WO2018186775A1 - Соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила и фармацевтическая композиция - Google Patents

Соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
WO2018186775A1
WO2018186775A1 PCT/RU2018/050036 RU2018050036W WO2018186775A1 WO 2018186775 A1 WO2018186775 A1 WO 2018186775A1 RU 2018050036 W RU2018050036 W RU 2018050036W WO 2018186775 A1 WO2018186775 A1 WO 2018186775A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
amino
carbonyl
carbonitrile
methylpiperazin
Prior art date
Application number
PCT/RU2018/050036
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Павел Александрович АЛЕШУНИН
Елена Владимировна ЕВСТИГНЕЕВА
Ольга Викторовна КОПЫЛОВА
Original Assignee
Закрытое Акционерное Общество "Биокад"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое Акционерное Общество "Биокад" filed Critical Закрытое Акционерное Общество "Биокад"
Publication of WO2018186775A1 publication Critical patent/WO2018186775A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to salts 4 - ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazolin-6-carbonitrile, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising these salts, and the use of such salts or such compositions for the treatment of diseases or disorders.
  • CDK8 along with the closely related isoform CDK19, is an oncogenic kinase that regulates transcription (Xu, W. & L, JY (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith , M. D., Et al. (2010) CDK8: a positive regulator of transcription, Transcription. 1, 4-12; Firestein, R. & Hahn, WC
  • CDK8 takes the driver seat, Cancer Res 69, 7899-7901).
  • CDK8 does not play a role in the development of the cell cycle.
  • CDK8 gene knockout in embryonic stem cells leads to arrest of embryo development (Adler, AS, et al. (2012) CDK8 maintains tumor differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139) due to its important role in the phenotype of pluripotent stem cells (Firestein, R., et al.
  • CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551), but blocking CDK8 does not inhibit normal cell growth (Adler, AS , et al. (2012) CDK8 maintains tumor differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139, Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macro H2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8 , Nature 468, 1105-1109).
  • the role of CDK8 in cancer is associated with its unique function as a regulator of several transcription factors involved in carcinogenesis (Xu, W. & L, J. Y.
  • CDK8 has been found to play a role in melanoma (Firestein, R., et al. (2010) CDK8 expression in 470 colorectal cancers in relation to beta-catenin activation, other molecular alterations and patient survival, Int. J. Cancer 126, 2863 -2873) for colon cancer (Kapoor, A., et al.
  • CDK8 in cancer Known mechanisms associated with CDK8 in cancer include upregulation of the Wnt / [beta] catenin pathway (Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109; Alarcon, C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757- 769), growth factor-induced transcription (DiDonato, J. A., et al. (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev.
  • CDK8 can support the pluripotent phenotype of embryonic stem cells and that it can be associated with the cancer stem cell phenotype (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551). Chemotherapeutic drugs that cause DNA damage induce TNF-a, an activator of the transcription factor NFKB (Fabian et al.
  • S 100A8 / 9 acts on tumor cells, promoting both their metastasis and survival against chemotherapy (Huang, et al. (2012) MED12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF- ⁇ receptor signaling, Cell 151, 937 -950).
  • a specific compound of this class is 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazolin-6-carbonitrile:
  • the term “approximately”, when used in connection with the doses, amounts or weight percent of the ingredients of the composition or dosage form, means the dose, amount or weight percent that are recognized by a person skilled in the art as providing a pharmacological effect, equivalent to the effect obtained when using the specified dose, quantity or weight percent.
  • the term “approximately” means the margin of error for a particular value, as determined by a person skilled in the art, which in part depends on how the value is measured or determined. In some embodiments, the term “approximately” means within the range of 0.05% to 30% of a given value or range.
  • solvent molecules are those commonly used in pharmaceuticals that are known to be harmless to the recipient, for example, water, ethanol, ethylene glycol and the like.
  • solvent molecules can be used as intermediate solvates in the preparation of more desirable solvates such as methanol, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, methyl acetate, (S) -propylene glycol, (R) -propylene glycol, 1, butane-diol and the like.
  • hydrate refers to a complex in which the solvent molecule is water.
  • Solvates and / or hydrates preferably exist in crystalline form.
  • excipient is used herein to describe any ingredient other than the 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile salt this invention.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a salt according to the invention and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents deliveries such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterials flax agents, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature, mode of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin, as well as agents that promote the formation of matrices, which in turn control the rate and place of release of the active substance, for example, hydroxypropyl methylcellulose, a mixture of polyvinyl acetate and povidone and others.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, cellulose and its derivatives, starch and its derivatives, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates and the like.
  • lubricants are magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, sodium stearyl fumarate, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19).
  • amino acids amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • Medical product - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • Treatment refers to a method of reducing the severity or elimination of a biological disorder and / or at least one of its accompanying symptoms.
  • Alleviate a disease, disease, or condition, it means reducing the severity and / or frequency of symptoms of the disease, disorder, or condition.
  • references to “treatment” contained herein include references to therapeutic, palliative, and prophylactic therapy.
  • the subject of treatment or the patient is a mammal, preferably a human subject.
  • the above subject may be male or female of any age.
  • the term "violation” means any condition that can be improved as a result of treatment of the present invention.
  • the definition of this term includes chronic and acute disorders or diseases, including pathological conditions that cause a mammal's predisposition to the occurrence of this violation.
  • diseases to be treated include benign and malignant tumors, in particular cancer of the breast, ovary, stomach, endometrium, salivary gland, lung, kidney, colon, thyroid, pancreas, prostate glands or bladder, melanoma, colorectal cancer; leukemia and lymphoid malignancies; neural, glial, astrocytal, hypothalamic and other glandular, macrophage, epithelial, stromal and blastocellular disorders; inflammatory, angiogenic and immunological disorders.
  • the preferred disorder to be treated according to the invention are chronic lymphoproliferative diseases, cancer, autoimmune diseases.
  • a “therapeutically effective amount” is the amount of a therapeutic agent administered during treatment that will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disease being treated.
  • the present invention relates to salts of 4 - ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazolin-6-carbonitrile.
  • the 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile salts of the present invention have significantly higher solubility compared to with reason.
  • the present invention relates to a salt of 4 - ((2- (b- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile, wherein the salt is selected from dihydrochloride, dimaleate, disulfate.
  • the present invention relates to a 4- ((2- (b- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile salt, wherein the salt is dihydrochloride.
  • the present invention relates to a salt of 4- ((2- (b- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile, wherein the salt is dihydrochloride monohydrate .
  • the present invention relates to a salt of 4- ((2- (b- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile, which is a dihydrochloride, where the salt is in crystalline form, characterized by a powder X-ray diffraction pattern, having peaks at values around: 4.87 ⁇ 0.2, 7.58 ⁇ 0.2, 8.b9 ⁇ 0.2, 9.79 ⁇ 0.2, 12.1b ⁇ 0.2, 14.87 ⁇ 0.2, 23.0b ⁇ 0.2, 24.5b ⁇ 0.2, 24.85 ⁇ 0.2, 2b.b4 ⁇ 0.2, 27.31 ⁇ 0.2, 28.28 ⁇ 0.2 degrees 2 ⁇ .
  • the present invention relates to a 4- ((2- (b- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazolin-b-carbonitrile salt, wherein the salt is dimaleate.
  • the present invention relates to a salt of 4- ((2- (b- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile, which is dimaleate, where the salt is in crystalline form, characterized by a powder x-ray having peaks at values around: 7.6 + 0.2, 8.1 + 0.2, 10.0 + 0.2, 15.3 + 0.2, 15.8 + 0.2, 16.1 + 0.2, 18.3 + 0.2, 18.7 + 0.2, 21.8+ 0.2, 23.5 + 0.2, 27.1 + 0.2, 29.1 + 0.2 degrees 2 ⁇ .
  • the present invention relates to a salt of 4 - ((2- (b- (4- methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazolin-6- carbonitrile, which is a dimaleate, where this salt is in crystalline form, characterized by a powder X-ray diffraction pattern, having peaks at values around: 7.6 + 0.2, 8.1 + 0.2, 10.0 + 0.2, 15.3 + 0.2, 15.8 + 0.2, 16.1 + 0.2, 18.3+ 0.2, 18.7 + 0.2, 21.8 + 0.2, 23.5 + 0.2, 27.1 + 0.2, 29.1 + 0.2 degrees 2 ⁇ ; and additionally including at least one peak with a value selected from: 6.6 + 0.2, 7.1 + 0.2, 11.9 + 0.2, 16.4 + 0.2, 19.3 + 0.2, 20.0 + 0.2, 25.0 + 0.2, or 26.5 + 0.2 degrees 2 ⁇ .
  • the present invention relates to a 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazolin-6-carbonitrile salt, wherein the salt is a disulfate.
  • the salts of the present invention may be in the form of solvates, including hydrates, and may exhibit polymorphism.
  • the salts of the present invention can be obtained from the free base by conventional chemical methods. These salts can be obtained by reacting the free base of 4 - ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-6-carbonitrile with a suitable acid in water or in organic solvent, or mixtures thereof. In many cases, a non-aqueous medium may be used, for example ethyl acetate, ethanol, isopropanol, dioxane or ethers.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising in a therapeutically effective amount of at least one of 4- ((2- (6- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino salts) quinazoline-6-carbonitrile described herein and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising in a therapeutically effective amount of 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazolin-6-carbonitrile
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising in a therapeutically effective amount of 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazolin-6-carbonitrile dimaleate and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising in a therapeutically effective amount of 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazolin-6-carbonitrile disulfate and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition of this invention is for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by the cyclin-dependent tyrosine kinase CDK8 / 19.
  • the pharmaceutical composition of this invention is for the prevention or treatment of cancer.
  • a pharmaceutical composition of the invention intended for the prevention or treatment of colorectal cancer, melanoma, breast cancer, prostate cancer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain from about 1% to about 99% of the active ingredients. In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention may contain from about 1% to about 60% of the active ingredients. It is understood that the content of the active ingredient or ingredients in an individual dose of each dosage form is not necessarily an effective amount, since the required effective amount can be achieved with the introduction of several standard dosage forms.
  • the concentration of the therapeutic agent in the pharmaceutical composition is a certain value, for example, equal to the therapeutically effective amount, which depends on the rate of absorption, inactivation and excretion of the drug from the body, as well as other factors known to specialists in this field of technology.
  • the magnitude of the dose varies significantly depending on the severity of the condition to be treated.
  • the therapeutic agent can be administered once or repeatedly in divided doses, which are administered over different periods of time.
  • the required amount for example, the necessary therapeutically effective amount, determines the specialist in this field of medicine.
  • compositions may also include the solvates and hydrates of the salts of the present invention, or a stabilized salt form (for example, a complex with a cyclodextrin derivative or other known complexing agent)).
  • a stabilized salt form for example, a complex with a cyclodextrin derivative or other known complexing agent
  • compositions may include, for example, pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, delivery vehicles, such as, for example, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizing agents, fillers, grinders, wetting agents, surface-active agents.
  • Examples of pharmaceutically acceptable excipients and pharmaceutically acceptable diluents include, but are not limited to, glucose, powdered sugar, pressed sugar, dextrates, dextrins, dextrose, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, sorbitol, starch and its derivatives, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, magnesium carbonate, sucrose and others.
  • the filler may be contained in a concentration of from about 0% to about 99% based on the total weight of the composition.
  • Examples of pharmaceutically acceptable disintegrating agents include, but are not limited to, starches, for example sodium starch glycolate, modified starch, clays, cellulose and its derivatives, for example methyl cellulose, alginic acid and its salts, resins, crosslinked polymers, for example crosslinked polyvinylpyrrolidone or crospovid crosslinked sodium salt of carboxymethyl cellulose or sodium carmellose, crosslinked calcium salt of carboxymethyl cellulose or croscarmellose, soy polysaccharides and guar gum, gas-forming disintegrants: solid s organic acids in combination with carbonates or bicarbonates and wetting - surfactants.
  • the disintegrant may be present in a concentration of from about 0% to about 99% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • binding agents examples include, but are not limited to, starch paste, gelatin, sucrose, sodium alginate, alginic acid gels, natural gums, macrogol, cellulose derivatives, for example, hydroxypropyl methyl cellulose or hypromellose, povidones, povidone-vinyl acetate or copovidone. Pure solvents can also be used as a binder solution, examples of which include, but are not limited to, purified water, alcohols and their solutions or suspensions with the active substance.
  • the binding agent may be present in a concentration of from about 0% to about 99% based on the total weight of the pharmaceutical composition and can be used as a dry binder or as a binder in the form of a solution or suspension.
  • Examples of pharmaceutically acceptable lubricating and gliding agents include, but are not limited to, talc, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, calcium stearate, zinc stearate, magnesium carbonate, polyethylene glycol, glyceryl behenate, hydrogenated castoril, glycerol palmitrite, glycerol palmitrite sodium stearyl fumarate, mineral oil, sodium lauryl sulfate, magnesium oxide, colloidal silicon dioxide, silicone fluid, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, sodium benzoate, poloxamer, starch, kaolin, macrogol, polysorbate or a mixture thereof.
  • a lubricant may be present in a concentration of from about 0% to about 20% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • Examples of pharmaceutically acceptable adhesive agents include, but are not limited to, sugar syrup, magnesium oxide, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, cellulose and its derivatives, for example, carboxymethyl cellulose, methyl cellulose.
  • the adhesive agent may be present in a concentration of from about 0% to about 15% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • Examples of pharmaceutically acceptable surfactants include, but are not limited to, twins, lanolin, lecithin, gum arabic, gelatin, fatty acid esters, stearic or oleic acid sodium salts, sucrose monopalmitate, sodium laurisulfate.
  • a surfactant may be present in a concentration of from about 0% to about 15% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • Examples of pharmaceutically acceptable structure-forming agents include, but are not limited to, sugar, magnesium oxide, calcium oxide, talc, basic magnesium carbonate.
  • the structure-forming agent may be present in a concentration of from about 0% to approximately 15% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • films formers examples include, but are not limited to, cellulose derivatives, for example methyl cellulose, hypromellose, ethyl cellulose; polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, shellac, finished coatings Eudragit, Kollikoat, Sepifilm, Opadray, Acrylic-Iz.
  • the film former may be present in a concentration of from about 0% to about 15% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • plasticizers examples include, but are not limited to, glycerin, tween-80, PEG, propylene glycol, glycerol triacetate, dibutyl phthalate, citric acid esters, waxes, urethane, castor oil, petroleum jelly, oleic acid.
  • the plasticizer may be present in a concentration of from about 0% to about 15% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • Examples of pharmaceutically acceptable prolonging agents include, but are not limited to, cellulose derivatives, for example methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose; polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, shellac, finished coatings Eudragit, Kollikoat, Sepifilm, Opadray, Acrylic-Iz.
  • a prolonging agent may be present in a concentration of from about 0% to about 99% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a powder, granules or dosage form, for example, in the form of a tablet or capsule.
  • the pharmaceutical composition may be encapsulated in a capsule shell for oral administration, in particular in a shell of a hard gelatin capsule.
  • the pharmaceutical composition may be compressed into tablets. Tablets may optionally be coated or coated.
  • compositions of the present invention are generally suitable for oral administration.
  • Oral administration may include swallowing, so that the compound enters the gastrointestinal tract and / or buccally, lingually or sublingually enters the bloodstream directly from the oral cavity.
  • Dosage forms suitable for oral administration include solid, semi-solid and liquid systems, such as tablets; soft or hard capsules containing multi- or nanoparticles, liquids or powders; lozenges (including those filled with liquid); chewing forms; gels; rapidly soluble dosage forms; films; suppositories; Sprays and buccal / mucoadhesive adhesives.
  • Liquid dosage forms include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such dosage forms can be used as fillers in soft or hard capsules (for example, gelatin or hydroxypropyl methyl cellulose) and usually contain a carrier, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methyl cellulose or a suitable oil and one or more emulsifiers and / or suspending agents . Liquid dosage forms can also be made by reconstituting a solid, for example, from a sachet.
  • parenteral administration includes, but is not limited to, administering the pharmaceutical composition by injecting the composition, administering the composition through a surgical incision, applying the composition using a non-surgical penetrating tissue wounds, etc.
  • parenteral administration includes, but is not limited to, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intracranial, intraarticular injection or infusion; and renal dialysis infusion techniques.
  • Intratumoral delivery for example, intratumoral injection, may also be useful. Regional perfusion is also provided.
  • Dosage forms of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration usually contain the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, for example, sterile water or a sterile isotonic solution.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, sterile water or a sterile isotonic solution.
  • Such dosage forms can be manufactured, packaged or sold in a form suitable for bolus administration or for continuous administration.
  • Injectable dosage forms can be manufactured, packaged, or sold in unit dosage form, for example, in ampoules, or in multi-dose containers containing a preservative.
  • Dosage forms for parenteral administration include, but are not limited to, suspensions, solutions, emulsions in oily or aqueous bases, pastes, and the like.
  • the salts of the present invention can also be administered intranasally or inhaled, usually in the form of a dry powder (alone, as a mixture or in the form of particles with mixed components, for example, mixed with a suitable pharmaceutically acceptable excipient) from a dry powder inhaler, such as an aerosol container pressure, pump, spray, atomizer (preferably an atomizer that uses the principle of electrohydrodynamics to produce fine mist) or a nebulizer that uses or not and a suitable propellant is used, or in the form of nasal drops.
  • a dry powder inhaler such as an aerosol container pressure, pump, spray, atomizer (preferably an atomizer that uses the principle of electrohydrodynamics to produce fine mist) or a nebulizer that uses or not and a suitable propellant is used, or in the form of nasal drops.
  • a pressurized container, pump, spray, nebulizer or nebulizer typically contains a salt solution or suspension of the invention, including, for example, a suitable substance for dispersing, dissolving or prolonging the release of the active substance, a propellant as a solvent.
  • the drug Prior to use as a dry powder or suspension, the drug is usually micronized to a size suitable for delivery by inhalation (usually less than 5 microns).
  • a size suitable for delivery by inhalation usually less than 5 microns.
  • This can be achieved by any suitable grinding method, such as grinding in a spiral jet mill, grinding in a fluidized bed jet mill, supercritical cleaning of a liquid to form nanoparticles, high pressure homogenization, or spray drying.
  • Capsules, blisters or cartridges for use in an inhaler or insufflator may be configured to contain a powder mixture of the salt of this invention, a suitable powder base, and an activity modifier.
  • a suitable solution formula for use in a nebulizer using the principle of electrohydrodynamics to produce fine mist may contain a suitable dose of the salt of the present invention with one press, and the volume per press may vary, for example, from 1 ⁇ l to 100 ⁇ l.
  • Suitable flavoring agents such as menthol and levomenthol, or sweeteners, such as saccharin or sodium saccharin, may be added to the dosage forms of this invention for inhalation / intranasal administration.
  • sweeteners such as saccharin or sodium saccharin
  • the dosage unit is set by means of a valve that delivers a metered amount.
  • Units in accordance with this invention are usually set for the introduction of a metered dose or "injection" of binding molecules of the invention.
  • the total daily dose will usually be administered as a single dose or more often as divided doses throughout the day.
  • Dosage forms can be performed for immediate and / or modified release.
  • Modified release dosage forms include delayed, delayed, pulsating, controlled, targeted and programmed release.
  • a typical composition is prepared by mixing, moistening, granulating, drying, calibrating, mixing with extragranular components, dusting, tabletting, coating, encapsulating the salt of the present invention and the excipient and / or mixture thereof [Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 3rd ed. ed. Dilip M / Parikh, Informa Healthcare USA, Inc., T. 198, 2010; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets: Unit Operations and Mechanical Properties, 3rd ed., Ed. Larry L. Augsburger et al., Informa Healthcare USA, Inc., vol. 1, 2008].
  • Suitable carriers, diluents and other functional excipients are known to those skilled in the art and include substances such as carbohydrates, waxes, water-soluble and / or swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic substances, gelatin, oils, solvents, water and the like.
  • the particular carrier, diluent or other functional excipient used will depend on the means and purpose for which the salt of the present invention is used.
  • Solvents are generally selected based on solvents recognized by those skilled in the art as safe (GRAS) for administration to a mammal.
  • safe solvents are non-toxic aqueous solvents such as water and other non-toxic solvents that are soluble in water or miscible with water.
  • Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (e.g., PEG400, PEG300), etc. and mixtures thereof.
  • the present invention relates to the use of the 4- ((2- (b- (-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile salt of the present invention or the pharmaceutical composition of the present invention for treating a disease or disorder mediated by the cyclin-dependent tyrosine kinase CDK8 / 19, in a subject in need of such treatment.
  • the present invention relates to the use of 4- ((2- (b- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile dihydrochloride for the treatment of a disease or disorder mediated CDK8 / 19 cyclin-dependent tyrosine kinase in a subject in need of such treatment.
  • the present invention relates to the use of 4- ((2- (b- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile dimaleate for treating a disease or disorder mediated CDK8 / 19 cyclin-dependent tyrosine kinase in a subject in need of such treatment.
  • the present invention relates to the use of 4- ((2- (b- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile disulfate for the treatment of a disease or disorder mediated CDK8 / 19 cyclin-dependent tyrosine kinase in a subject in need of such treatment.
  • the present invention relates to the use of the 4- ((2- (b- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile salt of the present invention or a pharmaceutical composition of the present invention for the treatment of a disease or disorder mediated by cyclin-dependent tyrosine kinase CDK8 / 19, in a subject in need of such treatment; where the disease or disorder mediated by the cyclin-dependent tyrosine kinase CDK8 / 19 is cancer.
  • the present invention relates to the use of the 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazolin-b-carbonitrile salt of the present invention or a pharmaceutical composition of the present invention for the treatment of colorectal cancer, melanoma, breast cancer, prostate cancer, in a subject in need of such treatment.
  • FIG. 1 presents a powder x-ray of 4 - ((2- (6- (4- methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-6-carbonitrile dihydrochloride monohydrate.
  • FIG. 2. presents a powder x-ray of 4 - ((2- (b- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile dimaleate.
  • Example 1 A method for producing 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) inazolin-6-carbonitrile.
  • Example 2 The method of obtaining 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) inazolin-6-carbonitrile
  • Example 3 Determination of chloride content in 4 - ((2- (b- (4-ethylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) inazolin-6-carbonitrile dihydrochloride monohydrate.
  • the chloride content in the 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-6-carbonitrile dihydrochloride monohydrate sample was calculated from the ratio of 1 ml A 0.014 M silver nitrate solution corresponds to 0.5 mg C1 " .
  • the chloride content was:
  • the error of the method is + 2%.
  • Example 4 A method of obtaining 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) inazolin-6-carbonitrile
  • Example 5 A method of obtaining 4- ((2- (6- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazolin-b-carbonitrile
  • Example 7 A method of obtaining a pharmaceutical composition.
  • composition 1 Tablets of composition 1 are prepared according to the following procedure: A) 4- ((2- (6- (-methylpiperazin-1-carbonyl) naphthalen-2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile dihydrochloride monohydrate is mixed with microcrystalline cellulose , povidone and croscarmellose sodium in the mixer, whereby a powder mixture is obtained. Next, magnesium stearate is added to the resulting mixture and mixed to obtain a tabletting mixture of composition 1. By compression on a tablet press, tablets are obtained from the tabletting mixture.
  • composition of composition 2 are prepared according to the following procedure:
  • 2-yl) ethyl) amino) quinazoline-b-carbonitrile dimaleate is mixed with microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium in a granulator mixer, whereby a powder mixture is obtained.
  • Povidone is dissolved in purified water and then the resulting solution is added to a powdery mixture of components in a mixer-granulator.
  • Wet granulation and wet granulate calibration are carried out. The calibrated wet granulate is dried in a dryer, and dry granulate is obtained. Next, dry granulate is calibrated on a calibrator. The resulting calibrated dry granulate is dusted with magnesium stearate, after having sieved it, in a mixer. By pressing on a tablet press produces tablets from the tablet mixture.
  • the pharmaceutical composition is obtained in a manner analogous to the method described in example 8, method B. After that, the coating on the tablets is carried out in a coator.
  • the pharmaceutical composition is obtained in a manner analogous to the method described in example 8, method B.
  • the pharmaceutical composition is prepared in a similar manner to that described in method B, except that sodium stearyl fumarate is added in place of magnesium stearate.
  • the pharmaceutical composition is prepared in a similar manner to that described in Example 8, Method B, except that sodium starch glycolate is added instead of croscarmellose sodium.
  • the pharmaceutical composition is prepared in a similar manner to that described in Example 8, Method B, except that lactose monohydrate is used instead of microcrystalline cellulose.
  • the pharmaceutical composition is obtained in a manner analogous to the method described in example 16.
  • the pharmaceutical composition is prepared in a similar manner to that described in Example 8, Method B, except that lactose monohydrate is added instead of microcrystalline cellulose and sodium stearyl fumarate is added instead of magnesium stearate.
  • the pharmaceutical composition is prepared in a similar manner to that described in Example 8, Method B, except that instead of microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and instead of croscarmellose sodium, sodium starch glycolate is added. Then carry out the coating on the tablets in the coator.
  • the pharmaceutical composition is prepared in a similar manner to that described in Example 10 for a dosage of 50 mg.
  • the pharmaceutical composition is prepared in a similar manner to that described in Example 10 for a dosage of 5 mg.
  • Example 23 The dissolution profile.
  • the dissolution of the tablets was carried out as described in the US Pharmacopoeia ⁇ 711> "Dissolution", using the apparatus "Paddle mixer", under the following conditions: dissolution medium - 0.1 M solution of hydrochloric acid; the volume of the dissolution medium is 900 ml; the temperature of the dissolution medium is (37.0 + 0.5) ° C; stirrer rotation speed - 50 rpm.
  • the amount of dissolved drug substance (%) was determined by UV spectrophotometry.
  • the optical densities of the standard and test solution were measured on a spectrophotometer at a wavelength of 324 nm in a cuvette with a layer thickness of 10 mm.
  • a dissolution medium was used.
  • the specified method is characterized by selectivity, accuracy and linearity. According to the specification, the limits of the permissible absolute error of the spectrophotometer for measuring spectral directional transmittance coefficients + 1% to the device. The error in sample preparation is acceptable about 5%.
  • the dissolution profiles of the tablets are shown in table 2.1-2.4.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к солям 4-((2-(6-(4-метилпиперазин- 1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, которые обладают свойствами ингибитора циклинзависимой киназы CDK8/CDK19. Изобретение также относится к способам их получения, фармацевтическим композициям, включающим данные соли, и к применению таких солей или композиций для лечения заболеваний или нарушений.

Description

СОЛИ 4- ( (2- (6- (4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-КАРБОНИЛ) НАФТАЛИН-2- ИЛ)ЭТИЛ)АМИНО)ХИНАЗОЛИН-6-КАРБОНИТРИЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Область техники
Настоящее изобретение относится к солям 4-((2-(6-(4- метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил ) амино ) хиназолин-6- карбонитрила, способам их получения, фармацевтическим композициям, включающим данные соли, и к применению таких солей или таких композиций для лечения заболеваний или нарушений.
Уровень техники
CDK8 , наряду с тесно связанной с ней изоформой CDK19, является онкогенной киназой, регулирующей транскрипцию (Xu, W. & Л, J. Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin С in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, M. D . , et al. (2010) CDK8 : a positive regulator of transcription, Transcription. 1, 4-12; Firestein, R. & Hahn, W. C.
(2009) Revving the Throttle on an oncogene: CDK8 takes the driver seat, Cancer Res 69, 7899-7901) . В противоположность более известным членам семейства CDK (таким как CDK1, CDK2 и CDK4/6), CDK8 не играет роли в развитии клеточного цикла. Нокаут по гену CDK8 в эмбриональных стволовых клетках ведет к остановке развития эмбриона (Adler, A. S., et al . (2012) CDK8 maintains tumor de- differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139), благодаря своей важной роли в фенотипе плюрипотентных стволовых клеток (Firestein, R., et al . (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551), но блокирование CDK8 не подавляет рост нормальных клеток (Adler, A. S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de- differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139, Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8 , Nature 468, 1105-1109). Роль CDK8 при заболевании раком связана с его уникальной функцией в качестве регулятора нескольких транскрипционных факторов, вовлеченных в канцерогенез (Xu, W. & Л, J . Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin С in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452). Было установлено, что CDK8 играет роль при меланоме (Firestein, R. , et al. (2010) CDK8 expression in 470 colorectal cancers in relation to beta-catenin activation, other molecular alterations and patient survival, Int. J. Cancer 126, 2863-2873), при раке толстой кишки (Kapoor, A., et al.
(2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8 , Nature 468, 1105-1109), при этом экспрессия CDK8 повышена в ~50% в случае последних указанных видов рака; и при раке молочной железы (Broude Е., et al. (2015) Expression of CDK8 and CDK8-interacting genes as potential biomarkers in breast cancer, Curr . Cancer Drug Targets, 15(8), 739-749) . Повышенную экспрессию CDK8 при раке толстой кишки связывают с неблагоприятным прогнозом при раке толстой кишки (Gyorffy, В., et al. (2010) An online survival analysis tool to rapidly assess the effect of 22,277 genes on breast cancer prognosis using microarray data of 1 ,809 patients, Breast Cancer Res. Treat. 123, 725-731) .
Известные механизмы, ассоциированные с CDK8 при раке, включают положительное регулирование пути катенина Wnt / [бета] (Kapoor, А. , et al . (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8 , Nature 468, 1105-1109; Alarcon, C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757- 769), транскрипцию, индуцированную фактором роста (DiDonato, J. А., et al . (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379-400) и сигнальный путь TGF-бета (Acharyya, S., et al . (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165-178). Было также показано, что CDK8 может поддерживать плюрипотентный фенотип эмбриональных стволовых клеток, и что он может ассоциироваться с фенотипом стволовых клеток рака (Firestein, R. , et al . (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551) . Химиотерапевтические препараты, вызывающие повреждения ДНК, индуцируют ФНО-а, активатор фактора транскрипции NFKB (Fabian et al. (2005) A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol . 23, 329-336), в эндотелиальных клетках и в других стромальных элементах микроокружения опухоли. Стромальный ФНО-а действует на опухолевые клетки, где он индуцирует NFkB- опосредованное выработку цитокинов CXCL1 и CXCL2 , способствующих выживанию и росту опухолевых клеток. CXCL 1/2 привлекают миелоидные клетки к опухоли путем связывания с рецептором CXCR2 на поверхности миелоидных клеток. Миелоидные клетки затем секретируют небольшие кальций-связывающие белки S 100А8 и А9, которые связаны с процессами хронического воспаления и опухолевого роста. S 100А8/9 действуют на опухолевые клетки, способствуя как их метастазированию, так и выживаемости на фоне химиотерапии (Huang, et al . (2012) MED12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling, Cell 151, 937-950).
В публикации международной заявки на патент WO/2013/116786 раскрывают производные 4-( ( (нафталин-2-ил) алкил) амино) хинозалин-6- карбонитрилов , которые являются селективными ингибиторами циклинзависимой киназы CDK8/CDK19 и могут быть полезны для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных циклинзависимой киназой, таких как рак.
Конкретным соединением данного класса является 4- ((2- (6- (4- метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил ) амино ) хиназолин-6- карбонитрил :
Figure imgf000004_0001
4- ( ( 2- ( 6- ( 4-Метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино ) хиназолин-6-карбонитрил показывает низкую водорастворимость .
Описание изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Как используется в настоящей заявке, термин "приблизительно", при использовании в связи с дозами, количествами или массовыми процентами ингредиентов композиции или лекарственной формы, означает дозу, количество или массовый процент, которые признаны специалистом в данной области техники как обеспечивающие фармакологический эффект, эквивалентный эффекту, получаемому при использовании указанной дозы, количества или массового процента. Конкретно, термин "приблизительно" означает допустимую погрешность для конкретного значения, как определено специалистом в данной области техники, которая частично зависит от того, как значение измеряется или определяется. В некоторых вариантах воплощения термин "приблизительно" означает в пределах от 0,05% до 30% от данного значения или диапазона.
«Сольват» означает молекулярный комплекс соли по настоящему изобретению, включая его фармацевтически приемлемые соли, с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в фармацевтике, которые известны как безвредные для реципиента, например, воду, этанол, этиленгликоль и подобные. Другие растворители можно использовать как промежуточные сольваты в получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, ( S ) -пропиленгликоль , ( R) -пропиленгликоль , 1 , -бутан-диол и подобные .
Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме.
Термин «эксципиент» используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличающегося от соли 4- ( ( 2- ( 6- ( 4-метилпиперазин- 1-карбонил) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила по данному изобретению.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соль согласно изобретению и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы, способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатина, а также агентов, способствующих образованию матриц, которые в свою очередь регулируют скорость и место высвобождения активного вещества, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, смесь поливинилацетата и повидона и других. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат) . Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, целлюлоза и ее производные, крахмал и его производные, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, тальк, натрия стеарилфумарат, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального , трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений, или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1 - 19) . В качестве аминокислот могут быть использованы аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Лечить», «лечение» и «терапия» относятся к методу уменьшения выраженности или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Используемый в данном документе, чтобы «облегчить» болезнь, заболевание или состояние, означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на «лечение» включают ссылки на лечебную, паллиативную и профилактическую терапию.
В одном аспекте субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.
Термин "нарушение" означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые нарушения или заболевания, включающие в себя патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению данного нарушения. Неограничивающие примеры подлежащих лечению заболеваний включают в себя доброкачественные и злокачественные опухоли, в частности рак молочной железы, яичника, желудка, эндометрия, слюнной железы, легкого, почки, ободочной кишки, щитовидной железы, поджелудочной железы, предстательной железы или мочевого пузыря, меланома, колоректальный рак; лейкозы и лимфоидные злокачественные новообразования; нейронные, глиальные, астроцитальные , гипоталамусные и другие гландулярные , макрофаговые , эпителиальные, стромальные и бластоцельные нарушения; воспалительные, ангиогенные и иммунологические нарушения. Предпочтительным подлежащим лечению нарушением, согласно изобретению, являются хронические лимфопролиферативные заболевания, рак, аутоиммунные заболевания.
«Терапевтически эффективным количеством» считается количество вводимого в процессе лечения терапевтического агента, которое избавит в определенной степени от одного или нескольких симптомов заболевания, по поводу которого проводится лечение.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к солям 4-((2-(6-(4- метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил ) амино ) хиназолин-6- карбонитрила . В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соли 4-( (2- ( 6- (4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила по настоящему изобретению характеризуются значительно более высокой растворимостью по сравнению с основанием.
Настоящее изобретение относится к соли 4-((2-(б-(4- метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил ) амино ) хиназолин-б- карбонитрила, где соль выбрана из дигидрохлорида, дималеата, дисульфата .
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила, где соль представляет собой дигидрохлорид.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4- ( (2- ( б- (4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила, где соль представляет собой дигидрохлорид моногидрат.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4- ( (2- ( б- (4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила, представляющей собой дигидрохлорид, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях около: 4.87±0.2, 7.58±0.2, 8.б9±0.2, 9.79±0.2, 12.1б±0.2, 14.87±0.2, 23.0б±0.2, 24.5б±0.2, 24.85±0.2, 2б.б4±0.2, 27.31±0.2, 28.28±0.2 градусов 2Θ.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила, где соль представляет собой дималеат . В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила, представляющей собой дималеат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях около: 7.6+0.2, 8.1+0.2, 10.0+0.2, 15.3+0.2, 15.8+0.2, 16.1+0.2, 18.3+0.2, 18.7+0.2, 21.8+0.2, 23.5+0.2, 27.1+0.2, 29.1+0.2 градусов 2Θ. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4-((2-(б-(4- метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил ) амино ) хиназолин-6- карбонитрила, представляющей собой дималеат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях около: 7.6+0.2, 8.1+0.2, 10.0+0.2, 15.3+0.2, 15.8+0.2, 16.1+0.2, 18.3+0.2, 18.7+0.2, 21.8+0.2, 23.5+0.2, 27.1+0.2, 29.1+0.2 градусов 2Θ; и дополнительно включающей, по крайней мере, один пик с величиной, выбранной из: 6.6+0.2, 7.1+0.2, 11.9+0.2, 16.4+0.2, 19.3+0.2, 20.0+0.2, 25.0+0.2 или 26.5+0.2 градусов 2Θ.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4- ( (2- ( 6- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-6-карбонитрила, где соль представляет собой дисульфат.
Соли настоящего изобретения могут находиться в форме сольватов, включая гидраты, и могут проявлять полиморфизм.
Соли настоящего изобретения могут быть получены из свободного основания традиционными химическими методами. Данные соли могут быть получены в результате реакции свободного основания 4-((2-(6-(4- метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил ) амино ) хиназолин-6- карбонитрила с подходящей кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси. Во многих случаях может быть использована неводная среда, например, этилацетат, этанол, изопропанол, диоксан или эфиры. 4- ( (2- ( 6- ( 4-Метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин-6-карбонитрил и кислоту объединяют в необходимом стехиометрическом соотношении, например 1:1 или 1:2. Затем соль может кристаллизоваться, или инициируют ее кристаллизацию, или она образует аморфное твердое вещество, необязательно перед кристаллизацией. После этого твердая соль может быть высушена, например, посредством нагревания при пониженном давлении. Для целей иллюстрации, без какого-либо ограничения, различные солевые формы настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с методиками, представленными в примерах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве по меньшей мере одну из солей 4- ( (2- ( 6- (4-метилпиперазин- 1-карбонил) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-6-карбонитрила, описанных в настоящем документе, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов . В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве 4- ( (2- ( 6- ( 4-метилпиперазин-1- карбонил) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-6-карбонитрила
дигидрохлорид и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве 4- ( (2- ( 6- ( 4-метилпиперазин-1- карбонил) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-6-карбонитрила дималеат и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве 4- ( (2- ( 6- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин-6-карбонитрила дисульфат и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19. В еще одном варианте изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения колоректального рака, меланомы, рака молочной железы, рака предстательной железы.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 99% активных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 60% активных ингредиентов. Подразумевается, что содержание активного ингредиента или ингредиентов в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы не обязательно составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться при введении нескольких стандартных лекарственных форм.
Концентрация терапевтического агента в фармацевтической композиции составляет определенное значение, например, равное терапевтически эффективному количеству, которое зависит от скорости абсорбции, инактивации и выведения из организма лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Кроме того, следует понимать, что величина дозы значительно изменяется в зависимости от тяжести состояния, подлежащего лечению .
Необходимо также понимать, что для любого конкретного реципиента следует подбирать соответствующий курс лечения в течение определенного времени с учетом индивидуальной потребности и мнения врача, который вводит фармацевтические композиции пациенту или назначает введение фармацевтических композиций.
Терапевтический агент можно вводить однократно или многократно в виде разделенных доз, которые вводят через различные периоды времени. Таким образом, необходимое количество, например, необходимое терапевтически эффективное количество, определяет специалист в данной области медицины.
Фармацевтические композиции могут также включать сольваты и гидраты солей по настоящему изобретению, или стабилизированную форму соли (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования ) ) .
Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать, например, фармацевтически приемлемые и фармакологически совместимые наполнители, растворители, разбавители, носители, вспомогательные средства, средства доставки, такие как, например, буферы, консерванты, антиокислители, стабилизирующие агенты, наполнители, измельчители, увлажняющие агенты, поверхностно-активные вещества, скользящие вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, красители, опудривающие агенты, матирующие агенты, смазывающие агенты, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, дезинтегрирующие агенты, регуляторы пролонгированной доставки, пленкообразователи, корригенты, антиоксиданты, связующие, адгезивные вещества, вещества, создающие каркасы (структурообразующие) , пластификаторы [Handbook of Pharmaceutical Excipients, изд. 6, ред. Raymond С. Rowe, Paul J. Sheskey, Marian E. Quinn, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009] .
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, но не ограничиваются ими, глюкозу, сахарную пудру, прессованный сахар, декстраты, декстрины, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, крахмал и его производные, кальция гидрофосфат, кальция карбонат, магния карбонат, сахарозу и другие. Наполнитель может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 99% в расчете на общую массу композиции .
Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, крахмалы, например, натрия крахмал гликолят, модифицированный крахмал, глины, целлюлоза и ее производные, например, метилцеллюлоза, альгиновая кислота и ее соли, смолы, сшитые полимеры, например сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или кармеллоза натрия, сшитая кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы или кроскармелозы, полисахариды сои и гуаровую камедь, газообразующие разрыхлители: твердые органические кислоты в сочетании с карбонатами или гидрокарбонатами и смачивающими - поверхностно активными веществами. Дезинтегрирующий агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 99% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых связующих агентов включают, но не ограничиваются ими, крахмальный клейстер, желатин, сахарозу, натрия альгинат, гели альгиновой кислоты, природные камеди, макрогол, производные целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или гипромеллоза, повидоны, повидон-винилацетат или коповидон. Также в качестве связующего раствора могут быть использованы чистые растворители, примеры которых включают, но не ограничиваются ими, воду очищенную, спирты и их растворы или суспензии с активным веществом. Связующий агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 99% в расчете на общую массу фармацевтической композиции и может использоваться в качестве сухого связующего или в качестве связующего в виде раствора или суспензии.
Примеры фармацевтически приемлемых смазывающих и скользящих ( опудривающих ) агентов включают, но не ограничиваются ими, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, стеарат цинка, карбонат магния, полиэтиленгликоль , глицерилбегенат , гидрированный касторил, глицерила пальмитостеарат , глицерила моностеарат, стеарилфумарат натрия, минеральное масло, натрия лаурилсульфат, оксид магния, коллоидный диоксид кремния, силиконовую жидкость, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, полоксамер, крахмал, каолин, макрогол, полисорбат или их смесь. Смазывающий агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 20% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых адгезивных агентов включают но не ограничиваются ими, сахарный сироп, магния оксид, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлозу и ее производные, например, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза. Адгезивный агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 15% в расчете на общую массу фармацевтической композиции .
Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных агентов включают, но не ограничиваются ими, твины, ланолин, лецитин, аравийская камедь, желатин, сложные эфиры жирных кислот, натриевые соли стеариновой или олеиновой кислот, монопальмитат сахарозы, натрия лаурисульфат . Поверхностно-активный агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 15% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых структурообразующих агентов включают, но не ограничиваются ими, сахар, магния оксид, кальция оксид, тальк, магния карбонат основной. Структурообразующий агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 15% в расчете на общую массу фармацевтической композиции .
Примеры фармацевтически приемлемых пленкообразователей включают, но не ограничиваются ими, производные целлюлозы, например, метилцеллюлоза, гипромеллоза, этилцеллюлоза; поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, шеллак, готовые покрытия Эудрагит, Колликоат, Сепифилм, Опадрай, Акрил-Из. Пленкообразователь может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 15% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых пластификаторов включают, но не ограничиваются ими, глицерин, твин-80, ПЭГ, пропиленгликоль , триацетат глицерина, дибутилфталат , сложные эфиры лимонной кислоты, воски, уретан, масло касторовое, вазелиновое масло, кислоту олеиновую. Пластификатор может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 15% в расчете на общую массу фармацевтической композиции .
Примеры фармацевтически приемлемых пролонгирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, производные целлюлозы, например, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза; поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, шеллак, готовые покрытия Эудрагит, Колликоат, Сепифилм, Опадрай, Акрил-Из. Пролонгирующий агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 99% в расчете на общую массу фармацевтической композиции .
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь форму порошка, гранул или дозированной лекарственной формы, например, в виде таблетки или капсулы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может быть инкапсулирована в оболочку капсулы для орального введения, в частности, в оболочку твердой желатиновой капсулы.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может быть спрессована в таблетки. Таблетки необязательно могут иметь покрытие или оболочку.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, пригодны для перорального введения. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение поступает в желудочнокишечный тракт и/или буккально, лингвально или сублингвально поступает в кровоток непосредственно из полости рта.
Лекарственные формы, пригодные для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; пастилки (включая заполненные жидкостью) ; жевательные формы; гели; быстро растворимые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи; и щечные/мукоадгезивные пластыри.
Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут быть использованы как наполнители в мягких или жестких капсулах (например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и обычно содержат носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль , пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие лекарственные формы могут быть также изготовлены путем восстановления твердого вещества, например, из саше.
Соли по настоящему изобретению могут также вводиться парентерально. Парентеральное введение включает, помимо прочего, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелудочковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставную инъекцию или инфузию; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.
Лекарственные формы фармацевтических композиций, подходящие для парентерального введения, обычно содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, например, стерильной водой или стерильным изотоническим раствором. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в форме, подходящей для болюсного введения или для непрерывного введения. Инъекционные лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, или в многодозовых контейнерах, содержащих консервант. Лекарственные формы для парентерального введения включают, помимо прочего, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных основах, пасты и тому подобное .
Соли по настоящему изобретению могут также вводиться интраназально или ингаляционно , обычно в форме сухого порошка (самостоятельно, в виде смеси или в виде частиц со смешанными компонентами, например, смешанными с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем) из ингалятора с сухим порошком, такого как аэрозольный контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель (предпочтительно распылитель, в котором использован принцип электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзер, в котором используется или не используется подходящий пропеллент, или в виде назальных капель.
Контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель или небулайзер обычно содержит раствор или суспензию соли по данному изобретению, включая, например, подходящее вещество для диспергирования, растворения или продления высвобождения активного вещества, пропеллент в качестве растворителя.
До использования в виде сухого порошка или суспензии, лекарственный препарат обычно микронизируют до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 микрон) . Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, сверхкритическая очистка жидкости для формирования наночастиц, гомогенизация высоким давлением или распылительная сушка.
Капсулы, блистеры или картриджи для использования в ингаляторе или инсуфляторе могут быть выполнены так, чтобы содержать порошковую смесь соли по данному изобретению, подходящей порошковой основы и модификатор активности.
Подходящая формула раствора для использования в распылителе, в котором использован принцип электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана, может содержать подходящую дозу соли по данному изобретению на одно нажатие, и объем на нажатие может варьироваться, например, от 1 мкл до 100 мкл .
В лекарственные формы по данному изобретения, предназначенные для ингаляции/интраназального введения, могут быть добавлены подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрия сахарин.
В случае порошковых ингаляторов и аэрозолей, единица дозирования устанавливается посредством клапана, который доставляет отмеренное количество. Единицы в соответствии с данным изобретением обычно устанавливают для введения отмеренной дозы или «впрыска» связывающей молекулы по данному изобретению. Общая суточная доза будет обычно вводиться в виде однократной дозы или еще чаще - в виде разделенных доз в течение суток.
Лекарственные формы могут быть выполнены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и программируемое высвобождение .
Типичную композицию получают посредством смешивания, увлажнения, грануляции, сушки, калибровки, смешивания с экстрагранулярными компонентами, опудривания, таблетирования, покрытия оболочками, капсулирования соли по настоящему изобретению и эксципиента и/или их смеси [Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 3-е изд. , ред. Dilip М/ Parikh, Informa Healthcare USA, Inc., т. 198, 2010; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets: Unit Operations and Mechanical Properties, 3-е изд., ред. Larry L. Augsburger и др., Informa Healthcare USA, Inc., т. 1, 2008]. Подходящие носители, разбавители и другие функциональные эксципиенты известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воска, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или другой функциональный эксципиент будет зависеть от средств и цели, для которой применяют соль по настоящему изобретению. Растворители в общем случае выбирают на основании растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными (GRAS) для введения млекопитающему. В общем случае безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль , полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д. и их смеси.
В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соли 4- ( (2- ( б- ( -метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила дигидрохлорида для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила дималеата для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила дисульфата для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению соли 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении; где заболевание или нарушение, опосредованное циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, представляет собой рак. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соли 4- ((2- ( 6- (4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин- б-карбонитрила по настоящему изобретению или фармацевтическая композиция по данному изобретению для лечения колоректального рака, меланомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Описание фигу .
На ФИГ. 1. представлена порошковая рентгенограмма 4-((2-(6-(4- метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил ) амино ) хиназолин-6- карбонитрила дигидрохлорида моногидрата.
На ФИГ. 2. представлена порошковая рентгенограмма 4-((2-(б-(4- метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил ) амино ) хиназолин-б- карбонитрила дималеата.
На ФИГ. 3. Представлен профиль растворения составов 1, сух. смеш. ; 1, вл. гр.; 2, сух. смеш . ; 2, вл. гр.; 3, сух. смеш.
На ФИГ. 4. Представлен профиль растворения составов 4, 5, б, 7,
8, 9.
На ФИГ. 5. Представлен профиль растворения составов 10, 11, 12, 15, 16.
Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме .
Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях исключения двусмысленного толкования, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения.
Примеры
Пример 1. Способ получения 4- ( (2- (6- (4-метилпиперазин-1- карбонил) нафталин-2-ил) этил) амино) иназолин-6-карбонитрила .
4- ( ( 2- ( б- ( 4-Метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрил получали по следующей схеме:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
4- ( ( 2- ( б- ( -метилпиперазин-1 -карбонил ) наф алин-2 -ил ) этил) амино ) хиназолин-б-карбонитрил : ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-de) , δ, мд : 8.82 (с, 1Н) , 8.74 (с, 1Н), 8.61 (с, 1Н), 8.05 (дд, J 8.6, 1.7 Гц, 1Н) , 7.95- 7.88 (м, ЗН), 7.82 (с, 1Н), 7.77 (д, J" 8.6 Гц, 1Н), 7.52 (д, J" 8.4 Гц, 1Н) , 7.45 (д, J 8.4 Гц, 1Н), 3.89 (к, J 6.7 Гц, 2Н), 3.8-3.4 (уш. с, 4Н) , 3.16 (т, J 7.3 Гц, 2Н), 2.32 (уш. с, 4Н), 2.19 (с, ЗН) . Спектр ИК (КВг), см-1: 3361, 2935, 2786, 1625.
Пример 2. Способ получения 4- ( (2- (6- (4-метилпиперазин-1- карбонил) нафталин-2-ил) этил) амино) иназолин-6-карбонитрила
дигидрохлорида моногидрата .
К 800 мл 2-пропанола и 800 мл воды загружают 61 г 4- ((2- (6- (4- метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил ) амино ) хиназолин-6- карбонитрила . К полученной суспензии добавляют 23 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревают до кипения и выдерживают 30 мин. Полученную суспензию охлаждают при перемешивании до 20-25°С и выдерживают 2 ч. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают предварительно захоложенным 2-пропанолом 2 раза по 500 мл. Продукт собирают с фильтра и сушат в течение 10 ч при 50°С. Получают 65 г ( выход 93% ) .
ЯМР ХН (400 МГц, ДМСО-de) , δ, мд: 11.45 (с, 1Н) , 11.15 (с, 1Н), 9.38 (с, 1Н), 8.95 (с, 1Н), 8.35 (д, J 8.7 Гц, 1Н) , 8.04 (с, 1Н), 8.02 (с, 1Н) , 7.95 (т, J 8.4 Гц, 2Н), 7.89 (с, 1Н), 7.58-7.52 (м, 2Н), 4.09-4.01 (к, J 6.1 Гц, 2Н), 3.70-3.31 (уш. с, 4Н) , 3.25 (т, J 7.3 Hz, 2Н) , 3.11 (с, 4Н) , 2.77 (с, ЗН) .
ИК (КВг), см"1: 3021, 2942, 2697, 2236, 1625.
Порошковая рентгенограмма 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1- карбонил) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрил
дигидрохлорида моногидрата показана на ФИГ. 1, характерные пики приведены ниже: Угол
Межплоскостное Интенсивность Интенсивность (2Θ расстояние (А) (импульсы) (%) (град) )
4.87 18.120 4082 28.77
7.58 11.646 12034 81.65
8.69 10.159 11246 72.48
9.79 9.021 3960 30.59
12.16 7.267 16671 100.00
14.41 6.139 3893 25.22
14.74 6.001 3450 27.17
14.87 5.950 5800 38.77
15.76 5.618 3255 19.63
20.67 4.293 4820 27.12
20.99 4.227 1940 16.38
23.06 3.853 4179 39.07
24.56 3.621 3024 39.31
24.85 3.579 7866 37.24
25.07 3.548 3234 27.09
25.61 3.475 4520 28.18
26.64 3.34 10089 69.38
27.31 3.262 5777 41.02
28.28 3.152 5856 36.79
Пример 3. Определение содержания хлоридов в 4-((2-(б-(4- етилпиперазин-1-карбони ) нафталин-2-ил) этил) амино) иназолин-6- карбонитрила дигидрохлориде моногидрате .
Определение содержания хлоридов в 4- ( ( 2- ( 6- ( 4-метилпиперазин-1- карбонил) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-6-карбонитрила
дигидрохлориде моногидрате проводили методом потенциометрического титрования .
48,9 мг образца 4- ( ( 2- ( 6- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин- 2 -ил) этил) амино) хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорида моногидрата растворили в 50 мл очищенной воды. Полученный раствор титровали с помощью автоматического титратора (серийный номер 17147, 848 Titrino plus, Metrohm, Швейцария) 0,014 М раствором нитрата серебра. По окончании титрования получили объем, пошедший на титрование до достижения точки эквивалентности.
По полученному объему рассчитали содержание хлоридов в образце 4- ( (2- ( 6- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорида моногидрата, исходя из соотношения: 1 мл 0,014 М раствора нитрата серебра соответствует 0,5 мг С1". Содержание хлоридов составило:
12,6823-0,5
— --100% =12,97 %
48,9 ' Ниже представлен теоретический расчет содержания хлоридов в образце 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин- б-карбонитрила дигидрохлорида моногидрата: молярная масса 4- ( ( 2- ( 6- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин- 2 -ил) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила дигидрохлорида моногидрата составляет 541,5 г/моль;
молярная масса хлора составляет 35,5 г/моль;
2-35,5
--100% =13,11 %
541,5 '
Погрешность метода составляет + 2%.
Пример 4. Способ получения 4- ( (2- (6- (4-метилпиперазин-1- карбонил) нафталин-2-ил) этил) амино) иназолин-6-карбонитрила
дималеата .
К б л этанола добавляют 144 г малеиновой кислоты. Добавляют при 40°С 259 г 4- ( (2- ( 6- (4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила. Полученную суспензию нагревают до кипения и выдерживают 30 мин. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до 20-25°С и выдерживают 3 ч. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают предварительно захоложенным этанолом 2 раза по 1 л. Продукт собирают с фильтра и сушат в течение 10 ч при 40°С. Получают 360 г (выход 90%) .
ЯМР ХН (400 МГц, ДМСО-de) , δ, мд: 8.82 (с, 1Н) , 8.79 (с, 1Н), 8.57 (с, 1Н), 8.06 (д, J 8.6 Гц, 1Н) , 7.99 (с, 1Н), 7.95-7.92 (м, J 8.5, 4.7 Гц, 2Н) , 7.85 (с, 1Н), 7.78 (д, J 8.6 Гц, 2Н) , 7.57-7.50 (м, J 15.3, 8.6 Гц, 1Н) , 6.13 (с, 4Н), 3.94-3.89 (к, J 6.8 Гц, 2Н), 3.89- 3.42 (уш. с, 4Н) , 3.26 (с, 4Н), 3.18 (т, J 1.2 Hz, 2Н) , 2.84 (с, ЗН).
ИК (КВг), см"1: 3034, 2951, 2614, 2234, 1707, 1626.
Порошковая рентгенограмма 4- ( (2- ( 6- ( 4-метилпиперазин-1- карбонил) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила дималеата показана на ФИГ. 2, характерные пики приведены ниже:
Figure imgf000017_0001
Угол Межплоскостное Интенсивность Интенсивность (2© (град)) расстояние (А) (импульсы) (%)
19.35 4.583 575 11.3
20.00 4.437 885 15.3
21.77 4.080 2381 94.5
23.50 3.783 567 21.7
25.03 3.555 673 12.7
26.48 3.363 592 14.9
27.13 3.284 425 26.3
29.06 3.070 1047 39.2
Пример 5. Способ получения 4- ( (2- (6- (4-метилпиперазин-1- карбонил) нафталин-2-ил) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила
дисульфата .
К 100 мл этанола и 100 мл воды загружают 10 г 4- ((2- (6- (4- метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил ) амино ) хиназолин-б- карбонитрила . К полученной суспензии добавляют 3,5 мл концентрированной серной кислоты. Смесь нагревают до кипения. Полученную суспензию охлаждают при перемешивании до 20-25°С и выдерживают 1 ч. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают предварительно захоложенным 50% 2-пропанолом 2 раза по 50 мл. Продукт собирают с фильтра и сушат в течение 10 ч при 50°С. Получают 13 г (выход 92%) .
ЯМР ХН (400 МГц, ДМСО-de) , δ, мд : 9.79 (уш. с, 1Н) , 9.50 (с, 1Н), 8.20 (д, J 8.9 Гц, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 7.95 (т, J 8.2 Гц, 2Н), 7.87 (с, 1Н) , 7.84 (д, J 8.1 Гц, 1Н), 7.58-7.52 (м, 2Н), 4.00-3.95 (к, J 6.7 Гц, 2Н), 3.90-3.23 (уш. с, 8Н) , 3.20 (т, J 7.3 Hz, 2Н), 2.85 (с, ЗН).
Пример 6. Исследование растворимости .
Растворимость различных солей определяют согласно фармакопее США «General notices and requirements» статья 5.30., и полученные данные приведены в таблице 1.
Таблица 1. Данные по растворимости
Figure imgf000018_0001
Пример 7. Способ получения фармацевтической композиции .
Таблетки по составу композиции 1 получают по следующей методике: А) 4- ( (2- ( 6- ( -метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила дигидрохлорида моногидрат смешивают с микрокристаллической целлюлозой, повидоном и кроскармеллозой натрия в смесителе, при этом получают порошкообразную смесь. Далее к полученной смеси добавляют магния стеарат и перемешивают, получая смесь для таблетирования состава композиции 1. Посредством прессования на таблетном прессе из смеси для таблетирования получают таблетки.
Б) 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила дигидрохлорида моногидрат смешивают с микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия в смесителе- грануляторе, при этом получают порошкообразную смесь. Повидон растворяют в очищенной воде и затем добавляют полученный раствор в порошкообразную смесь компонентов в смесителе-грануляторе . Проводят влажное гранулирование и калибровку влажного гранулята. Откалиброванный влажный гранулят высушивают в сушилке, при этом получают сухой гранулят. Далее проводят калибровку сухого гранулята на калибраторе. Полученный откалиброванный сухой гранулят опудривают магния стеаратом, предварительно просеяв его, в смесителе, получая смесь для таблетирования состава композиции 1. Посредством прессования на таблетном прессе из смеси для таблетирования получают таблетки.
Figure imgf000019_0001
Пример 8.
Таблетки по составу композиции 2 получают по следующей методике:
А) 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-
2 -ил) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила дималеат смешивают с микрокристаллической целлюлозой, повидоном и кроскармеллозой натрия в смесителе, при этом получают порошкообразную смесь. Далее к полученной смеси добавляют магния стеарат и перемешивают. Посредством прессования на таблетном прессе из смеси для таблетирования получают таблетки. Б) 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил ) нафталин-
2 -ил) этил) амино) хиназолин-б-карбонитрила дималеат смешивают с микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия в смесителе- грануляторе, при этом получают порошкообразную смесь. Повидон растворяют в очищенной воде и затем добавляют полученный раствор в порошкообразную смесь компонентов в смесителе-грануляторе. Проводят влажное гранулирование и калибровку влажного гранулята. Откалиброванный влажный гранулят высушивают в сушилке, при этом получают сухой гранулят. Далее проводят калибровку сухого гранулята на калибраторе. Полученный откалиброванный сухой гранулят опудривают магния стеаратом, предварительно просеяв его, в смесителе. Посредством прессования на таблетном прессе из смеси для таблетирования получают таблетки .
Figure imgf000020_0001
Пример 10.
Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б. После чего проводят нанесение оболочки на таблетки в коаторе .
Figure imgf000020_0002
Пример 11 .
Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б.
Figure imgf000021_0001
Пример 12 .
Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в 8, методика Б, за исключением того, что вместо магния стеарата добавляют натрия стеарилфумарат .
Figure imgf000021_0002
Пример 14 .
Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б, за исключением того, что вместо кроскармеллозы натрия добавляют натрия крахмал гликолят .
Figure imgf000022_0001
Пример 16 .
Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б, за исключением того, что вместо микрокристаллической целлюлозы используют лактозу моногидрат.
Figure imgf000022_0002
Пример 17 .
Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 16.
Figure imgf000023_0001
Пример 18 .
Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б, за исключением того, что вместо микрокристаллической целлюлозы добавляют лактозы моногидрат и вместо магния стеарата добавляют натрия стеарилфумарат .
Figure imgf000023_0002
Пример 20 .
Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б, за исключением того, что вместо микрокристаллической целлюлозы добавляют лактозы моногидрат и вместо кроскармеллозы натрия добавляют натрия крахмал гликолят. После чего проводят нанесение оболочки на таблетки в коаторе .
Figure imgf000024_0001
Пример 21.
Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 10, для дозировки 50 мг.
I Состав композиции 15 I
Figure imgf000024_0002
Пример 22.
Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 10, для дозировки 5 мг .
I Состав композиции 16 I
Figure imgf000024_0003
Пример 23. Профиль растворения.
Растворение таблеток проводили, как описано в фармакопее США <711> «Dissolution», используя аппарат «Лопастная мешалка», в следующих условиях: среда растворения - 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты; объем среды растворения - 900 мл; температура среды растворения - (37,0 + 0,5) °С; скорость вращения мешалки - 50 об/мин. Количество растворенного лекарственного вещества (%) определяли методом УФ-спектрофотометрии . Измеряли оптические плотности стандартного и испытуемого раствора на спектрофотометре при длине волны 324 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали среду растворения. Указанный метод характеризуется селективностью, точностью и линейностью. Согласно спецификации, к прибору пределы допускаемой абсолютной погрешности спектрофотометра при измерении спектральных коэффициентов направленного пропускания + 1% . Погрешность при пробоподготовке допустима около 5%. Профили растворения таблеток приведены в таблице 2.1-2.4.
Таблица 2.1. Результаты растворения таблетки
Figure imgf000025_0001
Таблица 2.2. Результаты растворения таблетки
Figure imgf000025_0002
Таблица 2.3. Результаты растворения таблетки
Figure imgf000026_0001
Таблица 2.4. Результаты растворения таблетки
Figure imgf000026_0002

Claims

Формула изобретения
1. Соль 4- ( (2- ( б- (4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин- б-карбонитрила, представляющая собой дигидрохлорид .
2. Соль 4- ( (2- ( б- (4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2- ил) этил) амино ) хиназолин- б-карбонитрила по п. 1, представляющая собой дигидрохлорида моногидрат.
3. Соль 4- ( (2- ( б- (4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин- б-карбонитрила, представляющая собой дигидрохлорид, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях около: 4.87±0.2, 7.58±0.2, 8.б9±0.2, 9.79±0.2, 12.16±0.2, 14.87±0.2, 23.0б±0.2, 24.5б±0.2, 24.85±0.2, 2б.б4±0.2, 27.31±0.2, 28.28±0.2 градусов 2Θ.
4. Соль 4- ( (2- ( б- (4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин- б-карбонитрила, представляющая собой дималеат.
5. Соль 4- ( (2- ( б- (4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин- б-карбонитрила, представляющая собой дималеат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях: 7.б±0.2, 8.1±0.2, 10.0±0.2, 15.3±0.2, 15.8±0.2, 1б.1±0.2, 18.3±0.2, 18.7±0.2, 21.8±0.2, 23.5±0.2, 27.1±0.2, 29.1±0.2 градусов 2Θ.
6. Соль 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2- ил) этил) амино ) хиназолин- б-карбонитрила по п. 5, где порошковая рентгенограмма, дополнительно включает, по крайней мере, один пик с величиной, выбранной из: б.б±0.2, 7.1±0.2, 11.9±0.2, 1б.4±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 25.0±0.2 или 2б.5±0.2 градусов 2Θ.
7. Соль 4- ( (2- ( б- ( 4-метилпиперазин-1-карбонил) нафталин-2- ил) этил) амино) хиназолин- б-карбонитрила, представляющая собой дисульфат.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соли по любому из пп. 1-7 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и предназначенная для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где заболевание, или нарушение, опосредованное циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, представляет собой рак
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где рак выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, рак предстательной железы.
11. Применение соли 4- ( (2- ( б- (4-метилпиперазин-1- карбонил) нафталин-2-ил ) этил) амино) хиназолин- б-карбонитрила по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8 для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
12. Применение по п. 11, где заболевание или нарушение, опосредованное циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, представляет собой рак.
13. Применение по п. 12, где рак выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, рак предстательной железы.
PCT/RU2018/050036 2017-04-03 2018-04-02 Соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила и фармацевтическая композиция WO2018186775A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017111028 2017-04-03
RU2017111028A RU2641001C1 (ru) 2017-04-03 2017-04-03 Соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила и фармацевтическая композиция

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018186775A1 true WO2018186775A1 (ru) 2018-10-11

Family

ID=63712904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2018/050036 WO2018186775A1 (ru) 2017-04-03 2018-04-02 Соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила и фармацевтическая композиция

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2641001C1 (ru)
WO (1) WO2018186775A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2777869C2 (ru) * 2020-09-23 2022-08-11 ФГБУ Институт биологии гена РАН Способ усиления гибели опухолевых клеток при комбинации ионизирующего излучения и ингибитора CDK

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2763347C2 (ru) * 2018-03-01 2021-12-28 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Новые ингибиторы cdk8/19

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013116786A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Senex Biotechnology Inc. Cdk8/cdk19 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventative methods for cancer
WO2016018511A2 (en) * 2014-06-10 2016-02-04 University Of South Carolina Methods and compositions for treatment of her-positive cancers

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2345989C2 (ru) * 2002-03-28 2009-02-10 Астразенека Аб Производные 4-анилино-хиназолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования пролиферативного действия и способ лечения рака у теплокровного животного

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013116786A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Senex Biotechnology Inc. Cdk8/cdk19 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventative methods for cancer
WO2016018511A2 (en) * 2014-06-10 2016-02-04 University Of South Carolina Methods and compositions for treatment of her-positive cancers

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2777869C2 (ru) * 2020-09-23 2022-08-11 ФГБУ Институт биологии гена РАН Способ усиления гибели опухолевых клеток при комбинации ионизирующего излучения и ингибитора CDK

Also Published As

Publication number Publication date
RU2641001C1 (ru) 2018-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018200632B2 (en) Cystathionine-y-lyase (CSE) inhibitors
EP3601281B1 (en) CRYSTALLINE FORMS OF 4-(1-(1,1-DI(PYRIDIN-2-YL)ETHYL)-6-(3,5-DIMETHYLISOXAZOL-4-YL)-1H-&amp;#xA;PYRROLO[3,2-B]PYRIDIN-3-YL)BENZOIC ACID THAT INHIBITS BROMODOMAIN
EP3269719B1 (en) Crystal form of jak inhibitor and preparation method thereof
EP3134410B1 (en) Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
BRPI0609962B1 (pt) Composição farmacêutica oral
CN106892916A (zh) Wnt信号通路的吲唑抑制剂及其治疗应用
TW200930712A (en) The amorphous of a heterocyclic compound, the solid dispersoid consisting it, the preparation, and the process for preparing thereof
WO2014018569A1 (en) Cystathionine-y-gamma-lyase (cse) inhibitors
US20140163005A1 (en) Pyrido-[2,3-D] Pyrimidines and Their Use as Kinase Inhibitors
WO2016136928A1 (ja) イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法
EP3279201B1 (en) Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor
JPWO2020075838A1 (ja) 急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤
TW202110827A (zh) 吡唑化合物之非吸濕性結晶鹽及其醫藥組合物及用途
CN101597272B (zh) 艾拉莫德的钾盐化合物,其制备方法和药物应用
RU2641001C1 (ru) Соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила и фармацевтическая композиция
US20220000862A1 (en) Combination therapy for the treatment of uveal melanoma
KR20160083950A (ko) N-(4-클로로-2-하이드록시-3-((3s)-3-피페리디닐설포닐)페닐-n′-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아의 하이드로브로마이드 염
EP3241562A1 (en) Zonisamide for use in the treatment of breast cancer
US12030896B2 (en) PIKfyve inhibitors
TWI814468B (zh) 藥用組合物、其製備方法及用途
CN107011337B (zh) N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]哌啶基酰胺及其医药用途
WO2020045475A1 (ja) ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶
TW202404585A (zh) 含有匹密特匹（Pimitespib）之醫藥組合物
CN117500506A (zh) Atr抑制剂与parp抑制剂的组合用于治疗癌症的用途
JP2011520934A (ja) 筋ジストロフィー治療用化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18780611

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18780611

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1