04/66920; agonistas do receptor glucorticóide não esteróide, tais como os descritos nos documentos DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistas de LTD4 tais como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4 tais como cilomilast (ARIFLO® GlaxoSmithKline), ROFLUMILAST® (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), AROFYLLINE® (Almirall Prodesfarma), PD189659 /PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e os descritos nos documentos 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750 WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953 WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814 WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451 WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449 WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465 WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; antagonistas do receptor de adenosina A2B tais como os descritos no documento WO 02/42298.
Agentes terapêuticos broncodilatadores adequados incluem agonistas do adrenoceptor beta-2, tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, trebutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, formoerol, carmoterol ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e compostos (em forma livre ou de sal ou de solvato) de Fórmula (1) tal como descrito no documento WO 00/75114, um composto de fórmula:
compostos de Fórmula (1) do documento WO 04/16601 (em forma livre ou de sal ou de solvato), e compostos dos documentos EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, 17 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 e WO 04/80964 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Agentes terapêuticos broncodilatadores adequados incluem também agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas também aqueles descritos nos documentos EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285.
Agentes terapêuticos anti-inflamatórios e broncodilatadores duplos adequados incluem agonistas do adrenoceptor beta-2/antagonistas muscarinicos duplos, tais como os descritos nos documentos US 2004/0167167, WO 04/74246 e WO 04/74812.
Agentes terapêuticos anti-histamínicos adequados incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina, e cloridrato de dexofenadina, activastina, astemizole, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina assim como os descritos nos documentos JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841.
Antibiótidos adequados incluem antibióticos macrólidos, por exemplo, tobramicina (TOBI™).
Agentes terapêuticos de ADNase adequados incluem dornase alfa (PULMOZYME™), uma solução altamente purificada de uma desoxiribonuclease humana recombinante (rhDNase), que parte selectivamente o ADN. A dornase alfa é utilizada para tratar fibrose quística.
Outras combinações úteis de inibidores de protease de inibição de cabal com agentes terapêuticos anti-inflamatórios são as ccom antagonistas de receptores de quimocina, e.g. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 and CCR10, CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5, tais como antagonistas Schering-Plough 18 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ de SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas de Tekeda, tais como cloreto de N- [ [4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos nos documentos US 6166037, WO 00/66558, WO 00/66559, WO 04/018425 and WO 04/026873.
No tratamento de uma doença mediada pela inibição da prostasina, um inibidor de protease de activação de canal do invento, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado através de qualquer via adequada, por exemplo oralmente, e.g. em forma de comprimido, cápsula ou liquido, parentericamente, por exemplo na forma de uma solução ou suspensão injectável, ou intranasalmente, por exemplo, na forma de um aerosol ou outra formulação atomizável utilizando um dispositivo de administração intranasal, e.g. um pulverizador nasal, tal como os conhecidos na arte, ou através de inalação, particularmente para utilização com um nebulizador. 0 inibidor da protease de activação de canal, pode ser administrado numa composição farmacêutica em conjunto com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável. Tais composições podem ser pós secos, comprimidos, cápsulas e líquidos, mas também soluções para injecção, soluções para infusão ou suspensões para inalação, que podem ser preparados utilizando outros ingredientes de formulação e técnicas conhecidas na arte. A dosagem do inibidor de protease de activação de canal em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável depende de vários factores, tais como a actividadde da duração da acção do ingrediente activo, a gravidade da condição a ser tratada, o modo de administração, a espécie, sexo, origem étnica, idade e peso do sujeito e/ou da sua condição individual. Uma dose diária tipica para administração, por exemplo administração oral a um animal de sangue quente, particularmente um ser humano pesando cerca de 75 kg, é estimada como sendo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 1400 mg, mais particularmente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg. A dose pode 19 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ ser administrada, por exemplo, numa dose única ou em várias partes de dose de, por exemplo, 5 a 200 mg.
Quando a composição compreende uma formulação de aerosol, esta pode conter, por exemplo, um propulsor hidrofluoroalcano (HFA, da sigla em inglês), tal como HFAl34a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na arte tais como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensioactivos tais como o ácido oleico ou trioleato de sorbitan, e/ou um ou mais agentes de volume, tais como a lactose. Quando a composição compreende uma formulação em pó seco, esta pode conter, por exemplo, o inibidor da protease de activação de canal possuindo um diâmetro de partícula de até 10 microns, opcionalmente em conjunto com um diluente ou portador, tal como a lactose, da distribuição da dimensão de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho do produto devido à humidade, e.g. estearato de magnésio. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, esta pode conter, por exemplo, o inibidor da protease de activação de canal quer dissolvido quer suspenso num veículo contendo água, um co-solvente tal como etanol ou propilenoglicol e um estabilizante, que pode ser um tensioactivo.
Em concretizações particulares, o invento proporciona compostos de Fórmula (1) e (2) em forma inalável, e.g. num aerosol ou outra composição atomizável ou em forma de partículas inaláveis, e.g. em forma micronizada. O invento proporciona também um medicamento inalável compreendendo compostos do invento em forma inalável; um produto farmacêutico compreendendo compostos do invento em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e um dispositivo de inalação compreendendo compostos do invento em forma inalável.
Processos para Produzir Compostos do Invento
Os compostos do invento podem ser preparados seguindo os procedimentos exemplificados nos Exemplos.
Nas reacções descritas, os grupos funcionais reactivos, quando desejado no produto final (e.g., grupos hidroxi, 20 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ amino, imino, tio ou carboxi), podem ser protegidos utilizando grupos protectores conhecidos na arte, para evitar a sua indesejada participação nas reacções. Grupos protectores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática corrente, por exemplo, ver T.W. Greene e P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Os compostos do invento podem ser também preparados como sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis por reacção da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável de um composto do invento pode ser preparado por reacção da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compostos do invento podem ser preparadas utilizando sais dos materiais de partida ou dos intermediários.
As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos do invento podem ser preparadas a partir da correspondente forma de sal de adição básico ou sal de adição ácido, respectivamente. Por exemplo um composto do invento numa forma de sal de adição ácido pode ser convertido na correspondente base livre tratando-o com uma base adequada (e.g., solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio). Um composto do invento numa forma de sal de adição básico pode ser convertido no ácido livre correspondente tratando-o com um ácido adequado (e.g., ácido clorídrico).
Os compostos do invento em forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos do invento tratando-os com um agente redutor (e.g. enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boro-hidreto de litio, boro-hidreto de sódio, tricloreto, tribrometo de fósforo, e semelhantes) num solvente orgânico inerte adequado (e.g. acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso ou semelhantes) a 0 a 80°C.
Os derivados pró-droga dos compostos do invento podem ser preparados através de métodos conhecidos pelos especialistas na matéria (e.g., para mais detalhes ver Saulnier et al., 21 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-drogas adequadas podem ser preparadas por reacção de um composto não derivatizado do invento com um agente de carbamilação adequado (e.g. carbonocloridrato de 1,1-aciloxialquilo, carbonato de paranitrofenilo, ou semelhantes).
Os derivados protegidos dos compostos do invento podem ser produzidos através de meios conhecidos pelos especialistas na matéria. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos protectores e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999 .
Os compostos do presente invento podem ser convenientemente preparados ou formados durante o processo do invento, como solvatos (e.g., hidratos). Hidratos dos compostos do presente invento podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, utilizando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
Os compostos do invento podem ser preparados como os seus estereoisómeros individuais por reacção de uma mistura racémica do composto com um agente de resolução opticamente activo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereómeros e recuperando os enantiómeros opticamente puros. Embora a resolução dos enantiómeros possa ser realizada utilizando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos do invento, complexos dissociáveis são preferidos (e.g., sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereómeros possuem distintas propriedades físicas (e.g. pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e podem ser rapidamente separados aproveitando essas diferenças. Os diastereómeros podem ser separados por cromatografia, ou através de técnicas de separação/resolução baseadas nas diferenças de solubilidade. O enantiómero opticamente puro é então recuperado, em conjunto com o agente de resolução, através de quaisquer meios práticos que não resultem em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução dos 22 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ estereoisómeros de compostos a partir da sua mistura racémica, pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos do invento podem ser preparados tal como exemplificado nos Exemplos, e os das Fórmulas (1) e (2) podem ser produzidos através de um processo que envolve: (a) conversão opcionalmente de um composto do invento num sal farmaceuticamente aceitável; (b) conversão opcionalmente de uma forma de sal de um composto do invento numa forma não sal; (c) conversão opcionalmente de uma forma não oxidada de um composto do invento num N-óxido farmaceuticamente aceitável; (d) conversão opcionalmente de uma forma de N-óxido de um composto do invento na sua forma não oxidada; (e) resolução opcionalmente de um isómero individual de um composto do invento a partir de uma mistura de isómeros; (f) conversão opcionalmente de um composto não derivatizado do invento num derivado pró-droga farmaceuticamente aceitável; e (g) conversão opcionalmente de um derivado de pró-droga de um composto do invento na sua forma não derivatizada.
Na medida em que a podução dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos métodos conhecidos na arte ou tal como descrito nos exemplos aqui à frente. Um especialista na matéria apreciará que as transformações anteriores são apenas representativas dos métodos de preparação dos compostos do presente invento e outros métodos bem conhecidos podem ser similarmente utilizados. O presente invento é ainda exemplificado através dos intermediários seguintes (Compostos de Referência) e Exemplos que ilustram a preparação dos compostos do invento. 23 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Composto de Referência 1 23 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
OH OH 1-0 1-B O 1-C
1-Q 1-B: 4-piperidina-etanol (1-A) (5 g, 39,7 mmol) é dissolvido em THF (120 mL). Trietilamina (5,6 mL, 40 mmol) é adicionada e a solução é arrefecida a 0°C. B0C2O (9,59 g, 44 mmol) é adicionado e a mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente é removido in vacuo, e o resíduo em bruto é dissolvido am acetato de etilo (120 mL). A solução é lavada com 0,1 N HC1 (3x100 mL) e salmoura (1x100 mL), seca com MgS04, filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo para originar 1-B sob a forma de um óleo límpido. 1-C: Ácido tricloroisocianúrico (2,66 g, 11,46 mmol) é adicionado a uma solução do álcool 1-B (2,39 g, 10,42 mmol) em DCM, e a solução é agitada e mantida a 0°C, seguido de adição de uma quantidade catalítica de TEMPO. Após a adição, a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante uma hora com uma solução aquosa saturada de Na2C03, seguido de HC1 IN e salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04) e o solvente é evaporado para originar 1-C. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 89, 72 (1H, s), 4,07-4,01 (2H, m) , 2, 70-2,57 (2H, m), 3,35-3,31 (2H, m), 2,05-1,94 (1H, m) , 1, 64-1, 46 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,30-1, 02 (2H, m). 1-D: A uma solução de ester trimetílico de cbz-a-fosfonoglicina (2,8 g, 8,45 mmol) em THF a -78°C é adicionado 1,1,3,3-tetrametil-guanidina (1,022 ml, 8,14 mmol). Após 10 minutos, o aldeído 1-C (1,76 g, 7,76 mmol) é adicionado. A solução é então colocada num banho de gelo a 0°C durante 1 hora, e então deixada a aquecer até à temperatura ambiente 24 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ e agitada durante mais uma hora. A solução é diluída com EtOAc, lavada com 1M NaHS04, seca (MgS03) e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica gel com acetato de etilo/hexano 0 a 100% para originar 1-D sob a forma de um sólido branco. MS m/z 333,2 (M + 1), NMR (CDC13, 400 MHz) δ. 7,35-7,33 (5H, m), 6,63 (1H, t, J = 8 Hz), 6,30 (1H, bs), 5,12 (2H, s), 4,10-4,04 (2H, m) , 3,73 (3H, s), 2, 67-2, 62 (2H, m), 2,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,63-1,46 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,14-1,06 (2H, m). 1-E: Um recipiente de Parr é carregado com 1-D (1 g,
2,31 mmol) e MeOH (100 mL) sob azoto. A solução é sujeita a 3 ciclos de vácuo e borbulhamento de azoto e é adicionado o catalisador triflato de (R, R)-Etil-DuPHOS-Rh(COD) (30 mg, 0,04 mmol). A mistura é colocada sob atmosfera de hidrogénio gasoso a 60 psi à temperatura ambiente, durante 24 h. A conversão em 1-E é completada após 24 h com >99% e.e., o solvente é removido in vacuo, e o produto em bruto é purificado por cromatografia de sílica gel (hexanos/EtOAc).
1-F: O intermediário 1-E é dissolvido em MeOH. A solução é soprada com azoto, e adiciona-se Pd/Carbono (5% em peso, Degussa). A mistura é colocada sob atmosfera de hidrogénio a 50 psi à temperatura ambiente e agitada durante 24 h. A mistura é soprada com azoto e filtrada através de Celite®. O bolo é lavado com MeOH, e a solução orgânica combinada é concentrada sob vácuo. Hexanos são então adicionados e então evaporado até ao azeótropo o metanol remanescente para originar 1-F sob a forma de um óleo, que é então utilizada no passo seguinte sem mais purificação. MS m/z 201,4 (Μ + 1 -Boc), ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ. 4,06-3,97 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,36-3,31 (1H, m), 2, 63-2,50 (2H, m), 1,70-1,61 (1H, m) , 1,61-1,43 (3H, m), 1,36 (3H, s), 1,55 (6H, s), 1,34-1,15 (3H, m), 1,02-1,97 (2H, m).
1-G: 1-F em bruto (0,6 g, 1,99 mmol) é dissolvido em THF (10 ml) e 2,4,6-colidina (315 mg, 2,38 mmol) e cloreto de
metanossulfonilo (0,170 ml, 2,19 mmol) são adicionados à solução e agita-se durante 2 horas. A mistura reaccional é diluída com EtOAc (50 mL), e uma solução é lavada com 1M NaHS04 (2 x 25 mL), salmoura (25 mL), e seca (MgS04) . O solvente é removida in vacuo e o resíduo em bruto é 25 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ purificado através de cromatografia rápida utilizando um gradiente de hexanos e EtOAc para originar 1-G. MS m/z 279,4 (Μ + 1 - Boc), ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ. 5,60-5,42 (1H, m), 3,99-3,96 (3H, m), 3,68 (3H, s), 2,86 (3H, m), 2,60-2,54 (2H, m), 1, 79-1, 77 (1H, m), 1, 60-1,45 (2H, m), 1,35 (9H, s), 1,35-1,26 (3H, m), 1,16-0,95 (2H, m) . 1-H: O composto 1-G (0,70 g, 1,84 mmol) é dissolvido em dioxano (7 ml), e LÍOH.H2O (232 mg, 5,55 mmol) dissolvido em água (4 ml) é adicionado. A mistura reaccional é agitada durante 1 h. O solvente é evporado; e o resíduo é diluído com EtOAc (25 mL) e lavado com with IN NaHS04 (25 mL) e seco (MgS04) . O solvente é removido in vacuo e o resíduo em bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de hexanos/EtOAc) para originar o Composto de Referência I sob a forma de um sólido branco. MS m/z 265,4 (Μ + 1 - Boc), NMR (CDC13, 400 MHz) δ. 8,97 (1H, largo s), 5,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,15-3,90 (3H, m) , 2,94 (3H, s), 2, 77-2,55 (2H, m) , 1,88-1,87 (1H, m), 1,78-1,58 (3H), 1,42-1,37 (12H, m), 1,16-0, 94 (2H, m) .
Composto de referência 2 <*>s
O intermediário 1-E é saponifiçado com Li0H'H20 seguindo o mesmo procedimento utilizado para ober o composto 1-H. MS m/z 421,5 (M + 1), ^ NMR (CDC13, 400 MHz) δ. 9,75 (1H, broad s), 7,26-7,41 (5H, m), 5,39 (1H, s), 5,10 (2H, s), 4,41-4,34 (1H, m), 4,46-4,03 (2H, m), 2,68-2,61 (2H, m), 1,94-1,82 (1H, m), 1,78-1,53 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,44-1,19 (3H, m), 1,09-1, 03 (2H, m) . 26 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Composto de Referência 3
3-β 3-F 3-B: O composto 3-A (2 g, 9.28 mmol) é combinado com CBr4 (4,46 g, 13,47 mmol) e trifenilfosfina (3,28 g, 12,54 mmol) em THF (0,2 M), e a solução é agitada durante a noite. A mistura reaccional é então filtrada durante a noite. A mistura reaccional é então filtrada e o solvente evaporado. Uma grande porção do óxido de trifenilfosfina é precipitado por adição lenta da mistura em bruto a um grande volume de éter. Após filtração e concentração, o resíduo é purificado por cromatografia (gradiente EtOAc:Hexanos) para originar o composto 3-B. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ. 4, 05-3, 99 (1H, m), 3, 83-3, 78 (1H, m), 3,27-3,34 (2H, m), 2,84-2, 77 (1H, m) , 2, 66-2,59 (1H, m), 1,91-1,74 (2H, m), 1, 67-1, 56 (1H, m), 1,42 (9H, s), 1,32-1,20 (2H, m). 3-C: Uma mistura de 3-B (1 g, 3,6 mmol) e KCN (281 mg, 4,3 mmol) em DMF anidro (20 mL) é agitada sob refluxo durante a noite. O resíduo é dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado sucessivamente com IN NaHS04 (2x50 mL) e salmoura (2x50 mL), e seco com MgS04. O solvente é evaporado e 0 material em bruto é purificado por cromatografia (gradiente de EtOAc:Hexanos) para originar o composto 3-C sob a forma de um óleo. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ. 3,83-3, 78 (1H, m), 3,78-3,69 (1H, m), 2,87-2,73 (2H, m), 2,28-2,15 (2H, m), 1,84-1,72 (2H, m), 1,61-1,52 (1H, m), 1,42-1,15 (11H, m).
3-D: A uma solução de 3-C (750 mg, 3,34 mmol) em THF (20 mL) é adicionado DIBAL (solução 1M em THF, 5 ml) a -78°C. Esta mistura é deixada a atingir a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante lh. A mistura é arrefecida a 0°C e água (0,2 ml) e 15% NAOH aq. (0,2 ml) e 27 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ água (0,5 ml) são sucessivamente adicionados. Após adição de MgS04, a mistura é vigorosamente agitada e filtrada. A evaporação dos solventes origina o composto 3-D sob a forma de um óleo sem cor. Este composto é utilizado no passo seguinte sem mais purificação. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ. 3, 78-3, 67 (1H, m), 3, 67-3, 64 (1H, m), 2,81-2,71 (1H, m) , 2,71-2,50 (1H, m), 2,24-2, 09 (2H, m), 1, 79-1,66 (2H, m) , 1,56-1,48 (1H, m), 1,39-1,13 (11H, m). 3-E: Este composto é preparado a partir de 3-D utilizando métodos análogos aos descritos para a preparação do Composto de Referência 1-D. 3-F: Este composto é preparado a partir de 3-E utilizando métodos análogos aos descritos para a preparação do Composto de Referência 1-F. 3-G: Este composto é preparado a partir de 3-F utilizando métodos análogos aos descritos para a preparação do Composto de Referência 1-G. 3-F: Este composto é preparado a partir de 3-G utilizando métodos análogos aos descritos para a preparação do Composto de Referência 1-H.
Composto de Referência 4
4-A 4-B 4-C 4-B: Cloridrato do ester etílico de D-homofenilalanina (5,00 g, 20,5 mmol) e DIEA (8,7 mL, 51,25 mmol) são dissolvidos em THF (100 mL) e agitada à temperatura ambiente. Cloreto de mesilo (1,67 mL, 21.52 mmol) é adicionado gota a gota e a mistura reaccional é adicionada durante 6h à temperatura ambiente. O THF é evaporado; e o resíduo em bruto é dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com água (100 ml), IN HC1 (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), e seco (MgSCg) . O solvente é removido in vácuo e o material em bruto é purificado com cromatografia rápida (Hexanos:EtOAc) para originar éster etílico. 28 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 4-C: Ο ester etílico 4-Β é dissolvido em dioxano (50 ml) e agitado à temperatura ambiente. Li0H-H20 (1,00 mg, 24 mmol) dissolvido em água (20 ml) é adicionado e a mistura reaccional é agitada até o éter etílico ter desaparecido (por TLC (cromatografia em camada fina) e LCMS (cromatografia líquida associada a espectrometria de massa)). O solvente é removido in vacuo e o material em bruto é repartido em EtOAc (50 mL) e IN HC1 (50 mL) . A camada aquosa é extractada com EtOAc (2 x 50 mL), e as fases orgânicas combinadas são lavadas com 1M NaHS04 (2 χ 50 mL) e salmoura (50 ml) e seca com MgS04. O solvente é evaporado e o material em bruto é purificado por cromatografia rápida (gradiente de EtOAc:Hexanos) para originar o Composto de Referência 4 sob a forma de um pó branco.
Composto de Referência 5
A Boc-D-homo-fenilalanina (1,0 g, 3.58 mmol) é dissolvida em THF (10 mL), e é adicionada água (18 pL, 0,72 mmol) a uma suspensão de NaH (dispersão de 60% em óleo mineral; 10,0 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml) gota a gota ao longo de um período de 20 min ao mesmo tempo que se mantém uma temperatura interna de 20°C. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 10 min, e sulfato de dimetilo (1,05 mL, 6,44 mmol) é adicionado ao longo de um periodo de 20 min ao mesmo tempo que se mantém uma temperatura interna de 20°C. A mistura reaccional é agitada durante 2h antes de a reacção ser terminada com hidróxido de amónio a 30% (6 ml) durante um período de 10 min, enquanto se mantém uma temperatura interna de 30°C. A agitação é continuada durante lh adicional (para assegurar a destruição completa do sulfato de dimetilo). A mistura é diluída com EtOAc (20 mL) e água (20 ml) . A camada orgânica é separada, lavada com água (10 ml), seca (MgS04), e evaporada in vacuo para dar origem a Composto de Referência 5 sob a forma de um sólido branco. 29 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Composto de Referência 6
6-B: Cloridrato do ester etílico de D-homofenilalanina (6-A) (25,0 g, 102,5 mmol) é dissolvido em EtOH aquoso a 10% (500 ml) . É adicionada uma quantidade catalítica de 5% Rh/C e a mistura reaccional é colocada sob uma atmosfera de H2 (1000 psi), agitada, e aquecida a 50°C. Após 18h, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, o fornecimento de H2 gasoso é removido e o vaso reaccional é levado até à pressão atmosférica. O catalisador é removido por filtração através de Celite®, e o solvente é removido in vacuo, para originar cloridrato do ester etílico de D-homofenilalanina sob a forma de um pó branco. 6-C: Este composto é preparado a partir de 6-B utilizando métodos análogos aos descritos para a preparação do Composto de Referência 4-B. 6-D: Este composto é preparado a partir de 6-C utilizando métodos análogos aos descritos para a preparação do Composto de Referência 4-C.
Composto de Referência 7
7-A: Cloridrato do ester etílico de D-homociclo- hexilalanina (3,83 g, 18,0 mmol) e N-(benziloxicarboniloxi)-succinimida (Cbz-OSu) (4,49 g, 18,0 mmol) são adicionados a um balão de fundo redondo contendo THF (60 ml) e água (20 ml) . A mistura é agitada à temperatura ambiente e Et3N (10,1 mL, 72,0 mmol) é adicionada e a mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução 30 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ límpida é diluída com EtOAc (2 00 mL) e lavada com HC1 IN (3 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL) e seca com MgSC>4. O solvente é evaporado in vacuo para originar o produto desejado sob a forma de um sólido branco que é utilizado sem mais purificação. 7-B: Este composto é preparado a partir de 7-A utilizando métodos análogos aos descritos para a preparação do Composto de Referência 4-C.
Composto de Referência 8
8-B: KOH em pó fino (19,4 g, 0,346 mol) é dissolvido em DMSO e agita-se à temperatura ambiente durante 20 min e então arrefece-se a 0°C. N-Boc-trans-4-hidroxi-L-prolina (Boc-Hyp-OH, 8-A) (10 g, 43,3 mmol) é dissolvida em DMSO (10 ml) e adicionada e a mistura reaccional é agitada durante 10 min adicionais a 0°C. A seguir cloreto de 4-clorobenzilo (33 g, 0,204 mol) é adicionado e a mistura reaccional é agitada a 0°C durante 15 min adicionais. Depois disto o banho de gelo é removido e a mistura reaccional é agitada durante 4 h. A mistura reaccional é deitada e agitada durante 4 h. A mistura reaccional é deitada em água (300 ml) e o vaso reaccional é enxaguado com uma aliquota adicional de água (300 ml) . A camada aquosa combinada é extractada com éter (2 χ 300 mL) e deitada fora. A camada aquosa é acidificada com H3P04 a 87% até pH 2,3 e então extractada com éter (3 χ 300 mL) . Os extractos de éter combinados foram lavados com água (2 χ 400 mL) e salmoura (2 χ 400 mL) e então seca com MgS04, filtra-se e concentra-se in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em silica gel com EtOAc/Hexanos (gradiente de 0 a 100%) para originar o composto 8-B sob a forma de um óleo límpido. MS m/z 256,1 (Μ + 1 - Boc) ; ΧΗ NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 7,39-7,31 (4H, m) , 4,52-4,40 (2H, m), 4,16-4,10 (2H, m), 3,48-3,41 (2H, m), 2,40-2,30 (1H, m), 2, 03-1, 94 (1H, m), 1,39-1,34 (9H, m). 31 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 8-C: Uma solução de TFA em diclorometano (50/50) é adicionado a 8-B e a mistura é agitada até remoção completa do Boc. A mistura reaccional é então concentrada in vacuo e o resíduo em bruto é utilizado no passo seguinte sem mais purificação. MS m/z 256,1 (M + 1); NMR (CDC13, 400 MHz) δ. 8,32 (1H, s largo), 7,16-6,93 (4H, m) , 4,41-4,12 (4H, m) , 4,10-3,75 (2H, m), 3, 70-3,53 (1H, m), 3,51-3,30 (1H, m) , 2,38-2,24 (1H, m), 2,06-1,88 (1 H, m). 8-D: O intrmediário 8-C é dissolvido em 200 ml de uma solução de 1,4-dioxano/H20 (1:1). NaHC03 (17,9 g, 0,213 mol) é adicionado, seguido de Fmoc-Cl (12 g, 46,3 mmol). A mistura é agitada durante a noite. A solução é então acidificada com HC1 IN, e o precipitado é filtrado e seco (MgS04) para originar 8-B sob a forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ. 8,11 (1H, largo s), 7,77-7,66 (2H, m), 7,58-7,52 (2H, m), 7,42-7,21 (8H, m), 4,54-4,26 (4H, m), 4,24 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,23-4,10 (1H, m), 3,69-3,61 (2H, m), 3,50-2,38 (1H, m), 2,24-2,12 (1H, m).
Composto de Referência 9
9 a-c
Os reagentes e as condições para o esquema reaccional anterior são: (a) S0C12 (3,0 equiv.), MeOH, 0°C, 100%; (b) cloreto de mesilo (1,2 equiv.), Et3N (3,0 equiv.), cat. DMAP, THF, 23 °C, 79%; (c) catalisador de metátese Hoveyda-Grubbs (8 mol%), N-Boc-4-metilenopiperidina (3,0 equiv.), DCM, 40°C, 51%; (d) LiOH, dioxanos, H20, 23 °C, 100%. 9-A: D-allilglicina (5,03 g, 43,73 mmol, 1,0 equiv) é misturado numa suspensão de metal (70 ml) num banho de água- 32 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ gelo. Cloreto de tionilo (9,6 mL, 131,19 mmol, 3,0 equiv.) é adicionado gota a gota durante 10 minutos. A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e verifica-se que fixou completa por LC/MS. O solvente é evaporado e o sólido branco resultante de 9-A é directamente utilizado no passo seguinte. 9-B: Cloridrato do éster metilico de D-alilglicina (9-A, 7,20 g, 43,73 mmol), EtsN (18 mL, 131,19 mmol, 3,0 equiv.) e DMAP (10 mg, catalítico) foram dissolvidos em thf (110 ml) e agitou-se à temperatura ambiente. Cloreto de mesilo (4,0 mL, 52,48 mmol, 1,2 equiv.) é adicionado gota a gota e a mistura reaccional é agitada durante 6h à temperatura ambiente. O THF é evaporado; e o resíduo em bruto é dissolvido em EtOAc (100 ml) e lavado com água (100 mL), HC1 IN (2 χ 100 mL) e salmoura (100 ml) e seco (MgS04) . O solvente é removido in vacuo e o material em bruto é purificado por cromatografia rápida (Hexanos:EtOAc) para originar 9-B sob a forma de um óleo amarelo. 9-C: Diclorometano anidro (10 mL, 0,1 M) é adicionado através de uma seringa a 9-B (2,15 g, 10,37 mmol, 1,0 equiv.) e catalisador de metátasee de Hoveyda-Grubbs de 2a geração [dicloreto de (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno)-dicloro-(o-isopropoxyfenilmetileno)-ruténio II) (510 mg, 0,815 mmol, 8 %mol)] sob atmosfera de azoto. N-Boc-4-metilenopiperidina (6 mL, 31,11 mmol, 3,0 eq.) é adicionado através de uma seringa e é adaptado um condensador de refluxo e aquece-se a mistura reaccional a 40°C durante 12 horas. Após se ter verificado que a reacção estava completada por LC/MS, a mistura reaccional é directamente purificada através de purificação de sílica gel automatizada (0-100% de acetato de etilo m hexanos) para proporcionar 9-C sob a forma de um óleo verde escuro. MS ml z 277,2 (M-Boc + 1).
Composto de Referência 9: A saponificação de 9-C é conseguida utilizando o procedimento previamente descrito para a preparação de um
Composto de Referência 4. 33 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Composto de Referência 10
Fmoc õ O Composto de Referência 10 é preparado utilizando métodos análogos aos descritos para a preparação do Composto de Referência 8.
Exemplo 1
1-A: Carga da resina PAL: 5-ciano-2-metilaminotiofeno (3 equiv.) é adicionado a uma solução da resina (1 meq/g) em DMF na presença de AcOH (8 equiv.)· A mistura é agitada durante lh antes de se adicionar NaH(AcO)3 (3 equiv.) e deixa-se a mistura a reagir durante a noite. A resina é então lavada com DMF (x2), DCM (x2), MeOH (x2) e DCM (x2). 1-B: O aminoácido 8-B protegido com Fmoc (3 equiv.) é adicionado a 200 mg da resina 1-A em DMF na presença de HOBt 34 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ (3,5 equiv.) e DIC (3,5 equiv.). A mistura é agitada durante 3 horas. A resina é lavada com DMF (x2), DCM (x2), MeOH (x2) e DCM (x2). 1-C: A resina é agitada numa solução de 20% de piperidina em DMF durante 30 min e lavada com DMF (x2) e DCM (x2). 1-D: O aminoácido é ligado à resina 1-C utilizando o mesmodimento que em 1-B. 1-E: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina (40 equiv.) e DIEA (40 equiv.) em DMF é adicionado á resina 1-D e a mistura é agitada durante a noite. A resina é lavada com DMF (x2), DCM (x2), MeOH (x2) e DCM (x2). 1-F: A uma solução da resina 1-E em DMF é adicionado anidrido acético (10 equiv.). A mistura é agitada durante 2 horas e então lavada com DCM (x2), DMF (x2) e DCM (x2). 1-G: A resina 1-F é lavada com THF anidro (x2) antes de a solução de Sml2 (0,1M in THF) ser adicionada sob atmosfera de azoto. A mistura é agitada durante 2 horas e a resina é lavada com DMF (x2), MeOH (x2) DMF (x2) e DCM (x2). 1-H: O composto 1-H final é obtido a seguir à separação da resina na presença de uma solução de TFA/DCM/H20 (45:45:10). O filtrado é concentrado in vacuo, dissolvido em acetonitrilo e purificado por HPLC de fase inversa (gradiente de H20-ACN). Após liofilização, o sal TFA de 1-H é obtido sob a forma de um pó branco. MS m/z 639,5 (M + 1); 1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δ 9,30 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 4 Hz), 7,36-7,26 (4H, m), 7,09 (1H, d, J = 4 Hz), 6,06 (1H, d, J = 8 Hz), 4,60-4,41 (5H, m), 4,33-4,21 (1H, m), 4,11-4,05 (1H, m), 3,82-3,65 (2H, m), 3, 29-3,27 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2, 86-2, 76 (2H, m), 2, 46-2,36 (1H, m), 2,15-2,07 (1H, m) , 1, 75-1, 68 (2H, m), 1, 63-1, 46 (2H, m), 1,46-1,31 (2H, m) , 1,31-1,37 (3H, m).
Exemplos 2-31
Os exemplos 2-31 são sintetizados utilizando métodos análogos aos descritos para a sintese do Exemplo 1. 35 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Exemplo 32
PAL-resIna
passo Β
Fmoc
O 32-B 32-Α
passo D
Pt- \ H
Q
o 32-C
I
passo C O reagente 32-A é preparado a partir de benzilamina e Pal-resina utilizando métodos análogos aos descritos para a preparação do Exemplo 1-A. O intermediário 32-B é preparado a partir do 32-A imobilizado utilizando métodos análogos aos descritos para a preparação do Exemplo 1-B. Os intermediários 32-C e 32-D são preparados a partir de 32-B e 32-C ligados a suporte, respectivamente, seguindo métodos análogos aos descritos para o Exemplo 1-C e 1-D, respectivamente. O composto 32-E final é preparado separando 32-D da resina seguindo métodos análogos aos da preparação do Exemplo 1-H.
Exemplos 33-54
Os Exemplos 33-54 são sintetizados utilizando métodos análogos aos descritos para a sintese do Exemplo 32. 36 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Exemplo 55
55-Α: Ο composto 1-Η (1,9 g, 5,2 mmol) é adicionado a uma solução do sal de HC1 do éster metilico 8-C (1,6 g, 5,2 mmol), PyBOP (3,79 g, 7,28 mmol) e DIEA (2,7 mL, 15,6 mmol) em DCM (50 mL) . A mistura é agitada durante a noite e então lavada com uma solução de NaHS04 1M (2 χ 50 mL), NaHC03 saturado (2 χ 50 mL) e salmoura (1 χ 50 mL). A fase orgânica é seca em MgS04 e concentrada i n vacuo. O residuo é purificado através de cromatografia rápida (Hexanos:EtOAc) e o composto 55-A é obtido sob a forma de um sólido branco. MS m/z 616,2 (M+l). 55-B: O éster metilico 55-A (2,2 g, 3,72 mmol) é dissolvido em dioxano (20 ml) e agita-se à temperatura ambiente. Li0H-H20 (467 mg, 11,12 mmol) dissolvido em água (50 ml) é adicionado e a reacção é agitada até o éster etilico ter desaparecido (confirmado por TLC e LCMS). A solução é acidificada por adição de NaHS04 1M e extractada com EtOAc (2 χ 50 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (50 ml) e secas com MgS04. O solvente é evaporado para originar 55-B sob a forma de um pó branco. MS m/z 602,2 (M + 1); NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz ), 7,22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4, 43-4,57 (4H, m) , 4,39-4,32 (1H, m) , 3,95-4,17 (4H, m) , 3,87-3,93 (1H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,58-2,64 (2H, m), 2,45-3,51 (1H, m), 2,15-2,51 (1H, m), 1,48-1,70 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,22-1,35 (2H, m), 0,95-1,10 (2H, m). 55-C: A uma solução do composto 55-B (60 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (10 mL) é adicionado HATU (55 mg, 0,14 mmol), 37 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ DIEA (0,035 ml, 0,2 mmol), e 2,5-diclorobenzilamina (23 mg, 0,13 mmol). A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente e então lavada sucessivamente com NaHSCg 1M (10 ml), NaHCCg saturato (10 ml) e salmoura (10 ml). A solução é seca com MgS04, filtrada, evaporada e directamente utilizada no passo seguinte. MS m/z 659,2 (Μ + 1 - Boc). 55-D: A uma solução de 55-C em DCM é lentamente adicionada uma solução de 50% de TFA em DCM. A mistura é agitada durante 30 minutos, e então os solventes são evaporados e o resíduo é dissolvido em acetonitrilo e purificado por HPLC de fase inversa. Após liofilização dos solventes, o sal TFA do composto 55-D é obtido sob a forma de um pó branco. MS m/z 659,2 (M + 1); NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9,30 (1H, bs), 8,56 (1H, bs), 7,31 (1H, d, J = 2 Hz), 7,07-7,27 (6H, m), 5,88 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 4,26-4,57 (6H, m), 3, 93-4, 02 (1H, m), 3, 77-3, 86 (1H, m), 3,47-3,86 (1H, m), 3,21-3,34 (5H, m), 2,74 (3H, s), 2, 49-2,88 (4H, m), 2,17-2,36 (2H, m), 1,18-1,73 (9H, m).
Exemplos 55-70
Os Exemplos 56-70 são sintetizados utilizando métodos análogos aos descritos para a síntese do Exemplo 55. A Tabela 1 mostra compostos de Fórmula (I), tal como descrito nos Exemplos 1-70. 38 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
39 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e XH NMR 400 MHz (DMSO-d6) 4 5 r0'" Ο 'ΐ SÍIW2 rj r\ 0 °iS-N Ο H3C Η MS m/z 683,1 (M + 1)); Anal, Calcd, for C34H4iBrF9N6OiiS2 (3 TFA) : C, 39,81; H, 4,13; N, 8,19; Determinado: C, 40,48; H, 4,34; N, 8,46; XH NMR (CD3CN, 400 MHz) 59,81 (1H, s), 7, 92-7, 77 (2H, m) , 7,71 (1H, d, J= 4 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 4 Hz), 6,16-6,02 (1H, m), 4,55-4,43 (5H, m), 4,28 (1H, s), 4,12-4,05 (1H, m), 3,80-3,69 (2 H, m), 3,27-3,24 (2H, m), 2,84-2,70 (5H, m), 2,42-2,33 (1H, m), 2,11-2,03 (1H, m) , 1,76-1,62 (2 H, m), 1, 62-1, 46 (2H, m), 1,46-1,39 (2H, m), 1,38-1,18 (3H, m), 5 civ Ô ^ 0 o h3c h MS m/z 6 73,2 (M + 1); XH NMR (CD3CN, 400 MHz) 5 10,07 (1H, s), 7,72 (1H, d, J= 4 Hz), 7, 63-7, 55 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4Hz), 5,88 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,68-4,50 (4H, m), 4,46 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 4,38 (1H, s), 4,18-4,05 (1H, m), 3,86-3,73 (2H, m), 3,31-3,28 (2H, m), 2,85-2,76 (5H, m), 2,50-2,43 (1H, m), 2,22-2,12 (1H, m), 1,81-1,66 (2 H, m), 1, 65-1, 48 (2H, m), 1,48-1,39 (2H, m), 1,39-1,23 (3H, m), 6 JL > x Xs jyr oJ Hj °~S-N 0 HjC H MS m/z 657,2 (M + 1) 40 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
41 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
42 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
43 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
44 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
45 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e XH NMR 400 MHz (DMSO-d6) 22 (S ^ 4-»ΓΛ 0 HjC Η MS m/ z 611,3 (M + 1); Anal. Cale. para C32H52F6N6O11S2 (2 TFA, 2 H20) : C, 43,93; H, 5,99; N, 9,61; Verificado: C, 43,80; H, 5,60; N, 9,17; XH NMR (CD3CN, 400 MHz) 8 9,34(1 H, s), 7,87-7,81 (2H, m) , 7,72 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7, 60-7, 34 (2H, m) , 7,10 (1H, s, J = 3,2 Hz), 6,07-5,98 (1H, m) , 4,56-4, 47 (2H, m) , 4,37 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,12-4,02 (2H, m), 3,79-3,61 (2H, m), 3,35-3,32 (2H, m), 3,27-3,18 (2H, m), 2,91-2,82 (5H, m), 2,36-2,26 (1H, m), 2,09— 1,98 (1H, m), 1,84-1,81 (2H, m), 1, 75-1, 64 (6H, m), 1,58-1,10 (10H, m), 0, 95-0, 83 (2H, m), 23 Λ f0* χ 4xu>-r oS Η~ϊ h3c h MS m/z 661,3 (M+ 1) 24 rCra H Q: /s OL n J3-/H Η2Ν Ό MS m/z (M + 1) 46 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
47 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e XH NMR 400 MHz (DMSO-d6) 29 η V /~Ι η rw" /=\ ο ν4! " ν'^/^ΝΗ|! Μ ν'*· 0 '-Ο Η MS m/z (m + 1) 30 orCT° Ον η xyr -^/ΝΐΓΝν^ΝΗ2 Λ~ν 0 HjC-N 0 Η MS m/z 568,2 (M + 1) 31 Λ ο a /“Λ, ° 0cS—Ν Ο HjCÍ Η MS m/z 688,5 (M + 1) 32 Q ο 9 >-Λ 0 °=S-N 0 HjC Η MS m/z 653,2 (M + 1) 33 ò ο-° ° 0«S-N 0 HjC Η MS m/z 687,3 (M+l) 48 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
49 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
50 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e XH NMR 400 MHz (DMSO-d6) 44 6 ο$-Μ> 0 1 h3c h MS m/z 731,2 (M + 1) 45 s o-a ° °'S-N O HjC H MS m/z 667,3 (M + 1) 4 6 aã Γ-%, o ocf, 0iS-N O HjC' H MS m/z 737,3 (M + 1) 47 oiH ° h3c h MS m/z 721,3 (M + 1) 48 Qf0'* oA„H ° α KjC H MS m/z 687,3 (M + 1) 51 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e XH NMR 400 MHz (DMSO-d6) 49 Ô ^ <4-/Λ ° f Η MS m/z 671,3 (M + 1) 50 ν.. ÇJyS JyLcl <4J“S0 α h3c' η MS m/z 721,2 (M + 1) 51 6 V, ΙίγΟΙΙ-Β, <4νΛ ° HaC' Η MS m/z 731,2 (M + 1) 52 Ò S Ογϋ <4^\ ° H3C Η MS m/z 705,3 (M + 1) 53 Ô 0.9 y~\. 0 °=S-N Ο H3C Η MS m/z 701,3 (M + 1) 52 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
53 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e XH NMR 400 MHz (DMSO-d6) 59 ô 0 ' H3C' Η MS m/z 639,2 (M + 1) 60 Ò 4*K>0 h3c h MS m/z 598,2 (M + 1) 61 ò 4Λ0 3,™ HjC H MS m/z 612,2 (M + 1) 62 l Xr Sl n\nvU O^S-wf-S) 0 NHj Me H MS m/z 654,3 (M + 1) 63 Q ^ aJS fX O F °'S-Ni O Me H MS m/z 643,2 (M + 1) 54 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e XH NMR 400 MHz (DMSO-d6) 6 4 §ψ> rO" Χ'Ύ" p? -n—^ g) MS m/z 687,2 (M + 1) 65 Λ ^ ôj? λΛ, ο Μθ Η MS m/z 669,2 (M + 1) 6 6 Q °*β-ι\~^0 ° ° ΝΗ2 Μθ Η MS m/z 668,3 (M + 1) 67 A. rCt* V^. 3 ° ΰ”^}0*3 Μβ Η MS m/z 732,3 (M + 1) 68 Õ χ V^. ί? /-Λ ο IX °'S-t^ 0 Ν Μθ Μβ Η Μ MS m/z 696,3 (M + 1) 55 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e NMR 400 MHz (DMSO-d6) 69 O ff o o=s. O ó NHÍ Me H MS m/z 704,2 (M + 1) 70 Ò ’l <4 Ma H MS m/z 655,3 (M + 1)
Ensaios A adequabilidade de um inibidor da protease de activação de canal, tal como um inibidor de prostasina para o tratamento de uma doença mediada pela inibição de uma protease de activação de canal, pode ser testada determinando o efeito inibidor do inibidor da protease de activação de canal em: (1) a protease de activação de canal nativa, isolada, purificada ou recombinante, utilizando um formato de ensaio bioquímico adequado, utilizando o método descrito em Shipway et al.; Biochemical and Biophysical Research Communications 2004; 324(2):953—63; e/ou (2) a função canal de iões/transporte de iões em células isoladas adequadas ou epitélios confluentes, utilizando os métodos descritos em Bridges et al.; American Journal of Physiology Lung Cell Molecular Physiology 2001; 281(1) :L16—23; e Donaldson et al.; Journal of Biological Chemistry 2002; 277(10):8338-45.
Ensaios bioquímicos A prostasina e matriptase humanas recombinantes e a prostasina das cobaias são geradas de acordo com os métodos descritos em Shipway et al., Biochem, and Biophys. Res. 56 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
Commun. 2004; 324(2):953-63. Os enzimas recombinants são incubados num tampão de electrólito contendo os compostos de teste ou o veiculo numa placa de ensaio de poços múltiplos adequada, tal como uma placa de 86 ou 384 poços. Num tempo definido após a mistura do enzima com o composto ou veiculo, é adicionado um substrato de péptido fluorescente adequado à mistura de ensaio. Como o substrato é separado pelo enzima activo, a fluorescência (medida, utilizando um leito de fluorescência de placas adequado) aumenta e a quantidade de substrato obtido (i.e. actividade do enzima) pode ser quantificada e, deste modo, o efeito inibidor de qualquer composto de teste. A eficácia dos compostos de teste é expressa como a concentração que induz 50% de atenuação na actividade do enzima (Kj.) .
Em geral, os compostos do invento pode ter valores de Ki de 0,1 nM a 5 μΜ. Nalguns exemplos, os compostos do invento podem ter valores de Ki de 0,1 nM a 500 nM; de 0,1 nM a 50 nM; de 0,1 nM a 5 nM; ou de 0,1 nM a 0,5 nM. Em exemplos particulares, os compostos do invento podem ter valores de K± de 0,1 nM a 0,5 nM; de 0,5 nM a 5 nM; de 5 nM a 50 nM; de 50 nM a 500 nM; or de 500 nM a 5 μΜ. Ainda noutros exemplo, os compostos podem ter valores de Ki inferiores a 0,1 nM ou superiores a 5 μΜ.
Transporte epitelial de iões
As células epiteliais brônquicas humanas são desenvolvidas em cultura de acordo com os métodos descritos em Danahay et al., Am. j. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002; 282(2):L226—36. Quando adequadamente diferenciadas (14— 21 dias após estabelecimento de uma interface apical-ar), as células epiteliais são tratadas com qualquer veiculo, aprotinina (200 pg/ml) ou composto testado durante 90 minutos. Os epitélios são então colocados em câmaras tal como descrito em Danahay et al., supra, mantendo a concentração do veiculo, aprotinina ou composto de teste no lado apical do epitélio. A corrente de curto-circuito (ISO, da sigla em inglês) é então medida por fixação da voltagem do epitélio a zero milivolts. A ISC sensível a amiloride é então medida por adição de amiloride (10 μΜ) à superfície apical do epitélio. A potência do composto de teste é expressa como a 57 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ concentração que induz 50% de inibição do componente sensível à parotinina total da ISC sensível à amiloride.
Em geral, os compostos do invento podem ter valores de IC50 de 1 nM a 10 μΜ. Nalguns exemplos, os compostos do invento podem ter valores de IC50 de 1 nM a 1 μΜ; ou mais particularmente de 1 nM a 100 nM. Ainda noutros exemplos, os compostos do invento podem ter valores de IC50 de 100 nM a 1 μΜ ou de 1 μΜ a 10 μΜ. Ainda noutros exemplos, os compostos podem ter valores de IC50 inferiores a 1 nM ou mais de 10 μΜ.
Diferença de potencial traqueal (in vivo)
Cobaias são anestesiadas, utilizando uma anestesia por inalação de curta acção, tal como halotano e N20. Enquanto estava sob anestesia de curta acção, uma agulha de gavagem oral é inserida na traqueia através de uma via orofaríngea. Uma vez dentro da traqueia, um pequeno volume (50-200 μΐ) do veículo ou composto de teste, num diluente de base aquosa adequado, é instilado nas vias aéreas. Os animais recuperam então e ficam completamente ambulatórios. Alternativamente, os compostos de teste podem ser administrados a animais, utilizando doseamento de aerosol ou pó seco. Num tempo definido após doseamento, os animais são cirurgicamente anestesiados, utilizando uma anestesia adequada, tal como cetamina e xilazina. A traqueia é então exposta e um eléctrodo em ponte de agar de plástico é inserido no lúmen traqueal. Um eléctro de referência é também inserido nas camadas de músculo no pescoço do animal. A diferença de potencial traqueal é então medida, utilizando um voltímetro de alta impedância adequado tal como descrito em Takahashi et al., Toxicol Appl Pharmacol. 1995; 131(1):31-6. A potência do composto de teste é expressa como a dose que induz 50% de redução no componente sensível da diferença de potencial traqueal.
Lisboa, 2011-03-24

Claims (26)

  1. ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 1/11 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula (1):
    N^(CR2)n—J-íR1)* (1) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que 0-(CR2)p-R2 é um substituinte em qualquer posição no anel A; J é um anel carbociclico monociclico ou fundido de 5-12 membros, anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S; anel arilo ou heteroarilo, desde que J não seja triazolilo; B é (CR2)m
    OU (CR2)k-R5; Y é uma ligação, -S02-, -NHCO- ou -O-(CO)-; R1 é halo, -(CR2)i-NRêR7, -(CR2)i-NRC(=NR)-NR6R7, - (CR2) i~ C(=NR)-NR6R7, -C(0)-(CR2)i-NR6R7, - (CR2) i-NR-S02R6, -(CR2)i-NR- C (O) -R6, -(CR2)i-S02NR6R7, ou -(CR2)i-OR6, ou um alcoxi Ci_6, alquilo Ci_6, alcenilo C2_6 ou alcinilo C2_6 opcionalmente substituídos; ou um anel carbociclico, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; R3 é alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alcinilo C2_6 ou -(CR2)i-R5; alternativamente, NH-Y-R3 em conjunto formam NH2; R2, R4 e R5 são independentemente um anel carbociclico de 5-12 membros, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; ou R4 é H, alquilo Ci_6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, ou
    ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 2/11 em que Ρ é C ou Ν e ο anel E em conjunto com P forma um anel monocíclico ou fundido de 5-12 membros opcionalmente substituído; R e R são independentemente H, alquilo C2_6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6 ou -(CR2)i-R5; cada R é H, ou alquilo Ci_6, alcenilo C2-6 ou alcinilo C2-6; 1 é 0-6; k, m, n e p são independentemente 1-6; x é 0-4; desde que R4 seja piperidinilo quando NH-Y-R3 em conjunto formam NH2; e ainda desde que R5 seja piperidinilo quando B é (CR2K-R5.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que J é tiofenilo, tiazolilo, fenilo, piridilo, indazolilo, piperidinilo ou pirrolidinilo.
  3. 3. Composto da reivindicação 1, em que R1 é halo, alquilo Ci_6, CF3, OCF3, fenilo, - (CR2) i-NR6R1, - (CR2) i-C (=NR)-NR6R1, -C (0) - (CR2)i-NR6R1, -(CR2)i-NR-S02R6, -(CR2h-NR-C(0) -R6, - (CR2) i-S02NR6R1, ou -(CR2)i-OR6; em que cada 1 é 0-1; e R, R6 e R1 são independentemente H ou alquilo Ci_6.
  4. 4. Composto da reivindicação 1, em que R2 é fenilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais opcionalmente substituído com halo, S02 (alquilo Ci_6) ou um alquilo Ci_6 ou alcoxi Ci_6 opcionalmente halogenados.
  5. 5. Composto da reivindicação 1, em que R4 é piperidinilo, ciclo-hexilo, fenilo
    opcionalmente substituídos.
  6. 6. Composto da reivindicação 1, em que Y é uma ligação, S02 ou -O-(CO)-. 1 Composto da reivindicação 1, em que o referido composto tem a Fórmula (2): ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 3/11
    em que R2 e J são independentemente um arilo de 6 membros opcionalmente substituído; R3 é alquilo Ci_6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6 ou -(CR2)i-Rj; ou NH-Y-R3 em conjunto formam NH2; cada R em (CR2) é H ou alquilo Ci_6; em, n e p são independentemente 1-2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 8. Composto da reivindicação 7, em que R2 e J são independentemente um fenilo opcionalmente substituído.
  8. 9. Composto da reivindicação 7, em que x é 1-3.
  9. 10. Composto da reivindicação 7, em que Y é S02.
  10. 11. Composto da reivindicação 7, em que R3 é alquilo Ci_6 ou um benzilo opcionalmente substituídos.
  11. 12. Composto da reivindicação 7, em que R4 é um piperidinilo opcionalmente substituído.
  12. 13. Composto da reivindicação 1, em que o referido composto é seleccionado do grupo constituído por:
    ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 4/11
    ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 5/11
    ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 6/11
    ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 7/11
    ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 8/11
    ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 9/11 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ
    ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. referido
  13. 14. Composto da reivindicação 1, em que o composto é seleccionado do grupo constituído por:
    ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. referido
  14. 15. Composto da reivindicação 1, em que composto é seleccionado do grupo constituído por:
    “ lUVdCr 4H* HjC h ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 10/11
  15. 16. Composto da reivindicação 1, em que o referido composto é seleccionado do grupo constituído por:
    ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  16. 17. Composto da reivindicação 1, em que o referido composto é 21
    HjO H ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  17. 18. Composto da reivindicação 1, em que o referido composto é
    ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  18. 19. Composto da reivindicação 1, em que o referido composto é
    ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  19. 20. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19.
  20. 21. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-19 para inibir uma protease de activação de canal num sistema de células ou de tecidos ou num mamífero, em que a referida protease de activação de canal é prostasina, PRSS22, TMPRSS11 ΕΡ 2 104 535/ΡΤ 11/11 (e.g.. TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A ou elastase neutrofílica.
  21. 22. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-19 para o fabrico de um medicamento para tratar uma condição mediada por uma protease de activação de canal num sistema de células ou de tecidos ou num mamífero, e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico; em que a referida protease de activação de canal é prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (e.g.. TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A ou elastase neutrofilica.
  22. 23. Utilização da reivindicação 22 em que a referida condição está associada ao movimento do fluido através de epitélios de transporte de iões ou à acumulação de muco e expectoração em tecidos respiratórios, ou uma sua combinação.
  23. 24. Utilização da reivindicação 22 em que a referida condição é fibrose quistica, disquinésia ciliar primária, carcinoma do pulmão, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, asma ou uma infecção do tracto respiratório.
  24. 25. Utilização da reivindicação 22 em que o referido segundo agente terapêutico é um anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico, anti-tússico, antibiótico ou ADNase e é administrado antes de, simultaneamente com, ou após, o composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-19.
  25. 26. Composto da reivindicação 21 ou utilização da reivindicação 22, em que a referida protease de activação de canal é a prostasina.
  26. 27. Composto da reivindicação 21 ou utilização da reivindicação 22, em que o referido sistema de células ou tecidos compreende células epiteliais brônquicas. Lisboa, 2011-03-24
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