JP4143413B2 - β2−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体 - Google Patents
β2−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4143413B2 JP4143413B2 JP2002576195A JP2002576195A JP4143413B2 JP 4143413 B2 JP4143413 B2 JP 4143413B2 JP 2002576195 A JP2002576195 A JP 2002576195A JP 2002576195 A JP2002576195 A JP 2002576195A JP 4143413 B2 JP4143413 B2 JP 4143413B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- solvate
- butyl
- salt
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
mは、2〜8の整数であり;
nは、3〜11、好ましくは3〜7の整数であり;
ただしm+nは、5〜19、好ましくは5〜12であり;
R1は、-XSO2NR6R7:
(ここで、Xは、-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり;
R6およびR7は、独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR8R9、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、または
R6およびR7は、それらが結合する窒素と一緒になって、5員、6員または7員の窒素含有環を形成し、
また、R6およびR7は、それぞれ場合により、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、-CO2R8、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9または5員、6員もしくは7員の複素環から選択される1個または2個の基により置換され;
R8およびR9は、独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;
pは、0〜6、好ましくは0〜4の整数である)であり;
R2およびR3は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1-6ハロアルキルから選択され;
R4およびR5は、独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され、ただしR4およびR5において、炭素原子の総数は4以下である]
で表される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
で表される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
で表される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
3-(4-{[6-({2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;および
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;および
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン;
シス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸];
シス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール];
(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート;および
(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテートである。
アッセイ法 1A
単離したヒト単球PDE4およびhrPDE(ヒト組み換えPDE4)は、主に親和性が低い形態で存在することが決定された。したがって、低親和性形態のPDE4に対する試験化合物の活性は、基質として1μM[3H]cAMPを用いるPDE4触媒活性のための標準的なアッセイ(Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No.3 pp1798-1804, 1992)を用いて評価することができる。
ホスホジエステラーゼ活性の測定
PDE活性を、製造社(Amersham Life Sciences)の指示どおりに[3H]cAMP SPAまたは[3H]cGMP SPA酵素アッセイを用いて調べた。反応を室温で、96ウェルプレート中で行った。反応緩衝液0.1 mlには(最終濃度で):50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, [3H]cAMPまたは[3H]cGMP(約2000 dpm/pmol)、酵素および様々な濃度のインヒビターが含まれていた。このアッセイを1時間続け、硫酸亜鉛の存在下、SPAイットリウムシリケートビーズ50μlを添加して止めた。プレートを振とうし、室温で20分置いた。放射性同位体で標識した生成物の形成を、シンチレーション分光分析により評価した。
Schneiderおよび協力者の方法(Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp.19-27 (1991)およびMcHale et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113 (1991)を参照)を改変して、[3H]R-ロリプラム結合アッセイを行った。R-ロリプラムは、PDE4の触媒部位に結合する(Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp. 376-384 (1991)参照)。その結果、[3H]R-ロリプラム結合の競合により、非標識の競合相手のPDE4インヒビター効力を独立に確認できる。アッセイは、30℃で1時間、(最終濃度で)50 mM Tris-HCl、pH 7.5、5 mM MgCl2、0.05% ウシ血清アルブミン、2nM [3H]R-ロリプラム (5.7×104 dpm/pmol)、および様々な濃度の非標識のインヒビターが含まれた緩衝液0.5μl中で行った。反応を、2.5 mlの氷冷反応緩衝液([3H]R-ロリプラムを含まない)を添加して止め、0.3%ポリエチレンイミンに浸したWhatman GF/Bフィルターを通して高速真空ろ過した(Brandelセルハーベスター)。フィルターをさらに7.5 mlの冷却緩衝液で洗浄し、乾燥して、液体シンチレーション分光分析により計数した。
アトロピン-CAS-51-55-8またはCAS-51-48-1(無水形態)、アトロピンスルフェート-CAS-5908-99-6;アトロピンオキシド-CAS-4438-22-6またはそのHCl塩-CAS-4574-60-1およびメチルアトロピンニトレート-CAS-52-88-0、
ホマトロピン-CAS-87-00-3、ヒドロブロミド塩-CAS-51-56-9、メチルブロミド塩-CAS-80-49-9、
ヒヨスチアミン(d,l)-CAS-101-31-5、ヒドロブロミド塩-CAS-306-03-6および硫酸塩-CAS-6835-16-1、
スコポラミン-CAS-51-34-3、ヒドロブロミド塩-CAS-6533-68-2、メチルブロミド塩-CAS-155-41-9。
エタノールアミン:カルビノキサミンマレエート、クレマスチンフマレート、ジフェニルヒドラミンヒドロクロライドおよびジメンヒドリネート。
(i)場合によりいずれかの保護基を除去すること;
(ii)場合によりエナンチオマーの混合物からエナンチオマーを分離すること;
(iii)場合により生成物を対応する塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体に変換すること;
を含む、式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の調製工程を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物のところで定義した通りであり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素または保護基のいずれかであり、R8およびR9の少なくとも一方は、保護基である]
で表される保護化された中間体またはその塩もしくは溶媒和物の脱保護化により得ることができる。
R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、式(I)または(II)で表される化合物について定義した通りであり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素または保護基のいずれかである]
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物から調製することができる。
R4、R5、R8、R9、mおよびnは、式(III)で表される化合物のところで定義した通りである]
で表される対応する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式(V):
R1、R2およびR3は、式(III)で表される化合物のところで定義した通りであり、Lは脱離基、例えばハロ基(典型的にはブロモまたはヨード)、またはスルホネートエステル、例えばハロアルキルスルホネート(典型的にはトリフルオロメタンスルホネート)である]
で表される化合物、またはその前駆体(このとき置換基R1、R2またはR3のうちの1個以上は、所望のR1、R2またはR3に変えることができる)と結合させることにより調製することができる。
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式(VII):
で表される化合物と結合させることにより調製できる。
R4、R5、mおよびnは、式(I)で表される化合物について定義した通りであり、L1は脱離基、例えばハロ基(典型的にはブロモまたはヨード)、またはスルホネート、例えばアルキルスルホネート(典型的にはメタンスルホネート)、アリールスルホネート(典型的にはトルエンスルホネート)またはハロアルキルスルホネート(典型的にはトリフルオロメタンスルホネート)である]
で表される化合物と、式(IX):
で表される化合物を結合させることにより調製できる。
実施例を通じて、以下の略語を用いる:
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分光計
RT:保持時間
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
bp:沸点
ca:約
h:時間
min:分
すべての温度は摂氏で示す。
(2E)-ブタ-2-エンジオン酸(2:1)を含む3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)へキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド化合物
i)6-ブロモへキシル-ブチ-3-イニルエーテル
3-ブチン-1-オール(42.4 ml)を、50%水酸化ナトリウム水溶液(200 ml)中1,6-ジブロモへキサン(260 ml)およびテトラブチルアンモニウムバイサルフェート(2.4 g)と共に、窒素下で3日間、激しく攪拌した。水(約700 ml)を添加し、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出し(2×100 ml)、有機相を併せて水洗し、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。石油エーテル(沸点40〜60℃)中の残渣をシリカゲル(1.5 kg)のカラムに乗せ、カラムを石油エーテル(沸点40〜60℃)、次いで石油エーテル(沸点40〜60℃)中10%ジエチルエーテルで溶離し、標題の化合物(103.3 g)を得た。
δ(CDCl3) 3.56 (2H, t J 7Hz), 3.47 (2H, t J 7Hz), 3.42 (2H, t J 7Hz), 2.45 (2H, m), 1.99 (1H, t, J 2Hz), 1.87 (2H, m), 1.60 (2H, m)および1.50〜1.33 (4H, m)。
6-ブロモヘキシルブチ-3-イニルエーテル(21.5 g)およびベンジルアミン(49.3 g)の混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、2M塩酸(40 ml)とエチルアセテート(2×200 ml)の間で分配した。抽出物を合わせて重炭酸ナトリウム水溶液(100 ml)、水(200 ml)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去し、残渣を2%メタノール/クロロホルムで溶離するクロマトグラフィー(メルク9385)により精製した。適当な分画を脱水し、標題の化合物(25.3 g)を得た。LCMS RT=2.2分。
2-(ベンジルオキシ-5-[(2R)-オキシラン-2-イル]フェニルホルムアミド(R Hett et al., Organic Process Research & Development, 1998, 2, 96-99)(8.6 g)およびN-ベンジル-6-(ブチ-3-イニルオキシ)ヘキサン-1-アミン(9.1 g)の攪拌混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を、シクロヘキサン/エチルアセテート(2:1)で溶離するクロマトグラフィー(メルク9385)により精製し、標題の化合物(13.47 g)を得た。LCMS RT=2.68分。
アセトニトリル(10 ml)およびトリエチルアミン(10 ml)中5-((1R)-2-{ベンジル[6-(ブチ-3-イニルオキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ベンジルオキシ)フェニルホルムアミド(500 mg)および3-ヨードベンゼンスルホンアミド(340 mg)のヨウ化第一銅(50 mg)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(100 mg)との攪拌溶液を、周囲温度で窒素下、2時間攪拌した。混合物を真空中で脱水し、残渣を軽油(light petroleum)40〜60゜/エチルアセテート(9:1)で溶離するBiotage(40 g)カートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物(330 mg)を得た。LCMS RT=3.04分。
3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-[4-(ベンジルオキシ)-3-(ホルミルアミノ)フェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチ-1-イニル)ベンゼンスルホンアミド(320 mg)のエタノール(15 ml)溶液を、炭素担持10%パラジウム(50 mg)および炭素担持水酸化パラジウム(100 mg)の存在下、100p.s.iで18時間水素化した。触媒をセライト上でろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残留オイルをジクロロメタン/エタノール/0.88アンモニア(25:8:1)で溶離するBiotage(8 g)カートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製した。残留オイル(118 mg)をメタノール(20 ml)に溶解し、フマル酸(0.5当量)で処理し、蒸発させて、標題の化合物(80 mg)を得た。LCMS RT=2.39分、ES+ve508(MH)+。
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
i)N-(tert-ブチル)-3-ヨードベンゼンスルホンアミド
tert-ブチルアミン(300 mg)を、攪拌、冷却(氷浴)した3-ヨードベンゼンスルホニルクロリド(Bromidge et al., J. Med. Chem., 1999, 42(2), 202-205)およびトリエチルアミン(420 mg)のジクロロメタン(7 ml)溶液に添加した。混合物を次いで2時間、室温で攪拌し、ジクロロメタン(10 ml)で希釈し、2M塩酸(5 ml)で洗浄した。混合物を疎水性フリット上で分離し、有機相を脱水して、標題の化合物(1.26 g)を得た。LCMS ES+ve340(MH)+。
実施例1のiv)で説明した方法と同じ方法により、3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-[4-(ベンジルオキシ)-3-(ホルミルアミノ)フェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチ-1-イニル)-N-(tert-ブチル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。TLC SiO2、シクロヘキサン/エチルアセテート1:1 Rf=0.37。
実施例1のv)で説明した方法と同じ方法により、N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。LCMS RT=2.51分、ES+ve564(MH)+。
先述の化合物の効力は、ヒトβ2アドレナリン受容体をトランスフェクションしたカエルのメラニン保有細胞を用いて決定した。この細胞をメラトニンと共にインキュベートし、色素凝集を誘導した。色素分散は、ヒトβ2アドレナリン受容体に作用する化合物により誘導された。試験化合物のβ2アゴニスト活性を、メラニン保有細胞単層を通過する光透過性の変化(色素分散の結果)を引き起こす能力により評価した。ヒトβ2アドレナリン受容体において、実施例1および2の化合物は、IC50値が1μMより低かった。
Claims (10)
- 式(I):
mは、5 または 6の整数であり;
nは、3 または 4の整数であり;
ただしm+nは、8 、 9 または 10であり;
R1は、-SO 2 NR 6 R 7 :
(ここで、 R 6 および R 7 は、独立に、水素および C 1-6 アルキルから選択される)であり;
R2およびR3は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1-6ハロアルキルから選択され;
R4およびR5は、独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され、ただしR4およびR5において、炭素原子の総数は4以下である]
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 式(Ia):
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 式(Ib):
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;および
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
から選択される、式(I)または式(Ia)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 薬物療法で使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および製薬上許容される担体または賦形剤、および場合により1以上の別の治療成分を含む医薬製剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および1以上の別の治療成分を含む組み合わせ。
- 別の治療成分が、PDE4インヒビター、コルチコステロイドまたは抗コリン作用剤である、請求項7に記載の組み合わせ。
- 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストを必要とする病態の予防または治療のための薬剤の製造における請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
(a)例えば式(II):
R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、請求項1において式(I)で表される化合物について定義した通りであり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素または保護基のいずれかであり、R8またはR9の少なくとも一方は保護基である]
で表される保護化された中間体またはその塩もしくは溶媒和物の脱保護化;または
(b)式(III):
R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、請求項1において式(I)で表される化合物について定義した通りであり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素または保護基のいずれかである]
で表される化合物の還元;を含み、
その後、任意の順番で以下のステップ:
(i)場合によりいずれかの保護基を除去する;
(ii)場合によりエナンチオマーの混合物からエナンチオマーを分離する;
(iii)場合により生成物を対応する塩もしくは溶媒和物に変換する;
を行う、上記製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0107213A GB0107213D0 (en) | 2001-03-22 | 2001-03-22 | Chemical compounds |
GB0126995A GB0126995D0 (en) | 2001-11-09 | 2001-11-09 | Chemical compounds |
PCT/EP2002/003122 WO2002076933A1 (en) | 2001-03-22 | 2002-03-20 | Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004538259A JP2004538259A (ja) | 2004-12-24 |
JP2004538259A5 JP2004538259A5 (ja) | 2005-12-22 |
JP4143413B2 true JP4143413B2 (ja) | 2008-09-03 |
Family
ID=26245880
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002576195A Expired - Fee Related JP4143413B2 (ja) | 2001-03-22 | 2002-03-20 | β2−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7045658B2 (ja) |
EP (1) | EP1370521B1 (ja) |
JP (1) | JP4143413B2 (ja) |
AT (1) | ATE381537T1 (ja) |
DE (1) | DE60224172T2 (ja) |
ES (1) | ES2296923T3 (ja) |
WO (1) | WO2002076933A1 (ja) |
Families Citing this family (144)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
WO2003024396A2 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
US20030229058A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-12-11 | Moran Edmund J. | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
AU2003205855A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
US6747043B2 (en) | 2002-05-28 | 2004-06-08 | Theravance, Inc. | Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
UA83017C2 (uk) * | 2002-11-27 | 2008-06-10 | Нікомед Гмбх | Комбінація рофлуміласту та r,r-формотеролу для лікування захворювань дихальних шляхів |
UA83018C2 (uk) * | 2002-11-27 | 2008-06-10 | Нікомед Гмбх | Комбінація рофлуміласту і формотеролу для лікування захворювань дихальних шляхів |
GB0303396D0 (en) | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
ATE450511T1 (de) | 2003-05-08 | 2009-12-15 | Theravance Inc | Kristalline formen eines arylanilin-beta-2- adrenergenrezeptor-agonists |
TW200510277A (en) | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
TW200526547A (en) * | 2003-09-22 | 2005-08-16 | Theravance Inc | Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists |
TW200531692A (en) * | 2004-01-12 | 2005-10-01 | Theravance Inc | Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI341836B (en) | 2004-03-11 | 2011-05-11 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
US20080039495A1 (en) * | 2004-06-03 | 2008-02-14 | Linsell Martin S | Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
GB0418045D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP1833822A2 (en) | 2004-08-16 | 2007-09-19 | Theravance, Inc. | Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
US7528253B2 (en) | 2004-08-16 | 2009-05-05 | Theravance, Inc. | Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
EP1786762A2 (en) * | 2004-09-10 | 2007-05-23 | Theravance, Inc. | Amidine substituted aryl aniline compounds |
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE517908T1 (de) | 2005-01-10 | 2011-08-15 | Glaxo Group Ltd | Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände |
AR053346A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-05-02 | Glaxo Group Ltd | Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38 |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
CA2618089A1 (en) | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Argenta Discovery Ltd. | Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
MX2008002320A (es) * | 2005-08-26 | 2008-03-14 | Astrazeneca Ab | Combinacion de compuestos que pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades respiratorias, especialmente enfermedad pulmonar obstructiva cronica y asma. |
EP2532679B1 (en) | 2005-10-21 | 2017-04-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
TW200730498A (en) | 2005-12-20 | 2007-08-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200745067A (en) | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
BRPI0710240A2 (pt) | 2006-04-20 | 2011-08-09 | Glaxo Group Ltd | composto, uso de um composto, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição ou doença, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a preparação de um composto |
US8258141B2 (en) | 2006-04-21 | 2012-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200811105A (en) | 2006-04-25 | 2008-03-01 | Theravance Inc | Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AR061571A1 (es) | 2006-06-23 | 2008-09-03 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto sal del acido toluenosulfonico de 4-{[6-cloro-3-({[(2- cloro-3-fluorofenil) amino]carbonil} amino)- 2- hidroxifenil]sulfonil] -1- piperazinacarbxilato de 1.1-dimetiletilo, composicion farmaceutica que lo comprende su uso para la fabricacion de un medicamento combinacion farmaceutica con un |
US20090291976A1 (en) * | 2006-06-27 | 2009-11-26 | Peter Andrew Ferchmin | Neuronal circuit-dependent neuroprotection by interaction between nicotinic receptors |
AU2007275931B2 (en) | 2006-07-19 | 2011-06-16 | Astrazeneca Ab | Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity |
US8003663B2 (en) | 2006-08-01 | 2011-08-23 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as PDE4 inhibitors |
US20100168245A1 (en) | 2006-08-10 | 2010-07-01 | Wainer Irving W | Preparation of (r,r)-fenoterol and (r,r)-or (r,s)-fenoterol analogues and their use in treating congestive heart failure |
WO2008041914A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | 5-(2-AMINO-L-HYDROXYETHYL)-8-HYDROXY-2-OXOQUINOLINE DERIVATIVES AND OTHER COMPOUNDS AS β2 -ADRENERGIC AGONISTS |
TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
KR20090094460A (ko) | 2006-12-19 | 2009-09-07 | 아스트라제네카 아베 | 무스카린 수용체 길항제로서 퀴누클리디놀 유도체 |
TW200833670A (en) | 2006-12-20 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 569 |
DE602007011670D1 (de) | 2007-01-10 | 2011-02-10 | Irm Llc | Verbindungen und zusammensetzungen als kanal-aktivierende proteasehemmer |
GB0702458D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | Salts 668 |
EP2117541A1 (en) | 2007-02-09 | 2009-11-18 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
EA200901489A1 (ru) | 2007-05-07 | 2010-04-30 | Новартис Аг | Органические соединения |
AU2008334629B2 (en) | 2007-12-10 | 2012-04-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2009087224A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Novartis Ag | Pyrimidines as kinase inhibitors |
AU2008356409B2 (en) | 2008-05-13 | 2012-01-19 | Astrazeneca Ab | Quinuclidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists |
MX2010012814A (es) | 2008-05-23 | 2010-12-20 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa. |
AU2009252938B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-04-26 | Astrazeneca Ab | Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of PDE4 mediated disease states |
JP5502858B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | Pi3キナーゼの阻害剤として有用な4−カルボキサミドインダゾール誘導体 |
EP2300010B1 (en) | 2008-06-10 | 2015-03-04 | Novartis AG | Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers |
JP2011524896A (ja) | 2008-06-18 | 2011-09-08 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 呼吸器障害の処置用のベータ2−アドレナリン受容体アゴニストとして作用するベンズオキサジノン誘導体 |
US8236786B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-07 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Respiratory disease treatment |
WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
NZ594157A (en) | 2008-12-30 | 2013-07-26 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders |
WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
JP5656880B2 (ja) | 2009-03-09 | 2015-01-21 | グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited | Pi3キナーゼの阻害剤としての4−オキサジアゾール−2−イル−インダゾール |
US8354539B2 (en) | 2009-03-10 | 2013-01-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as IKK2 inhibitors |
JP2012520845A (ja) | 2009-03-17 | 2012-09-10 | グラクソ グループ リミテッド | Itk阻害剤として使用されるピリミジン誘導体 |
WO2010107957A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010107955A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING |
US20120016011A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
WO2010107958A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
EP2411019A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
KR20110138223A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 짧은 간섭 핵산 (siNA)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 유전자 발현의 RNA 간섭 매개 억제 |
WO2010111468A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA) |
WO2010111490A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010111464A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010122089A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors |
WO2010122088A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors |
MA33304B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-05-02 | Glaxo Group Ltd | Indazoles substitués par oxazole comme inhibiteurs de pi3-kinase |
WO2010150014A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment |
SG178036A1 (en) | 2009-07-15 | 2012-03-29 | Theravance Inc | Crystalline freebase forms of a biphenyl compound |
CA2777245A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
GB0918924D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
GB0918922D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
WO2011061527A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases |
US20120245171A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-27 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases |
JP2013512880A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Pi3−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体 |
US20120238559A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
WO2011084316A2 (en) | 2009-12-16 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
WO2011098746A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone |
GB201002224D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
GB201002243D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
WO2011112867A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | The use of fenoterol and fenoterol analogues in the treatment of glioblastomas and astrocytomas |
WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP5965402B2 (ja) | 2010-09-08 | 2016-08-03 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | N−[5−[4−(5−{[(2r,6s)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1h−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミドの多形体および塩 |
UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
GB201016912D0 (en) | 2010-10-07 | 2010-11-24 | Astrazeneca Ab | Novel combination |
US9149462B2 (en) | 2010-10-21 | 2015-10-06 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
EP2630126B1 (en) | 2010-10-21 | 2015-01-07 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
WO2012116217A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
JP2014507458A (ja) | 2011-03-11 | 2014-03-27 | グラクソ グループ リミテッド | Sykインヒビターとしてのピリド[3,4−B]ピラジン誘導体 |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
EP2755967B1 (en) | 2011-09-16 | 2015-10-21 | Novartis AG | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
WO2013038390A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
PT2968312T (pt) | 2013-03-15 | 2018-04-19 | Verona Pharma Plc | Combinação de fármacos |
CN105658218A (zh) | 2013-10-17 | 2016-06-08 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 用于治疗呼吸疾病的pi3k抑制剂 |
CA2925064A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
BR112016024533A8 (pt) | 2014-04-24 | 2021-03-30 | Novartis Ag | derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas |
ES2667424T3 (es) | 2014-04-24 | 2018-05-10 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-quinasa |
US10112926B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-10-30 | Novartis Ag | Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
PE20170185A1 (es) | 2014-05-12 | 2017-04-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades infecciosas |
GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
EP3497100A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
WO2020250116A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis |
US20220306617A1 (en) | 2019-08-28 | 2022-09-29 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗tslp抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3994974A (en) | 1972-02-05 | 1976-11-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
CY1308A (en) | 1979-12-06 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
CY1492A (en) | 1981-07-08 | 1990-02-16 | Draco Ab | Powder inhalator |
GR79615B (ja) | 1982-10-08 | 1984-10-31 | Glaxo Group Ltd | |
GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
LU85856A1 (fr) | 1984-04-17 | 1986-06-11 | Glaxo Group Ltd | Composes de phenethanolamine |
US4853381A (en) | 1984-04-17 | 1989-08-01 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
DK173685A (da) | 1984-04-17 | 1985-10-18 | Glaxo Group Ltd | Ethanolaminderivater |
GB8426200D0 (en) | 1984-10-17 | 1984-11-21 | Glaxo Holdings Ltd | Chemical compounds |
IL75794A (en) | 1984-07-13 | 1989-01-31 | Glaxo Group Ltd | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(aralkyloxyalkylamino)ethyl)aniline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PH26882A (en) | 1985-07-30 | 1992-11-16 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
EP0220054A3 (en) | 1985-10-16 | 1987-12-02 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine derivatives |
EP0223410A3 (en) | 1985-10-16 | 1987-11-19 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine derivatives |
GB8525483D0 (en) | 1985-10-16 | 1985-11-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4937268A (en) | 1987-03-12 | 1990-06-26 | Glaxo Group Limited | Chemical compounds |
GB8718940D0 (en) | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE3880628T2 (de) | 1987-11-13 | 1993-08-05 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamin-derivate. |
GB8909273D0 (en) | 1989-04-24 | 1989-06-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
IL95590A (en) | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
SK279958B6 (sk) | 1992-04-02 | 1999-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink |
GB9313574D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
WO1999016766A1 (fr) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de benzodioxole |
AU3328499A (en) | 1998-03-14 | 1999-10-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phthalazinone pde iii/iv inhibitors |
AU777012B2 (en) | 1999-08-21 | 2004-09-30 | Takeda Gmbh | Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist |
-
2002
- 2002-03-20 JP JP2002576195A patent/JP4143413B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-20 AT AT02730035T patent/ATE381537T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-20 DE DE60224172T patent/DE60224172T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-20 US US10/472,343 patent/US7045658B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-20 EP EP02730035A patent/EP1370521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-20 ES ES02730035T patent/ES2296923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-20 WO PCT/EP2002/003122 patent/WO2002076933A1/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2296923T3 (es) | 2008-05-01 |
ATE381537T1 (de) | 2008-01-15 |
DE60224172T2 (de) | 2008-12-04 |
EP1370521A1 (en) | 2003-12-17 |
EP1370521B1 (en) | 2007-12-19 |
US7045658B2 (en) | 2006-05-16 |
WO2002076933A1 (en) | 2002-10-03 |
JP2004538259A (ja) | 2004-12-24 |
US20040157830A1 (en) | 2004-08-12 |
DE60224172D1 (de) | 2008-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4143413B2 (ja) | β2−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体 | |
US7271197B2 (en) | Phenethanolamine derivatives | |
US7442837B2 (en) | Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases | |
US7439393B2 (en) | Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases | |
US7538127B2 (en) | Medicinal compounds | |
US20050075271A1 (en) | Crystalline beta2 adrenergic receptor agonist | |
JP2006504766A (ja) | 気道疾患の治療のためのフェニルエタノールアミン | |
US20040248985A1 (en) | Crystalline form of beta2 adrenergic receptor agonist | |
US20070135490A1 (en) | Phenetanolamine derivatives | |
JP2005533868A (ja) | アリールエタノールアミンβ2−アドレナリン受容体アゴニスト化合物 | |
WO2004037768A2 (en) | Phenethanolamine derivatives | |
US20090105309A1 (en) | Medicinal Compounds | |
US20080125462A1 (en) | Cinnamate Salts Of A Beta-2 Adrenergic Agonist | |
US7294650B2 (en) | Benzothiophen and thiochrone containing phenethanolamine derivatives for the treatment of respiratory disorders | |
US7060712B2 (en) | Crystalline form of aryl aniline β2 adrenergic receptor agonist |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050207 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050207 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080422 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080603 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080616 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110620 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |