ES2714721T3 - Sal bromhidrato de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-((3s)-3-piperidinillsulfonil)fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea - Google Patents

Sal bromhidrato de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-((3s)-3-piperidinillsulfonil)fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea Download PDF

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Abstract

Un compuesto que es un hemihidrato de la sal bromhidrato de N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3- piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea.

Description

DESCRIPCION
Sal bromhidrato de N-(4-doro-2-hidroxi-3-((3s)-3-piperidinillsulfonil)fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una nueva sal bromhidrato de N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea, a composiciones, combinaciones y medicamentos que contienen dichos compuestos y a procedimientos para su preparacion. La invencion se refiere tambien a dichos compuestos, combinaciones, composiciones y medicamentos para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que esta indicado un antagonista de CXCR2.
Antecedentes de la invencion
CXCR2 es un receptor acoplado a protema G bien caracterizado para una serie de quimiocinas que comparten el motivo Glu-Leu-Arg (ELR), que incluye interleucina-8 (IL-8, CXCL8) y oncogen regulado por crecimiento alfa, beta y gamma, ( GROa,p,Y o CXCL1,2,3) que se sabe que estan implicados en el reclutamiento de neutrofilos a un sitio de lesion [Reutershan, J. (2006) Drug News Perspect 19:615-623]. CXCR2 se expresa principalmente en neutrofilos (PMN), pero puede expresarse tambien en otros leucocitos, como los monocitos. Se ha demostrado que el antagonismo de CXCR2 es eficaz para bloquear el reclutamiento de PMN al pulmon en respuesta a estfmulos tales como LPS, humo de cigarrillo o exposicion a ozono, tanto de manera preclmica como en humanos [Thatcher TH (2005) Am Jour Phys Lung Cell Mol Phys 289:L322-L328; Reutershan J (2006) J Clin Invest 116:695-702]. Holz 0, Khalilieh S, Ludwig-Sengpiel A, Watz H, Stryszak P, Soni P, Tsai M, Sadeh J, Magnussen H. SCH527123, un nuevo antagonista de CXCR2, inhibe la neutrofilia inducida por ozono en sujetos sanos. Eur Respir J 2010; 35:564­ 570 Lazaar AL, Sweeney LE, MacDonald AJ, Alexis NE, Chen C, Tal-Singer R. SB-656933, un nuevo antagonista selectivo de CXCR2, inhibe la activacion de neutrofilos ex vivo y la inflamacion de las vfas respiratorias inducida por ozono en humanos. Br. J. Clin. Pharmacol. 72:282-293 (2011) El antagonismo selectivo de la interaccion entre CXCR2 y sus diversos ligandos de quimiocinas proporciona una estrategia potencial para reducir la inflamacion subyacente que contribuye a la progresion de multiples enfermedades [Chapman RW, Phillipsa JE, Hipkina RW, Currana AK, Lundella D y Fine JS. Antagonistas de CXCR2 para el tratamiento de la enfermedad pulmonar.
Pharmacol. Ther. 2009; 121(1): 55-68. Como se ha demostrado en estudios preliminares en pacientes con enfermedades respiratorias (Nair P, Gaga M, Zervas E, Alagha K, Hargreave FE, O'Byrne PM, Stryszak P, Gann L, Sadeh J, Chanez P; Study Investigators. Safety and efficacy of a CXCR2 antagonist in patients with severe asthma and sputum neutrophils: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Clin Exp Allergy 2012; 42:1097-2103) Rennard SI, Dale DC, Donohure JF, Kanniess F, Magnussen H, Sutherland ER, Watz H, Lu S, Stryszak P, Rosenberg E, Staudinger H. CXCR2 antagonist MK-7123 - a phase 2 proof-of-concept trial for chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:A6071.
Las quimiocinas CXC que poseen el motivo ELR (por ejemplo, CXCL1/GROa, CXCL8/IL-8) son importantes en el reclutamiento de celulas inflamatorias que median en la patologfa en multiples configuraciones organicas. La patologfa esta relacionada, por ejemplo, con enzimas hidroltticas y especies de oxfgeno reactivas liberadas inapropiadamente desde neutrofilos activados. Por otra parte, durante la mayona de las infecciones bacterianas, esta respuesta de quimiocinas representa una primera lmea de defensa cntica, pero incluso aqrn, las respuestas de quimiocinas ELR+ CXC pueden exacerbar la patologfa a traves de sus capacidades para activar celulas inflamatorias que muestran los receptores CXCR1 y CXCR2. A pesar de la importancia cntica de estas respuestas de quimiocinas en muchos entornos, las respuestas de celulas inflamatorias son suficientemente daninas para que la identificacion de herramientas terapeuticas para bloquear las quimiocinas ELR+ sea de interes.
Las quimiocinas ELR atraen qmmicamente y activan las celulas inflamatorias a traves de sus receptores CXCR1 y CXCR2. El CXCR1 es espedfico para CXCL8 y CXCL6, mientras que el CXCR2 se une a CXCL8 con alta afinidad, pero se une tambien a CXCL1, CXCL5 y CXCL6 con afinidades algo inferiores. La senalizacion CXCL8 en lmeas celulares transfectadas con CXCR1 o CXCR2 humano induce respuestas quimiotacticas equipotentes. Los cambios en Ca++ sin neutrofilos citosolicos y la desgranulacion celular en respuesta a CXCL8 estan tambien mediados por ambos receptores, pero el estallido respiratorio y la activacion de la fosfolipasa D dependen, segun se ha informado, exclusivamente de CXCR1. Por otra parte, se ha informado de que un antagonista no peptfdico de CXCR2, pero no CXCR1, antagoniza la quimiotaxis de neutrofilos mediada por CXCL8, pero no la activacion celular. Finalmente, hay abundante evidencia de que las quimiocinas se expresan mas frecuentemente de manera redundante durante las respuestas inflamatorias.
El documento WO 2007/124424 divulga compuestos utiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por IL-8, incluyendo el compuesto N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea, y el enantiomero N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea. Sigue habiendo una necesidad de tratamiento, en este campo, para compuestos que son capaces de antagonizar CXCR2.
Sumario de la invencion
En un aspecto, se proporciona una nueva sal bromhidrato de N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea, particularmente la sal bromhidrato del enantiomero N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea (el presente compuesto).
En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona el presente compuesto para su uso en terapia, en particular en el tratamiento de una enfermedad o afeccion para la cual esta indicado un antagonista de CXCR2. En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende el presente compuesto y uno o mas de los vehnculos, diluyentes y excipientes farmaceuticamente aceptables.
Se divulga tambien un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion para la cual esta indicado un antagonista de CXCR2 que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del presente compuesto.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona el uso del presente compuesto en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion para la cual esta indicado un antagonista de CXCR2.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende el presente compuesto y al menos un agente terapeutico adicional.
En un aspecto adicional, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende el presente compuesto y al menos un agente terapeutico adicional y uno o mas vehnculos, diluyentes y excipientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende el presente compuesto y al menos un agente terapeutico adicional para su uso en terapia, particularmente para el tratamiento de una enfermedad o una afeccion para la cual esta indicado un antagonista de CXCR2.
Se divulga tambien un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion para la cual esta indicado un antagonista de CXCR2, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de una combinacion que comprende el presente compuesto y al menos un agente terapeutico adicional.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de una combinacion que comprende el presente compuesto y al menos un agente terapeutico adicional en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion para la cual esta indicado un antagonista de CXCR2.
Se divulga tambien un procedimiento de inhibicion de la union de IL 8 a sus receptores en un mairnfero, particularmente un ser humano, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del presente compuesto.
Lista de figuras
Figura 1: la sal de HBr presenta una tasa de disolucion mejorada sin gelificacion a pH gastrico bajo Figura 2: la sal de HBr proporciona la tasa de disolucion mas elevada a un pH gastrico elevado.
Descripcion detallada de la invencion
Se ha encontrado que la sal bromhidrato presenta ventajas sobre la base libre que la hacen particularmente adecuada para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales esta indicado un antagonista de CXCR2, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
Espedficamente, la sal bromhidrato demuestra perfiles de solubilidad y de disolucion mejoradas a un pH mas alto en comparacion con la base libre. Muchos pacientes con EPOC toman tambien inhibidores de la bomba de protones y, de esta manera, pueden tener un pH gastrico mas alto que la media. Dichos pacientes no recibinan la misma exposicion a la base libre que los pacientes sanos y, por lo tanto, la solubilidad y la disolucion aumentadas de la sal bromhidrato aumenta la exposicion en dichos pacientes.
Como se usa en la presente memoria, la expresion "cantidad efectiva" significa aquella cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que esta siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o un medico. Ademas, la expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no haya recibido dicha cantidad, resulte en un tratamiento, una curacion, una prevencion mejorados o en una mejora de una enfermedad, un trastorno o un efecto secundario mejorados, o en una disminucion de la tasa de avance de una enfermedad o un trastorno. La expresion incluye tambien dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la funcion fisiologica normal.
Como se usa en la presente memoria, la expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificacion que, dentro del alcance del buen juicio medico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad ni irritacion excesivas, ni ningun otro problema o complicacion, proporcional a una relacion riesgo/beneficio razonable.
El presente compuesto puede existir en las formas solvatada y no solvatada. Tal como se usa en la presente memoria, el termino "solvato" se refiere a un complejo de estequiometna variable formado por un soluto (en la presente invencion, un compuesto de formula (I) o una sal) y un disolvente. Dichos disolventes para el proposito de la invencion pueden no interferir con la actividad biologica del soluto. El experto en la materia apreciara que pueden formarse solvatos farmaceuticamente aceptables para compuestos cristalinos en los que las moleculas de disolvente se incorporan a la red cristalina durante la cristalizacion. Las moleculas de disolvente incorporadas pueden ser moleculas de agua o moleculas no acuosas, tales como moleculas de etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina y de acetato de etilo. La red cristalina con moleculas de agua incorporadas se denomina tfpicamente "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiometricos, asf como composiciones que contienen cantidades variables de agua. En una realizacion, el presente compuesto es un hemihidrato.
El presente compuesto puede tener la capacidad de cristalizar en mas de una forma, una caractenstica que se conoce como polimorfismo, y se entiende que dichas formas polimorficas ("polimorfos") estan comprendidas dentro del alcance de la invencion. Generalmente, el polimorfismo puede ocurrir como respuesta a cambios en la temperatura o en la presion, o en ambos, y puede resultar tambien de variaciones en el procedimiento de cristalizacion. Los polimorfos pueden distinguirse por varias caractensticas ffsicas conocidas en la tecnica, tales como patrones de difraccion de rayos X, la solubilidad y el punto de fusion.
Aunque es posible que, para su uso en terapia, el presente compuesto pueda administrarse como producto qrnmico en bruto, es posible presentar el ingrediente activo como una composicion farmaceutica. Por consiguiente, la invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas que comprenden el presente compuesto y uno o mas vehfculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. El vehfculo, diluyente o excipiente o vehfculos, diluyentes o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composicion y no ser perjudiciales para el receptor de la misma. Segun otro aspecto de la invencion, se proporciona tambien un procedimiento de preparacion de una composicion farmaceutica que incluye el agente, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, con uno o mas vehfculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. La composicion farmaceutica puede ser para su uso en el tratamiento y/o en la profilaxis de cualquiera de las afecciones descritas en la presente memoria.
Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificacion unitaria preferentes son aquellas que contienen una dosis o sub dosis diaria, o una fraccion apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Por lo tanto, dichas dosis unitarias pueden administrarse una o mas de una vez al dfa. Dichas composiciones farmaceuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica farmaceutica.
Las composiciones farmaceuticas pueden adaptarse para la administracion por medio de cualquier via apropiada, por ejemplo, por via oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, inhalada, intranasal, topica (incluyendo bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la tecnica de la farmacia, por ejemplo, asociando el ingrediente activo con el vehfculo o excipiente o los vehfculos o excipientes.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles; o emulsiones lfquidas aceite-en-agua o emulsiones lfquidas agua-en-aceite. Por ejemplo, para la administracion oral en forma de comprimido o capsula, el componente de farmaco activo puede combinarse con un vehfculo oral, inerte, no toxico, farmaceuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua, etc. Los polvos se preparan reduciendo el compuesto a un tamano fino adecuado y mezclando con un vehnculo farmaceutico preparado de manera similar, tal como un carbohidrato comestible, tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Puede haber presentes tambien agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las capsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo, tal como se ha descrito anteriormente, y rellenando las vainas de gelatina formadas. Pueden anadirse agentes deslizantes y lubricantes, tales como sflice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol solido a la mezcla en polvo antes de la operacion de llenado. Puede anadirse tambien un agente disgregante o solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la capsula.
Ademas, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse tambien en la mezcla agentes aglutinantes, deslizantes, lubricantes, agentes edulcorantes, sabores, agentes desintegrantes y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o pre-presionando, anadiendo un lubricante y un desintegrante y presionando los comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, triturado adecuadamente, con un diluyente o base tal como se ha descrito anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un aliginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de solucion tal como parafina, un acelerador de resorcion tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion tal como bentonita, caolm o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciendo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidon, mudlago de acadia o soluciones de materiales celulosicos o polimericos y forzando a traves de una pantalla o tamiz. Como una alternativa a la granulacion, la mezcla de polvo puede ser pasada a traves de la maquina de formacion de comprimidos y el resultado son barras formadas imperfectamente fracturadas en granulos. Los granulos pueden lubricarse para prevenir que se peguen a las matrices formadoras de comprimidos mediante la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. A continuacion, la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invencion pueden combinarse tambien con un vehfculo inerte que fluye libremente y pueden comprimirse en comprimidos directamente sin pasar a traves de las etapas de granulacion o de aplicacion de presion previa. Puede proporcionarse un revestimiento protector transparente u opaco que consiste en una capa sellante de laca, un revestimiento de azucar o material polimerico y un revestimiento pulido de cera. Pueden anadirse colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosis unitarias.
Como se usa en la presente memoria, el presente compuesto incluye todos los solvatos, complejos, polimorfos, derivados radiomarcados, de la sal bromhidrato de N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires pueden prepararse en una forma de dosis unitaria, de manera que una cantidad determinada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solucion acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehfculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehfculo no toxico. Pueden anadirse tambien solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoesteanlicos etoxilados y eteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, etc.
Cuando sea apropiado, las composiciones de dosificacion unitaria para la administracion oral pueden ser microencapsuladas. La composicion puede prepararse tambien para prolongar o mantener la liberacion, por ejemplo, revistiendo o incorporando material particulado en polfmeros, cera o similares.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse tambien en forma de sistemas de administracion de liposomas, tales como pequenas vesfculas unilamelares, grandes vesfculas unilamelares y vesfculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolfpidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden presentarse como parches discretos destinados a permanecer en contacto mtimo con la epidermis del receptor durante un penodo de tiempo prolongado.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones se aplican preferentemente como una pomada o crema topica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base de pomada parafmica o miscible en agua. De manera alternativa, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite-en-agua o una base de agua-en-aceite. Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion topica al ojo incluyen gotas oculares, en las que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehuculo adecuado, especialmente un disolvente acuoso. Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion topica en la boca incluyen pastillas para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas.
Las formas de dosificacion para administracion nasal o inhalada pueden formularse de manera conveniente como aerosoles, soluciones, gotas en suspensiones, geles o polvos secos.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion parental incluyen soluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que convierten la composicion en isotonica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitarias o de dosis multiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelacion (liofilizado) que requiere solo la adicion del vehuculo lfquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporaneas pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Debena entenderse que, ademas de los ingredientes particularmente indicados anteriormente, las composiciones pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, los adecuados para la administracion oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Una cantidad terapeuticamente eficaz del presente compuesto dependera de una serie de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del sujeto, la afeccion precisa que requiere el tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y la via de administracion, y en ultima instancia, quedara a discrecion del medico o veterinario encargado. En particular, el sujeto a tratar es un mairnfero, particularmente un ser humano.
El agente puede administrarse en una dosis diaria. Esta cantidad puede administrarse en una sola dosis por dfa o en un numero (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) de sub-dosis por dfa, de manera que la dosis diaria total sea la misma.
Para todos los procedimientos de uso divulgados en la presente memoria para el compuesto de la invencion, el regimen de dosificacion oral diaria sera preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion parenteral diaria sera de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion topica diaria sera preferentemente de 0,1 mg a 150 mg, administrado de una a cuatro, preferentemente dos o tres veces al dfa. El regimen de dosificacion por inhalacion diaria sera preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por dfa. Una persona experta en la tecnica tambien reconocera que la cantidad y la separacion optimas de las dosis individuales de un compuesto de la invencion vendaran determinadas por la naturaleza y la extension de la afeccion que esta siendo tratada, la forma, la ruta y el sitio de administracion. y el paciente en particular que esta siendo tratado, y que dichos optimos pueden determinarse mediante tecnicas convencionales. Una persona experta en la tecnica apreciara tambien que el curso optimo de tratamiento, es decir, el numero de dosis de un compuesto de la invencion administrado por dfa durante un numero definido de dfas, puede determinarse por las personas expertas en la tecnica usando ensayos de determinacion de cursos de tratamiento convencionales. Todo lo indicado anteriormente se refiere a cantidades de la base libre.
El presente compuesto es util en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento profilactico o terapeutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano u otro mamffero, para el cual esta indicado un antagonista de CXCR2.
Se divulga tambien un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afeccion para la cual esta indicado un antagonista de CXCR2 y cuyo procedimiento comprende administrar una cantidad eficaz del presente compuesto.
Hay muchos estados de enfermedad en los que se indica un antagonista de CXCR2. Las enfermedades mediadas por quimiocinas incluyen psoriasis, dermatitis atopica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, smdrome de distres o dificultad respiratoria en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, accidente cerebrovascular, shock septico, shock endotoxico, sepsis gram negativa, smdrome de shock toxico, lesion por reperfusion ca^aca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reaccion de injerto contra huesped, enfermedad de Alzheimer, rechazo de aloinjerto, malaria, restinosis, angiogenesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis, enfermedades virales tales como el rinovirus o la liberacion no deseada de celulas madre hematopoyeticas. En particular, el compuesto de la presente invencion es util en el tratamiento del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica y el smdrome de distres respiratorio en adultos. Preferentemente, el presente compuesto es util para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
Las enfermedades de la presente invencion se caracterizan principalmente por infiltracion masiva de neutrofilos, infiltracion de celulas T o crecimiento neovascular, y estan asociadas con una mayor produccion de IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 o ENA-78, que es responsable de la quimiotaxis de los neutrofilos en el sitio inflamatorio o del crecimiento direccional de las celulas endoteliales. En contraste con otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF e IL-6), IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 o ENA-78 tienen la propiedad unica de promover la quimiotaxis de los neutrofilos, la liberacion de enzimas incluyendo, pero sin limitarse a, la liberacion de elastasa, asf como a la produccion y activacion de superóxido. Las a-quimiocinas, pero particularmente, GROa, GROp, GROy, NAP-2 o ENA-78, que trabajan a traves del receptor de IL-8 de tipo I o II, pueden promover la neovascularizacion de tumores promoviendo el crecimiento direccional de las celulas endoteliales. Por lo tanto, la inhibicion de la quimiotaxis o la activacion inducidas por IL-8 conducina a una reduccion directa en la infiltracion de neutrofilos. La evidencia reciente implica tambien el papel de las quimiocinas en el tratamiento de las infecciones por VIH, Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) y Koup et al., Nature 381, pp. 30667 (1996).
La evidencia presente indica tambien el uso de inhibidores de IL-8 en el tratamiento de la aterosclerosis. La primera referencia, Boisvert et al., 1. Clin. Invest, 1998, 101:353-363 muestra, a traves de un trasplante de medula osea, que la ausencia de receptores de IL-8 en las celulas madre (y, por lo tanto, en monocitos/macrofagos) conduce a una reduccion en el desarrollo de placas ateroscleroticas en ratones con deficiencia de receptores de LDL.
La presente invencion proporciona tambien un medio para tratar lesiones del SNC. Dicho tratamiento se proporciona en un entorno o contexto agudo, asf como para la prevencion de lesiones en aquellos individuos considerados como susceptibles a las lesiones. Las lesiones del SNC, tal como se definen en la presente memoria, incluyen traumatismos craneales tanto abiertos como penetrantes, tales como por cirugfa, o una lesion traumatica craneal cerrada, tal como por una lesion en la region de la cabeza. Se incluye tambien dentro de esta definicion el accidente cerebrovascular isquemico, particularmente en el area del cerebro. El accidente cerebrovascular isquemico puede definirse como un trastorno neurologico focal resultante de un suministro de sangre insuficiente a un area particular del cerebro, normalmente como consecuencia de una embolia, trombos o un cierre ateromatoso local del vaso sangumeo. El papel de las citoquinas inflamatorias en esta area ha ido emergiendo y la presente invencion proporciona medios para el tratamiento potencial de estas lesiones. Se ha dispuesto de relativamente pocos tratamientos para una lesion aguda tal como estas.
TNF-a es una citoquina con acciones proinflamatorias, incluyendo la expresion de moleculas de adhesion de leucocitos endoteliales. Los leucocitos se infiltran en las lesiones cerebrales isquemicas y, por lo tanto, los compuestos que inhiben o disminuyen los niveles de TNF senan utiles para el tratamiento de la lesion cerebral isquemica. Vease Liu et al., Stroke, vol. 25., No. 7, pp. 1481-88 (1994) cuya divulgacion se incorpora a la presente memoria por referencia.
Los modelos de lesiones craneales cerradas y el tratamiento con agentes 5-LOICO mixtos se describe en Shohami et al., 1. de Vaisc & Physiology and Pharmacology, vol. 3, No.2, pp. 99-107 (1992). Se encontro que el tratamiento que reduce la formacion de edemas mejora el resultado funcional en los animales tratados.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "citoquina" se refiere a cualquier polipeptido secretado que afecta a las funciones de las celulas y es una molecula que modula las interacciones entre las celulas en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyetica. Una citoquina incluye, pero no se limita a, monocinas y linfocinas, independientemente de que celulas las producen. Por ejemplo, generalmente se hace referencia a una monocina como producida y secretada por una celula mononuclear, tal como un macrofago y/o un monocito. Sin embargo, muchas otras celulas producen tambien monocinas, como las celulas asesinas naturales, fibroblastos, basofilos, neutrofilos, celulas endoteliales, astrocitos cerebrales, celulas estromales de la medula osea, queratinocitos epiderales y linfocitos B.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en combinacion con o pueden incluir uno o mas agentes terapeuticos diferentes y pueden administrate secuencial o simultaneamente por cualquier v^a conveniente en composiciones farmaceuticas separadas o combinadas.
De esta manera, la invencion incluye en un aspecto adicional una combinacion que comprende el presente compuesto junto con al menos otro agente terapeuticamente activo.
Las cantidades del compuesto o de los compuestos de la invencion y del otro agente o de los otros agentes farmaceuticamente activos y los tiempos de administracion relativos se seleccionaran con el fin de conseguir el efecto terapeutico combinado deseado.
Los compuestos de la presente invencion y otros agentes terapeuticos pueden emplearse en combinacion mediante administracion simultanea en una composicion farmaceutica unitaria que incluye ambos compuestos. De manera alternativa, la combinacion puede administrarse por separado en composiciones farmaceuticas separadas, cada una de las cuales incluye uno de los compuestos de una manera secuencial en la que, por ejemplo, el compuesto de la invencion se administra primero y el otro segundo y viceversa. Dicha administracion secuencial puede ser cercana en el tiempo (por ejemplo, simultaneamente) o separada en el tiempo. Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por via topica y el otro compuesto puede administrarse por via oral.
Las combinaciones pueden presentarse como un kit de combinacion. Por la expresion "kit de combinacion" o "kit de partes", tal como se usa en la presente memoria, se entiende la composicion o las composiciones farmaceuticas que se usan para administrar la combinacion la invencion. Cuando am sbeogsún compuestos se administran simultaneamente, el kit de combinacion puede contener ambos compuestos en una unica composicion farmaceutica, tal como un comprimido, o en composiciones farmaceuticas separadas. Cuando los compuestos no se administran simultaneamente, el kit de combinacion contendra cada compuesto en composiciones farmaceuticas separadas en un solo paquete o en composiciones farmaceuticas separadas en paquetes separados.
El kit de combinacion puede proporcionarse tambien con instrucciones, tales como las instrucciones de dosis y de administracion. Dichas instrucciones de dosis y de administracion pueden ser del tipo que son proporcionadas a un medico, por ejemplo, mediante una etiqueta del producto farmaceutico, o pueden ser del tipo que son proporcionadas por un medico, tales como las instrucciones a un paciente.
Cuando la combinacion se administra por separado de una manera secuencial en la que uno se administra primero y el otro segundo o viceversa, dicha administracion secuencial puede ser cercana en el tiempo o separada en el tiempo. Por ejemplo, la administracion del otro agente varios minutos a varias docenas de minutos despues de la administracion del primer agente, y la administracion del otro agente de varias horas a varios dfas despues de la administracion del primer agente, en el que el lapso de tiempo no esta limitado, por ejemplo, un agente puede administrarse una vez al dfa, y el otro agente puede administrarse 2 o 3 veces al dfa, o un agente puede administrarse una vez a la semana, y el otro agente puede administrarse una vez al dfa, etc.
Sera evidente para una persona experta en la materia que, cuando sea apropiado, los otros ingredientes terapeuticos pueden usarse en forma de sales, por ejemplo, como sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adicion de acidos o profarmacos, o como esteres, por ejemplo, esteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo, hidratos, para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las caractensticas ffsicas, tales como la solubilidad, del ingrediente terapeutico. Sera evidente tambien que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapeuticos pueden usarse en forma opticamente pura.
Cuando se combinan en la misma composicion, se apreciara que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sf y con los otros componentes de la composicion y pueden formularse para la administracion. Cuando se formulan por separado, pueden proporcionarse en cualquier composicion conveniente, de manera conveniente, de una manera tal como se conoce para dichos compuestos en la tecnica.
Cuando el compuesto de la invencion se usa en combinacion con un segundo agente terapeutico activo contra la misma enfermedad, afeccion o trastorno, la dosis de cada compuesto puede diferir de la dosis cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas seran apreciadas facilmente por las personas expertas en la materia. El presente compuesto puede usarse en combinacion con uno o mas agentes diferentes que pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de enfermedades alergicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, por ejemplo; inmunoterapia con antfgeno, antihistammicos, corticosteroides (por ejemplo, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, diproprionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida), AINEs, moduladores de leucotrienos (por ejemplo, montelukast, zafirlukast, pranlukast) Inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa, inhibidores de IKK2, inhibidores de p38, inhibidores de Syk, inhibidores de elastasa, antagonistas de integrina beta-2, agonistas de adenosina a2a, antagonistas de quimiocinas tales como antagonistas de CCR3 o antagonistas de CCR4, inhibidores de liberacion de mediadores, tales como cromoglicato de sodio, inhibidores de la 5-lipoxigenasa (zyflo), antagonistas de DPI, antagonistas de DP2, inhibidores de pI3K delta, inhibidores de ITK, inhibidores de LP (lisofosfatfdicos) o inhibidores de FLAP (protema activadora de 5-lipoxigenasa) (por ejemplo, 3-(3-(tert-butiltio)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)bencil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de sodio), broncodilatadores (por ejemplo, agonistas beta-2, agonistas adrenergicos, agentes anticolinergicos, teofilina), metotrexato y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tal como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores, por ejemplo, etanercept y agentes similares; inmunoterapias no espedficas de antfgeno (por ejemplo, interferon u otras citoquinas/quimiocinas, moduladores de receptor de citoquinas/quimiocinas, agonistas o antagonistas de citoquinas, agonistas de TLR y agentes similares).
El presente compuesto puede prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica de la smtesis organica, tal como se expone en los Ejemplos espedficos descritos a continuacion. En todos los procedimientos, se entiende que pueden emplearse grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario segun los principios generales de la qmmica. Los grupos protectores se manipulan segun los procedimientos estandar de smtesis organica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1999) Protecting groups are manipulated in Organi Synthesis, 3a edicion, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la smtesis de compuestos usando procedimientos que son facilmente evidentes para las personas expertas en la tecnica. La seleccion de los procedimientos, asf como las condiciones de reaccion y el orden de su ejecucion deben ser consistentes con la preparacion de los compuestos de la invencion.
Parte experimental
Smtesis de la sal bromhidrato de N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea.
Figure imgf000009_0001
N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea (que puede prepararse tal como se describe en el documento WO2007/124424) se suspendio en IPA a 50±3°C antes de anadir HBr al 48% en peso en agua durante al menos 30 minutos y se lavo con agua. La mezcla de reaccion se envejecio a 50±3°C durante al menos 180 minutos antes de ser calentada a 75±3°C. La solucion resultante se aclaro en un recipiente limpio seguido de agua al 10% en peso en IPA a 75±3°C. La solucion resultante se enfrio a 40±3°C antes de ser sembrada con la sal bromhidrato, se suspendio en agua al 10% en peso en IPA que se habfa tratado con ultrasonidos durante al menos 2 minutos. A continuacion, la suspension resultante se envejecio a 40±3°C durante al menos 48 horas antes de ser enfriada a 0±3°C a 0,2°C por minuto. La suspension resultante se envejecio a continuacion a 0±3°C durante al menos 24 horas antes de que el solido se recogiera mediante filtracion y se lavara con 10% en peso de agua en IPA. La semilla se preparo anadiendo cHBr a una suspension del compuesto de base libre en IPA, que a continuacion se uso para sembrar lotes posteriores y mas grandes.
El producto se seco bajo vad o a 50±5°C. La sal de HBr es un hemihidrato.
Solubilidad
La solubilidad de la sal de HBr es mas alta que la base libre a pH mas altos y en fluidos intestinales simulados (veanse las tablas a continuacion). La solubilidad en los fluidos intestinales simulados se reduce con el tiempo, pero todavfa es mucho mas alta que la solubilidad de la base libre equivalente.
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0001
Disolucion
Perfiles de disolucion de la sal de HBr (50 mg como forma libre) en una capsula en comparacion con la base libre en fluido gastrico simulado a pH 1,6 y en tampon de citrato a pH 4. La sal de HBr es mejor. El mesilato parecio gelificarse y el HBr se considero superior tanto a la sal de mesilato como a la base libre. Veanse las Figuras 1 y 2.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es un hemihidrato de la sal bromhidrato de N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea
2. Compuesto según la reivindicaci 1ón para uso en terapia.
3. Compuesto según la reivindicació 1n o 2 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion en un ser humano para el que esta indicado un antagonista de CXCR2.
4. Compuesto para su uso la r seeivginúdnicacion 3, en el que la enfermedad o la afeccion es COPD.
5. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y uno o mas vehuculos, diluyentes y excipientes farmaceuticamente aceptables.
6. Combinacion que comprende un compuesto la reivind siecgaúcnion 1 y al menos un agente terapeutico adicional.
7. Combinacion segú lan reivindicac 6ió pnara su uso en terapia.
8. Combinacion segú lan reivindicaci 6ón o 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afeccion en un ser humano para la cual esta indicado un antagonista de CXCR2.
9. Combinacion para su uso la reiv siengdúicnacion 11, en la que la enfermedad o la afeccion es COPD.
10. Composicion farmaceutica que comprende una combinacion una cualquiera de las re siveignúdnicaciones 6-9 y uno o mas vehfculos, diluyentes y excipientes farmaceuticamente aceptables.
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