CN103402980A - 作为pde 4 和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本文提供了苯乙基异吲哚啉化合物,和其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。还公开了这些化合物的使用方法和药物组合物。
Description
本申请要求于2011年1月10日提交的美国临时专利申请第61/431,350号的优先权,其全部内容以引用方式并入本文。
1.技术领域
本文提供了苯乙基砜异吲哚啉衍生物。还提供了包含该化合物的药物组合物和用于治疗、预防和控制各种疾病的方法。
2.背景技术
许多细胞功能是通过3’,5’-环单磷酸腺苷(cAMP)的水平介导的。这样的细胞功能能够有助于炎性病症或疾病,包括哮喘、炎症和其他病症(Lowe和Cheng,Drugs of the Future,17(9),799-807,1992)。已显示炎性白细胞中的cAMP升高抑制它们的活化和随后的炎性介质(包括TNFα)释放。cAMP水平的升高也导致气道平滑肌的松弛。此外,许多疾病病症中涉及过量或失调的TNFα产生,所述疾病病症包括但不限于,自身免疫病和炎性疾病。具体的疾病病症包括内毒素血症和/或中毒性休克综合征[Tracey等人,Nature330,662-664(1987)和Hinshaw等人,Circ.Shock30,279-292(1990)]、类风湿关节炎、炎性肠病、恶病质[Dezube等人,Lancet,335(8690),662(1990)]、狼疮和癌症。
cAMP失活的主要细胞机制是cAMP被称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶家族分解[Beavo和Reitsnyder,Trends in Pharm.,11,150-155,1990]。有十种以上已知的PDE家族的成员。有据可查的是,IV型PDE(PDE4)酶的抑制在炎性介质释放的抑制和气道平滑肌松弛中特别有效[Verghese等人,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,272(3),1313-1320,1995]。
升高cAMP水平(例如,抑制PDE4)和/或从而降低TNFα水平构成了对于许多炎性、感染性、免疫性和恶性疾病的有价值的治疗策略。这些疾病包括但不限于:肺部疾病、败血性休克、败血症、内毒素休克、出血性休克和脓毒症综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、许多类型的银屑病和其他皮肤病、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥、癌症、肿瘤生长、不希望的血管生成、自身免疫病、AIDS中的机会性感染、类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、骨关节炎、其他关节疾病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风病中的ENL、辐射损伤和高氧肺泡损伤。
此外,各种其他疾病和病症也与不希望的血管生成有关,或以不希望的血管生成为特征。例如,增强或失调的血管生成涉及许多疾病和医学病症,包括但不限于,眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、虹膜红变(房角新血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、肿瘤生长和自身免疫病。这样的疾病和病症的实例包括但不限于,糖尿病性视网膜病变;早产儿视网膜病变;角膜移植排斥;新生血管性青光眼;晶状体后纤维增生症;关节炎;和增生性玻璃体视网膜病变。
因此,能够控制血管生成、抑制PDE4和/或抑制某些细胞因子(包括TNFα)的产生的化合物在治疗和预防各种疾病和病症中是有用的。
3.发明内容
本文提供了苯乙基砜异吲哚啉衍生物,及其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如,水合物)、前药、包合物或立体异构体。
本文还提供了治疗和控制各种疾病或病症的方法。所述方法包括向需要这样的治疗或控制的或患有这样的疾病或病症的患者给予治疗有效量的本文提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体。
本文还提供了预防各种疾病和病症的方法,所述方法包括向需要这样的预防的或具有患这样的疾病或病症的风险的患者给予预防有效量的本文提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体。
本文还提供了包含本文提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体的药物组合物、单一单位剂型、给药方案和试剂盒。
4.具体实施方式
在一种实施方式中,提供了苯乙基砜异吲哚啉化合物,和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物和立体异构体。
在另一种实施方式中,提供了治疗、控制和预防各种疾病和病症的方法,所述方法包括向患者给予治疗或预防有效量的本文提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体。本文描述了疾病和病症的实例。
在其他实施方式中,本文提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体与另一种药物(“第二活性剂”)或治疗组合给予。第二活性剂包括在本文中提供了实例的小分子和大分子(例如,蛋白和抗体),以及干细胞。能够与本文提供的化合物组合使用的方法或疗法包括但不限于,手术、输血、免疫治疗、生物疗法、放射治疗和目前用于治疗、预防或控制本文所述的各种疾病的其他不基于药物的治疗。
本文还提供了能够用于本文提供的方法中的药物组合物(例如,单一剂型)。在一种实施方式中,药物组合物包含本文提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体,并且可选地包含第二活性剂。
4.1 化合物
在一种实施方式中,本文提供了式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体,其中:
R1为氢-C(O)R5;
R2为氢、(C1-C6)烷基或葡糖苷酸(gluc);
R3为氢、(C1-C6)烷基或gluc;
R4为氢或羟基;
R5为(C1-C6)烷基,可选地被-OR6取代;和
R6为氢或gluc;
条件是,当R2为甲基,R3为乙基,R4为氢时,R1不能为氢。
在一种实施方式中,R1为氢。在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5。在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,其中R5为(C1-C6)烷基,特别是甲基。在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,其中R5为(C1-C6)烷基,特别是甲基,可选地被-OH取代。在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,其中R5为(C1-C6)烷基,特别是甲基,可选地被-O-gluc取代。
在一种实施方式中,R2为氢。在另一种实施方式中,R2为(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中,R2为gluc。在一种实施方式中,R2为甲基。
在一种实施方式中,R3为氢。在另一种实施方式中,R3为(C1-C6)烷基。在另一种实施方式中,R3为gluc。在一种实施方式中,R3为乙基。
在一种实施方式中,R4为氢。在另一种实施方式中,R4为羟基。
本文还提供了由R1-R6得到的每一种组合。
在一种实施方式中,R1为氢,R2为氢,R3为乙基。
在另一种实施方式中,R1为氢,R2为氢,R3为氢。
在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,R2为甲基,R3为乙基,R5为甲基,被羟基取代。
在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,R2为氢,R3为乙基,R5为甲基,被羟基取代。
在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,R2为氢,R3为氢,R5为甲基,被羟基取代。
在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,R2为甲基,R3为乙基,R5为甲基,被-O-gluc取代。
在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,R2为氢,R3为乙基,R5为未被取代的甲基。
在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,R2为氢,R3为氢,R5为未被取代的甲基。
在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,R2为-O-gluc,R3为乙基,R5为未被取代的甲基。
在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,R2为甲基,R3为-O-gluc,R5为未被取代的甲基。
在另一种实施方式中,R1为-C(O)R5,R2为甲基,R3为氢,R5为未被取代的甲基。
在一种实施方式中,R1为氢,R2为氢,R3为乙基,R4为羟基。
在另一种实施方式中,R1为氢,R2为甲基,R3为乙基,R4为羟基。
具体的化合物包括但不限于:
如本文所使用,除非另有规定,术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸制备的盐,所述无毒酸包括无机酸和有机酸。合适的无毒酸包括无机酸和有机酸,例如但不限于,乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、葡糖酸、谷氨酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、缩水甘油酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在一种实施方式中,合适的酸是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。
如本文所使用,除非另有规定,术语“溶剂化物”是指还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的化合物。当溶剂为水时,溶剂化物是水合物。
如本文所使用,除非另有规定,术语“前药”是指能够水解、氧化、或在生物学条件(体外或体内)下反应以提供化合物的该化合物的衍生物。前药的实例包括但不限于,包含可生物水解部分的化合物,如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其他实例包括含有-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分的化合物。通常可使用公知的方法制备前药,如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff编著,第5版,1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard编著,Elselvier,New York1985)中所描述的方法。
如本文所使用,除非另有规定,术语“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分别是指1)不干扰化合物的生物学活性但在体内能够赋予该化合物有利的性质,如摄取、作用的持续时间或作用的开始;或2)无生物学活性但在体内转化为生物活性化合物的化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于,包括低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳族胺、和聚醚胺部分的氨基甲酸酯。
如本文所使用,除非另有规定,术语“立体异构体”包括本文所提供的所有对映异构/立体异构纯和对映异构/立体异构富集的化合物。
如本文所使用,除非另有规定,术语“立体异构纯”是指包括化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的其他立体异构体的组合物。例如,具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物基本没有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物基本没有该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含按重量计约80%以上的该化合物的一种立体异构体和按重量计约20%以下的该化合物的其他立体异构体,按重量计约90%以上的该化合物的一种立体异构体和按重量计约10%以下的该化合物的其他立体异构体,按重量计约95%以上的该化合物的一种立体异构体和按重量计约5%以下的该化合物的其他立体异构体,按重量计约97%以上的该化合物的一种立体异构体和按重量计约3%以下的该化合物的其他立体异构体。
如本文所使用,除非另有规定,术语“立体异构富集”是指包含按重量计55%以上的该化合物的一种立体异构体,按重量计60%以上的该化合物的一种立体异构体,按重量计70%以上的该化合物的一种立体异构体,或按重量计80%以上的该化合物的一种立体异构体的组合物。
如本文所使用,除非另有规定,术语“对映异构纯”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物。类似地,术语“对映异构富集”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构富集的组合物。
如本文所使用,除非另有规定,术语“烷基”是指具有本文所指定的碳原子数的饱和直链或支链烃。代表性的饱和直链烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基;而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。术语“烷基”也包括环烷基。
如本文所使用,除非另有规定,术语“环烷基”是指含有3至15个碳原子且在碳原子之间无交替双键或共振双键的烷基。其可含有1至4个环。未取代环烷基的实例包括但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。环烷基可被一个或多个取代基取代。
如本文所使用,除非另有规定,术语“芳基”是指含有5至14个环原子的碳环芳香环。碳环芳基的环原子均为碳原子。芳环结构包括具有一个或多个环结构的化合物,如单环、双环或三环化合物以及苯并稠合碳环部分如5,6,7,8-四氢萘基等。具体地,芳基是单环或双环。代表性的芳基包括苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、菲基和萘基。
应该注意,如果在所描绘的结构和该结构的名称之间存在差异,则以所描绘的结构为主。此外,如果未使用例如粗线或虚线表示结构或结构的部分的立体化学,则该结构或结构的部分应解释为包括其所有立体异构体。
4.2 治疗、预防和控制方法
本文提供了利用本文提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水化物)、前药、包合物或立体异构体来治疗、预防和/或控制各种疾病或病症的方法。不受特定理论的限制,本文提供的化合物能够抑制PDE4酶活性、控制血管生成或抑制某些细胞因子的产生,所述细胞因子包括但不限于,TNF-α、INF-α、IP-10、MIG、IL-1β、IL-12、IL-18、GM-CSF、和/或IL-6。不受特定理论的限制,本文提供的化合物能够刺激某些其他细胞因子(包括IL-10)的产生,并且还充当T细胞活化的抑制剂,导致细胞因子(例如但不限于IL-2和/或IFN-γ)的产生降低。此外,本文提供的化合物能够抑制NK细胞的作用。此外,本文提供的化合物可以具有免疫调节作用和/或细胞毒性,因此可用作为化疗剂,尤其是针对例如但不限于慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤的疾病。本文提供的化合物也能够抗血管生成,因此可用于癌症的治疗。因此,不受特定理论的限制,本文提供的化合物具有的某些或所有这样的特性使其可用于治疗、控制和/或预防疾病或病症。
疾病或病症的实例包括但不限于:肺部疾病,包括但不限于,哮喘、COPD、硬皮病和特发性肺纤维化;皮肤病,包括但不限于,皮肤性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肌炎、系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、结节病和皮肤结节病;TNFα相关疾病,包括但不限于,炎性疾病、自身免疫病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、银屑病、克罗恩病和溃疡性结肠炎;癌症;白血病,包括慢性淋巴细胞白血病和急性淋巴母细胞性白血病;淋巴瘤,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤;与血管生成相关的疾病,如癌症或肿瘤生长;疼痛,包括但不限于,复杂性局部疼痛综合征(“CRPS”);黄斑变性(“MD”)和葡萄膜炎及其相关综合征;石棉相关疾病;寄生虫病;免疫缺陷病;CNS疾病;CNS损伤;动脉粥样硬化和相关疾病;睡眠障碍和相关疾病;血红蛋白病和相关疾病(例如,贫血);和其他各种疾病和病症。
如本文所使用,除非另有规定,术语“治疗”是指疾病或病症,或与疾病或病症相关的一种或多种症状的消除或减轻。在某些实施方式中,该术语是指由向患有该疾病或病症的受试者给予一种或多种预防或治疗药物所引起的疾病或病症的蔓延或恶化最小化。在某些实施方式中,该术语是指在特定疾病的症状发作后,在具有或不具有其他另外的活性药物的情况下,给予本文提供的化合物。
如本文所使用,除非另有规定,术语“预防”是指预防疾病或病症或其一种或多种症状的发作、复发或传播。在某些实施方式中,该术语是指在症状发作前,在具有或不具有另外的活性化合物的情况下,使用本文所提供的化合物治疗或将其给予至特别是具有患本文所述病症的风险的患者。该术语包括特定疾病的症状的抑制或减轻。在某些实施方式中,具有疾病家族史的患者尤其可作为预防性方案的候选人。此外,具有症状复发史的患者也是预防的潜在候选人。在这方面,术语“预防”可与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文所使用,除非另有规定,术语“控制(manage)”是指预防或减缓疾病或病症或其一种或多种症状的进展、蔓延或恶化。通常,受试者由预防和/或治疗药物所获得的有益效果不会使疾病或病症痊愈。在这方面,术语“控制”包括治疗患有特定疾病的患者,以尝试预防或使疾病的复发最小化。
如本文所使用,除非另有规定,化合物的“治疗有效量”是指足以在疾病或病症的治疗或控制中提供治疗益处,或足以延迟或使与该疾病或病症相关的一种或多种症状最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他治疗组合时在疾病或病症的治疗或控制中可提供治疗益处的治疗药物的量。术语“治疗有效量”可以包括能够改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或原因,或提高另一种治疗剂的疗效的量。
如本文所使用,除非另有规定,化合物的“预防有效量”是指足以预防疾病或病症,或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药物组合时在疾病的预防中提供预防益处的治疗药物的量。术语“预防有效量”可以包括能够改善总体预防或提高另一种预防药物的预防效果的量。
如本文所使用,除非另有规定,当本文提供的化合物存在于患者体外时,术语“给药”包括向患者提供本文提供的化合物。因此,该术语包括向患者提供经分离的或经纯化的化合物。
肺部疾病的实例包括但不限于,2005年10月27日公开的第2005/0239842A1号美国公开中所描述的那些疾病,将其以引用方式并入本文。具体实例包括肺动脉高压和相关疾病。肺动脉高压和相关疾病的实例包括但不限于:哮喘;慢性阻塞性肺病(COPD);原发性肺动脉高血压(PPH);继发性肺动脉高血压(SPH);家族性PPH;偶发性PPH;前毛细血管肺动脉高血压;肺动脉高血压(PAH);肺动脉高压;特发性肺动脉高压;特发性肺纤维化;血栓性肺动脉病(TPA);致丛性肺动脉病;功能性I至IV类肺高压;和与以下疾病相关、有关或继发于以下疾病的肺高压:左心室功能不全、僧帽瓣病(mitral valvular disease)、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵膈纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如氟苯丙胺、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、肺泡通气障碍、慢性暴露于高海拔、新生儿肺部疾病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其他凝血障碍、慢性血栓性栓塞、结缔组织病、狼疮包括系统性和皮肤性狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细血管瘤。
在一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制哮喘的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制COPD的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制特发性肺纤维化的方法。
皮肤病的实例包括但不限于,2005年9月29日公开的第2005/0214328A1号美国专利公开中所描述的那些,其以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于角化症和相关症状、特征为表皮过度生长的皮肤疾病或病症、痤疮、皱纹和其他皮肤病。
如本文所使用,术语“角化症”是指以角质层出现范围确定的(circumscribed)过度生长为标志的表皮上的任何病变,包括但不限于,光化性角化病、脂溢性角化病、角化棘皮瘤、毛囊角化病(Darier病)、倒置性毛囊角化病、掌跖角化病(PPK,掌跖角化症)、毛发角化病和灰泥角化病。术语“光化性角化病”也指老年性角化病、老年角化病、老年疣、老年扁平疣、日光性角化病、角皮病或角质瘤。术语“脂溢性角化病”也指脂溢性疣、老年疣或基底细胞乳头状瘤。角化病的特征是具有以下症状中的一种或多种:在暴露表面上(例如,脸、手、耳、颈、腿和胸部)的外观粗糙的鳞状红色丘疹、斑块、针突或结节、称为皮角的角蛋白的赘疣、角化过度、毛细血管扩张、弹性组织变性、色素痣、棘层肥厚、角化不全、角化不良、乳头状瘤病、基底细胞色素沉着过度、细胞异型性、有丝分裂像(mitoticfigures)、异常的细胞-细胞间粘附、密集的炎性浸润和小范围的鳞状细胞癌。
特征为表皮过度生长的皮肤疾病或病症的实例包括但不限于,以表皮过度生长的存在为标志的任何病情、疾病或病症,包括但不限于,与乳头状瘤病毒相关的感染、砷角化病、Leser-Trélat征、疣化角化不良瘤(WD)、小棘状毛壅病(TS)、可变性红斑角皮病(EKV)、胎儿鱼鳞病(丑角样鱼鳞病)、指节垫、皮肤黑色素性棘皮瘤、汗孔角化病、银屑病、鳞状细胞癌、融合性网状乳头瘤病(CRP)、软垂疣、皮角、考登病(多发性错构瘤综合征)、黑色丘疹性皮肤病(DPN)、表皮痣综合征(ENS)、寻常性鱼鳞病、传染性软疣、结节性痒疹和黑棘皮病(AN)。
其他皮肤疾病包括但不限于,皮肤性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肌炎、系统性红斑狼疮、银屑病和皮肤性结节病。在一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制皮肤红斑狼疮的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制盘状红斑狼疮的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制皮肌炎的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制系统性红斑狼疮的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制银屑病的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制皮肤性结节病的方法。
升高的TNFα相关疾病的实例包括但不限于WO 98/03502和WO98/54170中所描述的那些,将其全部内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于:内毒素血症或中毒性休克综合征;恶病质;成人呼吸窘迫综合征;骨吸收疾病如关节炎;高钙血症;移植物抗宿主反应;脑型疟;炎症;肿瘤生长;慢性肺部炎症性疾病;再灌注损伤;心肌梗死;中风;循环休克;类风湿性关节炎;克罗恩氏病;HIV感染和AIDS;其他疾病如类风湿性关节炎、痛风性关节炎、类风湿性脊柱炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、银屑病关节炎和其他关节炎疾病、败血性休克、败血症(septis)、内毒素性休克、移植物抗宿主病、消耗性疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风病中的ENL、HIV、AIDS和AIDS中的机会性感染;疾病如感染性休克、败血症、内毒素性休克、出血性休克和脓毒病综合征、缺血再灌注后损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心力衰竭、纤维化疾病、发热、恶病质、移植排斥、致瘤或癌性疾病、哮喘、自身免疫病、辐射损伤和高氧肺泡损伤;病毒感染,如疱疹病毒引起的感染;病毒性结膜炎;或特应性皮炎。
在一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制类风湿性关节炎的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制银屑病性关节炎的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制强直性脊柱炎的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制痛风性关节炎的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制克罗恩病的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制溃疡性结肠炎的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制银屑病的方法。
癌症和癌前疾病包括但不限于,授予Muller等人的第6,281,230号和第5,635,517号美国专利中所描述的那些疾病,Zeldis的各美国专利公开中所描述的那些疾病,包括于2004年11月4日公开的第2004/0220144A1号专利公开(骨髓增生异常综合征的治疗);2004年2月12日公开的第2004/0029832A1号专利公开(各种类型癌症的治疗);和2004年5月6日公开的第2004/0087546号专利公开(骨髓增生性疾病的治疗)。实例还包括于2004年12月2日公开的WO 2004/103274中所描述的疾病。将所有这些参考文献的全部内容以引用方式并入本文。
癌症的具体实例包括但不限于,皮肤癌,如黑色素瘤;淋巴结癌;乳腺癌;宫颈癌;子宫癌;胃肠道癌;肺癌;卵巢癌;前列腺癌;结肠癌;直肠癌;口腔癌;脑癌;头颈癌;咽喉癌;睾丸癌;肾癌;胰腺癌;骨癌;脾癌;肝癌;膀胱癌;喉癌;鼻腔癌;和AIDS相关癌症。该化合物也用于治疗血癌和骨髓癌,如多发性骨髓瘤以及急性和慢性白血病,例如淋巴母细胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病和髓细胞性白血病。本文所提供的化合物可用于治疗、预防或控制原发性或转移性肿瘤。
其他具体癌症包括但不限于,晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发脑转移瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干胶质瘤、不良预后恶性脑瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、Dukes C期和D期结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、核型急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑色素瘤(局部黑色素瘤,包括但不限于眼部黑色素瘤)、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳突状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除高危性软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、华氏巨球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤(smolderingmyeloma)、惰性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖的IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化疗不敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌,滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。在具体的实施方式中,癌症为转移性的。在另一种实施方式中,癌症为难治性的或对化疗或放疗具有耐受性。
在一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制各种类型的白血病的方法,所述白血病如慢性淋巴性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病和急性成髓细胞性白血病,包括复发性、难治性或耐受性白血病,如2006年2月9日所公开的第2006/0030594号美国公开中所披露的,其全部内容以引用方式并入本文。
术语“白血病”是指造血组织的恶性肿瘤。白血病包括但不限于,慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性成髓细胞性白血病。白血病可复发、难治疗或耐受常规治疗。术语“复发”是指治疗后白血病缓解的患者的骨髓中白血病细胞恢复并且正常血细胞降低的情况。术语“难治性或耐受性”是指即使在强化治疗后,患者的骨髓中仍具有残留的白血病细胞的情况。在一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制慢性淋巴细胞白血病的方法。在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制急性成淋巴细胞白血病的方法。
在另一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制各种类型的淋巴瘤的方法,包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)。术语“淋巴瘤”是指在网状内皮和淋巴系统中产生的异质性肿瘤群体。“NHL”是指淋巴样细胞在免疫系统部位的恶性单克隆增殖,所述免疫系统部位包括淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道。NHL的实例包括但不限于,套细胞淋巴瘤(MCL)、中度分化的淋巴细胞性淋巴瘤、中间型淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥散性低分化的淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、弥散性大B细胞淋巴瘤、中心细胞性淋巴瘤、弥散性小裂细胞淋巴瘤(DSCCL)、滤泡性淋巴瘤和在显微镜下可见的任意类型的套细胞淋巴瘤(结节性、弥散性、母细胞性和套区淋巴瘤)。在一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法。
与有害的血管生成相关或以有害的血管生成为特征的疾病和病症的实例包括但不限于,炎性疾病、自身免疫病、病毒性疾病、遗传性疾病、过敏性疾病、细菌性疾病、眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、癌症和虹膜红变(房角新血管生成)。与有害的血管生成相关或以有害的血管生成为特征的疾病和病症的具体实例包括但不限于,关节炎、子宫内膜异位、克罗恩氏病、心力衰竭、重度心力衰竭、肾损害、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消耗性疾病、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医学疾病、恶性肿瘤相关的高钙血症、中风、循环休克、牙周炎、齿龈炎、巨红细胞性贫血、难治性贫血和5q缺失综合征。
疼痛的实例包括但不限于,2005年9月15日公开的第2005/0203142号美国专利公开中所描述的那些疼痛,其以引用方式并入本文。特定类型的疼痛包括但不限于,伤害性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛和神经性疼痛的混合性疼痛、内脏痛、偏头痛、头痛和术后疼痛。
伤害性疼痛的实例包括但不限于,与化学或热灼伤、皮肤割伤、皮肤挫伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌腱炎和肌筋膜痛相关的疼痛。
神经性疼痛的实例包括但不限于,I型CRPS、II型CRPS、反射性交感神经营养不良(RSD)、反射性神经血管营养不良、反射性营养不良、交感神经维持性疼痛综合征、灼性神经痛、祖德克骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合征、创伤后营养不良、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、癌症相关疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、脊髓损伤后疼痛、脑卒中后中枢痛、神经根病、糖尿病性神经病变、脑卒中后疼痛、梅毒性神经病变和其他疼痛的神经病变疾病,如药物如长春新碱和万珂诱导的疼痛。
如本文所使用,术语“复杂区域疼痛综合征”、“CRPS”和“CRPS和相关综合征”是指特征为以下一种或多种的慢性疼痛疾病:自发或诱发的疼痛,包括异常性疼痛(对通常不疼痛的刺激的疼痛反应)和痛觉过敏(对通常仅轻度疼痛的刺激的夸大反应);与刺激事件不相称的疼痛(例如,踝关节扭伤后数年的严重疼痛);不限于单一外周神经分布的区域性疼痛;和与营养性皮肤变化(头发和指甲生长异常和皮肤溃疡)相关的自主神经失调(例如,水肿、血流量改变和多汗)。
MD和葡萄膜炎以及相关综合征的实例包括但不限于,2004年5月13日公开的第2004/0091455号美国专利公开中所描述的那些,其以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于,萎缩性(干性)MD、渗出性(湿性)MD、年龄相关性黄斑病变(ARM)、脉络膜新生血管(CNVM)、视网膜色素上皮脱离(PED)和视网膜色素上皮萎缩(RPE)。在一种实施方式中,本文提供了治疗、预防或控制葡萄膜炎的方法。
石棉相关疾病的实例包括但不限于2005年5月12日公开的第2005/0100529号美国专利公开中所描述的那些,其以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于,间皮瘤、石棉沉着病、恶性胸腔积液、良性渗出性积液、胸膜斑、胸膜钙化、弥漫性胸膜增厚、圆形肺不张、纤维化团块和肺癌。
寄生虫病的实例包括但不限于2006年7月13日公开的第2006/0154880号美国公开中所描述的那些,其内容以引用方式并入本文。寄生虫病包括由人体细胞内寄生虫引起的疾病和病症,例如但不限于,恶性疟原虫(P.falcifarium)、卵形疟原虫(P.ovale)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)、杜氏利什曼虫(L.donovari)、婴儿利什曼虫(L.infantum)、埃塞俄比亚利什曼原虫(L.aethiopica)、硕大利什曼原虫(L.major)、热带利什曼原虫(L.tropica)、墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)、巴西利什曼原虫(L.braziliensis)、刚地弓形虫(T.Gondii)、田鼠种布鲁氏菌(B.microti)、分歧巴贝虫(B.divergens)、结肠小袋绦虫(B.coli)、小隐孢子虫(C.parvum)、卡晏环孢子虫(C.cayetanensis)、溶组织内阿米巴(E.histolytica)、贝氏等孢子球虫(I.belli)、曼森氏裂体吸虫(S.mansonii)、埃及血吸虫(S.haematobium)、锥虫属(Trypanosoma ssp.)、弓形虫属(Toxoplasma ssp.)和旋盘尾丝虫(O.volvulus)。也包括由非人体细胞内寄生虫引起的其他疾病和病症,例如但不限于牛巴贝虫(Babesia bovis)、犬巴贝虫(Babesia canis)、吉布森巴贝虫(Banesia Gibsoni)、蜥蜴球孢子虫(Besnoitia darlingi)、猫属胞质虫(Cytauxzoon felis)、艾美球虫属(Eimeria ssp.)、哈蒙德虫属(Hammondia ssp.)和泰勒虫属(Theileria ssp.)。具体实例包括但不限于,疟疾、巴贝斯虫病、锥虫病、利什曼病、弓形体病、脑膜脑炎、角膜炎、阿米巴病、贾第虫病、隐孢子虫病、等孢球虫病、圆孢子虫病、微孢子虫病、蛔虫病、鞭虫病、钩虫病、类圆线虫病、弓蛔虫病、旋毛虫病、淋巴丝虫病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病和动物血吸虫引起的皮炎。
免疫缺陷疾病的实例包括但不限于2006年8月24日公开的第2006/0188475号美国专利公开中所描述的那些。具体实例包括但不限于,腺苷脱氨酶缺乏症、Ig正常或升高的抗体缺乏、共济失调毛细血管扩张、裸淋巴细胞综合征、一般变异性免疫缺陷病、高IgM的Ig缺乏症、Ig重链缺失、IgA缺陷、伴胸腺瘤的免疫缺陷、网状组织发育不全、内兹罗夫综合症、选择性IgG亚类缺陷、婴儿暂时性低丙种球蛋白血症、Wistcott-Aldrich综合征、X-连锁无丙种球蛋白血症、X-连锁严重联合免疫缺陷病。
CNS疾病的实例包括但不限于2005年6月30号公开的第2005/0143344号美国公开中所描述的疾病,其内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于,肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化,和其他神经免疫疾病如妥瑞综合征、妄想、或在很短时间内发生的意识障碍和失忆症,或当其他中枢神经系统损伤不存在时发生的分散型记忆损伤。
CNS损伤和相关综合征的实例包括但不限于2006年6月8日公开的第2006/0122228号美国公开中所描述的那些,其内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于,CNS损伤/受损和相关综合征,包括但不限于,原发性脑损伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局灶性脑损伤、弥散性轴索损伤、颅脑损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫裂伤、硬膜下血肿、表皮血肿、外伤后癫痫、慢性植物状态、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亚急性SCI、慢性SCI、中央脊髓综合征、脊髓半切综合征、脊髓前索综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经源性休克、脊髓休克、意识水平改变、头痛、恶心、呕吐、失忆、眩晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易怒、无法集中注意力、神经质、行为障碍、认知缺陷和癫痫。
其他疾病或病症包括但不限于,病毒性、遗传性、过敏性和自身免疫性疾病。具体实例包括但不限于,HIV、肝炎、成人型呼吸窘迫综合症、骨吸收疾病、慢性肺部炎性疾病、皮炎、囊性纤维化、败血性休克、败血症,内毒素休克、出血性休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银屑病、纤维化疾病、恶病质、移植抗宿主病、移植排斥、自身免疫性疾病、类风湿性脊柱炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风病中的ENL、放射损伤、癌症、哮喘或高氧肺泡损伤。
动脉粥样硬化和相关疾病的实例包括但不限于2002年5月9日公开的第2002/0054899号美国公开中所公开的那些,其内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于所有类型的涉及动脉粥样硬化的疾病,包括血管介入如血管成形术、支架术、粥样斑块切除术和移植术后的再狭窄。本文考虑所有类型的血管介入,包括心血管和肾系统疾病,例如但不限于,肾血管成形术、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、颈动脉经皮腔内血管成形术(PTA)、冠状动脉旁路移植术、使用支架植入的血管成形术、髂动脉、股动脉或腘动脉的外周经皮腔内介入术和使用浸渍的人造移植物进行的外科干预。以下图表提供了可能需要治疗的主要系统动脉的列表,本文将其所有考虑在内:
睡眠障碍和相关综合征的实例包括但不限于2005年10月6日公开的第2005/0222209A1号美国公开中所公开的那些,其内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于,打鼾、睡眠呼吸暂停、失眠、嗜睡、不宁腿综合征、睡惊症、睡行症、睡食症和与慢性神经或炎性疾病相关的睡眠障碍。慢性神经或炎性疾病包括但不限于,复杂区域疼痛综合征、慢性下腰痛、肌肉骨骼疼痛、关节炎、神经根病、与癌症相关的疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、内脏痛、膀胱痛、慢性胰腺炎、神经病变(糖尿病性、带状疱疹后、创伤性或炎性),和神经退行性疾病如帕金森氏病、阿茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿氏病、运动迟缓;肌肉强直;帕金森病性震颤;帕金森步态;运动冻结;抑郁症;长期记忆缺陷、鲁宾斯坦-泰比综合症(RTS);痴呆;姿势不稳;少动症;突触核蛋白病;多系统萎缩;纹状体黑质变性;橄榄体脑桥小脑萎缩;Shy-Drager综合征;伴帕金森特征的运动神经元病;路易体痴呆;Tau病理疾病;进行性核上性麻痹;皮质基底节变性;额颞型痴呆;淀粉样蛋白病理疾病;轻度认知障碍;伴帕金森氏症的阿茨海默氏症;Wilson氏病;Hallervorden Spatz病;Chediak Hagashi病;SCA-3脊髓小脑性共济失调;X连锁性肌张力障碍帕金森氏病;朊病毒病;多动症;舞蹈症;投掷症;肌张力异常性颤抖;肌萎缩性侧索硬化症(ALS);CNS创伤和肌阵挛。
血红蛋白病和相关疾病的实例包括但不限于2005年6月30日公开的第2005/0143420A1号美国专利公开中描述的那些,其内容以引用方式并入本文中。具体实例包括但不限于,血红蛋白病、镰状细胞贫血和与CD34+细胞分化有关的任何其他疾病。
在其他实施方式中,还包括将本文所提供的化合物用于各种免疫应用中,特别是作为疫苗佐剂,特别是抗癌疫苗佐剂,如2007年3月1日公开的第2007/0048327号美国专利公开中所披露的,其内容以引用方式并入本文中。这些实施方式也涉及将本文所提供的化合物与疫苗组合使用以治疗或预防癌症或感染性疾病,以及免疫调节化合物的各种应用,如过敏反应的减少或脱敏。
本文所提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、立体异构体或前药的剂量根据以下因素而有所不同,如:所治疗、预防或控制的具体适应症;患者的年龄和状态;如果有第二活性药物,第二活性药物的用量。通常,本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、立体异构体或前药的用量为每日约0.1mg至约500mg,并可通过常规方式进行调节(例如治疗、预防或控制期的每日给予的相同量),周期性调节(例如,给药一周,停药一周),或在治疗、预防或控制期间增加或减少用量。在其他实施方式中,剂量可为约1mg至约300mg,约0.1mg至约150mg,约1mg至约200mg,约10mg至约100mg,约0.1mg至约50mg,约1mg至约50mg,约10mg至约50mg,约20mg至约30mg,约1mg至约30mg或约1mg至约20mg。
4.3 第二活性剂
在本文所提供的方法和组合物中,可将本文所提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体与其他药理活性化合物(“第二活性剂”)组合。某些组合会在特定类型的疾病或病症,以及与该疾病或病症相关的疾病和症状的治疗中起协同作用。本文所提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、立体异构体或前药,也能够用于减轻与某些第二活性剂相关的不良作用,反之亦然。
一种或多种第二活性成分或活性剂可用于本文所提供的方法和组合物中。第二活性药物可以是大分子(例如蛋白)或小分子(例如合成的无机分子、有机金属分子或有机分子)。
大分子活性剂的实例包括但不限于,造血生长因子、细胞因子、以及单克隆和多克隆抗体。活性剂的具体实例为抗CD40单克隆抗体(例如,SGN-40);组蛋白去乙酰化酶抑制剂(例如,SAHA和LAQ824);热休克蛋白-90抑制剂(例如,17-AAG);胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂;血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如,PTK787);胰岛素生长因子受体抑制剂;溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂;IkB激酶抑制剂;p38MAPK抑制剂;EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼HCL);HER-2抗体(例如,曲妥单抗和帕妥珠单抗(OmnitargTM));VEGFR抗体(例如,贝伐单抗(AvastinTM));VEGFR抑制剂(例如,flk-1特异性激酶抑制剂、SU5416和ptk787/zk222584);PI3K抑制剂(例如,渥曼青霉素);C-Met抑制剂(例如,PHA-665752);单克隆抗体(例如,利妥昔单抗托西莫单抗依决洛单抗和G250);和抗TNF-α抗体。小分子活性剂的实例包括但不限于,抗癌剂和抗生素(例如,克拉霉素)。能够与本文提供的化合物组合的具体的第二活性化合物根据所治疗、预防或控制的具体适应症而变化。
在一些实施方式中,第二活性剂包括但不限于,抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如,PDE V抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓烷合成酶抑制剂和其他已知降低肺动脉压力的疗法。具体实例包括但不限于,华法林利尿剂、强心苷、地高辛-氧、地尔硫卓、硝苯地平、血管扩张剂如前列环素(例如,前列腺素I2(PGI2)、依前列醇曲前列尼尔一氧化氮(NO)、波生坦氨氯地平、依前列醇曲前列尼尔前列环素、他达拉非辛伐他汀奥马曲拉依贝沙坦普伐他汀地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、贝前列素(betaprost)和西地那非
在一些实施方式中,第二活性剂的实例包括但不限于,角质剥脱剂、类维生素A、α-羟基酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、类固醇和免疫调节剂。具体实例包括但不限于,5-氟尿嘧啶、马索罗酚、三氯乙酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、尿素、维甲酸、异维甲酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、皮质类固醇、全反式维甲酸和胶原,所述胶原如人胎盘胶原、动物胎盘胶原、Dermalogen、AlloDerm、Fascia、Cymetra、Autologen、Zyderm、Zyplast、Resoplast和Isolagen。
在一些实施方式中,第二活性剂的实例包括但不限于:司马沙尼;环孢菌素;依那西普;多西环素;硼替佐米;阿西维辛;阿柔比星;盐酸阿考达唑;阿克罗宁;阿多来新;阿地白介素;六甲蜜胺;安波霉素;醋酸阿美蒽醌;安吖啶;阿那曲唑;安曲霉素;天冬酰胺酶;曲林菌素;阿扎胞苷;阿扎替派;阿佐霉素;巴马司他;苯佐替派;比卡鲁胺;盐酸比生群;二甲磺酸双奈法德;比折来新;硫酸博来霉素;布喹那钠;溴匹立明;白消安;放线菌素;卡鲁睾酮;卡醋胺;卡贝替姆;卡铂;卡莫司汀;盐酸卡柔比星;卡折来新;西地芬戈;塞来昔布;苯丁酸氮芥;西罗霉素;顺铂;克拉屈滨;甲磺酸克立那托;环磷酰胺;阿糖胞苷;氮烯唑胺;放射菌素D;盐酸柔红霉素;地西他滨;右奥马铂;地扎胍宁;甲磺酸地扎胍宁;地吖醌;多西紫杉醇;阿霉素;盐酸阿霉素;屈洛昔芬;柠檬酸屈洛昔芬;丙酸屈他雄酮;达佐霉素;依达曲沙;盐酸依氟鸟氨酸;依沙芦星;恩洛铂;恩普氨酯;依匹哌啶;盐酸表柔比星;厄布洛唑;盐酸依索比星;雌氮芥;雌莫司汀磷酸钠;依他硝唑;依托泊苷;磷酸依托泊苷;艾托卜宁;盐酸法屈唑;法扎拉滨;芬维A胺;氟尿苷;磷酸氟达拉滨;氟尿嘧啶;氟西他滨;磷喹酮;福司曲星钠;吉西他滨;盐酸吉西他滨;羟基脲;盐酸伊达比星;异环磷酰胺;伊莫福新;异丙铂;依立替康;盐酸依立替康;醋酸兰瑞肽;来曲唑;醋酸亮丙瑞林;盐酸利阿唑;洛美曲索钠;洛莫司汀;盐酸洛索蒽醌;马索罗酚;美登索;盐酸氮芥;醋酸甲地孕酮;醋酸美仑孕酮;美法仑;美诺立尔;巯基嘌呤;氨甲蝶呤;氨甲蝶呤钠;氯苯氨啶;美妥替派;米丁度胺;米托卡星;丝裂红素;米托洁林;米托马星;丝裂霉素;丝裂帕菌素;米托坦;盐酸米托蒽醌;霉酚酸;诺考达唑;诺加霉素;奥马铂;亚磺酰吡啶;紫杉醇;培门冬酶;培利霉素;戊氮芥;硫酸培来霉素;培磷酰胺;哌泊溴烷;哌泊舒凡;盐酸吡罗蒽醌;普卡霉素;普洛美坦;卟吩姆钠;甲基丝裂霉素;泼尼氮芥;盐酸甲基苄肼;嘌呤霉素;盐酸嘌呤霉素;吡唑霉素;利波腺苷;沙芬戈;盐酸沙芬戈;司莫司汀;辛曲秦;磷乙酰天冬氨酸钠;司帕霉素;盐酸锗螺胺;螺莫司汀;螺铂;链黑菌素;链脲菌素;磺氯苯脲;他利霉索;替可加兰钠;紫杉特尔;替加氟;盐酸替洛蒽醌;替莫泊芬;替尼泊苷;替罗昔隆;睾内脂;硫咪嘌呤;硫鸟嘌呤;噻替派;噻唑呋林;替拉扎明;柠檬酸托瑞米芬;醋酸曲托龙;磷酸曲西立滨;三甲曲沙;葡糖醛酸三甲曲沙;曲普瑞林;盐酸妥布氯唑;乌拉莫司丁;乌瑞替派;伐普肽;维替泊芬;硫酸长春碱;硫酸长春新碱;长春地辛;硫酸长春地辛;硫酸长春匹定;硫酸长春甘酯;硫酸长春罗辛;酒石酸长春瑞滨;硫酸长春罗定;硫酸长春利定;伏氯唑;折尼铂;净司他丁;和盐酸佐柔比星。
其他的第二活性剂包括但不限于:20-表-1,25-二羟基维生素D3;5-乙炔基尿嘧啶;阿比特龙;阿柔比星;酰基富烯;腺环戊醇;阿多来新;阿地白介素;ALL-TK拮抗剂;六甲蜜胺;氨莫司汀;2,4-二氯苯氧乙酸;氨磷汀;氨基酮戊酸;氨柔比星;安吖啶;阿那格雷;阿那曲唑;穿心莲内酯;血管生成抑制剂;拮抗剂D;拮抗剂G;安雷利克斯;抗背部化形态发生蛋白-1;前列腺癌抗雄激素;抗雌激素;抗肿瘤肽;反义寡核苷酸;甘氨酸阿非迪霉素;细胞凋亡基因调节剂;细胞凋亡调节剂;脱嘌呤核酸;ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脱亚胺酶;asulacrine;阿他美坦;阿莫司汀;axinastatin1;axinastatin2;axinastatin3;阿扎司琼;阿扎毒素;重氮酪氨酸;浆果赤霉素III衍生物;balanol;巴马司他;BCR/ABL拮抗剂;苯并二氢卟吩;苯甲酰星孢菌素;β-内酰胺衍生物、β-alethine;β-克拉霉素B;桦木酸;bFGF抑制剂;比卡鲁胺;比生群;双氮丙啶基精胺;双奈法德;bistratene A;比折来新;breflate;溴匹立明;布度钛;丁硫氨酸亚砜胺;卡泊三醇;卡弗他丁C;喜树碱衍生物;卡培他滨;氨基甲酰基氨基三唑;羧酰氨三唑;CaRest M3;CARN700;软骨源性抑制剂;卡折来新;酪蛋白激酶抑制剂(ICOS);栗树精胺;杀菌肽B;西曲瑞克;二氢卟吩;氯喹喔啉磺酰胺;西卡前列素;顺式卟啉;克拉屈滨;氯米芬类似物;克霉唑;碰撞霉素A;碰撞霉素B;康普瑞丁A4;康普瑞丁类似物;conagenin;crambescidin816;克立那托;cryptophycin8;cryptophycin A衍生物;curacinA;环戊蒽醌;cycloplatam;cypemycin;阿糖胞苷烷磷酯;溶细胞因子;磷酸己烷雌酚;达昔单抗;地西他滨;脱氢膜海鞘素B;地洛瑞林;地塞米松;右异环磷酰胺;右雷佐生;右维拉帕米;地吖醌;膜海鞘素B;didox;二乙基去甲精胺;二氢-5-氮胞苷;二氢紫杉醇,9-;dioxamycin;二苯基螺莫司汀;多西紫杉醇;二十二醇;多拉司琼;去氧氟尿苷;阿霉素;屈洛昔芬;屈大麻酚;倍癌霉素SA;依布硒;依考莫司汀;依地福新;依决洛单抗;依氟鸟氨酸;榄香烯;乙嘧替氟;表柔比星;依立雄胺;雌氮芥类似物;雌激素激动剂;雌激素拮抗剂;依他硝唑;磷酸依托泊苷;依西美坦;法屈唑;法扎拉滨;芬维A胺;非格司亭;非那雄胺;夫拉平度;氟卓斯汀;fluasterone;氟达拉滨;盐酸氟柔红霉素;福酚美克;福美司坦;福司曲星;福莫司汀;德克萨卟啉钆;硝酸镓;加洛他滨;加尼瑞克;明胶酶抑制剂;吉西他滨;谷胱甘肽抑制剂;hepsulfam;调蛋白;六甲撑二乙酰胺;金丝桃素;伊班膦酸;伊达比星;艾多昔芬;伊决孟酮;伊莫福新;伊洛马司他;伊马替尼咪喹莫特;免疫激动肽;胰岛素样生长因子-1受体抑制剂;干扰素激动剂;干扰素;白介素;碘苄胍;碘阿霉素;甘薯苦醇,4-;伊罗普拉;伊索拉定;isobengazole;isohomohalicondrinB;伊他司琼;jasplakinolide;kahalalide F;三醋酸片螺素-N;兰瑞肽;雷拉霉素;来格司亭、硫酸香菇多糖;leptolstatin;来曲唑;白血病抑制因子;白细胞α-干扰素;亮脯利特+雌激素+孕酮;亮丙瑞林;左旋咪唑;利阿唑;线性多胺类似物;亲脂性二糖肽;亲脂性铂化合物;lissoclinamide7;洛铂;蚯蚓磷脂;洛美曲索;氯尼达明;洛索蒽醌;洛索立宾;勒托替康;德克萨卟啉镥;利索茶碱;裂解肽;美坦新;抑甘露糖苷酶素A;马立马司他;马索罗酚;乳腺丝抑蛋白;基质溶解因子抑制剂;基质金属蛋白酶抑制剂;美诺立尔;merbarone;美替瑞林;蛋氨酸酶;甲氧氯普胺;MIF抑制剂;米非司酮;米替福新;米立司亭;米托胍腙;二溴卫矛醇;丝裂霉素类似物;米托萘胺;丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草素;米托蒽醌;莫法罗汀;莫拉司亭;埃比特斯,人绒毛膜促性腺激素;单磷酰酯A+结核分枝杆菌细胞壁sk;莫哌达醇;芥子抗癌剂;印度洋海绵B;分支杆菌属细胞壁提取物;myriaporone;N-乙酰地那林;N-取代苯甲酰胺;那法瑞林;那瑞替喷;纳洛酮+喷他佐辛;napavin;naphterpin;那托司亭;奈达铂;奈莫柔比星;奈立膦酸;尼鲁米特;nisamycin;一氧化氮调节剂;硝基氧抗氧化剂;nitrullyn;奥利默森O6-苄基鸟嘌呤;奥曲肽;okicenone;寡核苷酸;奥那司酮;昂丹司琼;昂丹司琼;oracin;口腔细胞因子诱导剂;奥马铂;奥沙特隆;奥沙利铂;oxaunomycin;紫杉醇;紫杉醇类似物;紫杉醇衍生物;palauamine;棕榈酰根霉素;帕米膦酸;人参三醇;帕诺米芬;副球菌素;帕折普汀;培门冬酶;培得星;戊聚硫钠;喷司他丁;pentrozole;全氟溴烷;培磷酰胺;紫苏子醇;苯连氮霉素;乙酸苯酯;磷酸酶抑制剂;溶链菌;盐酸匹罗卡品;吡柔比星;吡曲克辛;placetin A;placetin B;纤溶酶原激活物抑制剂;铂络合物;铂化合物;铂-三胺络合物;卟吩姆钠;泊非霉素;泼尼松;丙基双吖啶酮;前列腺素J2;蛋白酶体抑制剂;基于蛋白A的免疫调节剂;蛋白激酶C抑制剂;蛋白激酶C抑制剂,微藻;蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂;嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂;红紫素;吡唑啉吖啶;吡醇羟乙酯血红蛋白聚氧乙烯共轭物;raf拮抗剂;雷替曲塞;雷莫司琼;ras法尼基蛋白转移酶抑制剂;ras抑制剂;ras-GAP抑制剂;脱甲基化瑞替普汀;依替膦酸铼Re186;根霉素;核酶;RII视黄酰胺;罗希吐碱;罗莫肽;罗喹美克;rubiginone B1;ruboxyl;沙芬戈;saintopin;SarCNU;sarcophytolA;沙格司亭;Sdi1模拟物;司莫司汀;衰老源性抑制剂1;正义寡核苷酸;信号转导抑制剂;西佐喃;索布佐生;硼卡钠;苯乙酸钠;solverol;生长介素结合蛋白;索纳明;斯帕磷酸;穗霉素D;螺莫司汀;斯耐潘定;海绵抑制素1;角鲨胺;stipiamide;溶基质素抑制剂;sulfinosine;超强血管活性肠肽拮抗剂;suradista;苏拉明;苦马豆素;他莫司汀;他莫昔芬甲碘化物;牛磺莫司汀;他扎罗汀;替可加兰钠;替加氟;tellurapyrylium;端粒酶抑制剂;替莫泊芬;替尼泊苷;四氯十氧化物;tetrazomine;唐松草碱;噻可拉林;促血小板生成素;模拟促血小板生成素;胸腺法新;促胸腺生成素受体激动剂;胸腺曲南;促甲状腺激素;锡乙基初紫红素;替拉扎明;二氯环戊二烯钛;topsentin;托瑞米芬;翻译抑制剂;维甲酸;三乙酰基尿苷;曲西立滨;三甲曲沙;曲普瑞林;托烷司琼;妥罗雄脲;酪氨酸激酶抑制剂;酪氨酸磷酸化抑制剂;UBC抑制剂;乌苯美司;泌尿生殖窦源性生长抑制因子;尿激酶受体拮抗剂;伐普肽;variolin B;维拉雷琐;藜芦明;verdin;维替泊芬;长春瑞滨;vinxaltine;vitaxin;伏氯唑;扎诺特隆;折尼铂;亚苄维(zilascorb);和净司他丁斯酯。
在一些实施方式中,第二活性剂包括但不限于,2-甲氧基雌二醇、端粒酶素、多发性骨髓瘤细胞凋亡诱导剂(例如TRAIL)、他汀类、司马沙尼、环孢菌素、依那西普、多西环素、硼替佐米、奥利默森瑞米凯德、多西紫杉醇、塞来昔布、美法仑、地塞米松类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、甲基苄肼、卡氮芥、他莫昔芬、拓扑替康、氨甲蝶呤、紫杉醇、紫杉特尔、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素-α、聚乙二醇干扰素-α(例如,PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、氮烯唑胺、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌氮芥磷酸钠(Emcyt)、舒林酸、依托泊苷和各种细胞毒性和/或细胞抑制性药物。
在一种实施方式中,根据所治疗、预防或控制的适应症,具体第二活剂的实例见于以下参考文献,其全部内容以引用方式并入本文:美国公开第6,281,230号和第5,635,517号美国专利;第2004/0220144号、第2004/0190609号、第2004/0087546号、第2005/0203142号、第2004/0091455号、第2005/0100529号、第2005/0214328号、第2005/0239842号、第2006/0154880号、第2006/0122228号和第2005/0143344号。
在一些实施方式中,第二活性剂包括但不限于,抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻滞剂、肌肉松弛药、非麻醉性镇痛剂、阿片类镇痛剂、抗炎药、cox-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、氯胺酮、其他麻醉剂、NMDA拮抗剂,NSAID和其他例如在Physician’s Desk Reference2003中发现的疗法。具体实例包括但不限于乙酰水杨酸塞来昔布 氯胺酮、布洛芬、加巴喷丁苯妥英卡马西平奥卡西平丙戊酸硫酸吗啡、氢吗啡酮、强的松、灰黄霉素、溴戊双铵、阿仑膦酸钠、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸降钙素、二甲基亚砜(DMSO)、可乐定溴苄胺、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、丁哌卡因、利多卡因、对乙酰氨基酚、去甲替林阿米替林丙咪嗪多虑平氯丙咪嗪氟西汀舍曲林萘普生、萘法唑酮文拉法辛曲唑酮安非他酮美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马多、拉莫三嗪、万络、齐考诺肽、氯胺酮、右美沙芬、苯二氮卓类、巴氯芬、替扎尼定和酚苄明。
在一些实施方式中,第二活性剂包括但不限于,类固醇、光敏化剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或抗血管生成化合物或其组合。具体实例包括但不限于,维替泊芬、purlytin、血管生成抑制类固醇、rhuFab、干扰素-2α、己酮可可碱、初红紫素锡、莫特沙芬、雷珠单抗、镥、9-氟-11,21-二羟基-16,17-1-甲基亚乙基双(氧)孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮、拉坦前列素(参见美国专利第6,225,348号)、四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酯类、甲硝唑(美国专利第6,218,369号和第6,015,803号)、染料木素、染料木苷、6’-O-Mal染料木苷、6’-O-Ac染料木苷、大豆苷元、大豆黄苷、6’-O-Mal大豆黄苷、6’-O-Ac大豆黄苷、大豆黄素、黄豆黄苷、6’-O-Mal黄豆黄苷、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素(美国专利第6,001,368号)、曲安奈德、地塞米松(美国专利第5,770,589号)、沙利度胺、谷胱甘肽(美国专利第5,632,984号)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子b(TGF-b)、脑源性神经营养因子(BDNF)、2型纤维酶原活化因子(PAI-2)、EYE101(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant、和RETISERT植入物(Bausch&Lomb)。将本文所引用的所有参考文献的全部内容以引用方式并入。
在一些实施方式中,第二活性剂包括但不限于,蒽环霉素、铂、烷化剂、奥利默森顺铂、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、甲基苄肼、卡氮芥、他莫昔芬、拓扑替康、氨甲蝶呤、紫杉特尔、依立替康、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、氮烯唑胺、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博莱霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、麦帕克林、噻替派、四环素和吉西他滨。
在一些实施方式中,第二活性剂包括但不限于,氯喹、奎宁、奎尼丁、息疟定、磺胺嘧啶、多西环素、克林霉素、甲氟喹、卤泛曲林、伯氨喹、羟化氯喹、氯胍、阿托伐醌、阿奇霉素、苏拉明、戊烷脒、美拉胂醇、硝呋莫司、苄硝唑、两性霉素B、五价锑化合物(例如、葡萄糖醛酸锑钠)、干扰素γ、伊曲康唑、死的前鞭毛体和BCG的组合、甲酰四氢叶酸、皮质类固醇、磺胺、螺旋霉素、IgG(血清学)、甲氧苄啶,和磺胺甲噁唑。
在一些实施方式中,第二活性剂包括但不限于:抗生素(治疗或预防性的),例如但不限于,氨苄青霉素、四环素、青霉素、头孢菌素、链霉素、卡那霉素和红霉素;抗病毒药物,例如但不限于,金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦和利巴韦林;免疫球蛋白;血浆;免疫增强药物,例如但不限于,左旋咪唑和异丙肌苷;生物制品,例如但不限于,丙种球蛋白、转移因子、白介素和干扰素;激素,例如但不限于,胸腺激素;和其他免疫药物,例如但不限于,B细胞刺激剂(例如,BAFF/BlyS)、细胞因子(例如,IL-2、IL-4和IL-5)、生长因子(例如,TGF-α)、抗体(例如,抗-CD40和IgM)、含有未甲基化CpG模体的寡核苷酸和疫苗(例如,病毒和肿瘤肽疫苗)。
在一些实施方式中,第二活性剂包括但不限于:阿片类;多巴胺激动剂或拮抗剂,例如但不限于,左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基酪氨酸、利血平、四苯喹嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片、和Symmetrel;MAO抑制剂,例如但不限于,异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼和异卡波肼;COMT抑制剂,例如但不限于,托卡朋和恩他卡朋;胆碱酯酶抑制剂,例如但不限于水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、二乙酰一肟、腾喜龙、吡斯的明和地美溴铵;抗炎药,例如但不限于,萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、氨甲蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达利珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠、金诺芬、氨甲蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆或倍他米松及其他糖皮质激素;和止吐剂,例如但不限于,胃复安、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛客利嗪、晕海宁、地芬尼多、多拉司琼、敏克静、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙哌丙嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼和它们的混合物。
在一些实施方式中,第二活性剂包括但不限于,免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、抗精神病药、抗抑郁药、苯二氮卓类、丁螺环酮、金刚烷胺和患有CNS损伤/损坏和相关综合征的患者使用的其他已知或常规药物。具体实例包括但不限于:类固醇(例如,糖皮质激素,例如但不限于,甲基强的松龙、地塞米松和倍他米松);抗炎剂,包括但不限于,萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、氨甲喋呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达利珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠、金诺芬、氨甲蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡唑酮和苯溴马隆;cAMP类似物,包括但不限于,db-cAMP;包括哌醋甲酯的药物,其包括l-苏式-哌醋甲酯、d-苏式-哌醋甲酯、dl-苏式-哌醋甲酯、l-赤式-哌醋甲酯、d-赤式-哌醋甲酯、dl-赤式-哌醋甲酯及其混合物;和利尿剂,例如但不限于,甘露醇、呋塞米、甘油和尿素。
在一些实施方式中,第二活性剂包括但不限于,三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抗癫痫药物(加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯)、抗心律失常药、钠通道阻滞剂、选择性炎性介质抑制剂、阿片类药物、第二免疫调节化合物、组合药物和睡眠治疗中使用的其他已知或常规药物。具体实例包括但不限于,加巴喷丁(Neurontin)、奥施康定、吗啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、卡马西平、左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基酪氨酸、利血平、四苯喹嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片、Symmetrel、异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋、恩他卡朋、水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、二乙酰一肟、腾喜龙、吡斯的明、地美溴铵、萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、氨甲蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达利珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠、金诺芬、氨甲蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、倍他米松和其他糖皮质激素、胃复安、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛客利嗪、晕海宁、地芬尼多、多拉司琼、敏克静、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙哌丙嗪、硫丙拉嗪,托烷司琼和它们的混合物。
在一些实施方式中,第二活性剂包括但不限于:白介素,如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12、和IL-18;干扰素,如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、和干扰素γ-Ib;和G-CSF;羟基脲;丁酸酯或丁酸酯衍生物;氧化亚氮;羟基脲;HEMOXINTM(NIPRISANTM;参见美国专利第5,800,819号);Gardos通道拮抗剂,如克霉唑和三芳基甲烷衍生物;去铁胺;蛋白质C;和输血,或血液代替品如HemospanTM或HemospanTM PS(Sangart)。
可同时或依次通过相同或不同的给药途径向患者给予本文所提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、立体异构体或前药和第二活性剂。针对特定活性药物所采用的特定给药途径的适用性取决于活性剂本身(例如,是否能够口服给予而在进入血流之前不分解)和所治疗的疾病。本文提供的一种化合物为口服给予。第二活性剂或成分的给予途径是本领域普通技术人员已知的,参见例如Physicians’Desk Reference(第60版,2006)。
在一种实施方式中,每日一次或两次静脉或皮下给予第二活性剂,剂量为约1至约1000mg,约5至约500mg,约10至约350mg,或约50至约200mg。第二活性剂的具体用量取决于所使用的具体药剂、所治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度和阶段以及本文所提供的化合物和同时给予患者的任意可选的其他活性剂的量。
如本文别处所讨论的,本文还包括降低、治疗和/或预防与常规疗法相关的不良或有害影响的方法,所属常规疗法包括但不限于手术、化疗、放射治疗、激素治疗、生物治疗和免疫治疗。可在与常规疗法相关的不良影响发生之前、之中或之后给予本文提供的化合物和其他活性成分。
4.4 循环治疗
在某些实施方式中,将本文提供的预防或治疗药物循环给予患者。循环治疗涉及给予一段时间的活性药物,接着休息(即,中止给予)一段时间,并重复该序贯给予。循环治疗可降低对一种或多种疗法形成耐受性,避免或降低疗法之一的副作用,和/或改善治疗效果。
因此,在一种实施方式中,每日以单一剂量或在休息期约为一周或两周的四至六周循环中以分次剂量给予本文所提供的化合物。循环治疗进一步使得剂量循环的频率、数量和长度增加。因此,另一种实施方式包括当单独给予时,以比通常的循环更多的循环给予本文提供的化合物。在又一种实施方式中,以比通常在患者中引起未被给予第二活性成分的患者中的剂量限制性毒性的循环更多的循环数量给予本文提供的化合物。
在一种实施方式中,以每日约0.1mg至约500mg的剂量每日给予本文所提供的化合物并持续三周或四周,接着休息一周或两周。在其他实施方式中,剂量可为约1mg至约300mg,约0.1mg至约150mg,约1mg至约200mg,约10mg至约100mg,约0.1mg至约50mg,约1mg至约50mg,约10mg至约50mg,约20mg至约30mg,或约1mg至约20mg,接着休息。
在一种实施方式中,在一个四至六周的循环中口服给予本文所提供的化合物和第二活性成分,其中在给予第二活性成分30至60分钟前给予本文所提供的化合物。在另一种实施方式中,每个循环通过静脉输注约90分钟来给予本文提供的化合物和第二活性成分的组合。
通常,给予患者组合治疗的循环数量为约1至约24个循环,约2至约16个循环,或约4至约3个循环。
4.5.药物组合物和剂型
药物组合物可以用于单个、单一单位剂型的制备。本文提供的药物组合物和剂型包含本文提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。药物组合物和剂型可以进一步包含一种或多种赋形剂。
本文所提供的药物组合物和剂型也可包含一种或多种另外的活性成分。以上4.3节公开了可选的第二活性成分或另外的活性成分的实例。
本文提供的单一单位剂型适用于口服、经粘膜(例如,鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、经肠胃外(例如,皮下、静脉、推注、肌内或动脉内)、局部(例如,滴眼液或其他眼用制剂)、透皮或经皮给予患者。剂型的实例包括但不限于:片剂;囊片剂;胶囊剂,如弹性软明胶胶囊;扁囊剂;糖锭剂;锭剂;分散剂;栓剂;粉末剂;气雾剂(例如,喷鼻剂或吸入剂);凝胶;适用于口腔或粘膜给予患者的液体剂型,包括混悬剂(例如,水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液或酏剂;适用于肠胃外给予患者的液体剂型;适用于局部给药的滴眼剂或其他眼用制剂;和可以复溶以提供适用于肠胃外给予患者的液体剂型的无菌固体(例如,晶体或无定形固体)。
剂型的组成、形状和类型通常根据其用途而有所不同。例如,用于疾病的急性治疗的剂型可以含有比用于相同疾病的慢性治疗的剂型更大量的一种或多种活性成分。类似的,肠胃外剂型可以含有比用于治疗相同疾病的口服剂型更小量的一种或多种活性成分。特定剂型使用的这些和其他方式将彼此不同,并且对于本领域技术人员而言是显而易见的。参见例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
在一种实施方式中,药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂为药学领域的技术人员公知的,并且本文提供了合适的赋形剂的非限制性实例。特定的赋形剂是否适合加入药物组合物或剂型中取决于本领域公知的多种因素,包括但不限于将剂型给予患者的方式。例如,口服剂型如片剂可以含有不适合用于肠胃外剂型中的赋形剂。特定赋形剂的适用性也可以取决于剂型中的具体活性成分。例如,一些赋形剂(如乳糖)会加速一些活性成分的分解,或者在暴露于水中时会加速一些活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分对这样的加速分解特别敏感。因此,提供了药物组合物和剂型,所述药物组合物和剂型含有很少,的乳糖、其他单糖或二糖(如果有的话)。如本文所使用的,术语“不含乳糖”是指如果含有乳糖的话,存在的乳糖的量也不足以大幅提高活性成分的降解速率。
不含乳糖的组合物可以包括本领域公知的赋形剂,并列于例如美国药典(USP)25NF20(2002)中所披露的。一般而言,不含乳糖的组合物包含药学上相容的和药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。在一种实施方式中,不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化的淀粉和硬脂酸镁。
由于水会促进一些化合物的降解,因此还提供了包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如,水的加入(例如,5%)在药学领域被广泛接受作为模拟长期储存的手段,以确定随时间推移的特征如货架期或剂型的稳定性。参见,例如,Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。实际上,水和热加速一些化合物的分解。由于在生产、处理、包装、储存、装运和使用制剂时通常会遇到水分和/或湿气,因此水对制剂的影响具有重要的意义。
无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿气条件来制备。如果预期在生产、包装和/或储存过程中大量接触水分和/或湿气,则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
应对无水药物组合物进行制备和储存以保持其无水性质。因此,在一种实施方式中,使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物以使其可以包括在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于,密封金属箔、塑料、单位剂量的容器(例如,小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本文还提供了包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物在本文中称为“稳定剂”,包括但不限于,抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
与赋形剂的量和类型一样,剂型中的活性成分的量和具体类型根据以下因素而有所不同,例如但不限于给予患者的途径。在一种实施方式中,剂型中包含的本文提供的化合物的量为约0.10mg至约500mg。在其他实施方式中,剂型中包含的本文提供的化合物的量为约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg。
在其他实施方式中,剂型中包含的第二活性成分的量为约1至约1000mg,约5至约500mg,约10至约350mg,或约50至约200mg。当然,第二活性剂的具体量取决于所使用的具体药物、所治疗或控制的疾病或病症、本文所提供的化合物的量和同时给予患者的任何可选的另外活性剂。
4.5.1 口服剂型
适用于口服给予的药物组合物可以作为离散的剂型提供,例如但不限于,片剂(例如,咀嚼片)、囊片剂、胶囊剂和液体剂(例如,调味糖浆)。这样的剂型含有预定量的活性成分,并且可以通过本领域技术人员已知的药学方法制备。一般参见,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
本文提供的口服剂型是根据常规药物混合技术,通过将紧密混合物(intimate admixture)中的活性成分与至少一种赋形剂组合而制备的。赋形剂可以根据给药所需的制剂形式而采用各种形式。例如,适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于,水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如,粉剂、片剂、胶囊剂和囊片剂)的赋形剂的实例包括但不限于,淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
在一种实施方式中,口服剂型是片剂或胶囊剂,在这种情况下采用固体赋形剂。在另一种实施方式中,片剂可以通过标准水性或非水性技术包被。这样的剂型可以通过任意药学方法制备。一般而言,通过以下步骤来制备药物组合物和剂型:均匀地和紧密地将活性成分和液体载体、磨碎的固体载体或两者混合,然后如果需要的话,使产物成形成希望的外形。
例如,片剂可以通过压制或模制来制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备,所述活性成分可选地与赋形剂混合。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制粉末化的化合物的混合物来制备,所述化合物使用惰性液体稀释剂润湿。
可以用于本文提供的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于,粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于,玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、粉末化的黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如,乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如,2208、2906、2910号)、微晶纤维素及它们的混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于,作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(来自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)出售的材料,及它们的混合物。具体的粘合剂是作为AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch1500LM。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于,滑石粉、碳酸钙(例如,颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末化的纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在一种实施方式中,药物组合物中的粘合剂或填充剂以药物组合物或剂型的约50wt%至约99wt%存在。
组合物中可以使用崩解剂以提供当暴露于水性环境中时发生崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂会在储存过程中崩解,而含有过少崩解剂的片剂则不能以希望的速率崩解或在希望的条件下崩解。因此,既不过多也不过少的足量的崩解剂可以用于形成固体口服剂型,所述过多或过少会有害地改变活性成分的释放。所使用的崩解剂的量根据制剂的类型而有所不同,并容易地被本领域一般技术人员辨别。在一种实施方式中,药物组合物包含约0.5wt%至约15wt%的崩解剂,或约1wt%至约5wt%的崩解剂。
可以用于药物组合物和剂型中的崩解剂包括但不限于,琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶及它们的混合物。
可以用于药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于,硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如,花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括,例如,syloid硅胶(AEROSIL200,由W.R.Grace Co.of Baltimore,MD生产)、合成硅胶的凝聚型气溶胶(由Degussa Co.of Plano,TX销售)、CAB-O-SIL(由CabotCo.of Boston,MA销售的焦化二氧化硅产品),及它们的混合物。如果使用的话,可以小于药物组合物或剂型的约1wt%的量加入润滑剂。
在一种实施方式中,固体口服剂型包含本文所提供的化合物、无水乳酸、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
4.5.2 控释剂型
本文提供的活性成分可以通过控释方式或通过本领域技术人员公知的输送装置给药。实例包括但不限于,在美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号和第5,733,566号中所描述的那些,其内容以引用方式并入本文。这样的剂型可以使用例如,羟丙基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球或其组合,用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释,以提供不同比例的希望的释放曲线。本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂,包括本文描述的那些,可以容易地选择与本文提供的活性药物使用。在一种实施方式中,提供了适用于口服给药的单一单位剂型,例如但不限于,适合控释的片剂、胶囊剂、软胶囊剂和囊片剂。
在一种实施方式中,控释药品的药物治疗改善了其非控释的对应物所实现的药物治疗。在另一种实施方式中,在医学治疗中的控释制剂的使用的特征是采用最小量的药物在最小量的时间内治愈或控制疾病。控释制剂的优点包括药物活性延长、给药频率降低和患者依从性提高。此外,控释制剂可以用于影响作用的开始时间或其他特征,如药物的血药浓度,因此可以影响副(例如,不良)作用的发生。
在另一种实施方式中,控释制剂设计为最初释放迅速产生所需的治疗或预防效果的药物(活性成分)量,并逐渐地和连续地释放其他药物量以在较长的一段时间维持该治疗或预防效果的水平。在一种实施方式中,为了在体内维持恒定的药物水平,药物可以以一定速率从剂型中释放,所述速率可以替代被代谢和从身体排泄的药物量。活性成分的控释可以被各种条件激发,所述条件包括但不限于,pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
4.5.3 肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过各种途径给予患者,所述途径包括但不限于,皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内。在一些实施方式中,肠胃外剂型的给药绕过患者的针对污染物的天然防御,因此,在这些实施方式中,肠胃外剂型是无菌的或能够在给予患者前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于,即用型注射溶液、随时可溶解或混悬在药学上可接受的溶媒中而用于注射的干燥产品、即用型注射混悬剂、和乳剂。
可以用于提供肠胃外剂型的合适的溶媒对于本领域技术人员是公知的。实例包括但不限于:USP级注射用水;水性溶媒,例如但不限于,氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液;与水混溶的溶媒,例如但不限于,乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇;和非水性溶媒,例如但不限于,玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以向肠胃外剂型中加入提高本文公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物。例如,环糊精及其衍生物可以用于提高本文所提供的化合物的溶解度。参见例如,美国专利第5,134,127号,其内容以引用方式并入本文。
4.5.4 局部和粘膜剂型
本文提供的局部和粘膜剂型包括但不限于,喷雾剂、气雾剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、滴眼剂或其他眼用制剂、或本领域技术人员已知的其他形式。参见例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版和第18版,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990);和Introduction to PharmaceuticalDosage Forms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适用于在口腔内治疗粘膜组织的剂型可以配制成漱口水或口腔凝胶。
可用于提供本文包括的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如,载体和稀释剂)和其他材料对于药学领域的技术人员是公知的,并取决于给定的药物组合物或剂型应用的特定组织。在一种实施方式中,赋形剂包括但不限于,水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物,以形成无毒和药学上可接受的溶液剂、乳剂或凝胶剂。保湿剂或湿润剂也可以加入药物组合物和剂型中。另外的成分的实例在本领域是已知的。参见例如,Remington’sPharmaceutical Sciences,第16版和第18版,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)。
也可以调节药物组合物或剂型的pH以改善一种或多种活性成分的递送。此外,可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或渗透压以改善递送。也可以向药物组合物或剂型中加入诸如硬脂酸盐的化合物以改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性以改善递送。在其他实施方式中,硬脂酸盐可以充当用于制剂的脂类溶媒,充当乳化剂或表面活性剂,或充当递送增强剂或渗透增强剂。在其他实施方式中,活性成分的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体可以用于进一步调节所产生的组合物的性质。
4.6 试剂盒
在一种实施方式中,本文提供的活性成分不同时或不通过相同的给药途径给予患者。在另一种实施方式中,提供了可以简化合适量的活性成分的给予的试剂盒。
在一种实施方式中,试剂盒包括本文所提供化合物的剂型。试剂盒可进一步包括另外的活性成分如奥利默森美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓扑替康、氮烯唑胺、依立替康、紫杉特尔、IFN、COX-2抑制剂、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸、13顺式维甲酸,或其药理活性变体或衍生物,或其组合。另外的活性成分的实例包括但不限于本文所公开的那些(参见例如,4.3节)。
在其他实施方式中,试剂盒还可以包括用于给予活性成分的装置。这样的装置的实例包括但不限于,注射器、点滴袋、贴剂和吸入器。
试剂盒还可以包括用于移植的细胞或血液以及可以用于给予一种或多种活性成分的药学上可接受的溶媒。例如,如果活性成分以必须复溶以用于肠胃外给药的固体剂型提供,试剂盒可以包括合适溶媒的密封容器,活性成分在所述容器中可以溶解以形成适用于肠胃外给予的无颗粒的无菌溶液。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于:USP级注射用水;水性溶媒,例如但不限于,氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液;与水混溶的溶媒,例如但不限于,乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇;和非水性溶媒,例如但不限于,玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
通过以下非限定性实施例说明本发明的某些实施方式。
5.1 (1S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-羟基-乙酰胺
步骤1:向(1S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-异吲哚-1,3-二酮(1.0g,2.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.45mL,2.6mmol),接着在0℃下加入苄氧基-乙酰氯(0.37mL,2.4mmol)。1小时后,使混合物升温至20-25℃。15分钟后,将混合物冷却回0℃。向经冷却的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.18mL),和苄氧基-乙酰氯(0.14mL)。2小时后,浓缩混合物,用硅胶柱色谱纯化所得的残余物,得到(1S)2-苄氧基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺(1.2g,88%产率)。
步骤2:在Parr瓶中将(1S)2-苄氧基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺(1.2g,2.3mmol),Pd/C(10%wt,0.12g)的甲醇(32mL)混悬液在氢气下振摇2小时。向混合物中加入DMF和额外的Pd/C。再过4小时后,通过硅藻土垫过滤混悬液。浓缩滤液,用硅胶柱色谱纯化所得的残余物,得到(1S)N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-羟基-乙酰胺(310mg,28%产率):mp:154-156℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.02(s,3H),3.74(s,3H),3.96-4.11(m,4H),4.12-4.22(m,1H),4.32(d,J=10.6Hz,1H),5.78(dd,J=4.2,10.5Hz,1H),6.36(t,J=5.6Hz,1H),6.88-7.13(m,3H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.83(t,J=7.8Hz,1H),8.75(d,J=8.5Hz,1H),10.63(s,1H)。
5.2 (S)-N-{2-[1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺
室温下向搅拌中的(S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺(0.55mmol)的无水CH2Cl2溶液中加入AlCl3(1.10mmol)。搅拌1小时后,加入水。将产物萃取到CH2Cl2中并用Na2SO4干燥。除去溶剂得到(S)-N-{2-[1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺粗品。通过色谱或重结晶纯化产物。
5.3 (S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺
向搅拌中的(S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺(1mmol)的无水CH2Cl2溶液中加入三甲基碘硅烷(6mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。用盐水稀释反应混合物,并用CH2Cl2萃取。除去CH2Cl2得到(S)-N-{-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺粗品。通过重结晶纯化产物。
5.4 (S)-N-{2-[1-(3,4-二羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺
在室温下向搅拌中的(S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺(0.55mmol)的无水CH2Cl2溶液中加入AlCl3(1.10mmol)。搅拌1小时后,加入水。用CH2Cl2萃取产物,用MgSO4干燥有机萃取物。除去溶剂得到(S)-N-{2-[1-(3,4-二羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺粗品。通过柱色谱或者重结晶纯化产物。
5.5 (S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-吡喃葡萄糖酰氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺
步骤1:将(2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)苄酯三氯乙酰亚胺酯(1.16mmol)、(S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺(0.94mmol)和4A分子筛(1.75g)的CH2Cl2(42mL)混悬液在25℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至-18℃,滴加BF3·OEt2(0.47mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。将混合物升温至-10℃。在这个温度搅拌3小时后,加入另外的BF3·OEt2(1.58mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液。将混悬液升温至25℃并搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。真空除去溶剂得到(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-((S)-1-(4-乙酰氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-2-乙氧基苯氧基)-6-((苄氧基)羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯。
步骤2:将(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-((S)-1-(4-乙酰氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-2-乙氧基苯氧基)-6-((苄氧基)羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.17mmol)和钯碳(10%,104mg)的EtOAc(50mL)混悬液在H2-气氛下搅拌12小时。通过硅藻土过滤反应混合物,并真空浓缩滤液。将残余物溶于甲醇(40mL)中,加入Na2CO3(0.36mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至RT,加入AcOH中和。真空除去溶剂得到(S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-吡喃葡萄糖酰氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺粗品。通过柱色谱或重结晶纯化产物。
5.6 (S)-N-{2-[1-(3-吡喃葡萄糖酰氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺
利用(S)-N-{2-[1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺,根据与上文第5.5节中所描述的程序基本相似的程序合成(S)-N-{2-[1-(3-吡喃葡萄糖酰氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-乙酰胺。
5.7 (S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-异吲哚-1,3-二酮
向搅拌中的(S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-异吲哚-1,3-二酮(1mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中加入三甲基碘硅烷(6mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。用盐水稀释反应混合物并用CH2Cl2萃取。真空除去溶剂得到(S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-异吲哚-1,3-二酮粗品。通过重结晶纯化产物。
5.8 (S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-吡喃葡萄糖酰氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-异吲哚-1,3-二酮
步骤1:将(2,3,4-三甲基-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)苄酯三氯乙酰亚胺酯(1.16mmol)、(S)-2-(1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮(0.94mmol)和4A分子筛(1.75g)的CH2Cl2混悬液在25℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至-18℃,滴加BF3·OEt2(0.47mmol)的CH2Cl2溶液。将混合物升温至10℃。在这个温度下搅拌3小时后,加入另外的BF3·OEt2(1.58mmol)的CH2Cl2溶液。将混悬液升温至25℃并搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。真空除去溶剂得到(2S,3S,4S,5R,6S)-2-((苄氧基)羰基)-6-(2-乙氧基-4-((S)-2-(甲磺酰基)-1-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯。
步骤2:将(2S,3S,4S,5R,6S)-2-((苄氧基)羰基)-6-(2-乙氧基-4-((S)-2-(甲磺酰基)-1-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.17mmol)和钯碳(10%,104mg)的EtOAc混悬液在H2气氛下搅拌12小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物,并真空浓缩滤液。将残余物溶解于甲醇中并加入Na2CO3。将该混合物在60℃下搅拌2小时。冷却反应混合物,加入AcOH中和。真空除去溶剂得到(S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-吡喃葡萄糖酰氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-异吲哚-1,3-二酮粗品。通过柱色谱或重结晶纯化产物。
5.9 (S)-4-氨基-2-[1-(3,4-二羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-异吲哚-1,3-二酮
在室温下向(S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-异吲哚-1,3-二酮(0.55mmol)的无水CH2Cl2溶液中加入AlCl3(2.2mmol)。搅拌1小时后,加入水。将产物萃取到CH2Cl2中,用MgSO4干燥有机萃取液。除去溶剂得到(S)-4-氨基-2-[1-(3,4-二氢-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-异吲哚-1,3-二酮粗品。通过柱色谱或重结晶纯化产物。
5.10 (S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-羟基-乙酰胺
向搅拌中的(S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-1H-异吲哚-4-基}-2-羟基-乙酰胺(1mmol)的无水CH2Cl2溶液中加入三甲基碘硅烷(6mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。用盐水稀释反应混合物,并用CH2Cl2萃取。真空除去溶剂得到(S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-羟基-乙酰胺粗品。通过柱色谱或重结晶纯化产物。
5.11 (S)-N-{2-[1-(3,4-二羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-羟基-乙酰胺
在室温下向搅拌的(S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-羟基-乙酰胺(0.55mmol)的无水CH2Cl2溶液中加入AlCl3(2.20mmol)。搅拌1小时后,加入水。将产物萃取到CH2Cl2中。真空除去溶剂得到(S)-N-{2-[1-(3,4-二羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-羟基-乙酰胺粗品。通过柱色谱或重结晶纯化产物。
5.12 (S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-5-羟基-异吲哚-1,3-二酮
根据基于Rudolf Grewe(Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft[Abteilung]B:Abhandlungen(1938),71B907-11)的程序制备3-氨基-4-甲氧基-邻苯二甲酸酐。将搅拌中的3-氨基-4-甲氧基-邻苯二甲酸酐(1mmol)和(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(1mmol)在乙酸中的混合物加热回流过夜。真空下除去溶剂。用水和乙酸乙酯萃取残余物。用MgSO4干燥有机层。真空除去溶剂得到(S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-5-甲氧基-异吲哚-1,3-二酮粗品。用柱色谱或重结晶纯化产物。向搅拌中的(S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-5-甲氧基-异吲哚-1,3-二酮(0.5mmol)的无水CH2Cl2溶液中加入三甲基碘硅烷(3mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。用盐水稀释反应混合物,用CH2Cl2萃取。真空除去溶剂得到(S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-5-羟基-异吲哚-1,3-二酮。通过柱色谱或重结晶纯化产物。
5.13 (S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-5-羟基-异吲哚-1,3-二酮
向搅拌中的(S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-5-羟基-异吲哚-1,3-二酮(1mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中加入三甲基碘硅烷(6mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。用盐水(20mL)稀释该混合物,并用CH2Cl2(2×30mL)萃取。合并萃取液,真空除去溶剂得到(S)-4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-5-羟基-异吲哚-1,3-二酮粗品。通过柱色谱纯化产物。
5.14 分析
5.14.1 PDE4抑制分析
可以使用本领域已知的任何常规方法分析PDE4抑制。例如。使用修改的Hill和Mitchell方法[Hill和Mitchell,Faseb J.,8,A217(1994)],使U937细胞(人原单核细胞系)生长到1×106个细胞/mL并通过离心收集。在磷酸盐缓冲盐水中洗涤1×109个细胞的细胞沉淀物,然后在-70℃下冷冻,用于之后纯化或立即在冷的均质缓冲液(20mM Tris-HCI,pH7.1,3mM2-巯基乙醇,1mM氯化镁,0.1mM乙二醇-双-(β-氨基乙基醚)-N,N,N1,N1-四乙酸(EGTA),1μM苯甲基磺酰氯(PMSF)和1μg/mL亮抑酶肽)中裂解。在Dounce均质器中均质细胞20次,通过离心获得含有细胞溶质流分的上清液。然后将上清液上样到在均质缓冲液中平衡的Sephacryl S-200柱上。在均质缓冲液中以约0.5mL/min的速率洗脱粗磷酸二酯酶4型酶,并且使用咯利普兰分析流分的磷酸二酯酶活性。合并含有PDE4活性(咯利普兰敏感)的流分并分装以供日后使用。
根据Hill和Mitchell描述的程序进行磷酸二酯酶分析。在含有各种浓度的感兴趣的化合物、50mM Tris-HCI、pH7.5、5mM氯化镁和其中1%为3H cAMP的1μM cAMP的100μl总体积中进行分析。在30℃下孵育反应30分钟然后通过煮沸2分钟终止。含有用于这些实验的提取物的PDE4的量是预先确定的,以使反应在线性范围内,并且消耗小于15%的总底物。反应终止后,将样品在4℃下冷却然后在30℃下使用10μl的10mg/mL蛇毒处理15分钟。然后通过加入200μl的季铵离子交换树脂(AG1-X8,BioRad)15分钟来除去未使用的底物。然后样品在3000rpm下旋转5分钟,并取50μl的水相用于计数。每个数据点一式两份地进行,并且活性表达为对照的百分比。化合物的IC50由至少三个独立实验的剂量响应曲线确定。
5.14.2 PMBC中的TNFα抑制分析
通过Ficoll Hypaque(Pharmacia,Piscataway,NJ,USA)密度离心获得来自正常供体的外周血单核细胞(PBMC)。在RPMI1640(Life Technologies,Grand Island,NY,USA)中培养细胞,并补充10%的AB+人血清(GeminiBio-products,Woodland,CA,USA)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Life Technologies)。
一式三份地将PBMC(2×105个细胞)在96-孔平底Costar组织培养板(Corning,NY,USA)上进行平板培养。在不存在或存在化合物的情况下以终浓度为1ng/ml的LPS(来自马流产沙门菌,Sigma cat.no.L-1887,St.Louis,MO,USA)刺激细胞。将本文提供的化合物溶于DMSO(Sigma)中并在使用前进一步在培养基中稀释。在所有分析中的DMSO的终浓度可以是约0.25%。LPS刺激前1小时将化合物加入细胞中。然后在37℃下在5%CO2中孵育细胞18-20小时,收集上清液,以培养基稀释并通过ELISA(Endogen,Boston,MA,USA)分析TNFα水平。使用非线性回归,S形剂量反应计算IC50,将顶部限制为100%,底部为0%,允许可变的斜率(GraphPad Prismv3.02)。
5.14.3 各种PDE4抑制相关分析
5.14.3.1 PBMC纯化和刺激
用无菌Hank平衡盐溶液(HBSS)1:1稀释来自健康供血者的人类白细胞单位(Blood Center of New Jersey,East Orange,NJ)并在室温下Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare)离心,得到外周血单核细胞(PBMC)。在HBSS中洗涤PBMC,重悬于Roswell Park Memorial Institute(RPMI)完全培养基(RPMI1640,BioWhittaker,Walkersville,MD)、5%人血清、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素、2mM L-谷氨酰胺)并计数。将100μl(2×106/ml)的PBMC加入96孔平底板的每个孔中(最终细胞计数=2×105/孔)并在37℃下孵育1小时。将50μl(4×)化合物加入每个测试孔中,并将50μl含有1%二甲基亚砜(DMSO)的培养基加入每个对照孔中([DMSO]终=0.25%)。在37℃下孵育板1小时。然后使用50μl的来自马流产沙门氏菌的4ng/ml的脂多糖(LPS)(Sigma)([LPS]终=1ng/ml)刺激细胞,并在37℃下孵育18小时。对于使用超级抗原的刺激,PBMC在96孔组织培养板上在完全培养基中以3×105个细胞/孔进行平皿培养,在37℃下使用化合物预处理1小时,然后使用100ng/ml葡萄球菌肠毒素B(SEB)(Toxin Technology,Sarasota,FL)刺激18小时。
5.14.3.2 定量逆转录-聚合酶链反应
收获细胞并根据制造商的说明进行RNA分离(例如,RNeasy,Qiagen,Valencia,CA)。根据制造商的实验方案进行逆转录,对于每个样品,将1μgRNA转化为cDNA(例如,RT Kit,Applied Biosystems,Foster City,CA)。每个样品使用50ng cDNA,进行定量实时聚合酶链反应(PCR)以用于基因表达分析。对靶基因的基因表达分析和内源性甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)对照可以来自,例如,Applied Biosystems。在实时PCR System7500(Applied Biosystems)上测量表达。使用例如SDS v.1.3.1软件计算相对定量分析。
5.14.3.3 细胞因子和趋化因子蛋白分析
将来自每个孔中的50μl上清液转移到新的圆底96孔板中并在-20℃下储存以用于利用Luminex IS100仪(Luminex Corporation,Austin,TX)通过流式微珠阵列(cytometric bead array)进行的细胞因子分析。在分析前将用于Luminex xMAP Technology(Millipore)的具有抗体结合微珠的LincoPlex试剂盒组合成多种格式。利用Upstate Beadview软件进行数据分析。通过酶联免疫吸附分析(ELISA)测量(R&D Systems)来自SEB刺激的PBMC的IL-2和IFN-γ水平。
5.14.3.4 PMN分离和刺激
利用Ficoll梯度离心从PBMC中分离除去PBMC,以从人类白细胞中分离多形核细胞(PMN)。通过在3%葡聚糖中沉降,接着在0.2%盐水中低渗裂解来除去红细胞。最后,利用HLA II类磁珠除去任何污染性单核细胞。使用滴定的化合物预处理PMN(3×105个细胞/孔)1小时,然后使用各种剂量的酵母聚糖A颗粒(加热灭活的酿酒酵母)刺激。将硫酸多粘菌素B(40nM终浓度)加入所有样品中以中和任何污染性的LPS。孵育过夜后,收获上清液并通过ELISA分析IL-8。
对于LTB4的产生,将PMN重悬在含有10mM4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)(pH=7.2)的不含钙或镁的磷酸盐缓冲盐水(BioWhittaker)中,并以1.7×106个细胞/孔的浓度在96孔组织培养板中进行平板培养。用50μM硫柳汞(Sigma)/1mM CaCl2/1mM MgCl2在37℃5%CO2条件下处理细胞15分钟,然后用在DMSO中终浓度为0.01%的化合物一式两份地处理10分钟。用1μM甲酰基-Met-Leu-Phe(fMLF,Sigma)刺激PMN30分钟,然后通过加入甲醇裂解(20%终浓度)并在干冰/异丙醇浴中冷冻10分钟。裂解液在-70℃下储存,直到通过竞争性LTB4 ELISA(R&D Systems)测量LTB4含量。
对于CD18/CD11b(Mac-1)表达,用化合物预处理PMN10分钟,并用N-甲酰基-Met-Leu-Phe(fMLF)刺激30分钟,然后放置在冰上,用抗-CD18-FITC和抗-CD11b-PE染色,并利用荧光激活细胞分选(FACS)Calibur流式细胞仪(BD Biosciences)通过流式细胞术分析。
为了测量中性粒细胞与内皮细胞的粘附,在实验前将人脐静脉内皮细胞(HUVEC,Anthrogenesis Corporation,Cedar Knolls,NJ)在96孔板上在含有2%FBS的培养基中平板培养(5×103个细胞/孔)4天,以确保HUVEC粘附到板上。在实验当天,从人类白细胞中分离中性粒细胞并用荧光染料钙黄绿素-AM(Molecular Probes,Oregon)标记1小时。将标记的中性粒细胞(2×105/孔)加入粘附的HUVEC中,并在37℃下在潮湿的孵育箱中在5%CO2中用化合物预处理10分钟。加入fMLF以引发中性粒细胞与HUVEC的粘附30分钟。用含有2%葡萄糖的PBS洗涤细胞以除去未粘附的中性粒细胞,并在荧光计上测量粘附的中性粒细胞的数量。
对于IL-8产生的分析,在完全培养基中以3×105个细胞/孔将PMN铺板于96孔组织培养板上,在37℃5%CO2下,使用在DMSO中终浓度为0.1%的化合物一式两份地处理。然后使用非调理的(unopsonized)煮沸酵母多糖A(Sigma)以2.5×105个颗粒/孔刺激PMN18小时。收获上清液并通过ELISA(R&D Systems)测试IL-8。
5.14.3.5 NK细胞纯化和刺激
通过用RossetteSep鸡尾酒孵育30分钟以通过负选择富集NK细胞(StemCell Technologies,Inc.),接着通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心从来自健康供血者的白细胞单位中分离NK细胞。将CD56+NK细胞分离到~85%纯度,通过流式细胞术确定。使用100μg/mL的人IgG(Sigma)在4℃下包被平底板过夜。洗掉未结合的IgG。以2×105个细胞/孔将NK细胞平板培养在96孔板中,并加入10ng/mL的IL-2(R&D Systems,Minneapolis MN)。然后将测试化合物加入板的孔中。孵育48小时后,收获上清液并通过ELISA(R&D Systems)分析TNF-α、IFN-γ、GM-CSF和MIP-1α的水平。
5.14.3.6 角化细胞增殖、TNF-α产生和生活力
对于增殖研究,从Cell Applications,Inc.(San Diego,CA)获得人新生儿包皮表皮角质形成细胞(HEKn细胞)并以3000个细胞/孔在96孔平底组织培养板上铺板培养2天。使用细胞计数试剂盒(Dojindo MolecularTechnologies,Inc,Gaithersburg,MD)测量细胞增殖。对于TNF-α产生和生活力研究,从Cascade Biologics(Portland,OR)获得HEKn细胞并使其在补充了生长因子的无血清培养基中生长。当细胞达到80%融合时,用胰蛋白酶消化细胞并在6孔培养皿中以1×105个细胞/孔铺板。将板孵育24小时以使得细胞粘附。使用测试化合物或0.1%DMSO作为载体对照处理HEKn细胞1小时,然后在使用312nm UVB灯泡校准的UV Stratalinker2400(Stratagene,La Jolla,CA)中以50mJ/cm2进行紫外线B(UVB)辐照。更换培养基和化合物,并孵育细胞18小时。除去上清液以用于在TNF-αELISA中测试,然后在每孔中加入100μl的三磷酸腺苷(ATP)-精简试剂(litereagent)(PerkinElmer Life and Analytical Sciences,Shelton,CT)以分析生活力。将裂解液转移到板上并振摇2分钟,然后在TopCount NXT LuminescenceCounter(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)上阅读化学发光。
5.14.4 细胞增殖分析
细胞系Namalwa、MUTZ-5和UT-7获得自德国微生物菌种保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH,Braunschweig,德国)。细胞系KG-1获得自美国典型培养物保藏中心(Manassas,VA,USA)。如下所示测量所有细胞系中由3H-胸腺嘧啶结合表示的细胞增殖。
在培养基中将细胞以6000个细胞每孔铺板于96-孔板中。在37℃下在潮湿的孵育器中在5%CO2下一式三份地以约100、10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001和0μM的化合物预处理细胞72小时,DMSO的终浓度约为0.25%。然后向每个孔中加入一微居里的3H-胸腺嘧啶(Amersham),37℃下在潮湿的孵育器中在5%CO2条件下再孵育细胞6小时。利用细胞收获器(Tomtec)将细胞收获在UniFilter GF/C过滤板(Perkin Elmer)上,并干燥过滤板过夜。加入Microscint20(Packard)(25μl/孔),并在TopCount NXT(Packard)中分析板。对每个孔计数一分钟。通过对三份结果进行平均并归一化至DMSO对照(0%抑制)来计算细胞增殖的百分抑制。在三个单独的实验中在每个细胞系中测试每种化合物。使用非线性回归,S形剂量应答计算终IC50,将顶部限制为100%,底部为0%,允许可变的斜率(GraphPad Prismv3.02)。
5.14.5 细胞周期分析
以DMSO或一定量的本文所提供的化合物处理细胞过夜。根据制造商的方案,使用CycleTEST PLUS(Becton Dickinson)进行细胞周期的碘化丙啶染色。染色后,使用ModFit LT软件(Becton Dickinson)通过FACSCalibur流式细胞仪分析细胞。
5.14.6 凋亡分析
在不同时间点以DMSO或一定量的本文所提供的化合物处理细胞,然后以膜联蛋白-V洗涤缓冲液(BD Biosciences)洗涤。以膜联蛋白-V结合蛋白和碘化丙啶(BD Biosciences)孵育细胞10分钟。使用流式细胞术分析样品。
5.14.7 抗增殖分析
第1天:将细胞以50ul/孔接种到96孔板中的10%FBS RPMI(w/谷氨酰胺,w/o青霉素/链霉素)中过夜。使用以下细胞:
结肠直肠癌细胞:Colo205 3200个细胞/孔;阳性对照伊立替康
胰腺癌细胞:BXPC-3 1200个细胞/孔;阳性对照吉西他滨
前列腺癌细胞:PC3 1200个细胞/孔;阳性对照多烯紫杉醇(docetaxel)
乳腺癌细胞:MDA-MB-231 2400个细胞/孔;阳性对照紫杉醇
第2天:将化合物从0.00001μm~10μm(或0.000001~1μM)连续稀释,50μl/孔(2×),并一式两份地与相关阳性对照加入板中。然后在37℃下孵育板72小时。
第5天:通过CellTiter Glo法检测结果。将100μl/孔的CellTiter Glo试剂加入板中并在室温下孵育10分钟,然后在Top Count阅读器上分析。每种化合物的IC50通常基于两个或更多个单独实验的结果。
5.15 PDE4抑制
利用与以上第5.6.1和5.6.3节中描述的那些基本相似的程序确定(1S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-羟基乙酰胺抑制PDE4的能力。从该测试中,确定测试化合物的IC50值为约0.01μM,表明化合物对于抑制PDE4是有效的。
5.8 TNFα抑制
利用与以上第5.6.2节中描述的那些基本相似的程序确定(1S)N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚啉-4-基}-2-羟基乙酰胺抑制TNFα的能力。从该测试中,确定测试化合物的IC50值为约0.2μM,表明化合物对于抑制TNFα是有效的。
本文所述的实施方式仅仅是示例性的,并且本领域技术人员会认识到,或仅使用常规实验就能够确定具体化合物、材料和步骤的多种等价物。认为所有这样的等价物在本发明的范围内,并包括在所附权利要求中。
本文所提及的所有专利、专利申请和公开的全部内容并入本文中。在该申请中任何引用或确认不是承认该参考文献为本发明的现有技术。参照所附权利要求可以更好地了解发明的全部范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,R1为-C(O)R5。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其中,R5为甲基,可选地被-OH取代。
4.根据权利要求2所述的药物组合物,其中,R5为甲基,可选地被-O-gluc取代。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,R1和R2均为氢。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,R3为乙基。
7.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,R1为氢。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其中,R3为乙基,R4为羟基。
10.一种治疗、控制或预防疾病或病症的方法,包括向患者给予权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体,其中,所述疾病或病症为癌症、与血管生成相关的疾病、疼痛、黄斑变性或相关的综合征、皮肤病、肺部疾病、石棉相关的疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、CNS损伤、动脉粥样硬化或相关疾病、睡眠障碍或相关疾病、血红蛋白病或相关疾病、或TNFα相关疾病。
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