CN105658218A - 用于治疗呼吸疾病的pi3k抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为磷酸肌醇3’OH激酶家族（以下为PI3K）的活性或功能的抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。

Description

用于治疗呼吸疾病的PI3K抑制剂
发明领域
本发明涉及作为磷酸肌醇3’OH激酶家族（以下为PI3K）（特别是PI3Kδ）的活性或功能的抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
发明背景
I类PI3激酶家族包括4种分别的同种型（α、β、γ和δ），它们通过p110催化亚基的序列和结构进行区分。已经观测到了多个不同的PI3Kδ遗传变体（Jou等人，InternationalJournalofImmunogenetics,2006,33,361to369;Angulo等人，ScienceDOI:10.1126/science.1243292;Lucas等人，NatureImmunologyDOI:10.1038/ni.2271;Crank等人，J.Clin.Immunol.,DOI10.1007/s10875-014-0012-9;以及Deau等人，J.Clin.Invest.,DOI:10.1172/JCI75746）。一些遗传变体可能引起沉默的核苷酸交换，其不会导致氨基酸置换，然而其它的遗传变体则会在催化中心的外部区域导致氨基酸置换，例如在Ras结合结构域中的密码子253处的天冬酰胺被置换为丝氨酸，而在外显子11中的丙氨酸被置换为苏氨酸。其它突变包括：在负责催化功能的结构域中高度保守位置处观测到的突变（m.3256G>A），其导致谷氨酸被置换为赖氨酸（E1021K）；在cDNA位置1002处C至A的突变，其导致C2结构域中的氨基酸置换N334K；在核苷酸1573处G至A的突变，其导致螺旋结构域中的E525K置换；PIK3CD的功能获得型突变c.1246T>C，p.C416R；以及PIK3R1mRNA剪接突变，其使得外显子10被排除在外从而导致p85α调节亚基的氨基酸残基434-475的缺失。
尽管PI3Kδ突变活化的机制在分子水平上尚不清楚，但是PI3K是通过与其它蛋白质靶标的相互作用以及还通过蛋白质自身内部的结构域-结构域相互作用而被活化的。因此，改变PI3Kδ功能的突变可能同时出现在催化功能结构域的内部和外部。此类突变可能导致折叠的蛋白质稳定性的变化、表达水平的变化和/或与其它蛋白质相互作用的变化。因此，PI3Kδ的突变可能导致不恰当的PI3Kδ活性，其可能较野生型蛋白质增加或减少。
已经报道了PI3Kδ突变在免疫缺陷中的作用（Jou等人，InternationalJournalofImmunogenetics,2006,33,361to369;Angulo等人，ScienceDOI:10.1126/science.1243292;以及Lucas等人，NatureImmunologyDOI:10.1038/ni.2271）。具有PI3Kδ突变的患者可能特别容易发展呼吸道感染和/或呼吸道感染加剧以及对气道壁、大小气道和肺实质的损伤。因此，存在对具有PI3Kδ突变的患者提供新型的治疗的需求。
本发明提供了作为PI3Kδ的活性或功能的抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
发明概述
本发明提供了式（I）的化合物
(I)
（其中R1和R2定义如下）及其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在一个实施方案中，本发明提供了式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：测定患者样品，确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及向具有PI3Kδ突变的患者施用治疗有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在被归类为应答者（responder）的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另外的实施方案中，本发明提供了对使用式（I）的化合物及其药学上可接受的盐的治疗进行评价的方法，包括：获得患者样品、测试PI3Kδ突变以及如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用式（I）的化合物及其药学上可接受的盐的治疗。
附图简述
图1A示出了使用化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑盐酸盐（白色圆圈）和媒介物（黑色圆圈）治疗的被肺炎链球菌（S.Pneumoniae）感染的小鼠基于限定的死亡率端值（n=60）的存活百分比，其使用了Mantel-Cox检验（**p<0.005）和中位存活进行分析。
图1B是AffymetrixGeneChip热图，其描绘了在被肺炎链球菌（S.Pneumoniae）感染后的各个时间点上（n=6），相比媒介物对照，在使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑盐酸盐治疗的小鼠的肺部被显著改变的基因（最少1.5倍变化；p<0.05）。如图例中所标示的，每条带对应单个探针且强度表示倍数变化。
发明详述
在一个方面，本发明提供了式（I）的化合物
(I)
其中
R1为
，且
R2为
；或
R1为
，且
R2为
；
及其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑：
或其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐，
其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺：
或其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：
a)测定患者样品，
b)确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及
c)如果其具有PI3Kδ突变，向患者施用治疗有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：
a)测定患者样品，
b)确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及
c)如果其具有PI3Kδ突变，向患者施用治疗有效量的6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：
a)测定患者样品，
b)确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及
向具有PI3Kδ突变的患者施用治疗有效量的6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：
a)测定患者样品，
b)确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及
c)如果其具有PI3Kδ突变，向患者施用治疗有效量的6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐。
在另外的实施方案中，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：
a)测定患者样品，
b)确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及
c)如果其具有PI3Kδ突变，向患者施用治疗有效量的N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另外的实施方案中，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
如本文中所用，术语“应答者”意指被（使用特定测试或方法）鉴定为更有可能从对治疗的应答中受益（例如，对药物的积极应答、不良反应减少等）的人。应当理解，并非所有已经被鉴定为应答者的人都将必然受益，但作为一种患者类别，他们更有可能如此。例如，有可能在总的未测试的患病人群中，其有大约80%受益于一种药物，而在“应答者”（即已经过测试并根据设定的标准被鉴定为应答者的那些个体）的组中，其有大约99%将会受益。
在另外的方面，本发明提供了对使用如上所定义的式（I）的化合物及其药学上可接受的盐的治疗进行评价的方法，包括：
a)获得患者样品，
b)测试PI3Kδ突变，以及
c)如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用如上所定义的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的治疗。
在一个实施方案中，本发明提供了对使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐的治疗进行评价的方法，包括：
a)获得患者样品，
b)测试PI3Kδ突变，以及
c)如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐的治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供了对使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐的治疗进行评价的方法，包括：
a)获得患者样品，
b)测试PI3Kδ突变，以及
c)如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐的治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供了对使用N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐的治疗进行评价的方法，包括：
a)获得患者样品，
b)测试PI3Kδ突变，以及
c)如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐的治疗。
在另外的实施方案中，本发明提供了对使用N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺的治疗进行评价的方法，包括：
a)获得患者样品，
b)测试PI3Kδ突变，以及
c)如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺的治疗。
如本文中所用，术语“对治疗进行评价”意指确定使用式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的治疗是否将对患者有益。
式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的所有溶剂化物（包括水合物）、复合物、多晶型物、前药和经放射标记的衍生物的用途均包括在本发明的范围之内。
式（I）的化合物可能以药学上可接受的盐施用。如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”指代保持期望的化合物生物学活性并展现出最小的不期望的毒理作用的盐。可使用化合物的药学上可接受的盐赋予分子更高的稳定性或溶解度，从而便于配制成剂型。这些药学上可接受的盐可在化合物最终分离和纯化的过程中原位制备，或通过使经纯化的化合物或其非药学上可接受的盐与合适的碱或酸单独反应而制备。有关合适的盐的综述，参见Berge等人.,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。在一个实施方案中，本发明提供了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑的药学上可接受的盐的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺的药学上可接受的盐的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺作为游离碱的用途。
化合物的制备
根据本发明使用的化合物及其药学上可接受的盐可以通过多种方法（包括标准化学）制备。例如，6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺以及它们的药学上可接受的盐可以如WO2010/125082、WO2012/055846和/或WO2012/032067中所述而制备。
使用方法
本发明的治疗方法包括向有需要的患者施用安全有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防呼吸道感染。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗气道损伤。在另外的实施方案中，本发明提供了预防气道受损。
可通过本领域技术人员已知的方法（例如，涉及聚合酶链式反应（PCR）的方法）来鉴定具有PI3Kδ突变的患者。
在一个实施方案中，本发明提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗呼吸道感染。在另外的实施方案中，本发明提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防呼吸道感染。
如本文中所用，关于疾病的“治疗”意指：（1）使疾病好转或改善疾病的一种或多种生物学临床表现；（2）干预（a）导致疾病或与疾病相关的生物级联中的一个或多个点或（b）疾病的一种或多种生物学临床表现；（3）缓解与疾病相关的一种或多种症状或效应；或（4）延缓疾病的进展或疾病的一种或多种生物学临床表现。
如本文中所用，关于式（I）的化合物或其药学上可接受的盐或其它药物活性剂的“安全有效量”意指在充分的医学判断的范围内，该化合物的量足以治疗患者病症但又足够的低以避免严重的副作用（处于合理的效/险比）。化合物的安全有效量将会随所选择的特定化合物（例如，考虑到化合物的效价、功效和半衰期）；所选择的施用途径；所治疗的疾病；所治疗疾病的严重程度；所治疗患者的年龄、大小、重量和身体状况；所治疗患者的病史；治疗的持续时间；同步治疗的性质；期望的疗效等因素而变化，但仍然可由技术人员按常规确定。
如本文中所用，“患者”指代人（包括成年人和儿童）或其它动物。在一个实施方案中，“患者”指代人。
具有PI3Kδ突变的患者可能特别容易发生呼吸道感染和/或呼吸道感染加剧。此类呼吸道感染可能是以下事件的结果：细菌感染，包括，例如，肺炎链球菌（S.neumoniae）、流感嗜血杆菌（H.Influenzae）和/或卡他莫拉菌（M.Catarrhalis）感染；病毒感染，包括，例如，流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞体病毒（RSV）、人类副流感病毒（HPIV）、腺病毒和/或冠状病毒感染；以及其它非病毒性呼吸道感染，包括曲霉病和/或利什曼病。在一个实施方案中，呼吸道感染为细菌感染。在另一个实施方案中，具有PI3Kδ突变的患者可能特别容易因为由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和/或卡他莫拉菌造成的细菌感染而发生呼吸道感染和/或呼吸道感染加剧。
可根据本发明治疗的细菌性呼吸道感染包括鼻炎、鼻窦炎、喉炎、支气管炎、细支气管炎、扁桃体炎、肺炎和/或肺结核。
在一个方面，本发明涉及治疗具有PI3Kδ突变和潜在疾病的患者。此类患者可能具有以下潜在疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、支气管扩张、囊性纤维化或特发性纤维化（IPF）或免疫系统受损。在一个实施方案中，本发明涉及治疗具有PI3Kδ突变和潜在疾病的细菌性呼吸道感染患者。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗具有PI3Kδ突变和COPD的患者。在另外的实施方案中，本发明涉及治疗具有PI3Kδ突变和COPD的细菌性呼吸道感染患者。
具有PI3Kδ突变的患者可能特别容易受到呼吸道感染加剧的影响。如本文中所用，术语“呼吸道感染加剧”指代这样的呼吸道感染，其特征在于潜在的持续性呼吸道感染（包括细菌感染、病毒感染和/或其它非病毒性呼吸道感染）的恶化。在一个实施方案中，本发明提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染加剧。
具有PI3Kδ突变的患者可能特别容易发生气道损伤和/或气道受损。如本文中所用，术语“气道损伤”指代对气道壁、大小气道和/或肺实质的损伤，其存在于患者开始治疗时。气道损伤（如炎症、疤痕形成和/或重塑）可能由，例如，在具有PI3Kδ突变的患者中反复的呼吸道感染所造成。如本文中所用，术语“气道受损”指代对气道壁、大小气道和/或肺实质的损伤或进一步损伤，如果没有进行治疗，其可能在患者中发生。
在一个实施方案中，呼吸道感染为窦肺感染。
如本文所述，本发明提供了在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。在一个实施方案中，相比野生型PI3Kδ，具有PI3Kδ突变的患者可能具有一个或多个核苷酸交换。在另一个实施方案中，相比野生型PI3Kδ，具有PI3Kδ突变的患者可能具有一个至三个核苷酸交换。在另一个实施方案中，相比野生型PI3Kδ，具有PI3Kδ突变的患者可能具有一个或两个核苷酸交换。在另外的实施方案中，相比野生型PI3Kδ，具有PI3Kδ突变的患者可能具有一个核苷酸交换。
在一个实施方案中，具有PI3Kδ突变的患者为杂合子。如本文中所用，关于PI3Kδ突变的术语“杂合子”意指突变仅发生在一对等位基因中的一个上。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变为种系突变。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变为非同义突变。如本文中所用，“非同义突变”指代导致PI3Kδ蛋白质的氨基酸序列相比野生型PI3Kδ蛋白质发生变化的核苷酸突变。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变为错义突变。如本文中所用，“错义突变”是一类非同义突变，其中单个核苷酸的点突变产生了相比野生型PI3Kδ蛋白质，编码PI3Kδ蛋白质序列中不同氨基酸的密码子。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的氨基酸序列中一个至三个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的氨基酸序列中一个或两个氨基酸的置换。在另外的实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的氨基酸序列中一个氨基酸的置换。
1A类PI3K分子包含p110催化亚基和调节亚基。在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致p110δ催化亚基的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，PI3Kδ突变导致调节亚基的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。在另外的实施方案中，PI3Kδ突变导致p85α调节亚基的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的催化功能结构域内部的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的催化功能结构域内部的氨基酸序列中一个至三个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的催化功能结构域内部的氨基酸序列中一个或两个氨基酸的置换。在另外的实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的催化功能结构域内部的氨基酸序列中一个氨基酸的置换。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的催化功能结构域外部的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的催化功能结构域外部的氨基酸序列中一个至三个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的催化功能结构域外部的氨基酸序列中一个或两个氨基酸的置换。在另外的实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的催化功能结构域外部的氨基酸序列中一个氨基酸的置换。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的C2结构域的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的螺旋结构域的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的激酶结构域C-叶（羧基端小叶）的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致谷氨酸被赖氨酸置换。在另一个实施方案中，PI3Kδ突变导致密码子1021处的谷氨酸被赖氨酸置换（E1021K）。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致mRNA中单个碱基对的错义突变m.3256G>A（其中核苷酸编号基于GenBank:NM_005026的序列数据）。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变为c.3061G>A。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致天冬酰胺被赖氨酸置换。在另一个实施方案中，PI3Kδ突变导致密码子334处的天冬酰胺被赖氨酸置换（N334K）。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致cDNA位置1002处的C至A的突变（其中核苷酸编号基于GenBank:NM_005026的序列数据）。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致密码子525处的谷氨酸被赖氨酸置换（E525K）。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致核苷酸1573处的G至A的突变（其中核苷酸编号基于GenBank:NM_005026的序列数据）。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PI3K催化亚基的突变c.1246T>C，p.C416R。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致PIK3R1mRNA剪接突变，其使得外显子10被排除在外从而导致p85α调节亚基的氨基酸残基434-475的缺失。
PI3Kδ的突变可能导致不恰当的PI3Kδ活性。具体地讲，PI3Kδ突变可以导致PI3Kδ活性较野生型PI3Kδ蛋白质增加（激活突变）或减少（失活突变）。在一个实施方案中，PI3Kδ突变为激活突变。在另外的实施方案中，PI3Kδ突变为失活突变。
化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何合适的施用途径施用，特别是吸入施用。
化合物或其药学上可接受的盐可以按照给药方案施用，其中在给定的时间段内以不同的时间间隔施用多个剂量。例如，剂量可以每天施用一次、两次、三次或四次。在一个实施方案中，每天两次施用剂量（BID）。
可施用剂量直到实现期望的疗效或无限期地施用以保持期望的疗效。合适的给药方案（包括施用此类方案的持续时间）可能取决于所治疗疾病的严重程度、所治疗患者的年龄和身体状况、待治疗患者的病史、同步治疗的性质、所期望的疗效等在技术人员的知识和专业技能范围内的因素。此类技术人员还应当理解，合适的给药方案可能需要根据个体患者对给药方案的应答或个体患者的需要随时间的变化而调整。
用于口服的通常的日剂量可在约0.1mg至约20mg的范围内，例如约0.1mg至约10mg如约0.4mg至约7mg。例如，可向每名患者以BID施用约0.1mg至约5mg的剂量，例如约0.2mg至约3.5mg如约0.25mg至约3mg。
在一个方面，本发明提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在一个实施方案中，本发明提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在另一个实施方案中，本发明提供了在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：
a)测定患者样品，
b)确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及
c)如果其具有PI3Kδ突变，向患者施用治疗有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另一个实施方案中，本发明提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另外的实施方案中，本发明提供了对使用式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的治疗进行评价的方法，包括：
a)获得患者样品，
b)测试PI3Kδ突变，以及
c)如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的治疗。
在另一个方面，本发明提供了化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在另一个实施方案中，本发明提供了在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全有效量的6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：
a)测定患者样品，
b)确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及
c)如果其具有PI3Kδ突变，向患者施用治疗有效量的6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另一个实施方案中，本发明提供了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另外的实施方案中，本发明提供了对使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐的治疗进行评价的方法，包括：
a)获得患者样品，
b)测试PI3Kδ突变，以及
c)如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐的治疗。
在另一个方面，本发明提供了化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑的半琥珀酸盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐在制备药物上的用途，所述药物用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在另一个实施方案中，本发明提供了在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全有效量的6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：
a)测定患者样品，
b)确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及
c)如果其具有PI3Kδ突变，向患者施用治疗有效量的6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另一个实施方案中，本发明提供了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐在制备药物上的用途，所述药物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另外的实施方案中，本发明提供了对使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐的治疗进行评价的方法，包括：
a)获得患者样品，
b)测试PI3Kδ突变，以及
c)如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐的治疗。
在另一个方面，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在另一个实施方案中，本发明提供了在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全有效量的N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：
a)测定患者样品，
b)确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及
c)如果其具有PI3Kδ突变，向患者施用治疗有效量的N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另一个实施方案中，本发明提供了N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另外的实施方案中，本发明提供了对使用N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐的治疗进行评价的方法，包括：
a)获得患者样品，
b)测试PI3Kδ突变，以及
c)如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐的治疗。
在另外的方面，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺在制备药物上的用途，所述药物用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在另一个实施方案中，本发明提供了在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全有效量的N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺。
在另一个实施方案中，本发明提供了N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：
a)测定患者样品，
b)确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及
c)如果其具有PI3Kδ突变，向患者施用治疗有效量的N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺。
在另一个实施方案中，本发明提供了N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另一个实施方案中，本发明提供了N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺在制备药物上的用途，所述药物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
在另外的实施方案中，本发明提供了对使用N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺的治疗进行评价的方法，包括：
a)获得患者样品，
b)测试PI3Kδ突变，以及
c)如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺的治疗。
组合物
在向患者施用前，式（I）的化合物及其药学上可接受的盐将通常但不是必需地被配制成药物组合物。因此，在另一个方面，本发明涉及包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
根据本发明使用的药物组合物可以块状形式制备和包装，其中安全有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐可被提取并随后比如与粉末或糖浆一起给予患者。或者，根据本发明使用的药物组合物可以单位剂型的形式制备和包装，其中每个物理上分离的单元均含有式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。当以单位剂型的形式制备时，根据本发明使用的药物组合物通常可含有，例如，0.5mg至1g或1mg至700mg或5mg至100mg的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明使用的药物组合物通常含有一种式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文中所用，“药学上可接受的赋形剂”意指涉及赋予药物组合物外形或一致性的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。在混合时，每种赋形剂均必须与药物组合物的其它成分相容，从而避免：当向患者施用时将会大幅减少式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的功效的相互作用以及将导致药物组合物在药学上不可接受的相互作用。此外，每种赋形剂当然均必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
式（I）的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂通常将被配制成适合于通过所需施用途径向患者施用的剂型。例如，剂型包括那些适合于（1）口服施用，如片剂、胶囊、囊片剂、丸剂、口含片、粉剂、糖浆、酏剂、悬浮剂、溶液剂、乳剂、袋剂和扁囊剂；（2）肠道外施用，如无菌溶液、悬浮液和重构粉末；（3）透皮施用，如透皮贴剂；（4）直肠施用，如栓剂；（5）吸入，如气雾剂、溶液剂和干粉剂；以及（6）局部施用，如霜剂、软膏、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的特定剂型而变化。此外，可针对其在组合物中发挥的特定功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可针对其有利于生产均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可针对其有利于生产稳定剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可针对一旦向患者施用，其有利于将式（I）的化合物或其药学上可接受的盐从一个器官或身体的一部分携带或转运到另一个器官或身体的另一部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可针对其提高患者依从性的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、涂层剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂（hemectant）、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员将认识到，某些药学上可接受的赋形剂可起到不止一种作用并且可根据制剂中该赋形剂的多少以及存在何种其它赋形剂而起到别的作用。
技术人员具备本领域的知识和技能从而使其能够选择合适的药学上可接受的赋形剂并以适当的量用于本发明。此外，存在许多对技术人员而言是现成的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂并可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括：Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)、TheHandbookof PharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited)和TheHandbookof PharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。
根据本发明所使用的药物组合物是使用本领域技术人员已知的技术和方法制备的。一些本领域常用的方法在Remington'sPharmaceuticalSciences（MackPublishingCompany）中有述。
因此，在另一个方面，本发明涉及制备根据本发明所使用的药物组合物的方法，所述药物组合物包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述方法包括将这些成分混合。包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以通过，例如，在环境温度和大气压下混合来制备。
在一个实施方案中，式（I）的化合物或其药学上可接受的盐将被配制成用于口服施用。在另一个实施方案中，式（I）的化合物或其药学上可接受的盐将被配制成用于吸入施用。在另外的实施方案中，式（I）的化合物或其药学上可接受的盐将被配制成用于鼻腔内施用。
在一个方面，本发明涉及包含安全有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐以及稀释剂或填充剂的固体口服剂型（如片剂或胶囊）的用途。合适的稀释剂和填充剂包括：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉（例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉）、纤维素及其衍生物（例如微晶纤维素）、硫酸钙和磷酸氢钙。口服施用固体剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括：淀粉（例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉）、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔豆胶、聚维酮和纤维素及其衍生物（例如微晶纤维素）。口服固体剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素（croscarmelose）、藻酸和羧甲基纤维素。口服固体剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。
在适当情况下，可以将用于口服的剂量单位制剂微胶囊化。还可以，例如通过将颗粒材料包覆或嵌入聚合物、蜡等来制备组合物以延长或维持释放。
式（I）的化合物或其药学上可接受的盐还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物结合在一起。此类聚合物可包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或由棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，式（I）的化合物或其药学上可接受的盐可以与可用于实现药物控释的一类可生物降解的聚合物结合在一起，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
在另一个方面，本发明涉及液体口服剂型的用途。可以将口服液体（如溶液剂、糖浆和酏剂）制备成剂量单位形式以使得给定数量含有预定量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。可以通过将式（I）的化合物或其药学上可接受的盐溶于经适当调味的水溶液中来制备糖浆，而酏剂则是通过使用无毒的酒精媒介物而制备的。可以通过将式（I）的化合物或其药学上可接受的盐分散到无毒的媒介物中来配制悬浮剂。还可以加入增溶剂和乳化剂（如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚）、防腐剂、风味添加剂（如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂）等。
在另一个方面，本发明涉及适于通过吸入而向患者施用的剂型的用途。例如，作为干粉剂、气雾剂、悬浮剂或溶液组合物。
通过吸入而递送至肺部的干粉组合物通常包含细粉形式的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐连同细粉形式的一种或多种药学上可接受的赋形剂。特别适用于干粉剂的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，其包括乳糖、淀粉、甘露糖醇以及单糖、二糖和多糖。可通过，例如，微粉化和研磨来制备细粉。一般来讲，小型化的（例如微粉化的）化合物可被定义成D50值为约1至约10微米（例如使用激光衍射所测）。
可通过贮存式干粉吸入器（RDPI）向患者施用干粉剂，所述贮存式干粉吸入器具有适于以干粉形式保存多个（未计量的剂量）药物的贮存器。RDPI通常包括用于计量从贮存器到递送位置的每个药物剂量的装置。例如，计量装置可包括计量杯，其可以从第一位置移动到第二位置，在所述第一位置，杯子可装满来自贮存器的药物，而在所述第二位置，量好的药物剂量被提供给患者用于吸入。
可选地，干粉剂可以胶囊（例如明胶或塑料）、滤筒或泡罩包装方式提供以用于多剂量干粉吸入器（MDPI）。MDPI是这样一种吸入器，其中药物被包括在多剂量包装内，所述多剂量包装含有（或另外携带）多个确定剂量（或其份数）的药物。当干粉剂以泡罩包装的方式提供时，其包括多个泡罩以容纳干粉形式的药物。泡罩通常以规则方式排列以便于药物从中释放。例如，泡罩可以大致圆环状排列在碟形的泡罩包装上，或泡罩可以例如包括扁条或条带的形式延长。每个胶囊、滤筒或泡罩可以，例如，含有20μg-10mg式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
可以通过将式（I）的化合物或其药学上可接受的盐悬浮或溶解到无毒的液化推进剂中来配制气雾剂。合适的推进剂包括：卤代烃、烃和其它液化气体。具有代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷（推进剂11）、二氯氟甲烷（推进剂12）、二氯四氟乙烷（推进剂114）、四氟乙烷（HFA-134a）、1,1-二氟乙烷（HFA-152a）、二氟甲烷（HFA-32）、五氟乙烷（HFA-12）、七氟丙烷（HFA-227a）、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。通常将通过计量剂量吸入器（MDI）向患者施用包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的气雾剂。此类装置是本领域技术人员已知的。
气雾剂可含有通常与MDI一起使用的额外的药学上可接受的赋形剂（如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂）以改善制剂的物理稳定性、气阀性能、溶解性或口味。
因此，作为本发明的另外的方面，提供了药物气雾剂制剂的用途，所述药物气雾剂制剂包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和作为推进剂的氟烃或含氢的氯氟烃，任选地与表面活性剂和/或共溶剂组合。
根据本发明的另一个方面，提供了药物气雾剂制剂的用途，其中推进剂选自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-n-丙烷及其混合物。
根据本发明所使用的制剂可通过加入合适的缓冲剂进行缓冲。
用于吸入器或吹入器的（例如明胶的）胶囊和滤筒可经配制而含有用于吸入的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与合适的粉末基料（如乳糖或淀粉）的粉末混合物。每个胶囊或滤筒通常可含有20μg-10mg式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。可选地，可提供不含赋形剂（如乳糖）的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
有活性的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在根据本发明的实际组合物中所占比例取决于待制备的制剂的准确类型，但通常将在按重量计0.001至10%的范围内。一般来讲，对于大多数制备物类型，所用比例将在0.005至1%的范围内，例如0.01至0.5%。然而，在用于吸入或吹入的粉剂中，所用比例通常将在0.1至0.5%的范围内。
优选地，气雾剂制剂经排列使得每个计量剂量或气雾剂的每次“喷射”均含有20μg至10mg、优选20μg至2000μg、更优选约20μg至500μg的式（I）的化合物。施用可以是每日一次或每日数次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。气雾剂的总的日剂量将在100μg至10mg的范围内，优选200μg至2000μg。通过吸入器或吹入器中的胶囊和滤筒所递送的总的日剂量和计量剂量通常将是通过气雾剂制剂所递送的两倍。
就悬浮气雾剂制剂而言，在施用该气雾剂制剂时，颗粒状（例如，微粉化的）药物的粒径应当使得基本上所有药物被吸入肺部，并因此将小于100微米、理想地小于20微米并特别是在1至10微米的范围内，如1至5微米、更优选2至3微米。
根据本发明所使用的制剂是通过在适当的容器中将药物和式（I）的化合物或其药学上可接受的盐分散或溶解到选定的推进剂中（例如，借助于超声处理或高剪切搅拌器）而制备的。理想地，此过程在湿度控制条件下进行。
可通过本领域技术人员已知的技术来确定根据本发明的气雾剂制剂的化学和物理稳定性以及药物可接受性。因此，例如，化合物的化学稳定性可例如，在产品经长期贮存后，通过HPLC测定来确定。物理稳定性数据可从其它常规分析技术中如，例如，通过渗漏测试、通过气阀递送测定（每次驱动的平均喷射重量）、通过剂量可重复性测定（每次驱动的活性成分）和喷雾分布分析而获得。
根据本发明所使用的悬浮气雾剂制剂的稳定性可通过常规技术来测量，例如，通过使用后向光散射仪器测量絮凝粒径分布或通过级联冲击或“二室碰撞取样器”分析方法来测量粒径分布。如本文中所用，关于“二室碰撞取样器”测定指的是“在使用装置A的加压吸入中发射剂量沉积的测定”，如英国药典（1988），第A204-207页，附录XVIIC中所定义。此类技术使得能够计算气雾剂制剂的“可呼吸级分”。用于计算“可呼吸级分”的一种方法是参照“细小颗粒比率”，所述“细小颗粒比率”是使用上述的二室碰撞取样器方法，于每次驱动时在下撞击室中收集到的活性成分的量（以占每次驱动所递送的活性成分的总量的百分数表示）。
术语“计量剂量吸入器”或MDI意指包括罐子、覆盖该罐子的固定的盖子和位于该盖子中的制剂计量阀的装置。MDI系统包括合适的输送装置。合适的输送装置包括例如，阀门驱动器和柱状或锥样通道，药物可通过该通道从填满的罐中经由计量阀被递送到患者的鼻或口（如吹嘴驱动器）。
MDI罐通常包括能够承受所用推进剂的蒸汽压的容器，如塑料或涂塑玻璃瓶或优选地金属罐，例如，铝或其合金，其可任选地为电镀的、涂漆的和/或涂塑的（例如以引用的方式并入本文的WO96/32099，其中一部分或整个内表面涂有一种或多种碳氟聚合物，任选地结合一种或多种非氟碳聚合物），所述容器由计量阀封闭。可以通过超声焊接、螺纹接头或压接将盖子固定到罐子上。本文所教导的MDI可以通过本领域的方法制备（例如参见Byron，如上和WO96/32099）。优选地，罐子配有盖组件，其中药物计量阀位于盖子中，并且所述盖子被压接到合适位置。
在本发明的一个实施方案中，罐子的金属内表面涂有含氟聚合物，更优选地混合进了非含氟聚合物。在本发明的另一个实施方案中，罐子的金属内表面涂有聚四氟乙烯（PTFE）和聚醚砜（PES）的聚合物共混物。在本发明的另外的实施方案中，罐子的整个金属内表面涂有聚四氟乙烯（PTFE）和聚醚砜（PES）的聚合物共混物。
计量阀经过设计以在每次驱动时递送计量的制剂并且配有垫圈以防止推进剂经阀门泄露。垫圈可包含任何合适的弹性体材料如，例如，低密度聚乙烯、氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶、EPDM、黑和白丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶以及氯丁橡胶。合适的阀门可从气雾剂行业熟知的制备商处商购获得，例如，Valois,France（例如DF10、DF30、DF60），Bespakplc,Uk（例如BK300、BK357）和3M-NeotechnicLtd,Uk（例如SpraymiserTM）。
在各种实施方案中，MDI还可与其它结构结合使用，如但不限于，保存和盛放MDI的外包裹包装，包括在美国专利No.6,119,853、6,179,118、6,315,112、6,352,152、6,390,291和6,679,374中所述的那些，以及剂量计数单元如但不限于，在美国专利No.6,360,739和6,431,168中所述的那些。
可采用药物气雾剂制备领域的技术人员熟知的常规批量制备方法和机械，来制备大规模批量以用于满装罐的商业生产。因此，例如，在制备悬浮气雾剂制剂的一种批量制备方法中，计量阀被压接到铝罐上以构成空罐。将颗粒状药物加入发料罐中，并将液化推进剂连同任选的赋形剂经过发料罐加压填充到制备容器中。在再循环至灌装机之前将药物悬浮液混合，而后将药物悬浮液的等分试样通过计量阀填充到罐中。在制备溶液气雾剂制剂的一种示例性批量制备方法中，计量阀被压接到铝罐上以构成空罐。将液化推进剂连同任选的赋形剂以及溶解的药物经过发料罐加压填充到制备容器中。
在可选方法中，在冷到足以确保制剂不会汽化的条件下，将液化制剂的等分试样添加到敞开的罐中，而后将计量阀压接到罐上。
通常，在为药物用途而制备的批次中，每个满装罐在出厂测试前均经过验重、批号编码并装入托盘贮存。
还可以通过喷雾器向患者施用包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的悬浮液和溶液。用于喷雾的溶剂或悬浮剂可以是任何药学上可接受的液体如水、生理盐水、酒精或二醇（例如，乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等）或其混合物。生理盐水溶液使用在施用后显示出少量药理活性或无药理活性的盐。两类有机盐如碱金属盐或铵卤盐（例如，氯化钠、氯化钾或有机盐，如钾、钠和铵盐）或有机酸（例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等）均可用于此目的。
其它的药学上可接受的赋形剂可被添加到悬浮液或溶液中。式（I）的化合物或其药学上可接受的盐可通过加入以下物质来稳定：无机酸，例如，盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸；有机酸，例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸和酒石酸等；络合剂如EDTA或柠檬酸及其盐；或抗氧化剂如维生素E或抗坏血酸。可以单独或同时使用这些物质以稳定式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。可添加防腐剂如苯扎氯铵或苯甲酸及其盐。可添加表面活性剂以特别改善悬浮液的物理稳定性。其包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二钠、油酸和失水山梨醇酯。
在另外的方面，本发明涉及适于鼻腔内施用的剂型的用途。
用于向鼻部施用的制剂可包括加压气雾剂制剂和通过加压泵向鼻部施用的液体制剂。非加压并适于向鼻腔局部施用的制剂尤其值得关注。出于此目的，合适的制剂含有水作为稀释剂或载体。用于向肺部或鼻部施用的液体制剂可含有常规的赋形剂如缓冲剂、张力调节剂等。还可以通过喷雾向鼻部施用液体制剂。
式（I）的化合物或其药学上可接受的盐可被配制成用于从流体分配器（例如具有分配喷嘴或分配孔口的流体分配器）递送的流体制剂，当向流体分配器的泵机构施加一个使用者施加的力时，计量剂量的流体制剂通过所述流体分配器被喷洒出去。此类流体分配器通常设置有存放多个计量的流体制剂的贮存器，这些剂量可经依序的泵驱动而被喷洒出去。分配喷嘴或孔口可配置成插入使用者鼻孔以将流体制剂喷雾分散至鼻腔内。在WO05/044354中描述和说明了上述类型的流体分配器，其全文以引用的方式并入本文。分配器具有容纳流体排出装置的壳体，所述流体排出装置具有安装在用于盛放流体制剂的容器上的压缩泵。壳体具有至少可一根手指操作的侧杆，其可相对于壳体向内移动以将容器在壳体内部顶起从而引起泵压缩并将定量的制剂经过壳体的鼻腔喷嘴从泵干中泵出。在一个实施方案中，流体分配器为WO05/044354的图30-40中所示的一般类型。
适于鼻腔内施用的药物组合物（其中载体为固体）包含粒径在例如20至500微米的范围内的粗粉，所述药物组合物是通过从举到鼻子边上的粉剂容器中经鼻道快速吸入而施用的。适于作为鼻喷剂或鼻滴剂施用的组合物（其中载体为液体）包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的水性或油性溶液。
适于透皮施用的药物组合物可以独立贴剂的形式提供，旨在与患者表皮长时间保持紧密接触。例如，活性成分可以通过离子电渗治疗经贴剂递送（如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中所概述）。
适于局部施用的药物组合物可以被配制成软膏、霜剂、悬浮剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
软膏、霜剂和凝胶可以，例如，与水性或油性基料一起配制，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂。因此，此类基料可以，例如，包括水和/或油（如液体石蜡）或植物油（如花生油或蓖麻油）或溶剂（如聚乙二醇）。可根据基料性质而使用的增稠剂和胶凝剂包括：软石蜡、硬脂酸铝、棕榈醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧聚乙烯以及纤维素衍生物和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子型乳化剂。
洗剂可与水性或油性基料一起配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
用于外部应用的粉剂可借助任何合适的粉末基料（例如，滑石粉、乳糖或淀粉）来配制。滴剂可与水性或油性基料一起配制，其还包含一种或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂。
局部制剂可通过向患病区域每日应用一次或多次来施用；可在皮肤上有利地使用封闭性敷料。可通过粘附性贮存系统实现连续或延长的递送。
为了治疗眼部或其它外部组织（例如口和皮肤），可将组合物作为局部软膏或霜剂进行涂敷。当被配制成软膏时，式（I）的化合物或其药学上可接受的盐可与石蜡基的或可与水混溶的软膏基料一起采用。可选地，式（I）的化合物或其药学上可接受的盐可与水包油的霜剂基料或油包水的基料一起被配制成霜剂。
适于肠道外施用的药物组合物包括：水性和非水性的无菌注射溶液，所述注射溶液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性的无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。组合物可以单位剂量或多剂量容器的形式（例如密闭的安瓿和小瓶）提供，并且可保存在冷冻干燥的（冻干的）条件下，仅需在即将使用前加入无菌液体载体（例如水）用于注射即可。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
根据本发明，式（I）的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种其它治疗剂联合用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
与式（I）的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的合适的治疗剂包括一种或多种，例如，选自抗炎剂、抗胆碱能剂（尤其是M1/M2/M3受体拮抗剂）、β2-肾上腺素能受体激动剂、白三烯拮抗剂、抗感染剂（如抗生素或抗病毒素）或抗组胺药的其它治疗剂。因此，本发明在另外的方面提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗活性剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，所述治疗活性剂例如选自：抗炎剂（如皮质类固醇或NSAID）、抗胆碱能剂、β2-肾上腺素能受体激动剂、白三烯拮抗剂、抗感染剂（如抗生素或抗病毒素）或抗组胺药。本发明的一个实施方案涵盖了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与β2-肾上腺素能受体激动剂和/或白三烯拮抗剂和/或抗胆碱能剂和/或PDE-4抑制剂和/或抗组胺药和/或DP2拮抗剂和/或p38-激酶抑制剂和/或DMARD（疾病修饰型抗风湿药物）（例如，甲氨蝶呤）的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
在一个实施方案中，本发明涵盖了在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括施用安全有效量的组合，所述组合包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗活性剂。
根据本发明所使用的某些化合物可表现出对PI3Kδ高于其它PI3激酶的选择性。因此，本发明在另外的方面提供了包含对PI3Kδ有选择性的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与对另一种PI3激酶（例如PI3Kγ）有选择性的化合物或其药学上可接受的盐的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
本发明的一个实施方案涵盖了包含一种或多种其它治疗剂的组合的用途。
本领域技术人员将会清楚，在适当的情况下，其它治疗成分可以盐的形式（例如作为碱金属盐或铵盐）或作为酸式盐或前药或作为酯（例如低级烷基酯）或作为溶剂化物（例如水合物）使用，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性（如溶解度）。还将清楚，在适当情况下，治疗成分可以光学纯的形式使用。
在一个实施方案中，本发明涵盖了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与β2-肾上腺素能受体激动剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
β2-肾上腺素能受体激动剂的实例包括：沙美特罗（其可以是外消旋体或单一对映体如R-对映体）、沙丁胺醇（其可以是外消旋体或单一对映体如R-对映体）、福莫特罗（其可以是外消旋体或单一非对映体如R,R-非对映体）、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、依坦特罗、那明特罗、克仑特罗、吡布特罗、flerbuterol、瑞普特罗、班布特罗、茚达特罗、特布他林及其盐（例如沙美特罗的昔萘酸盐（1-羟基-2-萘甲酸盐）、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱或福莫特罗的富马酸盐）。在一个实施方案中，优选长效β2-肾上腺素能受体激动剂，例如，提供约12小时或更长时间的有效支气管扩张的化合物。
其它β2-肾上腺素能受体激动剂包括在WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO2004/022547、WO2004/037807、WO2004/037773、WO2004/037768、WO2004/039762、WO2004/039766、WO01/42193和WO03/042160中所述的那些。
β2-肾上腺素能受体激动剂的实例包括：
3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)
己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；
3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺；
N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉-5-基)乙胺；和
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。
β2-肾上腺素能受体激动剂可以是由选自以下的药学上可接受的酸所形成的盐的形式：硫酸、盐酸、富马酸、羟萘（例如1-或3-羟基-2-萘）甲酸、肉桂酸、取代肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、邻或对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸和对苯基苯甲酸。
在一个实施方案中，本发明涵盖了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与白三烯拮抗剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。合适的白三烯拮抗剂包括，例如，孟鲁斯特。
合适的抗炎剂包括皮质类固醇。可与式（I）的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的合适的皮质类固醇为那些口服和吸入式皮质类固醇及其具有抗炎活性的前药。实例包括：甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯（糠酸氟替卡松）、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-(2-氧-四氢-呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氰甲酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯、倍氯米松酯（例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯）、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯（例如糠酸莫米松）、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德（16α,17-[[(R)-环己基亚甲基]双(氧基)]-11β,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮）、丙酸布替可特、RPR-106541以及ST-126。优选的皮质类固醇包括：丙酸氟替卡松、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氰甲酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯。在一个实施方案中，皮质类固醇为6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯。
皮质类固醇的实例可包括在WO2002/088167、WO2002/100879、WO2002/12265、WO2002/12266、WO2005/005451、WO2005/005452、WO2006/072599和WO2006/072600中所述的那些。
具有糖皮质素激动作用非甾体类化合物（其对转录抑制具有高于对转录活化的选择性并且其可用于组合治疗）包括在以下专利中介绍的那些：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651和WO03/08277。另外的非甾体类化合物在：WO2006/000401、WO2006/000398和WO2006/015870中有介绍。
抗炎剂的实例包括非甾体类抗炎药（NSAID）。
NSAID的实例包括：色甘酸钠，奈多罗米钠、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂（例如，茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂）、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂（例如孟鲁司特）、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整合素拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂（例如腺苷2a激动剂）、细胞因子拮抗剂或细胞因子合成抑制剂或5-脂氧合酶抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了式（I）的化合物与磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂组合的用途，尤其是就适于吸入的制剂而言。可用于本发明的这个方面的PDE4特异性抑制剂可以是已知会抑制PDE4酶的任何化合物，或其被发现可充当PDE4抑制剂并且仅为PDE4抑制剂，而非会抑制PDE家族其它成员（如PDE3和PDE5）以及PDE4的化合物。
化合物包括：顺-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己基-1-甲酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己基-1-酮和顺-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己基-1-醇]。以及顺-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]环己基-1-甲酸（也称为西洛司特）及其盐、酯、前药或物理形式，其在于1996年9月3日授权的美国专利5,552,438中有述；此专利及其所公开的化合物以引用的方式全部并入本文中。
其它化合物包括：来自Elbion的AWD-12-281（Hofgen,N.等人.15thEFMCIntSympMedChem(Sept6-10,Edinburgh)1998,AbstP.98;CASreferenceNo.247584020-9）；定名为NCS-613（INSERM）的9-苄基腺嘌呤衍生物；来自Chiroscience和Schering-Plough的D-4418；标示为CI-1018（PD-168787）并属于Pfizer的苯二氮类PDE4抑制剂；由KyowaHakko在WO99/16766中公开的苯并二噁茂衍生物；来自KyowaHakko的K-34；来自Napp的V-11294A（Landells,L.J.等人.EurRespJ[AnnuCongEurRespSoc(Sept19-23,Geneva)1998]1998,12(Suppl.28):AbstP2393）；罗氟司特（CAS参考号162401-32-3）和来自Byk-Gulden的二氮杂萘酮（pthalazinone）（WO99/47505，其公开内容以引用方式并入本文）；普马芬群，(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1,6]萘啶-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺，其为混合的PDE3/PDE4抑制剂，已由Byk-Gulden（现Altana）制备并公布；Almirall-Prodesfarma正在开发的阿罗茶碱；来自Vernalis的VM554/UM565；或T-440（TanabeSeiyaku;Fuji,K.等人.JPharmacolExpTher,1998,284(1):162）和T2585。
另外的化合物在已公布的国际专利申请WO04/024728（GlaxoGroupLtd）、WO04/056823（GlaxoGroupLtd）和WO04/103998（GlaxoGroupLtd）中有所公开（例如其中公开的实施例399或544）。另外的化合物还在WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353和WO2005/090354（均以GlaxoGroupLimited的名义）中有所公开。
抗胆碱能剂的实例为充当毒蕈碱受体拮抗剂的那些化合物，特别是作为M1或M3受体拮抗剂、M1/M3或M2/M3受体双重拮抗剂或M1/M2/M3受体泛拮抗剂的那些化合物。通过吸入施用的示例性化合物包括：异丙托品（例如，以溴化物的形式，CAS22254-24-6，以Atrovent为名进行销售）、氧托品（例如，以溴化物的形式，CAS30286-75-0）和噻托品（例如，以溴化物的形式，CAS136310-93-5，以Spiriva为名进行销售）。还值得关注的有瑞伐托酯（例如，以氢溴酸盐的形式，CAS262586-79-8）和在WO01/04118中公开的LAS-34273。用于口服的示例性化合物包括：哌仑西平（CAS28797-61-7）、达非那新（CAS133099-04-4或氢溴酸盐形式的CAS133099-07-7，以Enablex为名进行销售）、奥昔布宁（CAS5633-20-5，以Ditropan为名进行销售）、特罗地林（CAS15793-40-5）、托特罗定（CAS124937-51-5或酒石酸盐形式的CAS124937-52-6，以Detrol为名进行销售）、奥替（例如，以溴化物的形式，CAS26095-59-0，以Spasmomen为名进行销售）、曲司氯铵（CAS10405-02-4）和索利那新（CAS242478-37-1或琥珀酸盐形式的CAS242478-38-2，也称为YM-905，并以Vesicare为名进行销售）。
另外的化合物在WO2005/037280、WO2005/046586和WO2005/104745中有公开，且以引用方式并入本文中。本发明的组合包括但不限于：
(3-内)-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷碘化物；
(3-内)-3-(2-氰基-2,2-二苯乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；和
(1R,5S)-3-(2-氰基-2,2-二苯乙基)-8-甲基-8-{2-[(苯甲基)氧基]乙基}-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物。
其它抗胆碱能剂包括在美国专利申请60/487981中所公开的化合物，包括，例如：
(3-内)-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2,2-二苯乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2,2-二苯乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸盐；
(3-内)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；和/或
(3-内)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物。
另外的抗胆碱能剂包括在美国专利申请60/511009中所公开的化合物，包括，例如：
(内)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈；
(内)-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷溴化物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙-1-醇；
N-苄基-3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺；
(内)-3-(2-氨甲酰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
1-苄基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
1-乙基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙酰胺；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；
[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-甲基磺酰胺；和/或
(内)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷溴化物。
另外的化合物包括：
(内)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(内)-3-(2-氨甲酰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷碘化物；和/或
(内)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷溴化物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与H1拮抗剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。H1拮抗剂的实例包括但不限于：氨来占诺、阿司咪唑、阿扎他啶、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪、扑尔敏、克立马丁、苯甲嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、地洛他定（descarboethoxyloratadine）、多西拉敏、二甲吡茚、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺拉斯汀、氯苯甲嗪、诺司咪唑、奥洛他定、匹库马特、美吡拉敏、普鲁米近、特非那定、曲比那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶，特别是西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪和非索非那定。在另外的实施方案中，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与H3拮抗剂（和／或反向激动剂）的组合。H3拮抗剂的实例包括，例如，在WO2004/035556和WO2006/045416中所公开的那些化合物。可与本发明的化合物联合使用的其它组胺受体拮抗剂包括H4受体拮抗剂（和/或反向激动剂），例如，在Jablonowski等人，J.Med.Chem.46:3957-3960(2003)中所公开的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与抗感染剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。抗感染剂可以是抗生素、抗病毒素或抗真菌素。合适的抗生素的实例可包括阿莫西林/克拉维、氟氯西林、头孢氨苄、头孢克肟、红霉素、环丙沙星和妥布霉素。合适的抗病毒素的实例可包括奥司他韦、扎那米韦和利巴韦林。合适的抗真菌素的实例可包括氟康唑和伊曲康唑。
在一个实施方案中，可通过吸入施用包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与抗感染剂的组合，用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。特别适于吸入的抗感染剂的实例包括可被吸入或喷雾的那些，例如，抗生素（如妥布霉素或环丙沙星）和抗病毒素（如扎那米韦或利巴韦林）。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与抗感染剂的组合，所述抗感染剂具有与所述式（I）的化合物一致的作用持续时间。如本文中所用，所谓术语“一致的作用持续时间”是指该作用持续时间使得可以同时施用两种化合物来治疗特定的患者，例如，可以每天将它们施用相同次数，如每日一次或2、3、4或8次。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与PDE4抑制剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与β2-肾上腺素能受体激动剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与白三烯拮抗剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与皮质类固醇的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与非甾体类GR激动剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与抗胆碱能剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与抗组胺药的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与PDE4抑制剂和β2-肾上腺素能受体激动剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与抗胆碱能剂和PDE-4抑制剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与抗感染剂的组合，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
可以方便地将以上提到的组合以药物组合物的形式提供并使用，因此包含如上所定义的组合以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表了本发明的另外的方面。
此类组合的各个化合物可在单独的或组合的药物制剂中依序或同时施用。在一个实施方案中，各个化合物将在组合的药物制剂中同时施用。本领域技术人员将容易认识到已知治疗剂的合理剂量。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与另一种治疗活性剂的组合的药物组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与PDE4抑制剂的组合的药物组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与β2-肾上腺素能受体激动剂的组合的药物组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与白三烯拮抗剂的组合的药物组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与皮质类固醇的组合的药物组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与非甾体类GR激动剂的组合的药物组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与抗胆碱能剂的组合的药物组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与抗组胺药的组合的药物组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与PDE4抑制剂和β2-肾上腺素能受体激动剂的组合的药物组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与抗胆碱能剂和PDE4抑制剂的组合的药物组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
因此，在另外的方面，本发明提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与抗感染剂的组合的药物组合物，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
实施例
实施例1：
6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H- 吲唑盐酸盐用于治疗肺炎链球菌
向10-12周龄的无菌C57BL/6雄性和雌性小鼠经鼻腔内施用0.2%Tween-80/生理盐水媒介物或在相同媒介物中的0.2mg/kg微粉化的6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑盐酸盐。于麻醉状态下（使用3%异氟烷诱导并用2%异氟烷维持），在11天内每日两次进行化合物给药。在第2天初始并于施用了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑盐酸盐或媒介物的一小时后，如上使用异氟烷将小鼠麻醉，并用1×107CFU的肺炎链球菌菌株TIGR4经鼻腔内将其感染。如前所述获得并制备肺炎链球菌（参见，例如，Infect.Immun.Dec2011;79(12):4965–4976），并于50μlPBS/小鼠的接种物中使用。每日三次监测小鼠并使用限定的死亡率端值进行评估，并从中剔除掉表现出三种或以上HomeOfficeProjectLicencePPL70/7661中所述的限制性临床征象的小鼠。
图1（包括图1A和1B）证明，在被肺炎链球菌感染的小鼠中，相比媒介物对照，6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑盐酸盐减少了限定的死亡率端值并改变了肺部基因表达。
图1A示出了使用化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑盐酸盐（白色圆圈）和媒介物（黑色圆圈）治疗的被肺炎链球菌感染的小鼠基于限定的死亡率端值（n=60）的存活百分比，采用了Mantel-Cox检验（**p<0.005）和中位存活进行分析。
图1B是AffymetrixGeneChip热图，其描绘了在被肺炎链球菌感染后的各个时间点上（n=6），相比媒介物对照，在使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑盐酸盐治疗的小鼠的肺部被显著改变的基因（最少有1.5倍的变化；p<0.05）。如图例中所标示的，每条带对应单个探针而强度表示倍数变化。

Claims (15)

1.式（I）的化合物
(I)
其中
R1为
，且
R2为
；或
R1为
，且
R2为
；
或其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
2.根据权利要求1所使用的化合物，所述化合物为：
6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1使用的化合物，所述化合物为：
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或权利要求2使用的化合物，所述化合物为6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑半琥珀酸盐。
5.根据权利要求1或权利要求3使用的化合物，所述化合物为N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺。
6.根据权利要求1至5中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染是治疗或预防呼吸道感染的加剧。
7.根据权利要求1至6中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸的置换。
8.根据权利要求1至7中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PI3Kδ突变导致PI3Kδ蛋白质的催化功能结构域内部的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸的置换。
9.根据权利要求1至8中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PI3Kδ突变为激活突变。
10.如权利要求1至5中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
11.在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全有效量的如权利要求1至5中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至5中任一项定义的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：
a)测定患者样品，
b)确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及
c)如果其具有PI3Kδ突变，向患者施用治疗有效量的如权利要求1至5中任一项所定义的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1至5中任一项定义的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
14.如权利要求1至5中任一项定义的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。
15.对使用如权利要求1至5中任一项定义的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的治疗进行评价的方法，包括：
a)获得患者样品，
b)测试PI3Kδ突变，以及
c)如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用如权利要求1至5中任一项所定义的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的治疗。
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