CN1972686A - 选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途 - Google Patents

选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了治疗、预防和/或控制骨髓发育不良综合征的方法。具体方法包括单独给予或与第二活性成分，和/或用于移植治疗的血或细胞联合给予选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。特定的第二活性成分能够影响或改善血细胞生成。本发明还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型、和试剂盒。

Description

选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途
1.发明领域
本发明部分地涉及治疗、预防和/或控制骨髓发育不良和相关综合征的方法，该方法包括给予选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。本发明还描述了单独使用，或与骨髓发育不良综合征的常规治疗和/或移植治疗组合使用这种药物。
2.发明背景
2.1MDS的病理学
骨髓发育不良综合征(MDS)是指各种类型的造血干细胞疾病。MDS的特征是细胞髓的形态学和成熟受到损害(骨髓发育不良)、外周血血细胞减少和具有发展为急性白血病的可变危险，这是因为血细胞生成失效。The MerckManual953(第17版，1999)和List等人，1990，J. Clin.Oncol.8：1424。
最初的造血干细胞损害可能来自如下原因，例如但不限于：细胞毒素化疗、辐射、病毒、化学暴露和遗传偏好。克隆突变控制骨髓，抑制健康干细胞。在MDS的早期阶段，血细胞减少的主要原因是程序性细胞死亡(凋亡)增加。当疾病发展并转化为白血病时，很少发生基因突变，白血病细胞的增殖控制健康骨髓。疾病的过程是不同的，其中一些病例表现为慢性疾病，而其它病例侵入性地表现为以非常短期的、会转变成急性白血病形式的临床过程。
MDS在美国的实际发生率是未知的。最初在1976年认为MDS是不同的疾病，估计发生率为每年1500个新病例。在当时，只有少于百分之五母细胞的患者被认为患有这种疾病。据1999年的统计，估计每年有13,000个新病例，在儿童中每年约1000个病例，超过慢性淋巴细胞白血病成为西半球最普遍的白血病形式。认识到发病率增加可能是因为识别和诊断标准得到改进。该疾病在世界范围内都有发现。
国际性血液学家组，即法国-美国-英国(FAB)合作组将MDS疾病分成五个亚组，将它们与急性髓细胞白血病相区别。The Merck Manual954(第17版，1999)；Bennett J.M.等人，Ann.Intern.Med.1985年10月，103(4)；和BesaE.C.，Med.Clin.NorthAm.1992年5月，76(3)：599-617。在所有亚类的患者中都发现了潜在的骨髓细胞三系发育不良变化。
有两个难治性贫血亚组，其特征是骨髓含有百分之五或更少的成髓细胞，这两个是：(1)难治性贫血(RA)；和(2)伴有环状成高铁红细胞的RA(RARS)，形态学定义为15％的红细胞系伴有异常的环状成高铁红细胞，这反应了线粒体中异常的铁积累。这两者都具有延长的临床过程和发展为急性白血病的低发病率。BesaE.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)：599-617。
有两个具有大于百分之五成髓细胞的难治性贫血亚组：(1)具有过多母细胞的RA(RAEB)，定义为6-20％成髓细胞；和(2)转变中的RAEB(RAEB-T)，具有21-30％成髓细胞。成髓细胞的百分比越高，临床过程就更短且疾病更接近急性髓细胞白血病。患者从早期转变至更高级的阶段表明这些亚组仅仅是疾病的阶段而不是不同的实体。具有三系发育不良和大于30％成髓细胞的老年MDS患者会发展为急性白血病，通常认为他们具有差的预后，因为他们对化疗的响应速率低于新的急性髓细胞白血病患者。世界卫生组织(WHO)分类(1999)最近提出将所有的RAEB-T病例，或具有大于20％成髓细胞的患者都包括到急性白血病类别中，因为这些患者具有相似的预兆结果。但是，他们对治疗的响应比新的或更典型的急性髓细胞白血病或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的患者要差。出处同上。
第五种MDS最难以分类，被称为慢性髓单核细胞白血病(CMML)。这种亚类可以具有任何百分比的成髓细胞，但单核细胞增多1000/dL或更高。它可以伴有脾大。这种亚类与骨髓增生性疾病相交迭，可以具有中间的临床过程。它与典型的慢性髓细胞白血病(CML)不同，后者的特征为负Ph染色体。近期WHO分类(1999)提出将早幼型和和增生型CMML从FAB中单独列到MDS/骨髓增生性疾病(MPD)中，它们具有脾大和大于13,000的总WBC。CMML限于单核细胞增多，总白细胞小于13,000/mm3，需要三系发育不良。Harris N.L.等人，J.Clin.Oncol.1999年12月，17(12)：3835-49。最终，一些其它国际性组织，包括WHO提出了第六类MDS患者，特征为del(5q)异常。
MDS最初是老年人疾病，中值发生点为生命的第七个十年。这些患者的中值年龄为65岁，其中年龄范围为生命早期的30至80岁或更老。该综合征可以在任何年龄组中发生，包括小儿科人群。用烷化试剂、使用或不使用辐射治疗治疗恶性肿瘤而生还的患者具有发展为MDS或继发性急性白血病的高发生率。约60-70％的患者没有明显的引起患MDS的暴露或患MDS的原因，被归类为原发性MDS患者。
最常见的MDS病例是原发性的或突发性的。但是，在疾病发作前10-15年，约50％的患者存在暴露于不确定化学物品或辐射的非特定历史。这种与发病机理的关系未得到证实。化合物，例如但不限于苯、杀虫剂、除草剂、和杀真菌剂是可能的MDS病因。Goldberg H.等人，Cancer Res.1990年11月1日；50(21)：6876-81。继发性MDS表现了在向能引起骨髓损害的化疗药品进行已知暴露后，MDS或急性白血病的发展。在暴露后，在MDS或急性白血病诊断时，这些药物与染色体异常的高发生率相关。
此外，MDS伴有与严重血细胞减少相关的并发症。其它并发症为发生骨髓纤维化，它能加速降低血细胞计数，增加输血的需要。转化为急性白血病会加速发展并发症如贫血、出血、和感染。
近期，世界MDS危险分析(IMRA)工作组建议国际预兆计分体系(IPSS)减少在预测MDS患者的存活和AML危险中的不准确性。IPSS基于血细胞减少的数量、BM母细胞的百分比、和细胞遗传学异常的类型(表1)。Greenberg P、Cox C、Le Beau MM等人，Blood 1997，89：2079-88。将后者分成良好子群(正常，-Y，del(5q)，del(20q))、中等子群、和差子群(复合体或染色体7异常)。
                  表1 MDS的国际预兆计分体系
                 分值
预兆变化  0   0.5 1.0  1.5   2.0
骨髓母细胞(％)  ＜5  5-10  -  11-20   21-30
 核型*  良好  中等  差
血细胞减少  0/1  2/3
*良好，正常，del(5q)，del(20q)、-Y；差，复合体(＞3)或染色体＞7异常；中间，+8、和其它单个或两个异常。
2.2 MDS治疗
目前对MDS的治疗是基于该疾病的阶段和控制该疾病过程的具体阶段的机理。骨髓移植被用于具有差预后的患者或晚期MDS患者。Epstein和Slease，1985，Surg.Ann.17：125。但是，因为使用了侵入式程序，这种治疗类型对捐献者和受体而言都是痛苦的，会引起受体发生严重甚至致命的并发症，尤其是异源移植和相关的移植物抗宿主病(GVHD)。因此，GVHD危险限制了骨骼移植在患有其它致命疾病的患者中的用途。此外，因为大多数患者是老年人且仅有少数年青MDS患者会有匹配的捐献者，骨髓移植的使用受到限制。
治疗MDS的可选方法是使用造血生长因子或细胞因子来刺激受体中的血细胞生长。Dexter，1987，J.Cell Sci.88：1；Moore，1991，Annu.Rev.Immunol.9：159；和Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)：599-617。已经表明，血细胞形成过程至少部分地受特定激素调节，通过该血细胞形成过程，少数自动更新的干细胞产生谱系特异性祖细胞，该祖细胞随后进行增殖和分化而产生成熟的循环血细胞。这些激素被统称为造血生长因子。Metcalf，1985，Science 229：16；Dexter，1987，J.Cell Sci.88：1；Golde和Gasson，1988，Scientific American，7月：62；Tabbara和Robinson，1991，Anti-Cancer Res.11：81；Ogawa，1989，Environ.Health Presp.80：199；和Dexter，1989，Br.Med.Bull.45：337。得到最好表征的生长因子包括红细胞生成素(EPO)、粒细胞-巨大噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。除了诱导造血祖细胞增殖和分化，还显示这些细胞因子能激活成熟血细胞的许多功能，包括影响成熟造血细胞的迁移。Stanley等人，1976，J.Exp.Med.143：631；Schrader等人，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78：323；Moore等人，1980，J.Immunol.125：1302；Kurland等人，1979，Proc.Natl.Acad.Sci.US.A.76：2326；Handman和BuRgess，1979，J.Immunol.122：1134；Vadas等人，1983，Blood61：1232；Vadas等人，1983，J.Immunol.130：795；和Weibart等人，1986，J.Immunol.137：3584。
不幸的是，在许多临床环境中并没有得到证明造血生长因子有效。用重组的人GM-CSF和G-CSF治疗MDS患者的临床试验显示，尽管这些细胞因子能在被治疗患者体内恢复粒细胞生成，但它们的效果仅限于粒细胞或单核细胞谱系，在血红蛋白或血小板计数方面具有很少的改善或没有改善。Schuster等人，1990，Blood 76(Suppl.1)：318a。当用重组的人EPO治疗这些患者时，仅在少于25％的患者中获得了持续改善的血红蛋白或减少的输血需求。Besa等人，1990，76(Suppl.1)：133a；Hellstrom等人，1990，76(Suppl.1)：279a；Bowen等人，1991，Br.J.Haematol.77：419。因此，仍然需要安全有效的方法来治疗和控制MDS。
2.3选择性细胞因子抑制药
已经合成并检测了称为SelCIDsTM(Celgene公司)或选择性细胞因子抑制药的化合物。这些化合物强烈抑制TNF-α产生，但对LPS诱导的IL1β和IL12表现出中度抑制作用，而对IL6没有抑制作用，即使是在高药物浓度下。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58：(增刊I)1107-1113(1999)。
选择性细胞因子抑制药的其它特征显示，它们是强PDE4抑制剂。PDE4是在人骨髓和淋巴谱系细胞中发现的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。这种酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并使其维持在低胞内水平而在调节细胞活性中发挥决定性作用。出处同上。抑制PDE4活性使cAMP水平上升，从而对LPS诱导的细胞因子进行调节，包括抑制单核细胞和淋巴细胞中的TNF-α产生。
3.发明概述
本发明包括治疗或预防MDS的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。该选择性细胞因子抑制药或如下文所述的本发明的化合物是小有机分子，即它们具有小于1,000g/mol的分子量。该化合物优选具有PDE4活性并抑制TNF-α。本发明还包括控制MDS(例如延长处于缓解状态的时间)的方法，该方法包括向需要这种控制的患者给予预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。这些方法各自包括特定的剂量或剂量方案，包括循环治疗。
本发明还包括用于治疗、预防和/或控制MDS的药物组合物、单一单位剂型、和试剂盒，它们包括一种或多种选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
在本发明的具体实施方案中，将选择性细胞因子抑制药与一种或多种第二活性成分一起使用、给予或配制来治疗、预防或控制MDS。第二活性成分的例子包括但不限于：细胞因子、造血生长因子、癌症化疗药、免疫抑制剂、抗炎药、抗生素、抗真菌药、和用于MDS的其它标准治疗。此外，本发明包括将本发明的化合物与移植治疗联合使用来治疗、预防或控制MDS。
4.发明详述
本发明的第一实施方案包括治疗或预防MDS的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
本文所用的术语“骨髓发育不良综合征”或“MDS”是指具有下列一种或多种特征的造血干细胞疾病：无效的血细胞生成、进行性血细胞减少、具有发展为急性白血病风险或细胞髓的形态学和成熟受到损害(脊髓发育不良)的危险。除非另有说明，术语“骨髓发育不良综合征”或“MDS”包括：难治性贫血、伴有环状成高铁红细胞的难治性贫血、伴有过剩母细胞的难治性贫血、转变中的伴有过剩母细胞的难治性贫血和慢性髓单核细胞白血病。
本发明的另一个实施方案包括控制MDS的方法，该方法包括向需要这种控制的患者给予预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
本发明的还一个实施方案包括药物组合物，该组合物包括选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和药学上可接受的的载体、稀释剂或赋形剂，其中改组合物适于胃肠外给药、口服或透皮给药，且其量足以治疗或预防MDS或缓解疾病的症状或进程。
本发明还包括单一单位剂型，其包括选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
本发明的一个实施方案包括治疗、预防和/或控制MDS的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。不受理论的限制，相信某些选择性细胞因子抑制药和MDS患者的常用试剂在治疗或控制MDS中可以以互补或协同的方式发挥作用。还相信这些试剂的组合使用可以减少或消除与一些选择性细胞因子抑制药有关的不利副作用，从而允许向患者给予更大量的选择性细胞因子抑制药和/或提高患者的依从性。还相信一些选择性细胞因子抑制药能减少或消除与一些常规MDS试剂有关的不利副作用，从而允许向患者给予更大量的该试剂和/或提高患者的依从性。
优选地，第二活性试剂能够影响或改善血细胞生成。第二活性试剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机金属、有机金属、或有机分子)。该第二活性试剂的例子包括但不限于：细胞因子、造血生长因子、抗癌试剂如拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成试剂、微管稳定剂、凋亡诱导剂、烷化剂和Physician′s Desk Reference 2002中描述的其它常规化疗药；抗病毒药；抗真菌药；抗生素；抗炎药；免疫调节剂；IMiDsTM；免疫抑制剂如环孢霉素；和用于MDS患者的其它已知或常规试剂。具体的第二活性试剂包括但不限于：依那西普(Enbrel)、伊马替尼(Glivec)、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗(Remicade)、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、伊立替康、己酮可可碱、多柔比星、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、和13-顺式-维A酸。本发明还包括使用自有蛋白质、天然蛋白质、和重组蛋白质。本发明还包括天然蛋白质的变体和衍生物(例如修饰形式)，它们在体内具有至少一些其所基于的蛋白质的药理学活性。变体的例子包括但不限于具有一个或多个与所述蛋白质的天然形式中的相应残基不同的氨基酸残基的蛋白质。术语“变体”还包括缺少其天然形式中通常存在的糖部分的蛋白质(例如未糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于：聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通过将IgG1或IgG3与目标蛋白质融合或与目标蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参见例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods248：91-101(2001)。本发明还包括引起本文公开的蛋白质及其药理学活性变体、衍生物、和融合物分泌的疫苗。
本发明的另一个实施方案包括逆转、减少或避免与向MDS患者给予常规MDS治疗有关的不利副作用的方法，该方法包括向需要这种逆转、减少或避免的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
不受理论的限制，相信向患有MDS的患者组合使用选择性细胞因子抑制药和移植治疗，例如干细胞移植能提供独特的和意想不到的协同作用。当在MDS的某些阶段发生不可避免的白血病转变时，必需移植外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。具体地，不受理论的限制，相信选择性细胞因子抑制药具有细胞因子抑制活性，当与移植治疗同时使用时能提供加成或协同的效果。选择性细胞因子抑制药能与移植治疗组合作用，以减少与侵入性移植程序有关的并发症和有关的移植物抗宿主病(GVHD)的危险。因此，本发明包括治疗、预防和/或控制MDS的方法，该方法包括在移植治疗之前、过程中、或之后向患者(例如人)给予选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
本发明还包括药物组合物、单一单位剂型、和试剂盒，它们包括选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，第二活性成分，和/或用于移植治疗的血或细胞。例如，试剂盒可以包含一种或多种本发明的化合物、用于移植的干细胞和免疫抑制剂、抗生素或其它药物，它们分别被用于治疗MDS患者。
4.1选择性细胞因子抑制药
用于本发明的化合物包括外消旋的、立体异构纯的和富含某种立体异构体的选择性细胞因子抑制药，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构纯的和对映异构体纯的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。用于本发明的优选化合物是新泽西州Celgene公司的已知选择性细胞因子抑制药(SeICIDsTM)。
除非另有说明，在本发明中所使用的术语″选择性细胞因子抑制药″和″SelCIDsTM″包括小分子药物，例如不是肽、蛋白质、氨基酸、寡糖或其它大分子的小分子。优选的化合物抑制TNF-α产生。化合物也可对LPS诱导的IL1β和IL12有中度的抑制作用。更优选的，本发明的化合物是强PDE4抑制剂。
选择性细胞因子抑制药的具体例子包括但不限于：美国专利5,605,914和5,463,063中公开的环亚胺；美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281中公开的环烷基酰胺和环烷基腈；美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利5,703,098中公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；美国专利6,214,857和WO99/06041中公开的亚氨基和氨基取代的烷酰异羟肟酸；美国专利6,011,050和6,020,358中公开的取代的苯乙基砜；美国专利6,429,221中公开的取代的亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)；美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)；美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团以及在4-位和/或5-位用含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮；WO01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)。其它选择性细胞因子抑制药包括2003年3月5日提交的美国临时申请60/452,460中公开的二苯基乙烯化合物，其内容全文纳入本文作为参考。在此提到的各个专利和专利申请的内容被纳入本文作为参考。
其它的选择性细胞因子抑制药属于合成的化学化合物，其典型的例子包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具体的选择性细胞因子抑制药属于美国专利5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987以及WO95/01348中公开的非多肽环亚胺类，这些专利分别被纳入本文作为参考。代表性的环亚胺包括具有下式的化合物：
式中，n的值为1、2或3；
R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；
R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或
R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
这一类的具体化合物包括但不限于：
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。其它代
表性的环亚胺包括具有下式的化合物：
式中，Z是：
Figure A20048004333600261
或
Figure A20048004333600262
其中：
R1是以下基团的二价残基：(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)咪唑，(iv)萘，(v)噻吩，或(vi)未取代的或被苯基或取代的苯基取代的含有2-6个碳原子的直链或支链烷烃，所述苯基取代基是硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，其中，所述残基的二价键在碳原子的邻位环上；
R2是-CO-或-SO2-；
R3是(i)被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(ii)吡啶基，(iii)吡咯基，(iv)咪唑基，(iv)萘基，(vi)噻吩基，(vii)喹啉基，(viii)呋喃基或(ix)吲哚基；
R4是丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯基甘氨酰基、组氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、脯氨酰基、肌氨酰基、丝氨酰基、高丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯磺酰基、甲基苯磺酰基或苯氨羰基；和
n的值为1、2或3。其它代表性的环亚胺包括具有下式的化合物：
Figure A20048004333600271
式中，R5是(i)未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，所述二价键在碳原子的邻位环上；
R6是-CO-、-CH2-或-SO2-；
R7是(i)氢，如果R6是-SO2-，(ii)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，或卤素，(v)1-10个碳原子的烷基，(vi)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(vii)萘基，(viii)苄氧基，或(ix)咪唑-4-基甲基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或
Figure A20048004333600272
n的值为0、1、2或3；
R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的亚胺包括具有下式的化合物：
式中，R7是(i)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(ii)吡啶基，(iii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(iv)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素，(v)萘基，(vi)苄氧基，或(vii)咪唑-4-基甲基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基、-O-苄基，或
式中，n的值为0、1、2或3；
R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、苄基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-4个碳原子的烷基或苯基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括WO99/06041和美国专利6,214,857中公开的亚氨基和氨基取代的烷酰异羟肟酸，各专利被纳入本文作为参考。这种化合物的例子包括但不限于：
式中，R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧(indanyloxy)和卤素；
R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；
R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和
n的值为0、1或2；和
含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
用于本发明的其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-苯二酰亚氨基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；
N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；
3-(4-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
3-(3-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；和
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺。
用于本发明的其它选择性细胞因子抑制药包括在苯基上用氧代异吲啶(oxoisoindine)基取代的苯乙基砜。这种化合物的例子包括但不限于美国专利6,020,358中公开的那些，该专利被纳入本文作为参考，其中包括：
Figure A20048004333600311
式中，用*表示的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意两个与相邻的碳原子以及所述亚苯基环一起形成亚萘基；
R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或最多18个碳原子的环烷氧基；
R7是羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；
R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和
R8’和R9’各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
应理解，为方便起见，将上述化合物定义为苯乙基砜，当R7是NR8’R9’时其中包括磺胺。
这种化合物的具体组是，其中Y是C＝O或CH2的化合物。
这种化合物的另一种具体组是，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地为是氢或甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COCH3的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NH2，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NHCOCH3，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-N(CH3)2，其余的是氢的化合物。
这种化合物的再一个具体组是，其中R1、R2、R3和R4之一是甲基，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是氟，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R5和R6各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是单环烷氧基、多环烷氧基和苯并环烷氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是乙氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是甲基，乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
其它选择性细胞因子抑制药包括以下文献中公开的对映异构体纯的化合物：2003年3月19日提交的美国专利申请10/392,195；2003年3月20日提交国际专利申请PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；2003年1月7日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/438,450和60/438,448；2003年3月5日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/452,460，所有文献被纳入本文作为参考。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的对映异构体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映异构体。
用于本发明的优选的选择性细胞因子抑制药是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，它们可从Celgene公司(Warren，NJ.)购得。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的化学结构如下：
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281以及WO97/08143和WO97/23457中公开的环烷基酰胺和环烷基腈，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004333600341
式中：
R1和R2之一是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3是单环烷基、二环烷基或最多18个碳原子的苯并环烷基；
X是碳碳键、-CH2-或-O-；
R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被1-3个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基，低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y是-COZ、-C≡N、-OR8、低级烷基或芳基；
Z是-NH2、-OH、-NHR、-R9或-OR9；
R8是氢或低级烷基；
R9是低级烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3是最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基；
X是-CH2-或-O-；
R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；
(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的4-10个碳原子的邻位二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基；
(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素二取代的亚乙烯基；
(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基或芳基；
X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和，
n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一个氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、HF2CO，F3CO或R3-X-；
R3是单环烷基、二环烷基、最多18个碳原子的苯并环烷基、四氢吡喃或四氢呋喃；
X是碳碳键、-CH2-、-O-或-N＝；
R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被一个或多个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基，低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基、或芳基；
X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和，
n的值为0、1、2或3。
其它代表性的化合物具有下式：
式中：
Y是-C＝N或CO(CH2)mCH3，
m是0、1、2或3；
R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iv)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；
R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7是(i)含有1-12个碳原子的直链或支链烷基，；(ii)含有1-12个碳原子的环或二环烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的环或二环烷基)，或卤素；(v)被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；和
n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，具体的选择性细胞因子抑制药具有下式：
Figure A20048004333600391
式中：
R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素二取代的亚乙烯基；或(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；
R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7是(i)含有4-12个碳原子的环或二环烷基；(ii)吡啶基；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的环或二环烷基)，或卤素；(iv)被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)萘基；或(vi)苄氧基；和
Y是COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基、或芳基；
X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
式中：
Ar是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)杂环；或(vi)被一个或多个取代基取代的杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；
R是-H、1-10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基或NHR1，其中R1是H或1-10个碳原子的烷基；和
Y是i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯环或杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，或ii)萘基。这种化合物的具体的例子具有下式：
Figure A20048004333600411
式中：
Ar是3，4-二取代的苯基，其中各取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基、氨基或1-10个碳原子的烷基氨基；和
Y是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、和卤素，或(ii)萘基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利5,703,098中公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
式中：
R1是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；或(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的环烷基、5-12个碳原子的二环烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-10个碳原子的环烷氧基、5-12个碳原子的二环烷氧基、和卤素；
R2是氢、1-8个碳原子的烷基、苄基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；
R3是(i)亚乙基，(ii)亚乙烯基，(iii)3-10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3-10个碳原子的支链亚烯基，(v)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vi)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vii)未取代的或被一个或多个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；
R4是-CX-、-CH2-或-CH2CX-；
X是O是S；和
n是0、1、2或3。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
式中：
R1是-CH2-、-CH2CO-或-CO-；
R2和R3一起构成(i)未取代的或被1-10个碳原子的烷基或苯基取代的亚乙基，(ii)被两个取代基取代的亚乙烯基，所述取代基各自独立地选自1-10个碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、未取代的或被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、降冰片烯基、苯基或卤素；
R4是(i)4-8个碳原子的未取代的直链或支链烷基；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的环烷基或二环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代的氨基，1-10个碳原子的支链、直链或环状烷基，1-10个碳原子的烷氧基，苯基或卤素；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，3-10个碳原子的环烷基或二环烷基、3-10个碳原子的环烷氧基或二环烷氧基、苯基或卤素；(iv)未取代的或被一个或多个取代基取代的吡啶或吡咯烷，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；和，
R5是-COX、-CN、-CH2COX、1-5个碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，
其中，X是NH2、OH、NHR或OR6，
其中，R是低级烷基；和
其中，R6是烷基或苄基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利6,429,221中公开的取代的亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
式中：
R1是(i)1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基；(ii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的直链或支链烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(iii)苄基或被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；或(iv)-Y-Ph，其中Y是1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，Ph是苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；
R2是-H、1-10个碳原子的支链或直链烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基或-CH2-杂环；
R3是i)亚乙基，ii)亚乙烯基；iii)3-10个碳原子的支链亚烷基；iv)3-10个碳原子的支链亚烯基；v)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素，vi)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；或vii)未取代的或被1-2个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；和，
R4是-CX或-CH2-；
X是O或S。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004333600461
式中：
用*表示的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X是氢或1-4个碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或
相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个以及所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基、或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；
R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12；
其中，R14和R15各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基；和
其中，R11和R12各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基；和
含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
该化合物的具体的例子具有下式：
Figure A20048004333600481
式中：
用*表示的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X是氢或1-4个碳原子的烷基；
(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或者
(ii)相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个以及所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；
(i)R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者
(ii)R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，其中，R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中，R11和R12各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，R14和R15各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基；或者
(iii)R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004333600491
式中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者
(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基、或卤素；
R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的环烷基、最多10个碳原子的烷氧基、最多10个碳原子的环烷氧基、最多10个碳原子的亚烷基甲基、最多10个碳原子的环亚烷基甲基、苯基或亚甲二氧基；(ii)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基；
R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5一起形成碳碳键；
Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；
Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。该化合物的具体的例子具有下式：
Figure A20048004333600501
式中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者
(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；
R3是未取代的或被一个或多个取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或苯基；
R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5一起形成碳碳键；
Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；
Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。
特别优选的腈是具有下式的化合物：
Figure A20048004333600511
式中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者
(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基，低级烷氧基或卤素；和
R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、烷氧基或1-10个碳原子的环烷氧基；或(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基。
特别优选的腈具有下式：
Figure A20048004333600521
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：WO 01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团以及在4-位和/或5-位用含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
并包括其药学上可接受的盐和立体异构体，
式中：
X和X’之一是＝C＝O或＝SO2，X和X’中的另一个是＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O；
n是1、2或3；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷氧基或(C3-C18)环烷基-甲氧基；
R3是SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羟基烷基，其中：
Y是(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
Z是-NR6R7、(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
R6是H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、苄基或苯基，它们各自任选地被卤素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；
R7是H或(C1-C4)烷基；
R4和R5一起形成-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中：
R8是CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N或N＝CH；或
R4和R5中的一个是H，R4和R5中的另一个是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式(A)的结构，
式中：
Z是0或1；
R9是H；(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基或(C4-C6)环烷酰基，任选被卤素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；苯基；苄基；苯甲酰基；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨甲酰基；被(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨甲酰基；或甲磺酰基；和
R10是H、(C1-C4)烷基、甲磺酰基或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或
R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亚烷基，任选被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或
R4和R5都是具有式(A)的结构。
在一实施方案中，当(i)R3是-SO2-Y、-COZ或-CN，且(ii)R4或R5之一是氢时，Z不是0。在其它实施方案中，R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、或被氨基取代的(C1-C2)亚烷基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基。在其它实施方案中，R4和R5都是式(A)的结构。
具体的化合物具有下式：
Figure A20048004333600542
及其对映异构体。其它具体的化合物具有下式：
和
Figure A20048004333600552
进一步的例子包括但不限于：2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基异吲哚啉-1，3-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]氢-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-h]喹啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮、环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲氧基氨甲酰、4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基异吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚-4-基}乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、环戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺、N-2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺、N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(环丙基羰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(2-氯乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-(1，3-二氧代-4-吡咯基异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[二(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：WO 01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
式中：
用*表示的碳原子构成手性中心，
R4是氢或-(C＝O)-R12，
R1和R12各自独立地为1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基，或
CHR*(CH2)nNR*R0，
式中，R*和R0各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，和n＝0、1或2；
R5是C＝O、CH2、CH2-CO-或SO2；
R6和R7各自独立地为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷氧基，卤素、最多18个碳原子的二环烷基、最多18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧、2-茚满基氧、C4-C8-环亚烷基甲基或C3-C10-亚烷基甲基；
R8、R9、R10和R11各自独立地为：
(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、卤素，或者
(ii)R8、R9、R10和R11中的一个是含有低级烷基的酰胺基，R8、R9、R10和R11中其余的是氢，或者
(iii)氢，如果R8和R9一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者
(iv)氢，如果R10和R11一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者
(v)氢，如果R9和R10一起为苯并。
具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：2004年3月12日提交的美国专利申请10/798,317中公开的7-氨基-异吲哚基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
式中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X是H；
Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH，(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基)；
R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4是H；
R5是-OH或-OC(O)R6；
R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6-环烷基、苯基、苄基或芳基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药；
或下式：
式中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X是卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3；
Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3，C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH，(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)-二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；
W是-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；
R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4和R5独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；
R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；
R7和R8各自独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基，或者可以和它们连接的碳原子一起形成3-7元杂环烷基环或杂芳环；
R9是C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4烷基)-杂环基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。其它实施方案中，W是
Figure A20048004333600631
或
其它实施方案中，代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004333600634
式中：
R1、R2和R3独立地为H或C1-8-烷基，前提是R1、R2和R3中至少有一个不是H；
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：2003年3月12日提交的美国临时申请60/454,149及其于2004年3月12日由Man等提交的题为“N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途(N-alkyl-hydroxamicacid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses)”的美国专利序列号待定的美国非临时申请中公开的N烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004333600641
式中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
R1和R2独立地为C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、环烷基或(C1-8-烷基)环烷基；
Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；
Z2是H或C(O)R5；
X1、X2、X3和X4独立地为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；
R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；
R6和R7独立地为H或C1-6-烷基；
R8和R9各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代或C3-7-杂环烷基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931中公开的二苯基亚乙基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004333600651
及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
式中：
R1是-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；
R4是-H、-NO2、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；
R5是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烯基；
X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩或取代或未取代的环烷基；
R9每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基；和
R10每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基。在其它实施方案中，代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004333600661
及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，式中：
R1和R2独立地为-H、-CN、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环；
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R3和Ra或和R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R8和Rc或和R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R9每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基或取代或未取代的环烷基；
R10每次出现时独立地为或取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低级羟烷基，或者R10与它连接的氮一起形成取代或未取代的杂环，或者当合适时R10是-H；和
R16和R17每次出现时独立地为-H或卤素。
本发明的化合物可通过商业购得或按照本说明书公开专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，马来酸，山梨酸，乌头酸，水杨酸，邻苯二甲酸，栓塞酸(embolic acid)，庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药物学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的选择性细胞因子抑制药的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的选择性细胞因子抑制药的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
本发明的各种选择性细胞因子抑制药含有一个或多个手性中心，并且可以存在对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物。本发明包括使用这种化合物的立体化学纯的形式，以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的本发明特定选择性细胞因子抑制药的对映异构体的混合物。在此公开的特定化合物的纯(R)或(S)对映异构体在使用时可以基本上不含其它对映异构体。
除非另外指明，本发明所使用的术语“立体异构体纯的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不合有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体；最优选包括大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，本发明所使用的术语″富含某种立体异构体的″表示一种组合物含有大于约60％重量的化合物的一种立体异构体，优选大于约70％重量、更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体。
除非另有说明，本发明所使用的术语″对映异构体纯的″表示具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物。类似地，术语″对映异构体富集的″表示具有一个手性中心的化合物立体异构体富集的组合物。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
4.2第二活性成分
如上所述，第二活性成分或试剂，尤其是用于MDS患者的常规试剂，可以与选择性细胞因子抑制药一起用于本发明的方法和组合物。优选地，第二活性试剂能够逆转无效的血细胞生成过程。特定的第二活性试剂还能在体外或体内刺激细胞中定向红细胞系祖细胞的分开和分化。
第二活性试剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机金属、有机金属、或有机分子)。第二活性成分包括细胞因子、造血生长因子、细胞毒性试剂、免疫调节剂、抗癌试剂、抗生素、抗真菌药等。具体的试剂包括但不限于：依那西普(Enbrel)、伊马替尼(Glivec)、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗(Remicade)、G-CSF、GM-CSF、EPO、地塞米松、托泊替康、伊立替康、沙利度胺、IMiDsTM、己酮可可碱、环丙沙星、长春瑞滨、IL2、IL8、IL18、Ara-C、异维A酸、13-顺式-维A酸、12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)、5-AZA2′-脱氧胞苷、9-硝基喜树碱、反式视黄酸、氨磷汀、两性霉素B和两性霉素B脂质体、抗CD-20单克隆抗体、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、三氧化二砷、氮杂胞苷、贝伐单抗、铋单克隆抗体、苔藓抑素、白消安、醋酸卡泊芬净、celocoxib、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、胞嘧啶、柔红霉素、多柔比星、缩肽、依托泊苷、farresy转移酶抑制剂、flavopiridol、Flt3配体、氟拉达滨、gentuzumab ozogomicin(mylotarg)、人源化单克隆抗VEGF抗体、伊达比星、亚叶酸、美法仑、米托蒽醌、单克隆抗体ABX-CBL、单克隆抗体CD52、麦考酚酸玛乙酯、ω-3脂肪酸、反义寡核苷酸、喷司他丁、丁酸苯酯、PR1白血病缩氨酸疫苗、montanide、丁酸苯酯钠、水杨酸钠、替莫唑胺、即复宁、曲沙他滨、肿瘤坏死因子受体IgG嵌合体、钇Y90人单克隆抗体M195。在本发明的特别实施方案中，在方案中将本发明的化合物分别与己酮可可碱、环丙沙星、和/或地塞米松一起使用。
本发明还包括使用自有蛋白质、天然蛋白质和重组蛋白质。本发明还包括天然蛋白质的变体和衍生物(例如修饰形式)，它们在体内具有其基础蛋白质的至少一些药理学活性。变体的例子包括但不限于具有一个或多个与所述蛋白质的天然形式中的相应残基不同的氨基酸残基的蛋白质。术语“变体”还包括缺少其天然形式中通常存在的糖部分的蛋白质(例如未糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于：聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通过将IgG1或IgG3与目标蛋白质融合或与目标蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参见例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods248：91-101(2001)。
可可以如美国专利4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755所述制备G-CSF的重组和变体形式，所有这些文献被纳入本文作为参考。可以如美国专利5,391,485、5,393,870和5,229,496所述制备GM-CSF的重组和变体形式，所有这些文献被纳入本文作为参考。事实上，在美国，G-CSF和GM-CSF的重组形式正出售用于治疗与特定化疗有关的症状。名为filgrastim的GM-CSF的重组形式在美国以商品名Neupogen出售。已知Neupogen在MDS患者中能刺激粒细胞，主要是嗜中性粒细胞的分化和成熟，并与EPO组合增强红血球反应。Physicians′Desk Reference，587-592(第56版，2002)。名为沙格司亭的GM-CSF的重组形式在美国也以商品名Leukine出售。已知Leukine能刺激早期骨髓和巨噬细胞前体细胞的分化和成熟，据报道能增加粒细胞。Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。名为阿法依泊汀的EPO的重组形式在美国以商品名Epogen出售。通过刺激定向红细胞前体细胞的分化和成熟，Epogen被用于刺激红细胞生成。据报道当仅施用Epogen时，它在20-26％的MDS患者中有效，当与G-CSF或GM-CSF组合施用时，它在多至48％的患者中有效。Physicians′Desk Reference，582-587(第56版，2002)。
也可以以疫苗的形式给予生长因子或细胞因子如G-CSF、GM-CSF和EPO。例如，可以在本发明的方法、药物组合物、和试剂盒中使用分泌细胞因子如G-CSF和GM-CSF，或引起其分泌的疫苗。参见例如Emens，L.A.等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)：77-84(2001)。
可以与本发明的选择性细胞因子抑制药组合给予或使用的其它化合物包括2002年5月17日提交的美国临时专利申请60/380,842和2002年5月17日提交的美国临时专利申请60/380,843中公开的化合物，这两个文献都被纳入本文作为参考。
4.3治疗和控制方法
本发明的方法包括预防、治疗和/或控制各种类型的MDS的方法。除非另有说明，本文所用的术语“预防”包括但不限于抑制或避免与MDS有关的症状。与MDS有关的症状包括但不限于：贫血、血栓血细胞减少、嗜中性白细胞减少、血细胞减少、双血细胞减少(双缺陷细胞系)和全血细胞减少(三缺陷细胞系)。除非另有说明，本文所用的术语“治疗”是指在MDS症状发作后给予组合物，而“预防”是指在症状发作前给予患者，尤其是给予具有MDS危险的患者。除非另有说明，本文所用的术语“控制”包括在曾患有MDS的患者中防止MDS的复发，延长曾患有MDS的患者处于缓解状态的时间，和/或在有患MDS的危险的患者中防止发生MDS。
本发明包括治疗或预防患有原发性和继发性MDS的患者的方法。本发明还包括治疗以前曾接受过MDS治疗的患者、以及以前没有接受过MDS治疗的患者的方法。因为MDS患者具有不同的临床指征和不同的临床结果，所以明显，必需根据患者的预后将他们分级并根据严重程度和阶段安排治疗。事实上，本发明的方法和组合物可以用于患有一种或多种MDS类型的患者的各种治疗阶段，MDS类型包括但不限于：难治性贫血(RA)、伴有环状成高铁红细胞的RA(RARS)、伴有过多母细胞的RA(RAEB)、转化中的RAEB(RAEB-T)、或慢性髓单核细胞白血病(CMML)。本发明特别适合于老年人，例如是超过60岁的人。
本发明所含的方法包括向患有、或可能患有MDS的患者(例如人)给予一种或多种选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
另一种方法包括给予：1)选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药；和2)第二活性试剂或活性成分。本文公开了选择性细胞因子抑制药的例子(参见例如4.1部分)；本文还公开了第二活性试剂的例子(参见例如4.2部分)。
向患者给予选择性细胞因子抑制药和第二活性试剂可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性试剂的特定给药途径的适宜性将取决于该活性试剂本身(例如其是否可以口服给药而在进入到血液之前不分解)和被治疗的疾病。选择性细胞因子抑制药的优选给药途径是口服。本发明的第二活性试剂或成分的优选给药途径对本领域普通技术人员是已知的。参见例如Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在本发明的一个实施方案中，用于本文所述病症的选择性细胞因子抑制药的推荐日剂量范围为约1mg/天至约10,000mg/天，一天以单独的日剂量给予或优选地以分开的剂量给予。更具体地，该日剂量以相等的分剂量分两次给予。具体地，该日剂量范围为约1mg/天至约5,000mg/天，更具体地，为约10mg/天至约2,500mg/天、为约100mg/天至约800mg/天、为约100mg/天至约1,200mg/天、或为约25mg/天至约2,500mg/天。在控制患者时，应该以较低剂量开始治疗，可以为约1mg/天至约2,500mg/天，如果需要，增加到约200mg/天至约5,000mg/天，作为单独剂量或分开剂量，这取决于患者的整体反应。在具体的实施方案中，优选以约400mg/天、800mg/天、1,200mg/天、2,500mg/天、5,000mg/天或10,000mg/天的量分两次给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
在另一实施方案中，将选择性细胞因子抑制药与第二活性试剂联合给予。以约1mg至约1000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg、或约50mg至约200mg的量，每天一次或两次通过口服、静脉内或皮下给予第二活性试剂。第二活性试剂的具体量将取决于所用的具体试剂、被治疗或控制的MDS类型、MDS的严重程度和阶段、和同时向患者给予的选择性细胞因子抑制药和任何任选的其它活性试剂的量。在具体的实施方案中，第二活性试剂为依那西普(Enbrel)、伊马替尼(Glivec)、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗(Remicade)、G-CSF、GM-CSF、EPO、反式视黄酸、地塞米松、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、或其组合。GM-CSF以约60mcg/m2至约500mcg/m2的量在2小时内静脉内给予、或以约5mcg/m2/天至约12mcg/m2/天的量皮下给予。G-CSF最初以约1mcg/kg/天的量皮下给予，并可以根据总粒细胞计数的增长进行调节。维持剂量为通过皮下给予的300mcg(较小的患者)或480mcg。EPO以10,000单位的量皮下给予，每周3次。
在又一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制DMS的方法，该方法包括将本发明的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药与移植治疗联合施用。如本文别处所述，MDS的治疗基于该疾病的阶段和机理。因为在MDS的某些阶段不可避免地发展转化为白血病，因此移植外周血干细胞、造血干细胞制剂、或骨髓可能是必需的。将本发明的选择性细胞因子抑制药与移植治疗组合使用能提供独特和意想不到的协同效果。具体地，本发明的选择性细胞因子抑制药具有细胞因子抑制活性，当在MDS患者中与移植治疗同时使用时可以提供加成或协同作用。本发明的选择性细胞因子抑制药与移植治疗组合发挥作用，从而减少与侵入性移植程序有关的并发症和有关的移植物抗宿主病(GVHD)危险。本发明包括治疗、预防和/或控制MDS的方法，该方法包括在移植脐带血、胎盘血、外周干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、过程中、或之后，向患者(如人)给予本发明的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。适用于本发明方法的干细胞例子在2002年4月12日R.Hariri等人提交的美国临时专利申请60/372,348中有公开，该文献被全文纳入本文作为参考。
在某些实施方案中，本发明的预防或治疗试剂对患者循环给药。循环治疗包括给予一段时间的第一试剂，然后给予一段时间的该试剂和/或第二试剂，并重复该顺序给药。循环治疗可降低对一种或多种治疗试剂形成的耐药性，避免或减轻一种治疗的副作用，和/或提高治疗的效力。
在具体的实施方案中，预防或治疗性试剂以约24周的循环给药，每天给药约1或2次。一个循环可包括给予治疗或预防性试剂和至少一(1)或三(3)周的停药期。给予的循环数可以为约1-约12个循环，更典型地约2-约10个循环，或更典型地约2-约8个循环。
4.4药物组合物和单一单位剂型
药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种其它的活性成分。因此，本发明药物组合物和剂型包含本文所公开的活性成分(例如本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性成分)。本文公开了任选的其它活性成分(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适于通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内内或动脉内)、透皮或经皮向患者给药。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者肠胃外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种活性成分。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本文中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中活性成分的特定类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于向患者给药的途径。然而，本发明的典型剂型包含约1mg-约1,200mg选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2500、5,000或10,000mg的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在具体的实施方案中，优选的剂型包含约400、800或1,200mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的剂型包含约1mg-约1000mg、约5mg-约500mg、约10mg-约350mg、约50mg-约200mg第二活性成分。当然，第二活性成分的具体量将取决于所用的具体试剂、所治疗或控制的MDS类型以及本发明的选择性细胞因子抑制药和同时给予患者的任何任选的其它活性试剂的量。
4.4.1口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性成分与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准的水或非水化技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得：将活性成分与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性成分来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性成分的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药的物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(CabotCo.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
优选的固体口服剂型包含选择性细胞因子抑制药、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓择剂型
本发明活性成分可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些：美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566,其各自引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性成分。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标：提高药物疗果以超过其非受控产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于：采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性成分的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入本发明胃肠外剂型中。例如，可使用环糊精及其衍生物来提高本发明的选择性细胞因子抑制药及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利5,134,127，该文献被纳入本文作为参考。
4.4.4局部和粘膜剂型
本发明的局部和经粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5试剂盒
本发明的活性成分一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性成分的给药过程。
本发明的典型试剂盒包括本发明的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药、或包合物的剂型。本发明的试剂盒还包括其它活性成分，例如G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13-顺式-维A酸、或药理学活性的变体或衍生物、或其组合。其它活性成分的例子包括但不限于本文所公开的那些活性成分(参见例如4.2部分)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
发明的试剂盒还包括用于移植的细胞或血以及能用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性成分可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
生长抑制细胞因子TNF-α在MDS患者的骨髓血浆中过度生成已得到证明，这说明了TNF-α在该疾病中是红细胞系祖细胞存活的关键负调节剂。因此，对本发明的选择性细胞因子抑制药进行研究。以下实施例是为了举例说明本发明，不对其范围产生任何限制。
5.1药理学研究
进行一系列非临床药理学和毒理学研究来支持对本发明的选择性细胞因子抑制药在人个体中的临床评价。除非另有说明，这些研究根据国际公认的研究设计指导原则进行，且符合Good Laboratory Practice(GLP)的要求。
在体外研究中对3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学属性进行表征，包括与沙利度胺进行活性比较。研究检测了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对各种细胞因子生成的影响。此外，在犬体内进行了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的安全性药理学研究，并进一步检测了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对ECG参数的影响，以作为在灵长类中三次重复剂量毒性研究的一部分。
5.2调节细胞因子的生成
在体外研究3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对LPS刺激后的人PBMC和人全血产生TNF-α的抑制作用(Muller等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：1625-1630，1999)。检测了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对LPS刺激后的PBMC和人全血产生TNF-α的抑制的IC50。
体外研究说明3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学活性曲线与沙利度胺相似，但比后者强5-50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学效果来源于它作为受体引发的营养信号(例如IGF-1、VEGF、环加氧酶-2)的细胞响应抑制剂的作用和其它活性。因此，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺抑制了炎性细胞因子的产生，下调了粘接分子和凋亡抑制蛋白质(例如cFLIP、CLAP)，促进了对死亡受体引发的程序性细胞死亡的敏感性，并抑制了血管源响应。该研究显示在临床前模型中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺在AML细胞中通过熄灭配体诱导的Akt-磷酸化消除了对VEGF的有丝分裂响应，并相对于正常骨髓祖细胞形成选择性抑制了MDS。
5.3MDS患者的临床研究
将选择性细胞因子抑制药如3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺以约400mg/天至约1,200mg/天的量给予MDS患者，持续24周，然后评价患者的血液学响应。根据国际预兆计分体系(IPSS)定义的危险群(即IPSS低和中间I，与IPSS中间II和高相对)，按MDS亚类转化为白血病的可能性分类，评价分类的组的响应速率。
例如，将15名患者分入第一组，接受1,200mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺治疗。评价随后到第24周为止出现过红细胞系响应(主要或次要响应)的患者人数。如果没有观察到响应，则因为没有效果而终止该研究。但是如果有四个或更多的患者响应，则因为希望的临床活性而终止该研究。在中间情况下(例如1、2或3名患者有响应)，加入第二组的10名患者。如果在第二组完成治疗后，在25名被治疗的患者中有4名或更多患者响应，则结论是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺显示出有希望的临床活性。
5.4MDS患者的循环治疗
如上所述，可以向MDS患者循环给予本发明的选择性细胞因子抑制药。循环治疗包括在一段时间内施用第一药剂，然后在一段时间内施用该药剂和/或第二药剂，并重复这种顺序给药。循环治疗能减少对一种或多种治疗产生抗性，避免或减少某一种治疗的副作用，和/或改善治疗的功效。
实施例1
在特定的实施方案中，在约24周的循环中，以400mg、800mg或1200mg的量给予预防或治疗性试剂，每天约一次或两次。一个循环包括给予治疗或预防性试剂和至少一周(1)、两周(2)、或三周(3)的中断。所给予的循环数为约1至约12个循环，更典型地为约2至约10个循环，更典型地为约2至约8个循环。
实施例2
本研究的目的是评价向MDS患者经口给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的功效和安全性。在4周的循环中，在每28天的第21天以400mg/天或800mg/天的量给予患者该化合物，持续16周(4个循环)或24周(6个循环)。受试人群包括具有低等-或中等-1-危险MDS(国际预兆计分体系)的患者，他们患有红细胞输血依赖性贫血，在8周的基线(研究治疗的第一天)内已接受了至少两单位的RBC。除了血液学实验室监测外，在基线处、在完成3个循环后和完成6个循环后，获得骨髓抽吸物/活组织进行细胞生成分析。总结骨髓数据、安全性数据和功效数据来评估整个研究中的风险-效益比。根据世界MDS工作组的标准，该研究总结了红细胞输血独立性和主要的红细胞系响应。此外，该研究在具有5q删除细胞生成异常的患者亚组中观察了红细胞输血独立性，观察了血小板、嗜中性粒细胞、骨髓和细胞生成响应和次级的红细胞系响应，即在8周内红细胞输血需要减少≥50％但＜100％。该研究还监测了不利事件、血液学测试、血清化学、TSH、尿液分析、尿或血清妊娠试验、生命体征、ECG和物理检查。
实施例3
该研究的目标是在MDS患者中比较口服给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺与安慰剂加标准护理的功效和安全性。患者在4周的循环中接受该治疗，持续16周(4个循环)或24周(6个循环)。该受试人群包括具有低-或中等-1危险MDS(国际预兆计分体系)的患者，他们具有红细胞输血依赖性贫血，在8周的基线(研究治疗的第一天)内已接受了至少两单位的RBC。该研究评价每4周发生的安全性和功效，每2周进行血液学实验室监测。在基线处、在完成3个循环和完成6个循环后，获得骨髓抽吸物/活组织进行细胞生成分析。总结骨髓发现、安全性和功效数据以评价整个研究中的风险利益比。对从6个循环治疗中获得临床利益的患者给予化合物进行连续治疗的扩展研究，并为随机分至安慰剂组直至治疗结束的受试者提供机会。
本文所述的本发明实施方案仅仅是本发明范围的例子。参考所附权利要求书会更好地理解本发明的全部范围。

Claims (37)

1.治疗或预防骨髓发育不良综合征的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
2.控制骨髓发育不良综合征的方法，该方法包括向需要这种控制的患者给予预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
3.治疗或预防骨髓发育不良综合征的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性成分。
4.控制骨髓发育不良综合征的方法，该方法包括向需要这种控制的患者给予预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性成分。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述第二活性成分能够改善血细胞生成。
6.如权利要求3或4所述的方法，其中所述第二活性成分为细胞因子、造血生长因子、抗癌试剂、抗生素、蛋白酶抑制剂、或免疫抑制剂。
7.如权利要求3或4所述的方法，其中所述第二活性成分为：依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、伊立替康、长春瑞滨、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春碱、异维A酸、13-顺式-维A酸、或其药理学活性变体或衍生物。
8.如权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述骨髓发育不良综合征为难治性贫血、伴有环状成高铁红细胞的难治性贫血、伴有过剩母细胞的难治性贫血、转变中的伴有过剩母细胞的难治性贫血和慢性髓单核细胞白血病。
9.如权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述骨髓发育不良综合征是原发性的或继发性的。
10.如权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药的立体异构体为对映异构体。
11.如权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药为3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药为3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的R对映异构体或S对映异构体。
13.如权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药为环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药为环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺的R对映异构体或S对映异构体。
15.如权利要求1至4任一项所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药具有式(I)：
式中，n的值为1、2或3；
R5是未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；
R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或
Figure A2004800433360005C1
R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。
17.如权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药具有式(II)：
Figure A2004800433360005C2
式中，R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧(indanyloxy)和卤素；
R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；
R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和
n的值为0、1或2。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。
19.如权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药具有式(III)：
式中，用*表示的碳原子构成子性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意两个与相邻的碳原子以及所述亚苯基环一起形成亚萘基；
R5和R6各自独立地为氢、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、氰基或最多18个碳原子的环烷氧基；
R7是羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；
R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和
R8’和R9’各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。
21.治疗、预防或控制骨髓发育不良综合征的方法，该方法包括在向需要这种治疗、预防或控制的患者移植脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、过程中或之后，给予该患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
22.在骨髓发育不良综合征患者中减少或避免与给予第二活性成分有关的不利副作用的方法，该方法包括向需要这种减少或避免的患者给予一定量的第二活性成分和治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述第二活性成分能够改善血细胞生成。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述第二活性成分为细胞因子、造血生长因子、抗癌试剂、抗生素、蛋白酶抑制剂、或免疫抑制剂。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述第二活性成分为：依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、伊立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13-顺式-维A酸、或其药理学活性变体或衍生物、或其组合。
26.药物组合物，该药物组合物包括治疗、预防或控制骨髓发育不良综合征有效量的选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和载体。
27.药物组合物，该药物组合物包括选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和第二活性成分。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二活性成分能够改善血细胞生成。
29.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二活性成分为细胞因子、造血生长因子、抗癌试剂、抗生素、蛋白酶抑制剂、或免疫抑制剂。
30.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二活性成分为：依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、伊立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13-顺式-维A酸、或其药理学活性变体或衍生物、或其组合。
31.单一单位剂型，该单一单位剂型包括选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和能改善血细胞生成的第二活性成分。
32.单一单位剂型，该单一单位剂型包括选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和第二活性成分，其中该第二活性成分为细胞因子、造血生长因子、抗癌试剂、抗生素、蛋白酶抑制剂、或免疫抑制剂。
33.单一单位剂型，该单一单位剂型包括选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和第二活性成分，该第二活性成分选自：依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、伊立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13-顺式-维A酸、或其药理学活性变体或衍生物、和其组合。
34.如权利要求31、32或33所述的单一单位剂型，其中所述剂型适于向患者静脉内或皮下给药。
35.试剂盒，该试剂盒包括：
药物组合物，其包含选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药；和
药物组合物，其包含能改善血细胞生成的第二活性成分。
36.试剂盒，该试剂盒包括：
药物组合物，其包括选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药；和
脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。
37.如权利要求35或36所述的试剂盒，其还包括用于给予所述药物组合物或单一单位剂型的装置。
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