CN105683162A - N-(4-氯-2-羟基-3((3s)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-n’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐 - Google Patents

N-(4-氯-2-羟基-3((3s)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-n’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐 Download PDF

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Abstract

一种化合物，其为N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐，含有所述化合物的组合物、组合和药物及其制备方法。本发明还涉及所述化合物、组合产品、组合物和药物的用途。

Description

N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐
发明领域
本发明涉及N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的新型氢溴酸盐，含有所述化合物的组合物、组合产品和药物，以及所述化合物的制备方法。本发明还涉及所述化合物、组合产品、组合物和药物在治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况上的用途。
发明背景
CXCR2是经充分表征的、针对多个趋化因子的G蛋白偶联受体，所述多个趋化因子共享Glu-Leu-Arg（ELR）基序，其包括白细胞介素8（IL-8，CXCL8）以及受生长调节的致癌基因α、β和γ（GROα、β、γ或CXCL1、2、3），所述受生长调节的致癌基因涉及将中性粒细胞聚集到损伤部位[Reutershan,J.(2006)DrugNewsPerspect19:615-623]。CXCR2主要在中性粒细胞（PMN）上表达，但也可在其它白细胞（如单核细胞）上表达。在人类临床前（研究）中已表明，CXCR2的拮抗作用能有效阻断PMN响应于刺激（如LPS、香烟烟雾或暴露于臭氧）而聚集到肺部[ThatcherTH(2005)AmJourPhysLungCellMolPhys289:L322-L328；ReutershanJ(2006)JClinInvest116:695-702；HolzO,KhaliliehS,Ludwig-SengpielA,WatzH,StryszakP,SoniP,TsaiM,SadehJ,MagnussenH.SCH527123,anovelCXCR2antagonist,inhibitsozone-inducedneutrophiliainhealthysubjects.EurRespirJ2010;35:564-570；LazaarAL,SweeneyLE,MacDonaldAJ,AlexisNE,ChenC,Tal-SingerR.SB-656933,anovelCXCR2selectiveantagonist,inhibitsexvivoneutrophilactivationandozone-inducedairwayinflammationinhumans.Br.J.Clin.Pharmacol.72:282-293(2011)]。CXCR2与其各种趋化因子配体间的相互作用的选择性拮抗作用为减少导致多种疾病进展的潜在炎症提供了可能的策略[ChapmanRW,PhillipsaJE,HipkinaRW,CurranaAK,LundellaD和FineJS.CXCR2antagonistsforthetreatmentofpulmonarydisease。
Pharmacol.Ther.2009;121(1):55-68]，正如在对呼吸道疾病患者的初步研究中所证实的（NairP,GagaM,ZervasE,AlaghaK,HargreaveFE,O'ByrnePM,StryszakP,GannL,SadehJ,ChanezP;StudyInvestigators.SafetyandefficacyofaCXCR2antagonistinpatientswithsevereasthmaandsputumneutrophils:arandomized,placebo-controlledclinicaltrial.ClinExpAllergy2012;42:1097-2103；RennardSI,DaleDC,DonohureJF,KanniessF,MagnussenH,SutherlandER,WatzH,LuS,StryszakP,RosenbergE,StaudingerH.CXCR2antagonistMK-7123–aphase2proof-of-concepttrialforchronicobstructivepulmonarydisease.AmJRespirCritCareMed2013;187:A6071）。
具有ELR基序（例如，CXCL1/GROα、CXCL8/IL-8）的CXC趋化因子对于聚集在多种器官环境中介导病理的炎症细胞很重要。病理与例如，从活化的中性粒细胞中不恰当地释放的水解酶和反应性氧物质有关。另一方面，在大多数细菌感染期间，此趋化因子应答代表了关键的第一道防线，但即使这样，ELR+CXC趋化因子应答也可以通过其活化（具有CXCR1和CXCR2受体的）炎症细胞的能力而加剧病理。尽管这些趋化因子应答在许多环境中至关重要，但炎症细胞应答足以破坏治疗工具的识别而阻断ELR+趋化因子才是我们所关注的。
ELR趋化因子通过炎症细胞的CXCR1和CXCR2受体而趋化并活化炎症细胞。CXCR1对CXCL8和CXCL6具有特异性，而CXCR2以高亲和力结合CXCL8，但也以稍低一点的亲和力结合CXCL1、CXCL5和CXCL6。经人类CXCR1或CXCR2转染的细胞系中的CXCL8信号传递诱导等效的趋化应答。响应于CXCL8的中性粒细胞胞浆游离Ca++变化以及细胞脱颗粒也是通过两种受体介导的，但据报道，呼吸爆发和磷脂酶D的活化则完全依赖于CXCR1。另一方面，已报道了CXCR2，而非CXCR1，的非肽拮抗剂会拮抗CXCL8介导的中性粒细胞趋化，但不会拮抗细胞活化。最后，有充分证据表明，趋化因子在炎症应答期间常常过度表达。
WO2007/124424公开了可用于治疗由IL-8介导的疾病状态的化合物，包括化合物N-{4-氯-2-羟基-3-[-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲及其对映异构体N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲。
在本领域，仍然需要能够拮抗CXCR2的化合物以用于治疗。
发明概述
在一个方面，提供了N-{4-氯-2-羟基-3-[-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的新型氢溴酸盐，特别是对映异构体N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐（本发明的化合物）。
在本发明的另外的方面，提供了本发明的化合物以用于治疗，特别是治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况。
在本发明的另外的方面，提供了药物组合物，其包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
在本发明的另外的方面，提供了治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物。
在本发明的另外的方面，提供了本发明的化合物在制备药物上的用途，所述药物用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况。
在另外的方面，提供了组合产品，其包含本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂。
在另外的方面，提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
在另外的方面，提供了组合产品以用于治疗，特别是治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况，所述组合产品包含本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂。
在另外的方面，提供了治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况的方法，其包括向有此需要的人施用治疗有效量的组合产品，所述组合产品包含本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂。
在另外的方面，提供了组合产品在制备药物上的用途，所述药物用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况，所述组合产品包含本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂。
在另外的方面，提供了在哺乳动物（特别是人类）中抑制IL8与其受体结合的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物。
附图列表
图1：HBr盐提供了增强的溶出度而不会在低胃部pH下发生胶凝作用
图2：HBr盐于升高的胃部pH下提供了最大的溶出度
发明详述
据发现，氢溴酸盐相对于游离碱显示出了多项优势，使其特别适用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况，例如，慢性阻塞性肺病（COPD）。
具体地讲，相比游离碱，氢溴酸盐在更高的pH下显示出改善的溶解度和溶出概况。许多COPD患者也服用质子泵抑制剂并因而可具有高于平均的胃部pH。此类患者将不会得到与健康患者相同的游离碱暴露量，并因此氢溴酸盐的增大的溶解度和溶出度使其在此类患者体内的暴露量增加。
如本文中所用，术语“有效量”意指（例如研究人员或临床医生）所追寻的将会引起组织、系统、动物或人的生物或医疗应答的药品或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”意指，相比尚未接收到此量的对应个体，对于疾病、病症或副作用的治疗、痊愈、预防或改善带来了改进的，或降低了疾病或病症的进展速率的任何量。能有效增强正常生理功能的量也包括在该术语的范围内。
如本文中所用，术语“药学上可接受的”指代这样的化合物、材料、组合物和剂型：其在合理的医学判断范围内，适用于与人体和动物组织接触而无过量的毒性、刺激或其它问题或并发症，并与合理的效/险比相称。
本发明的化合物可以溶剂化和非溶剂化的形式存在。如本文中所用，术语“溶剂化物”指代由溶质（在本发明中，具有式（I）的化合物或盐）和溶剂形成的具有可变化学计量的配合物。用于本发明的目的的此类溶剂不会干扰溶质的生物活性。技术人员将认识到，药学上可接受的溶剂化物可以是为晶体化合物而形成的，其中在结晶过程中将溶剂分子掺入到晶格中。掺入的溶剂分子可以是水分子或非水性分子，如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯分子。掺入水分子的晶格通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变水量的组合物。在一个实施方案中，本发明的化合物为半水合物。
本发明的化合物可具有以不止一种形式结晶的能力，这一特性被称为多晶型现象，并且应当理解，此类多晶型形式（“多晶型物”）在本发明的范围之内。多晶型现象通常可作为对温度或压力或二者的变化的响应而发生，并且还可以由结晶过程中的变化引起。可以通过本领域已知的各种物理特性（如X射线衍射图、溶解度和熔点）来辨别多晶型物。
虽然本发明的化合物可作为未加工的化学品施用以用于治疗，但是也可能作为药物组合物而提供活性成分。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述一种或多种载体、稀释剂或赋形剂必须从与组合物的其它成分相容并且不会危害到其接受者的意义上而言是可接受的。根据本发明的另一个方面，还提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含药剂或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。药物组合物可用于治疗和/或预防本文所述的任何状况。
药物组合物可以单位剂量的形式提供，每个单位剂量含有预定量的活性成分。优选的单位剂量组合物含有日剂量或分剂量或其适当级分的活性成分。因此，此类单位剂量可每天施用一次或不止一次。此类药物组合物可通过药学领域熟知的任何方法制备。
药物组合物可适于通过任何适当途径施用，例如通过口服（包括经颊或舌下）、直肠、吸入、鼻内、局部（包括经颊、舌下或透皮）、阴道或肠道外（包括皮下、肌内、静脉内或皮内）途径。此类组合物可通过药学领域已知的任何方法制备，例如通过将活性成分与一种或多种载体或赋形剂结合起来。
适于口服的药物组合物可作为分立单位提供，如胶囊或片剂、粉剂或颗粒剂、在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂、可食用泡沫（foam或whip）或水包油液态乳剂或油包水液态乳剂。
例如，为了以片剂或胶囊的形式口服，可将活性药物组分与口服的无毒药学上可接受的惰性载体（如乙醇、甘油、水等）结合。通过将化合物减小到合适的细小粒度并与经过类似制备的药物载体如可食用的碳水化合物（例如，淀粉或甘露糖醇）混合来制备粉剂。还可提供调味剂、防腐剂、分散剂和染色剂。
通过如上所述制备粉末混合物并填充入成形的明胶外壳中而制得胶囊。可在填充操作前，向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂如硅溶胶、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇。还可加入崩解剂或增溶剂（如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠）以在摄入胶囊时改善药物的可用性。
此外，当需要或必要时，还可在混合物中掺入合适的粘结剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、崩解剂和染色剂。合适的粘结剂包括淀粉、明胶、天然糖类（如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味剂、天然及合成的树胶（如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠）、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂的配制是例如通过制备粉末混合物、成粒或成条、加入润滑剂和崩解剂并压制成片剂。粉末混合物可通过如下制备：将经过适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料混合，并任选地与粘结剂（如羧甲基纤维素、藻胶、明胶或聚乙烯吡咯烷酮）、溶液阻滞剂（如石蜡）、吸收促进剂（如季盐）和/或吸附剂（如膨润土、高岭土或磷酸二钙）混合。可通过用粘结剂（如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素溶液或聚合物材料溶液）润湿粉末混合物并迫使其穿过筛网而使粉末混合物成粒。作为备选的成粒方案，可使粉末混合物通过压片机，而其结果是：没有完全成形的条会破碎成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒以防止其粘在片剂成型模具上。然后将经润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物还可以与自由流动的惰性载体结合并且不经过成粒或成条的步骤而直接压制成片剂。可提供由紫胶封闭涂层组成的透明或不透明的保护涂层、糖衣或聚合物材料涂层以及蜡抛光涂层。可在这些涂层中加入染料以区分不同的单位剂量。
如本文中所用，本发明的化合物包括N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐的所有溶剂化物、配合物、多晶型物、经放射标记的衍生物。
可以将口服液（如溶液剂、糖浆和酏剂）制备成剂量单位形式以使得给定数量含有预定量的化合物。可以通过将化合物溶于经适当调味的水溶液中来制备糖浆，而酏剂则是通过使用无毒的酒精媒介物而制备的。可以通过将化合物分散到无毒的媒介物中来配制悬浮剂。还可以加入增溶剂和乳化剂（如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚）、防腐剂、风味添加剂（如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂）等。
在适当情况下，可以将用于口服的剂量单位组合物微胶囊化。还可以例如通过将颗粒材料包覆或嵌入聚合物、蜡等来制备组合物以延长或维持释放。
本发明的化合物也可以脂质体递送系统的形式（如小单室脂质体、大单室脂质体以及多室脂质体）施用。脂质体可由多种磷脂（如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱）形成。
适于透皮施用的药物组合物可以独立贴剂的形式提供，旨在与接受者的表皮长时间保持紧密接触。
适于局部施用的药物组合物可以被配制成软膏、霜剂、悬浮剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
为了治疗眼部或其它外部组织（例如口和皮肤），优选地将组合物作为局部软膏或霜剂施用。当被配制成软膏时，活性成分可与石蜡基的或可与水混溶的软膏基料一起采用。可选地，活性成分可与水包油的霜剂基料或油包水的基料一起被配制成霜剂。
适于在眼部局部施用的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分被溶于或悬浮于合适的载体（特别是水性溶剂）中。
适于在口中局部施用的药物组合物包括锭剂、含片和漱口剂。
适于直肠施用的药物组合物可以栓剂或灌肠剂的形式提供。
用于鼻腔或吸入施用的剂型可以被方便地配制成气雾剂、溶液剂、悬浮滴剂、凝胶或干粉剂。
适于阴道施用的药物组合物可以阴道栓剂、棉条、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式提供。
适于肠道外施用的药物组合物包括：水性和非水性的无菌注射溶液，所述注射溶液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，其使得组合物与预期接受者的血液等渗；以及水性和非水性的无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。组合物可以单位剂量或多剂量容器的形式（例如密闭的安瓿和小瓶）提供，并且可保存在冷冻干燥的（冻干的）条件下，仅需在即将使用前加入无菌液体载体（例如水）用于注射即可。即兴注射溶液和悬浮液可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
应当理解，除了以上特别提到的成分外，组合物还可根据所考虑的制剂类型而包含本领域中的其它常规药剂，例如那些适于口服的可包含调味剂。
本发明的化合物的治疗有效量将取决于多个因素，包括，例如，个体的年龄和体重、需要治疗的精确状况及其严重程度、制剂的性质以及施用途径，并且将最终由主治医师或兽医判断。具体地讲，待治疗的个体是哺乳动物，特别是人。
可以日剂量施用药剂。该量可以每日单剂量或每日多个（如两个、三个、四个、五个或六个）分剂量（使总的日剂量相同）的方式施用。
对于本文公开的本发明的化合物的所有使用方法而言，日口服剂量方案将优选约0.01至约80mg/kg总体重。日肠道外剂量方案为约0.001至约80mg/kg总体重。日局部剂量方案将优选0.1mg至150mg，每日施用一至四次、优选二或三次。日吸入剂量方案将优选每日约0.01mg/kg至约1mg/kg。本领域技术人员还应当认识到，本发明的化合物的各个剂量的最佳数量和时间间隔将由所治疗的状况的性质和程度，施用形式、途径和部位，以及接受治疗的具体患者所决定，并且此类最佳条件可以通过常规技术确定。本领域技术人员还将认识到，最佳疗程，即，在限定的天数内每天施用本发明的化合物的剂量数，可以由本领域技术人员使用常规的疗程确定测试而确定。上述全部均涉及游离碱的量。
本发明的化合物可用于制造药物以在人类或其它哺乳动物中预防或治疗CXCR2拮抗剂所指示的任何疾病状态。
因此，本发明提供了治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况的方法，而该方法包括施用有效量的本发明的化合物。
CXCR2拮抗剂指示了许多疾病状态。趋化因子介导的疾病包括：牛皮癣、特应性皮炎、骨性关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、炎症性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、脑卒中、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、心肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、阿尔茨海默病、同种异体移植排斥反应、疟疾、血管再狭窄、血管生成、动脉硬化症、骨质疏松、牙龈炎、病毒性疾病（如鼻病毒）或不期望的造血干细胞释放。本发明的化合物对于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病和成人呼吸窘迫综合征特别有用。
优选地，本发明的化合物可用于治疗慢性阻塞性肺病。
本发明的疾病的主要特征在于：大量的中性粒细胞浸润、T细胞浸润或新生血管生长，并且其与IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78产量的增加相关，所述产量的增加对于中性粒细胞向炎症部位中趋化或血管内皮细胞的定向生长负有责任。与其它炎性细胞因子（IL-l、TNF和IL-6）不同，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78具有独特的性质：其促进中性粒细胞的趋化、酶的释放（包括但不限于弹性蛋白酶的释放）以及超氧化物的产生和活化。A-趋化因子，但尤其是通过IL-8I型或II型受体起作用的GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78，可以通过促进血管内皮细胞的定向生长而促进肿瘤的新血管形成。因此，对IL-8诱导的趋化或活化的抑制将直接导致中性粒细胞浸润减少。近来的证据也涉及趋化因子在治疗HIV感染中的作用，Littleman等人，Nature381,pp.661(1996)和Koup等人，Nature381,pp.30667(1996)。
现有证据也表明了IL-8抑制剂在治疗动脉硬化症中的用途。第一份参考文献，Boisvert等人，1.Clin.Invest,1998,101:353-363显示，通过骨髓移植，干细胞上（并因此在单核细胞/巨噬细胞上）IL-8受体的缺乏导致LDL受体缺陷小鼠中动脉粥样硬化斑块的形成减少。
本发明还提供了治疗CNS损伤的方法。此类治疗在急性期提供，以及用于在那些被认为容易受伤的个体中预防损伤。如本文中定义的CNS损伤既包括开放性或穿透性颅脑创伤（如由于外科手术），也包括闭合性颅脑创伤（如由于对头部区域的损伤）。此定义还包括了缺血性脑卒中，特别是大脑区域。缺血性脑卒中可被定义为局灶性神经功能病症，其由于特定大脑区域的血液供应不足而引起，通常是血管栓塞、血栓或局部粥样硬化闭合的结果。炎性细胞因子在此领域的作用已经浮现，而本发明提供了潜在的治疗这些损伤的方法。针对诸如此类的急性损伤的治疗尚相对缺乏。
TNF-a是具有促炎作用（包括内皮细胞白细胞粘附分子表达）的细胞因子。由于白细胞会浸润到缺血性脑损伤中，因此抑制或降低TNF水平的化合物将可用于治疗缺血性脑损伤。参见Liu等人，Stroke,Vol.25.,No.7,pp.1481-88(1994)，其公开内容通过引用并入本文中。
在Shohami等人，1.ofVaisc&ClinicalPhysiologyandPharmacology,Vol.3,No.2,pp.99-107(1992)中讨论了闭合性颅脑损伤及用混合的5-LOICO药剂进行治疗的模型。据发现，减少浮肿形成的治疗能改善那些经治疗的动物的功能恢复。
如本文中所用，术语“细胞因子”指代如下的任何分泌的多肽，其影响细胞功能并且是在免疫、炎症或造血应答中调节细胞间相互作用的分子。细胞因子包括但不限于单核因子和淋巴因子，而无论其由何种细胞生产。例如，单核因子一般被认为是由单个核细胞（如巨噬细胞和/或单核细胞）生产和分泌。然而，许多其它细胞也生产单核因子，如自然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、内皮细胞、脑星形胶质细胞、骨髓基质细胞、表皮角质形成细胞和B淋巴细胞。
本发明的化合物可包含一种或多种其它的治疗剂或与之联合使用，并且可通过任何常规途径以单独的或组合的药物组合物依序施用或同时施用。
因此，本发明在另外的方面包括了组合产品，其包含本发明的化合物连同至少一种其它治疗活性剂。
本发明的化合物和其它药物活性剂的量以及相应的施用时序将经过选择以实现所需的联合治疗效果。
本发明的化合物和另外的治疗剂可通过施用同时包含这两类化合物的一体式药物组合物而联合使用。可选地，该组合产品可以单独的药物组合物（各包含所述化合物之一）依序分别施用，其中，例如，先施用本发明的化合物，再施用另一个，反之亦然。此类依序施用可以在时间上接近（例如同时）或间隔较远。此外，化合物是否以相同剂型施用并不重要，例如一种化合物可以局部施用，而另一种化合物可以口服。
这些组合产品可作为组合产品试剂盒提供。如本文中所用的所谓术语“组合产品试剂盒”或“套件（Kitofparts）”意指用于施用根据本发明的组合产品的药物组合物。当同时施用两种化合物时，组合产品试剂盒可在单个的药物组合物（如片剂）中或在单独的药物组合物中包含这两种化合物。当化合物不同时施用时，组合产品试剂盒将在单独的药物组合物中包含各个化合物，所述单独的药物组合物可以在单个包装中或在单独的包装中。
组合产品试剂盒还可提供说明书，如剂量和施用说明。此类剂量和施用说明可以是提供给医生的那种，例如通过药品产品标签，或其可以是由医生提供的那种，如作为给患者的说明。
当依序分别施用组合产品（其中先施用一种再施用另一种或反之亦然）时，此类依序施用可以在时间上接近或间隔较远。例如，包括了在施用第一种药剂后数分钟至数十分钟施用另一种药剂，以及在施用第一种药剂后数小时至数天施用另一种药剂，其中时间间隔不限。例如，一种药剂可以每天施用一次，而另一种药剂可以每天施用2或3次，或一种药剂可以每周施用一次，而另一种药剂可以每天施用一次，以此类推。
本领域技术人员将会清楚，在适当的情况下，其它治疗成分可以盐的形式（例如作为碱金属盐或铵盐）或作为酸式盐或前药或作为酯（例如低级烷基酯）或作为溶剂化物（例如水合物）使用，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性（如溶解度）。还将清楚，在适当情况下，治疗成分可以光学纯的形式使用。
当掺混在同一组合物中时，应当理解，这两种化合物必须是稳定的并彼此相容，而且与该组合物的其它组分相容，并且可经过配制以用于施用。当单独配制时，它们可在任何便利的组合物中，以本领域中已知的用于此类化合物的方式方便地提供。
当本发明的化合物与第二种治疗活性剂被联合用于相同的疾病、状况或病症时，各化合物的剂量可以不同于当该化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员将容易认识到合理的剂量。
本发明的化合物可与一种或多种其它药剂联合使用，所述其它药剂可用于预防或治疗变应性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病，例如；抗原免疫疗法：抗组胺药、皮质类固醇（例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安西龙、氟尼缩松）、NSAID、白三烯调节剂（例如孟鲁斯特、扎鲁司特、普鲁司特）、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、Syk抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂、腺苷a2a激动剂、趋化因子拮抗剂如CCR3拮抗剂或CCR4拮抗剂、介质释放抑制剂如色甘酸钠、5-脂氧合酶抑制剂（zyflo）、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、pI3Kδ抑制剂、ITK抑制剂、LP（溶血磷脂酸）抑制剂或FLAP（5-脂氧合酶激活蛋白）抑制剂（例如3-(3-(叔-丁硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠）、支气管扩张剂（例如β-2激动剂、肾上腺素激动剂、抗胆碱能药剂、茶碱）、甲氨蝶呤及类似药剂；单克隆抗体疗法如抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1及类似药剂；受体疗法例如依那西普及类似药剂；抗体非特异性免疫疗法（例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂及类似药剂）。
本发明的化合物可通过有机合成领域已知的方法制备，如下述具体实施例中所示。在所有这些方法中，良好理解的是，当必要时，根据化学基本原理可采用保护基团用于敏感或反应性基团。根据有机合成的标准方法来操控保护基团（T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWiley&Sons）。使用对于本领域技术人员显而易见的方法在化合物合成的方便阶段移除这些基团。对于方法和反应条件及其执行顺序的选择应当与本发明的化合物的制备相符合。
实验
合成N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐
将N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲（其可如WO2007/124424中所述制备）在50±3℃下于IPA中混悬至少30分钟以上，然后加入48wt%HBr（水中）并用水清洗冲入。将反应混合物在50±3℃下放置至少180分钟，然后加热至75±3℃。将所得溶液澄清并置于干净容器中，接着在75±3℃加入10wt%水（IPA中）。将所得溶液冷却至40±3℃，然后加入氢溴酸盐作为晶种，混悬于已经超声处理至少2分钟的10wt%水（IPA中）中。然后将所得混悬液在40±3℃下放置至少48小时，然后以0.2℃/分钟冷却至0±3℃。然后将所得混悬液在0±3℃下放置至少24小时，然后经过滤收集固体并用10wt%水（IPA中）洗涤。晶种是通过向游离碱化合物的IPA混悬液中加入cHBr而制备的，其随后被用于接种后续的和更大的批次。
将产物在50±5℃下真空干燥。该HBr盐是半水合物。
溶解度
在更高pH下和模拟肠液中，该HBr盐的溶解度高于游离碱（参见下表）。在模拟肠液中的溶解度确实随时间降低，但仍然远高于相当的游离碱溶解度。
溶出度
在pH1.6的模拟胃液和pH4的柠檬酸缓冲液中，比较胶囊中的HBr盐（50mg，以游离形式）和游离碱的溶出曲线。HBr盐更好。甲磺酸出现了胶凝，而HBr被认为优于甲磺酸盐和游离碱。参见图1和2。

Claims (16)

1.化合物，其为N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐。
2.根据权利要求1的化合物，用于治疗。
3.根据权利要求1的化合物，用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况。
4.根据权利要求3所用的化合物，其中所述疾病或状况为COPD。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
6.治疗个体中CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中所述疾病或状况为COPD。
8.根据权利要求1的化合物在制备药物上的用途，所述药物用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况。
9.组合产品，其包含根据权利要求1的化合物和至少一种另外的治疗剂。
10.根据权利要求6的组合产品，用于治疗。
11.根据权利要求6的组合产品，用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况。
12.根据权利要求11所用的组合产品，其中所述疾病或状况为COPD。
13.治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况的方法，其包括向有此需要的人施用治疗有效量的根据权利要求6的组合产品。
14.根据权利要求13的方法，其中所述疾病或状况为COPD。
15.根据权利要求1的组合产品在制备药物上的用途，所述药物用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况。
16.药物组合物，其包含根据权利要求6的组合产品以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
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