CN1972684A - 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

公开了治疗、预防和控制肺高血压的方法。具体方法包括单独给予或与第二活性试剂，手术和/或肺移植联合给予PDE4调节剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物(例如，水合物)，立体异构体，包合物，或前药。具体的第二活性试剂能够降低肺动脉压力。还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。

Description

用于治疗和控制肺高血压的含有PDE4调节剂 的组合物以及其使用方法
1.发明领域
本发明涉及治疗、预防和控制肺高血压的方法，该方法包括单独给予或者与已知治疗法联合给予PDE4调节剂。本发明还涉及药物组合物以及给药剂量方案。具体而言，本发明包括联合使用PDE4调节剂以及手术、移植疗法和/或治疗肺高血压的其它标准疗法。
2.发明背景
2.1.PH的病理学
肺高血压(″PH″)是指以肺动脉压持续上升为特征的疾病。L.J.Rubin，The NewEngland Journal of Medicine，336(2)：111，1997。PH起源于各种病因，因此对该疾病进行分类是有用的。S.Rich，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：3，2002。世界卫生组织(WHO)根据已知的病因将肺高血压分成几组，并将原发性肺高血压定义成未知病因的单独实体(出处同上)。此外，在纽约心脏协会(NYHA)对该疾病作功能性分类后，WHO研究了心脏病的功能性分类，从而可以根据该疾病的临床严重程度对患者进行比较(出处同上)。功能性分类列于下表1中。
表1.肺高血压(PH)的WHO功能性分类
类I 患者患有PH但未限制身体活动。
类II 患者患有PH，略微限制身体活动。
类III 患者患有PH，明显限制身体活动。
类IV 患者患有PH，不能进行任何身体活动，没有症状。
肺高血压(PH)分成原发性和继发性形式。S.Rich，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)：3，2002。原发性肺高血压(PPH)是未知病因的疾病，而继发性肺高血压(SPH)是由肺的内因性实体病或肺的外因性疾病引起的(出处同上)。PPH在组织病理学上分成三种，即致丛性动脉病、再发性血栓栓塞和静脉阻塞疾病(出处同上)。患有PPH的患者进一步分成偶发性的和家族性的(出处同上，第4页)。据报道约12％的PPH患者患有家族性PPH(出处同上)。然而，这可能低估了家族性PPH的真实流行程度，因为它可能越过了几代人(出处同上)。近来报道称，PPH-1基因出现在约一半家族性PPH患者中。Z.Deng，Am J Respir Crit Care Med.，161：1055-1059，2000。据报道25％的偶发性PPH患者其PPH-1基因测试为阳性(出处同上)。
在SPH中，取决于不同的基础病因，其机制经常是多因素的。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：4，2002。心脏病、肺部紊乱和其组合是最常见的SPH病因(出处同上)。患有与胶原血管病有关的肺动脉高血压的患者具有上述两种实体的临床特征(出处同上)。最常见的是，胶原血管病在PH发作之前已存在多年，但有时相反(出处同上)。
先天的全身性肺内分流可能引起PH，这可能与输送到肺循环的血流和血压升高有关(出处同上)。肝病和PH间的相关性可能与门静脉高血压有关(出处同上)。为何门静脉高血压会产生PH还不完全清楚(出处同上)。
HIV病毒的存在可能引起PH，可能是通过活化细胞因子或生长因子通道而引起的(出处同上)。几种药物和毒素也与PH的发展有关，尽管其因果关系还不确定(出处同上)。已经用氟苯丙胺研究了药物摄取与PH发展间的最强关系(出处同上)。尽管还不能将所述综合症与PPH相区分，但是研究表明，与相似的PPH患者相比，该患者更易患病，并且预后较差(出处同上)。这可能是氟苯丙胺触发独特分子通道而引起肺部血管病的原因(出处同上)。
新生儿的持续性肺高血压与心脏和肺部血管系统的先天性异常不同，但与PPH相似，并且通常对急性和慢性血管舒张治疗更有响应性。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：5，2002。
在其它患者中，PH由病理生理学和临床过程明显不同于肺动脉高血压的肺静脉高血压引起(出处同上)。端坐呼吸和夜间阵发性呼吸困难是其特征性特征，其可能会引起呼吸困难(出处同上)。这些患者经常具有慢性充血性心脏衰竭和/或再发性肺水肿的病史，当右心室衰竭发生时该病史变得难以辨认(出处同上)。
PH也与呼吸系统紊乱和/或血氧不足有关，包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠紊乱性呼吸、肺泡换气不足、慢性高原病、新生儿肺病和肺泡-毛细血管发育不良(出处同上)。尽管血氧不足可能存在于所有形式的PH中，但它是这些病症的特点(出处同上)。这些患者经常在休息和极少活动时呼吸困难，并仅具有微弱的PH临床特征(出处同上)。
PH可能源于慢性血栓形成或血塞病，如镰状细胞病、其它凝聚病、慢性血栓性栓塞、结缔组织疾病、狼疮、和血吸虫病。S.Rich，Advancesin Pulmonary Hypertension，1(1)：5-6，2002。这些患者经常表现出不能与肺动脉高血压相区分的临床迹象和症状(出处同上)。
炎性疾病如血吸虫病、肉状瘤病和肺毛细血管瘤直接影响肺部脉管系统，还可导致PH。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：6，2002。血吸虫病可能是世界范围内最常见的PH病因，尽管事实上从未在欧美国家看到过(出处同上)。肉状瘤病会大大地破坏肺实质和肺血管床，并仅通过肺破坏和因此发生的血氧不足而引起PH(出处同上)。患者还可能是由于与肉状过程的肺部循环有关而发生PH(出处同上)。肺毛细血管瘤是涉及到在不同阶段出现的肺部毛细血管床的极罕见疾病(出处同上)，经常与频繁的咳血、严重PH和短期内的进行性致命过程有关(出处同上)。
在国家远景调查中报道的常见PH症状包括呼吸困难、疲劳、虚弱、胸痛、再发性昏晕、颠痫发作、轻度头痛、神经性缺损、腿浮肿和心悸。Rich，Annals of InternalMedicine，107；217，1987；The Merck Manual，595(第17版，1999)。在肺部细动脉内，PH患者会发生血管内层增生和随之发生的血管变窄(出处同上)。在更进一步的病例中，发生中层(平滑肌)肥大和增生区域，不可逆网状损伤和坏死动脉(出处同上)。
PH的病理生理学还不太了解。对内皮的刺激，如激素或机械影响认为会导致血管疤痕、内皮失常、内层和中层增生。The Merck Manual 1703(第17版，1999)。
肺血管舒张神经的损失和血管收缩神经的过量在PH中可能都起作用(出处同上)。在PH患者的肌肉肺部动脉和网状损伤中发现有效的血管收缩神经内皮素-1(ET-1)的表达升高。R.N.Channick，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)：14，2002。此外，据报道PH患者肺中的肺动脉中的环前列腺素(PGI2)合酶和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达下降。L.J.Rubin，Clinics in Chest Medicine，22(3)：2001。该降低的表达认为在严重PH中引发了肺部内皮的关键变化(出处同上)。PGI2和一氧化氮(NO)水平降低也与肺部血管收缩增强，以及肺部动脉的进行性结构改变、血管平滑肌细胞的生长、和因内皮细胞的NO-保护作用损失而造成的内皮细胞凋亡增强有因果关系(出处同上)。这些作用在PH的发病机理和进展中很重要(出处同上)。
近来的PH研究表明，异常内皮细胞在PH的起始和发展中起主要作用。L.J.Rubin，Clinics in Chest Medicine，22(3)，2001。据证实，在严重PH中过度生长的内皮细胞会湮没血管，并破坏肺流通，这表明血管新生或凋亡相关基因如转化生长因子β(TGF-β)受体2的体细胞突变可能是PPH患者内皮细胞增生的基础(出处同上)。这些重要细胞生长机制的丧失使得内皮细胞从具有选择性生长益处的单一细胞发生克隆性扩张(出处同上)。另一方面，在SPH患者中增生的内皮细胞认为是多边形的(出处同上)。从该发现可知，局部血管因素如增大的剪切应力而非突变，在引发内皮细胞增生方面起重要作用(出处同上)。在PPH和SPH中，据推定肺血管床含有具有异常调节生长能力的类祖细胞(出处同上)。原发性和继发性肺内皮细胞增生在发病机理上的主要差异可能是与内皮类祖细胞招募有关的原始机制(出处同上)。在PPH中，内皮细胞从突变的单一细胞增生，而在SPH中，几种类祖细胞被活化(出处同上)。
2.2.PH治疗
现有PH治疗取决于该疾病的阶段和机制。常用的PH治疗包括抗凝血、补氧、常规血管舒张药治疗、移植和手术。
几种研究表明当用抗凝血剂治疗患者时，存活率增加，而不论是何种组织病理学亚型。Rubin等人，The New England Journal of Medicine，336(2)；115，1997。杀鼠灵被用于将国际标准化比值保持在对照值的1.5至2倍，只要对抗凝血作用没有禁忌症。V.F.Tapson，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)：16，2002。
地高辛被用于预防和治疗与SPH有关的上心室心律不齐和伴有左心室衰竭的患者。然而，没有进行随机对照临床试验来证实这种策略对PPH患者的有效性。V.F.Tapson，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：16，2002。据报道利尿剂可用于降低右心室衰竭患者的过度预载。Rubin等人，The New England Journal of Medicine，336(2)；115，1997。补氧可用于静止或锻炼引发的血氧不足的患者中(出处同上)和V.F.Tapson，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：16，2002。
对于对药物治疗没有反应的患者进行动脉房隔造口术或肺移植。TheMerck Manual 1704(第17版，1999)，L.J.Rubin，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：16和19，2002。动脉房隔造口术倾向于用作移植桥(出处同上)。然而，对动脉房隔造口术的广泛研究极少(出处同上)。肺器官移植的可用性也受到限制(出处同上，第19页)。此外，移植后的长期并发症，如慢性排斥和机会感染，也防碍了其在许多患者上的长期有效性(出处同上)。
目前用于治疗PH的药物包括钙通道阻断剂和肺血管舒张剂。TheMerck Manual 1704(第17版，1999)，V.F.Tapson，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：16，2002。钙通道阻断剂是最广泛使用的治疗PH的药物。研究表明这种药物改善了20-30％的PPH患者。The New EnglandJournal of Medicine，336(2)；114，1997。
目前可用的血管舒张剂是依前列醇(EPO，Floran)，曲前列尼尔(Remodulin)和波生坦(Tracleer)。V.F.Tapson，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：16，2002；R.N.Channick，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：14-15，2002。近来，波生坦被批准用于NYHA类III和IV症状患者的初始PH治疗。据报道这种内层细胞活性试剂可以提高运动能力，并在中断或逆转肺血管刺激方面具有应用前景。然而，在肺动脉压力未下降而心输出量增大而导致血管阻力急剧降低的患者中，使用血管舒张剂是有争议的。Rubin等人，The New England Journal ofMedicine，336(2)；114，1997。因此，仍然需要一种治疗和控制PH的安全有效方法。
2.3.PDE4调节剂
已经合成并测试了被称为PDE4调节剂的化合物。这些化合物能强效地抑制TNF-α和IL-12生成，并且表现出对于LPS诱导的IL1β的适度抑制作用。L.G.Corral等人，J.Immunol.，163：380-386(1999)。
PDE4是在人髓样和淋巴谱系细胞中发现的一种重要的磷酸二酯酶同工酶。该酶在细胞活动调节中起关键作用，这是通过降解普遍存在的第二信使cAMP，并且将其维持低的细胞内水平来实现的(出处同上)。抑制PDE4活性导致cAMP水平增加，从而调节LPS诱导的细胞因子，包括抑制单核细胞以及淋巴细胞中TNF-α的生成。
3.发明概述
本发明包括治疗或预防肺高血压(″PH″)的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括控制PH的方法(例如，延长它们处于缓解状态的时间)，该方法包括给予有这种控制需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。
本发明的一个实施方案包括单独使用一种或多种PDE4调节剂或与常规用于治疗、预防或控制PH的治疗联合施用，例如但不限于抗凝血剂，利尿剂，强心苷，钙通道阻断剂，血管扩张剂，环前列腺素类似物，内皮素拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，肽链内切酶抑制剂，脂质降低剂，血栓素抑制剂，手术和肺移植。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制PH的包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药和任选的第二试剂的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。
4.发明详述
本发明的第一个方案包括治疗、控制或预防PH的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防或控制的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物、或前药。
本文中和除非另有所指，术语″肺高血压″、″PH″和″PH和相关疾病″包括但不限于：原发性肺高血压(PPH)；继发性肺高血压(SPH)；家族性PPH；偶发性PPH；前毛细管肺高血压；肺动脉高血压(PAH)；肺动脉高血压；自发性肺高血压；血栓性肺动脉病(TPA)；致丛性肺动脉病；功能性类I～IV肺高血压；和涉及到、与其相关或隶属于以下疾病的肺高血压：左心室异常，二尖瓣疾病，缩窄性心包炎，主动脉瓣狭窄，心肌症，纵隔纤维化，肺静脉畸形引流，肺静脉闭塞病，胶原血管疾病，先天性心脏病，HIV病毒感染，药物和毒素如氟苯丙胺，先天性心脏病，肺静脉高血压，慢性阻塞性肺病，间质性肺病，睡眠紊乱性呼吸，肺泡换气不足，慢性高原病，新生儿肺病，肺泡-毛细血管发育不良，镰状细胞病，其它凝聚病，慢性血栓性栓塞，结缔组织疾病，狼疮，血吸虫病，肉状瘤病或肺毛细血管瘤。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制PH的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
第二活性试剂的实例包括但不限于抗凝血剂，利尿剂，强心苷，钙通道阻断剂、血管扩张剂，环前列腺素类似物，内皮素拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，肽链内切酶抑制剂，脂质降低剂，血栓素抑制剂，和在例如Physician’s Desk Reference 2003中记载的其它试剂。第二活性试剂可为大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。第二活性试剂的具体实例包括但不限于氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、腺苷、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、杀鼠灵、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost和西地那非(Viagra)。
本发明另一个实施方案包括一种逆转、减少或避免与给予用于治疗PH的治疗相关的不良反应的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药和任选的第二活性试剂。
诸如肺移植等过程可能对于治疗对药物治疗没有反应的PH患者是必须的。据信在PH患者中联合使用PDE4调节剂和肺移植特别有益。据信PDE4调节剂可以与移植疗法一起起作用，降低并发症，如与移植相关的慢性排斥和机会感染。因此，本发明包括治疗或控制PH的方法，所述方法包括在移植疗法之前、期间或之后给患者(例如人)施用PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括用于本发明方法中的药物组合物。具体的组合物包括PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药和任选的第二活性试剂。
本发明还包括含有PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药的单一单位剂型。
本发明还包括含有PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药和第二活性试剂的试剂盒。例如，试剂盒可以含有一种或多种本发明的化合物和钙通道阻断剂，血管扩张剂，环前列腺素类似物，内皮素拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，肽链内切酶抑制剂，脂质降低剂，血栓素抑制剂或用于治疗PH患者的其它试剂。
4.1.PDE4调节剂
本发明使用的化合物包括外消旋的、立体异构纯的和立体异构富集的PDE4调节剂，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构纯的和对映体纯的化合物，和其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物和前药。本发明中使用的优选化合物是Celgene Corporation，NJ的已知PDE4调节剂。
在本文中且除非特别声明，术语“PDE4调节剂”包括小分子药物，例如不是肽、蛋白质、核酸、寡糖或其它大分子的有机小分子。优选的化合物抑制TNF-α的产生。化合物还可能对LPS诱导的IL1β和IL12具有适度的抑制作用。更优选地，本发明的化合物是PDE4强效抑制剂。
PDE4调节剂的具体例子包括但不限于美国专利5,605,914和5,463,063中公开的环亚胺；美国专利5,728,844，5,728,845，5,968,945，6,180,644和6,518,281中公开的环烷基酰胺和环烷基腈；美国专利5,801,195，5,736,570，6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，一个实施方式是N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利5,703,098公开的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如3-苯二酰亚氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙-1-醇)；美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如3-(3′，4′，5′，6′-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸酯)；美国专利6,214,857和WO99/06041中公开的亚氨基和氨基取代的链烷异羟肟酸；美国专利6,011,050和6,020,358中公开的取代的苯乙基砜；2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中公开的氟烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物；在美国专利6,429,221中公开的取代的亚胺(例如2-苯二酰亚氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烷)；在美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)；在美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO 01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位被α-(3，4-二取代的苯基)烷基取代，并且在4-和/或5-位被含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮化合物，例如，环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺，环丙基-N-{2-[1(S)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺，和环丙基-N-{2-[1(R)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；在WO 01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰基氨基)丙酸酯。其它PDE4调节剂包括在2003年3月5日提交的美国临时专利申请60/452,460和在2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931中公开的二苯基乙烯化合物，在此纳入它们的全部内容作为参考。其它PDE4调节剂包括2004年7月28提交的美国专利申请10/900,332和10/900,270中公开的异吲哚啉化合物。其它具体PDE4调节剂包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮和其立体异构体。WO03/080049中公开的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮。本文所提及的每一专利和专利申请均全文被纳入本文作为参考。
另外的PDE4调节剂属于合成的化合物，其典型实施方案包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具体的PDE4调节剂属于在美国专利5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987以及WO 95/01348中公开的非多肽环酰胺，这些专利均被纳入本文作为参考。代表性环状酰胺包括下式的化合物：
Figure A20058002118800201
其中n的值为1，2，或3；
R5是未取代或被1～4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基和卤素；
R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代或被1～3个取代基取代的苄基，取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12是-OH，1～12个碳原子的烷氧基，或
R8是氢或1～10个碳原子的烷基；和
R9是氢、1～10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1～10个碳原子的烷基或苯基。
这类的具体化合物包括但不限于：
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它代表性的环酰胺包括具有下述结构式的化合物：
Figure A20058002118800211
其中Z是：
Figure A20058002118800221
其中
R1是以下基团的二价残基(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)咪唑，(iv)萘，(v)噻吩，或(vi)2-6个碳原子的直链或支链烷烃，其未取代或被苯基或者被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素取代的苯基取代，其中所述残基的二价键在邻位环碳原子上；
R2是-CO-或-SO2-；
R3是(i)被1～3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素；(ii)吡啶基；(iii)吡咯基；(iv)咪唑基；(v)萘基；(vi)噻吩基；(vii)喹啉基；(viii)呋喃基；或(ix)吲哚基；
R4是丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯基甘氨酰基、组氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基、蛋氨酰基、脯氨酰基、肌氨酰基、丝氨酰基、高丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、苯并咪唑-2-基、苯丙噁唑-2-基、苯磺酰基、甲基苯磺酰基或苯氨羰基；和
n的值为1、2或3。其它代表性的环酰胺包括具有下述结构式的化合物：
其中R5是(i)未取代或被1～4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中二价键在邻位环碳原子上；
R6是-CO-；-CH2-或-SO2-；
R7是(i)当R6是-SO2-时为氢，(ii)1～12个碳原子的直链、支链、或环烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素，(v)1～10个碳原子的烷基，(vi)未取代或被1～3个取代基取代的苄基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素，(vii)萘基，(viii)苄氧基，或(ix)咪唑-4-基甲基；
R12是-OH，1～12个碳原子的烷氧基，或
Figure A20058002118800232
n的值为0、1、2或3；
R8’是氢或1～10个碳原子的烷基；和
R9’是氢，1～10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1～10个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的酰亚胺包括具有下述结构式的化合物：
其中R7是(i)1～12个碳原子的直链、支链或环烷基，(ii)吡啶基，(iii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基，氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素，(iv)未取代或被1～3个取代基取代的苄基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素，(v)萘基，(vi)苄氧基，或(vii)咪唑-4-基甲基；
R12是-OH，1～12个碳原子的烷氧基，-O-CH2-吡啶基，-O-苄基，或
Figure A20058002118800242
其中n的值为0、1、2或3；
R8’是氢或1～10个碳原子的烷基；和
R9’是氢、1～10个碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、苄基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1～4个碳原子的烷基或苯基。
其它具体的PDE4调节剂包括WO 99/06041和美国专利6,214,857公开的亚氨基和氨基取代的链烷异羟肟酸，各专利被纳入本文作为参考。这些化合物的例子包括但不限于：
Figure A20058002118800251
其中R1和R2各自独立地是氢，低级烷基，或R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3是被1～4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、1～10个碳原子的硫代烷基、苄氧基、3～6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧基(indanyloxy)和卤素；
R4是氢、1～6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4’是氢或1～6个碳原子的烷基；
R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和
n的值为0、1或2；和
含有能够被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
本发明中使用的其它具体PDE4调节剂包括但不限于：
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-苯二酰亚氨基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；
N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；
3-(4-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
3-(3-氨基苯二酰甲亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；和
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺。
本发明使用的其它PDE4调节剂包括在苯基上被氧代异吲啶基(oxoisoindine)取代的苯乙基砜。这种化合物的例子包括但不限于在美国专利6,020,358中公开的化合物，该专利被纳入本文作为参考，其中包括下列化合物：
Figure A20058002118800271
其中用*标注的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；每个R1、R2、R2和R4各自独立地是氢、卤素、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或相邻碳原子上的R1、R2、R2和R4中任意二个与所示亚苯基环一起形成亚萘基；
R5和R6各自独立地是氢、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基，氰基，或最多18个碳原子的环烷氧基；
R7是羟基，1～8个碳原子的烷基、苯基、苄基、或NR8′R9′；
R8和R9各自独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基、苄基，或者R8和R9中的一个是氢且另外一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-，-S-或-NH-；和
每个R8’和R9’各自独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8′和R9′中的一个是氢且另外一个是-COR10’或-SO2R10’，或R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
应当理解，尽管为方便起见，上述化合物被定义为苯乙基砜，但是当R7是NR8′R9′时，其中包括氨磺酰。
这种化合物的具体组是，其中Y是C＝O或CH2的化合物。
所述化合物的另一种具体组是，R1、R2、R2和R4各自独立地是氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9，其中每个R8和R9各自独立地是氢或甲基，或者R8和R9其中一个是氢且另一个是-COCH3。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NH2，其余的是氢的那些化合物。
具体化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NHCOCH3，其余的是氢的那些化合物。
具体化合物是其中R1、R2、R3和R4之一是-N(CH3)2，其余的是氢的那些化合物。
所述化合物的进一步优选的组中，R1、R2、R3和R4之一是甲基，其余的是氢的那些化合物。
具体化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是氟，其余的是氢的那些化合物。
具体化合物是，其中R5和R6各自各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基的那些化合物。
具体化合物是，其中R5是甲氧基且R6是单环烷氧基、多环烷氧基，和苯并环烷氧基的那些化合物。
具体化合物是，其中R5是甲氧基且R6是乙氧基的那些化合物。
具体化合物是，其中R7是羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′，其中R8′和R9′各自独立地是氢或甲基的那些化合物。
具体化合物是，其中R7是甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′，其中每个R8′和R9′独立地是氢或甲基的那些化合物。
具体化合物是，其中R7是甲基的那些化合物。
具体化合物是，其中R7是NR8′R9′，其中每个R8′和R9′独立地是氢或甲基的那些化合物。
其它PDE4调节剂包括于2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中所公开的氟烷氧基取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物，该申请全文被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002118800291
其中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；
Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；
R1和R2各自独立地是-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-环烷基或-(C1-10-基)(C3-18-环烷基)，并且R1和R2中至少有一个是CHF2；
R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基；
R4和R5各自独立地是-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；
R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-苄基或-芳基；
X1、X2、X3和X4各自独立地为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的两个可以连接在一起形成环烷基或杂环烷基环(例如X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或者X1和X4可以形成3、4、5、6或7元环，所述环可以是芳环，从而与异吲哚基环形成二环系统)；和
R7和R8各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它PDE4调节剂包括以下文献中公开的对映异构体纯的化合物：2003年3月19日提交的美国专利申请10/392,195；2003年3月20日提交的国际专利申请PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；2003年1月7日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/438,450和60/438,448；2003年3月5日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/452,460，和2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931；以及2003年11月17日提交的美国专利申请10/715,184，所有文献均被纳入本文作为参考。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的对映异构体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映异构体。
本发明优选使用的PDE4调节剂是可以从Celgene Corp.Warren，NJ购得的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-酰胺。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的化学结构式如下：
Figure A20058002118800311
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,728,844，5,728,845，5,968,945，6,180,644和6,518,281，以及WO 97/08143和WO 97/23457中的环烷酰胺和环烷腈，每项专利均被纳入本文作为参考。代表性化合物的结构如下：
其中：
R1和R2之一是R3-X-，且另外一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3是单环烷基、二环烷基或最多18个碳原子的苯并环烷基；
X是碳-碳键、-CH2-或-O-；
R5是(i)未取代或被1～3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基，或者未取代或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的相邻二价残基，其中二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4～10个碳原子的未取代或被1～3个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y是COZ、-C≡N、-OR8、低级烷基或芳基；
Z是-NH2-、-OH、-NHR、-R9或-OR9；
R8是氢或低级烷基；
R9是低级烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
在另一个实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，且另外一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3是最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基；
X是-CH2-或-O-；
R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中二价键在邻位环碳原子上；
(ii)未取代或被1～3个取代基取代的4～10个碳原子的邻位二价环烷基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或苯基；
(iii)二取代的亚乙烯基，取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素；
(iv)未取代或被1～2个取代基取代的亚乙基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基，被1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y是COX、-C≡N、-OR8、1～5个碳原子的烷基或芳基；
X是-NH2-、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1～5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
在另一个实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，且另外一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、HF2CO、F3CO或R3-X-；
R3是单环烷基、二环烷基、最多18个碳原子的苯并环烷基、四氢吡喃或四氢呋喃；
X是碳-碳键、-CH2-、-O-或-N＝；
R5是(i)未取代或被1～3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4～10个碳原子的未取代或被一个或多个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y是COX、-C≡N、-OR8、1～5个碳原子的烷基或芳基；
X是-NH2-、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1～5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
其它代表性化合物的结构式是：
Figure A20058002118800341
其中：
Y是-C≡N或CO(CH2)mCH3；
m是0，1，2，或3；
R5是(i)未取代或被1～3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中二价键在邻位环碳原子上；(iii)未取代或被一个或多个取代基取代的4～10个碳原子的二价环烷基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基，1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iv)二取代的亚乙烯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素；或(v)未取代或被1～2个取代基取代的亚乙基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素；
R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7是(i)含有1～12个碳原子的直链或支链烷基；(ii)含有1～12个碳原子的环烷基或二环烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基，1～10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1～10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1～10个碳原子的环烷基或二环烷基)，或卤素；(v)被1～3个取代基取代的苄基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～4个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；和
n的值为0、1、2或3。
在另一个实施方案中，具体的PDE4调节剂的结构式是：
其中：
R5是(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中二价键在邻位环碳原子上；(ii)未取代或被一个或多个取代基取代的4～10个碳原子的二价环烷基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iii)二取代的亚乙烯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素；或(iv)未取代或被1～2个取代基取代的亚乙基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素；
R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7是(i)含有4-12个碳原子的环烷基或二环烷基；(ii)吡啶基；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基，1～10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1～10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R，其中R是1～10个碳原子的环烷基或二环烷基，或卤素；(iv)被1～3个取代基取代的苄基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～4个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基或卤素；(v)萘基；或(vi)苄氧基；和
Y是COX、-C≡N、-OR8、1～5个碳原子的烷基，或芳基；
X是-NH2-、-OH、-NHR、-R9、-OR9、或1～5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，一个实施方式是N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，每项专利均被纳入本文作为参考。代表性的化合物的结构式为：
Figure A20058002118800371
其中：
Ar是(i)含有1～12个碳原子未取代的直链、支链或环烷基；(ii)含有1～12个碳原子被取代的直链、支链或环烷基；(iii)苯基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基，1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素；(v)杂环；或(vi)被一个或多个取代基取代的杂环，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素；
R是-H、1～10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z是1～10个碳原子的烷氧基、苄氧基或NHR1，其中R1是H或1～10个碳原子的烷基；和
Y是i)未取代或被一个或多个取代基取代的苯基或杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素；或ii)萘基。所述化合物的具体例子具有下述结构式：
其中：
Ar是3，4-二取代的苯基，其中所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基和卤素；
Z是1～10个碳原子的烷氧基，苄氧基、氨基或1～10个碳原子的烷基氨基；和
Y是(i)未取代或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基和卤素；或(ii)萘基。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,703,098公开的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：
其中：
R1是(i)含有1～12个碳原子的未取代的直链、支链或环烷基；(ii)含有1～12个碳原子的被取代的直链、支链或环烷基；(iii)苯基；或(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、酰胺基、烷基氨基、二烷基氨基、1～10个碳原子的烷基、3～10个碳原子的环烷基、5～12个碳原子的二环烷基、1～10个碳原子的烷氧基、3～10个碳原子的环烷氧基、5～12个碳原子的二环烷氧基和卤素；
R2是氢、1～8个碳原子的烷基、苄基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；
R3是(i)亚乙基，(ii)亚乙烯基，(iii)3～10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3～10个碳原子的支链亚烯基，(v)未取代或被一个或多个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烷基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1～6个碳原子的烷基取代的氨基、被1～6个碳原子的酰基取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～12个碳原子的烷氧基和卤素，(vi)未取代或被一个或多个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1～6个碳原子的烷基取代的氨基、被1～6个碳原子的酰基取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～12个碳原子的烷氧基和卤素，(vii)未取代或被一个或多个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1～6个碳原子的烷基取代的氨基、被1～6个碳原子的酰基取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～12个碳原子的烷氧基和卤素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；
R4是-CX-、-CH2-或-CH2CX-；
X是O或S；和
n的值为0、1、2或3。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如3-(3′，4′，5′，6′-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：
Figure A20058002118800401
其中：
R1是-CH2-、-CH2CO-或-CO-；
R2和R3一起构成(i)未取代或被1～10个碳原子的烷基或苯基取代的亚乙基，(ii)被两个取代基取代的亚乙烯基，所述取代基各自独立地选自1～10个碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、未取代或被1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基，乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、冰片基、苯基或卤素；
R4是(i)含有4-8个碳原子的未取代的直链或支链烷基，(ii)未取代或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的环烷基或二环烷基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的支链、直链或环烷基，1～10个碳原子的烷氧基，苯基或卤素，(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、3～10个碳原子的环烷基或二环烷基、3～10个碳原子的环烷氧基或二环烷氧基、苯基或卤素，(iv)未取代或被一个或多个取代基取代的吡啶或吡咯烷，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；和
R5是-COX、-CN、CH2COX、1-5个碳原子的烷基，芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，
其中X是NH2、OH、NHR或OR6，
其中R是低级烷基；和
其中R6是烷基或苄基。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利6,429,221公开的取代的酰亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烷)，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：
其中：
R1是(i)含有1～12个碳原子的直链、支链或环烷基，(ii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的直链或支链烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素，(iii)苄基或被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素，或(iv)-Y-Ph，其中Y是1～12个碳原子的直链、支链或环烷基，Ph是苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素；
R2是-H、1～10个碳原子的支链或非支链烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基或-CH2-杂环；
R3是i)亚乙基，ii)亚乙烯基，iii)3～10个碳原子的支链亚烷基，iv)3～10个碳原子的支链亚烯基，v)未取代或被1～2个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烷基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素，vi)未取代或被1～2个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素，或vii)未取代或被1～2个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素；和
R4是-CX-或-CH2-；
X是O或S。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利6,326,388公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物的结构式是：
Figure A20058002118800441
其中：
用*标注的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X是氢，或1～4个碳原子的烷基；
R1，R2，R3，和R4各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1～8个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或
相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中任意二个与所示的苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自独立地是氢、1～4个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；
R8和R9各自独立地是氢、1～8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或R8和R9中一个是氢，另外一个是-COR10或-SO2R10，或R8和R9-起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、1～8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12；
其中R14和R15各自独立地是氢、甲基、乙基或丙基，和
其中R11和R12各自独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基或苄基；和
含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
所述化合物的具体实例的结构式如下：
Figure A20058002118800451
其中：
用*标注的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X是氢或1～4个碳原子的烷基；
(i)R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1～8个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或
(ii)相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中任意二个与所示的苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自独立地是氢、1～4个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；
(i)R8和R9各自独立地是氢、1～8个碳原子的烷基，苯基、苄基、吡啶基、吡啶甲基，或
(ii)R8和R9中一个是氢，另外一个是-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1～8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、NR11R12或CH2R14R15，其中R11和R12各自独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基或苄基，  R14和R15各自独立地是氢、甲基、乙基或丙基；或
(iii)R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：
Figure A20058002118800461
其中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2或3，R1是1～10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或
(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；
R3是(i)未取代或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基，乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、最多10个碳原子的烷基，最多10个碳原子的环烷基、最多10个碳原子的烷氧基、最多10个碳原子的环烷氧基、最多10个碳原子的亚烷基甲基、最多10个碳原子的环亚烷基甲基、苯基或亚甲二氧基；(ii)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)未取代或被一个或多个取代基取代的4～10个碳原子的环烷基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、苯基；
R4和R5各自独立地是氢，或者R4和R5一起形成碳-碳键；
Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；
Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。所述化合物的具体例子的结构式如下：
其中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2或3，R1是1～10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或
(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；
R3是未取代或被一个或多个取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，所述取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或苯基；
R4和R5各自独立地是氢，或者R4和R5一起形成碳-碳键；
Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；
Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。
特别优选的腈的结构式如下：
其中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2或3，  R1是最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或
(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基，或最多10个碳原子的单环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基或卤素；和
R3是(i)未取代或被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、1～10个碳原子的烷氧基或环烷氧基；或(ii)未取代或被一个或多个取代基取代的4～10个碳原子的环烷基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或苯基。
特别优选的腈的结构式如下：
Figure A20058002118800491
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于WO 01/34606和美国专利6,667,316公开的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团和在4-位和/或5-位被含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，该专利和申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：
并包括其药学上可接受的盐和立体异构体，
其中：
X和X′之一是＝C＝O或＝SO2，X和X′中的另一个是＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O；
n为1、2或3；
R1和R2各自独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷氧基或(C3-C18)环烷基-甲氧基；
R3是SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羟烷基，其中：
Y是(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
Z是-NR6R7、(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
R6是H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、苄基或苯基，它们各自任选地被卤素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；
R7是H或(C1-C4)烷基；
R4和R5一起形成-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中：
R8是CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N或N＝CH；或
R4和R5中的一个是氢，另一个是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式(A)的结构
其中：
z是0或1；
R9是H；(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基或(C4-C6)环烷酰基，任选地被卤素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；苯基；苄基；苯甲酰基；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨甲酰基；被(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨甲酰基；或甲磺酰基；和
R10是H、(C1-C4)烷基、甲磺酰基或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或
R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亚烷基，任选地被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或
R4和R5都具有式(A)的结构。
在一个实施方案中，当(i)R3是-SO2-Y-、-COZ或-CN和(ii)R4或R5之一是氢时，z不是零。在另一个实施方案中，R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、或被氨基取代的(C1-C2)亚烷基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基。在另一个实施方案中，R4和R5都是式(A)的结构。
具体化合物的结构式为：
Figure A20058002118800512
及其对映异构体。其它具体化合物的结构式为：
Figure A20058002118800521
其它例子包括但不限于：2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基异吲哚啉-1，3-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]氢-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-甲氧基甲酰胺(甲氧基氨甲酰)；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基异吲哚啉-1，3-二酮；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；环戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺；N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-异吲哚啉-1，3-二酮；环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；(3R)-3-[7-(乙酰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(环丙基羰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰基氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(2-氯乙酰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰基氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-(1，3-二氧代-4-吡咯基异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[二(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于WO 01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和酰氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯，该专利及专利申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下
其中：
用*标注的碳原子构成手性中心，
R4是氢或-(C＝O)-R12，
R1和R12各自独立地是1～6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基，或
CHR*(CH2)nNR*R0
其中R*和R0各自独立地是氢、1～6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，并且n＝0、1或2；
R5是C＝O、CH2、CH2-CO-、或SO2；
R6和R7各自独立地是硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基，丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～6个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、卤素、最多18个碳原子的二环烷基、最多18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧，2-茚满基氧，C4-C8-环亚烷基甲基，或C3-C10-亚烷基甲基；
R8、R9、R10和R11各自独立地是
(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、卤素，或者
(ii)R8、R9、R10和R11中的一个是含有低级烷基的酰氨基，其余的R8、R9、R10和R11是氢，或
(iii)氢，如果R8和R9一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者
(iv)氢，如果R10和R11一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者
(v)氢，如果R9和R10一起形成苯并。
其它PDE4调节剂包括但不限于于2004年3月12日提交的美国专利申请10/798,317中的7-氨基-异吲哚基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物如下：
其中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X是H；
Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基)；
R1和R2独立地是C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4是H；
R5是-OH或-OC(O)R6；
R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6环烷基、苯基、苄基或芳基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，或下式的化合物：
其中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X是卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3，
Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4烷基、(C0-4-烷基)OH、(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；
W是-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；
R1和R2独立地是C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4和R5独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；
R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；
R7和R8分别独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基，或者可以与连接它们的原子一起形成3-7元杂环烷基或杂芳基环；
R9是C1-4-烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6环烷基)、(C0-4烷基)-杂环；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在另一个实施方案中，W是
Figure A20058002118800591
或
在另一个实施方案中，代表性化合物结构式如下：
其中：
R1、R2和R3独立地是H或C1-8烷基，前提是R1、R2和R3中至少一个不是H；
和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年7月28日提交的美国专利申请10/900,332中公开的异吲哚啉化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性化合物如下面的表1所示，和其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物和立体异构体：
表1
Figure A20058002118800604
Figure A20058002118800621
在另一个实施方案中，本发明还包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮和其酸加成盐。在具体的实施方案中，本发明包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮的盐酸盐。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年7月28日提交的美国专利申请10/900,270中公开的异吲哚啉化合物，该申请在此纳入作为参考。代表性化合物是具有下面的化学结构的环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体：
Figure A20058002118800622
其它具体的的PDE4调节剂包括但不限于在于2003年3月12日提交的第60/454,149号美国临时申请和Man等人于2004年3月12日提交的第10/798,372号美国非临时申请(题目为“N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolylcompounds and their pharmaceutical uses”)中描述的N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，该申请全文被纳入本文作为参考。代表性化合物结构式如下：
其中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
R1和R2独立地是C1-8-烷基、CF2H、CF3，CH2CHF2、环烷基或(C1-8烷基)环烷基；
Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；
Z2是H或C(O)R5；
X1、X2、X3和X4分别独立地为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；
R3、R4和R5分别独立地为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；
R6和R7独立地为H或C1-6-烷基；
R8和R9分别独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代或C3-7杂环烷基；和
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它具体的的PDE4调节剂包括但不限于在2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931中公开的二苯基乙烯化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性化合物结构式如下：
Figure A20058002118800641
和其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物，
其中：
R1是-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；
R4是-H、-NO2，氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；
R5是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烯基；
X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩或取代或未取代的环烷基；
R9每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基；和
R10每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基。在其它实施方案中，代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002118800651
和其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中：
R1和R2独立地是-H、-CN、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环；
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra或与R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10，-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、OC(O)-R10-N(R10)2、-C((O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc或与R7一起形成-OC(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R9每次出现独立地是-H、取代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的环烷基；
R10每次出现独立地是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低级羟烷基、或R10和其相连的氮形成取代或未取代的杂环，或在适合时R10是-H；和
R16和R17每次出现时独立地为-H或卤素。
在具体实施方案中，本发明的化合物是2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮和环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺，分别具有下面的结构：
Figure A20058002118800671
和
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，还包括这些化合物的立体异构体。
本发明的化合物可以通过商业购得，也可以根据本文公开的专利或专利出版物中描述的方法制备得到。此外，可不对称合成或使用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准的有机化学合成技术拆分光学纯的组合物。
各种PDE4调节剂含有一个或多个手性中心，可以以对映异构体的外消旋混合物或非对映体混合物存在。本发明包括使用这种化合物的立体异构体纯的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的PDE4调节剂的对映异构体的混合物。此处公开的具体化合物的纯(R)或(S)对映异构体在使用时可以基本上不合其它对映异构体。
应当注意，如果在所述结构与所给出的该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或部分结构的立体化学，则应当理解为该结构或部分结构包括其所有立体异构体。
4.2.第二活性试剂
在本发明的方法和组合物中可将一种或多种第二活性试剂与PDE4调节剂联合使用。在优选的实施方案中，第二活性试剂能够降低肺动脉压力或血管阻力、抑制血栓症或血栓栓塞，或确保患者的依从性。第二活性试剂的实例包括但不限于抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如，PDEV抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂、和其它已知的降低肺动脉压力的治疗剂。
具体的第二活性试剂是抗凝血剂，用于治疗血栓症和血栓栓塞高风险的PH患者。具体的抗凝血剂是杀鼠灵(Coumadin)。
其它第二活性试剂包括利尿剂、强心苷和氧。地高辛疗法被用于增强右心室衰竭患者的右心室功能。利尿剂用于控制外周水肿。补充氧可用于静止或运动诱导性血氧不足患者中。
钙通道阻断剂如地尔硫卓和硝苯地平也可用作第二活性试剂，尤其是对右心室导管插入的血管反应患者。这些药物被认为可以作用于血管平滑肌，扩张肺阻力血管，降低肺动脉压力。V.F.Tapson，Advances inPulmonary Hyperension，1(1)：16-17，2002。
其它第二活性试剂包括血管扩张剂，尤其适用于右心室衰竭对钙通道阻断剂不反应或对它们不耐受的NYHA型III和IV患者。血管扩张剂的例子包括但不限于环前列腺素(例如，前列腺素I2(PGI2)，依前列醇(EPO，Floran)，曲前列尼尔(Remodulin)，和一氧化氮(NO)。
其它第二活性试剂是内皮素拮抗剂。一个例子是波生坦(Tracleer)，其竞争性地与内皮素-1(ET-1)受体结合，使肺动脉压力降低。
本发明中所用的具体第二活性试剂包括但不限于氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、环前列腺素、杀鼠灵(Coumadin)、他达那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奥马曲拉(Vanlev)、依贝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost和西地那非(Viagra)。
4.3.治疗和控制方法
本发明方法包括预防、治疗和/或控制各类PH的方法。除非另外说明，否则本文所用术语“预防”包括但不限于抑制或防止与PH相关的一种或多种症状。与PH相关的症状包括但不限于呼吸困难、疲劳、虚弱、胸痛、再发性昏晕、颠痫发作、轻度头痛、神经功能缺损、腿浮肿和心悸。除非另外说明，否则本文所用术语“治疗”指PH症状发作后给予组合物，然而“预防”指症状发作前，特别是给予具有PH患病风险的患者。除非另外说明，本文所用术语“控制”包括防止曾经患有PH的患者的PH复发，和/或延长曾经患有PH的患者的处于症状缓解状态的时间。
本发明包括治疗或控制之前已经接受过PH治疗的患者以及之前未接受过PH治疗的患者的方法。由于PH患者具有不同的临床表现和各种临床结果，因此优选地是根据疾病的严重程度和阶段治疗患者。本发明的方法和组合物可用于各阶段或各种类型的PH，包括但不限于原发性PH、继发性PH和NYHA或WHO功能性分类I～IV类患者。
本发明的方法包括给予患有或可能患有PH的患者(例如人)PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。具体患者群包括年轻妇女，因为PH主要影响年轻的生殖年龄妇女。但它在50～60岁的妇女中也常见。家族性PH病史的患者也是预防方案的优选候选人。
在本发明的一个实施方案中，对于所述疾病而言，PDE4调节剂的推荐日剂量为约1mg～约10,000mg/天，一天一次，或优选一天内分次给予。更具体来说，将日剂量以均分剂量每天给药2次。具体的日剂量为约1mg-约5,000mg/天，更具体来说，约10mg-约2,500mg/天，约100mg-约800mg/天，约100mg-约1,200mg/天或约25mg-约2,500mg/天。在控制患者疾病时，治疗应当从较低的剂量开始，可以为约1mg-约2,500mg，如果需要的话增加至约200mg-约5,000mg/天，根据患者整体反应单次剂量给药或分成几份剂量给药。本发明另一个实施方案中，给予PDE4调节剂约1～约20mg/天，例如，约1mg/天，约2mg/天，约3mg/天，约4mg/天，约5mg/天，约6mg/天，约7mg/天，约8mg/天，约9mg/天，约10mg/天，约11mg/天，约12mg/天，约13mg/天，约14mg/天，约15mg/天，约16mg/天，约17mg/天，约18mg/天，约19mg/天，或约20mg/天。在具体实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺优选以每天约400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的剂量，分成2份剂量给药。
4.3.1.与第二活性试剂进行联合治疗
本发明的具体方法包括给予1)PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，以及2)第二活性试剂。本文公开了PDE4调节剂的实例(参见例如4.1部分)；本文也公开了第二活性试剂的实例(参见例如4.2部分)。
可以通过相同或不同的给药途径同时或顺序给予患者PDE4调节剂和第二活性试剂。对于具体的活性试剂来说，所使用的具体给药途径是否适宜取决于活性试剂自身(例如是否能口服给药而不会在进入血液之前分解)和所治疗的疾病。PDE4调节剂的优选给药途径是口服。PDE4调节剂另一种优选的给药途径是胃肠外给予，特别是对于处于近移植期或PH末期的患者而言。本发明第二活性试剂的优选给药途径对本领域所属技术人员来说是已知的，例如参见Physicians’Desk Reference(第57版，2003)。
第二活性试剂的具体量取决于所使用的具体活性试剂、所治疗或控制的PH类型、PH的严重程度和阶段，以及PDE4调节剂和任选的同时给予患者的另外活性试剂的量。在本发明具体方案中，第二活性试剂是氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、环前列腺素、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、杀鼠灵(Cournadin)、他达那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奥马曲拉(Vanlev)、依贝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost或西地那非(Viagra)。
在本发明的一个实施方案中，与常用于治疗PH的第二活性试剂一起给予PDE4调节剂以降低治疗时间。在具体的实施方案中，在第1周开始时，给予约400～约800mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺以及本领域所属技术人员根据专业判断可以确定的量的第二活性试剂。在第5、9、13和17周开始时，停止给予第二活性试剂初始剂量的25％。在第17周开始，如果患者症状没有恶化，那么第二活性试剂的剂量是0mg/天。如果患者症状恶化，那么增加第二活性试剂的剂量以稳定患者病情。
在本发明的一个实施方案中，胃肠外、口服或吸入给予第二活性试剂。例如，经由永久留置的中心静脉导管以连续的静脉内灌输给予依前列醇(Floran)。药物的初始剂量约2-4 ng/kg/min，这取决于右心室浮选导管位置正确条件下在ICU密切观察的初始反应。随后，根据随后的门诊病人分析确定剂量，一些患者治疗一年后剂量可以超过40ng/kg/min。伊洛前列素优选吸入给予。Betaprost优选地口服给予。
在本发明另一个实施方案中，通过连续皮下灌输给予曲前列尼尔(Remodulin)，初始剂量约1.25ng/kg/min。随后剂量可以在四周内每周增加约1.25ng/kg/min，然后每周增加2.5ng/kg/min。优选地，剂量不超过约40ng/kg/min。
在本发明另一个实施方案中，口服给予波生坦(Tracleer)，初始剂量约62.5mg，一天两次，共四周，然后约125mg，一天两次。
4.3.2和手术或移植一起使用
本发明包括治疗或控制PH的方法，包括与手术或移植疗法配合给予PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。如其它部分所述，治疗PH根据疾病的阶段和机制而不同。动脉房隔造口术或肺移植对于对药物治疗没有反应的PH患者可能是必需的。联合使用PDE4调节剂和动脉房隔造口术或肺移植被认为具有意料不到的益处。此外，当在PH患者中进行手术或移植疗法之前、同时或之后给予时，PDE4调节剂显示出可以提供累加或协同作用的免疫调节活性。例如，PDE4调节剂可以降低与常规疗法相关的并发症。
4.4.药物组合物和单一单位剂型
药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种其它的活性试剂。因此，本发明药物组合物和剂型包含本文公开的活性试剂(例如PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，以及第二活性试剂)。本文公开了任选的其它活性试剂(参见例如4.2节)。
本发明单一单位剂型适于对患者口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或胃肠外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内或动脉内)、透皮或经皮给药。剂型的实例包括但不限于：片剂，如速溶片剂；囊片；胶囊，例如软的弹性明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；带剂，例如口服液中的速溶带；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者胃肠外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于患者胃肠外给药的液体剂型的无菌固体(例如晶形或无定形固体)。
本发明剂型的组成、形状和类型一般取决于其应用。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更大量的一种或多种活性试剂。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，胃肠外剂型可含有更少量的一种或多种活性试剂。本发明具体剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域所属技术人员来说是显而易见的。参见例如《雷明顿药物科学》(Remington’s PharmaceuticalSciences)，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药物领域普通技术人员所熟知的，本文提供了合适赋形剂的非限制性实例。具体的赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将剂型对患者给药的途径。例如，口服剂型如片剂可含有不适用于胃肠外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适合性还可以取决于剂型中的具体活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时，可加速某些活性成分的降解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(如果有的话)乳糖和其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。本文所用术语“无乳糖”是指所含的乳糖(如果有的话)的量不足以显著增加活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可包含本领域众所周知的和在例如《差国药典》(USP)25-NF20(2002)中列出的赋形剂。无乳糖组合物一般含活性成分、粘合剂/填充剂以及药学上相容且药学上可以接受量的润滑剂。优选无乳糖剂型含活性成分、微晶纤维素、预凝胶化淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性试剂的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如Jens T.Carstensen，《药物稳定性：原则和实践》(Drug Stability：Principles & Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热会加速某些化合物的降解。因此，水对制剂的影响可能很严重，因为水分和/或温度在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低水分含量组分在低水分或低湿度条件下制得。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿度实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性试剂的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应当在保持其无水性质的情况下制备和储存。因此，优选使用已知能防止它们暴露于水分的材料来包装无水组合物，因此可将它们可装在合适的制剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、压泡包装和条带包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。在本文中被称为“稳定剂”的这样的化合物包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或缓冲盐。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中活性成分的量和具体类型可随各种因素例而改变，这些因素包括但不限于将其给药途径。然而，典型的剂型包含约1-约10,000mg的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。在一个具体的实施方案中，优选的剂型包含约400、800或1,200mg 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。某些剂型还包含例如约1-约1,000mg、约5 mg-约500mg、约10mg-约350mg、约50mg-约200mg第二活性试剂。当然，第二活性试剂的具体量将取决于所用的具体活性试剂、所治疗或控制的PH类型以及对患者联合施用的PDE4调节剂和任何任选的另外的活性试剂的量。
4.4.1口服剂型
适于口服给药的本发明药物组合物可以制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片和速溶片剂)、囊片剂、胶囊剂(例如软弹性凝胶胶囊)液体(例如风味糖浆剂)和带剂(例如速溶带)。这样的剂型包含预定量的活性试剂，并且可以通过本领域所属技术人员众所周知的制药方法制得。参见《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是通过依据常规药物混合技术将活性试剂与至少一种赋形剂充分混合来制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。药物组合物和剂型一般这样制得：将活性试剂与液体载体、精细分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话把产物制成所需形状。如果需要的话，可通过标准水或非水技术将剂型包衣。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过将任选与赋形剂混合的自由流动形式例如粉末或颗粒形式的活性试剂在合适的机器中压缩来制得。压模片可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物在合适的机器中模制来制得。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50-约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性试剂释放的足量崩解剂来形成本发明固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域所属技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5-约15％重量的崩解剂，优选约1-约5％重量的崩解剂。
可用于药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、蓖麻油、橄榄油、棉籽油和豆油)、硬脂酸锌、油酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.ofBoston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的占药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
优选的固体口服剂型包含PDE4调节剂、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2快释剂型
本发明的单一单位剂型可以是快释剂型，例如但不限于速溶片剂、带剂，经皮剂型、悬浮液和液体剂型。这种剂型可以立即或快速释放一种或多种活性试剂。例如，速溶片剂或带剂可以简单地置于患者口中，并易于在口腔液体中溶解，从而达到所需疗效。本发明的快释剂型可以在口中快速崩解，形成粒子悬浮液，并释放其内含物，从而不会影响活性试剂的正常生物利用度。
快释剂型可以通过本领域所属技术人员公知的制药方法制备。例子包括但不限于在《雷明顿药物科学》(Remington’s PharmaceuticalSciences)，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)；美国药典23，第1216章(1995)；和美国专利3,962,417、4,613,497、4,940,588、5,055,306、5,178,878、5,225,197、5,464,632和6,024,981中所述的那些，在此纳入这些文献作为参考。例如，能够快速溶解的包衣可用于快释活性试剂。包衣剂的量和包衣厚度可以根据制剂类型变化，但本领域所属技术人员可以容易地确定。如果需要快速释放活性试剂，本领域所属技术人员根据诸如所需的活性试剂血液水平、释放速率、活性试剂溶解度、所需的剂型性能等特性可以容易地确定包衣类型和厚度。
4.4.3缓释剂型
本发明活性试剂可以通过控释装置或本领域所属技术人员众所周知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些：美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分别被纳入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性试剂。本领域所属技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文所述的那些，可易于选择与本发明活性试剂一起使用。因此本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于适于受控释放的片剂、胶囊、凝胶药丸和囊片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标：相对于其非控释产品，改善药物治疗效果。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于，采用最少药物，在最短时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放能迅速产生所需疗效的药物(活性试剂)的量，并且逐渐和连续释放其它药物的量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，药物必须以这样的速度从剂型中释放，即能够弥补代谢以及从体内排泄的药物的量。活性试剂的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.4胃肠外剂型
胃肠外剂型可通过多种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌肉内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者抗污染物的自然防御，所以胃肠外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明胃肠外剂型的合适的载体是本领域所属技术人员众所周知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水载体例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性试剂的溶解度的化合物掺入本发明胃肠外剂型中。例如，可使用环状糊精及其衍生物来提高PDE4调节剂及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利5,134,127，其被纳入本文作为参考。
4.4.5局部和经粘膜给药剂型
本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域所属技术人员已知的其它剂型。参见例如《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)；和Introduction to PharmaceuticalDosage Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于提供本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员众所周知的，并且取决于施用药物组合物或剂型的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒并且药学上可接受的的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域众所周知的。参见例如《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版，MackPublishing，Easton PA(1980 & 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来改善一种或多种活性试剂的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来改善递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性试剂的亲水性或亲脂性以改善递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性试剂以及递送促进剂或渗透促进剂的作用。还可以使用活性试剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.6试剂盒
本发明的活性试剂一般优选不在同一时间或通过相同给药途径来施用。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，所述试剂盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。
本发明的典型试剂盒包含由PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药组成的剂型。本发明的试剂盒还可以包括另外的活性试剂如氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、腺苷、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、杀鼠灵(Cournadin)、他达那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奥马曲拉(Vanlev)、依贝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列、betaprost和西地那非(Viagra)，或其组合。另外的活性成分的例子包括但不限于所述的那些(参见例如4.2节)。
本发明试剂盒还可以包含用于施用所述活性试剂的装置。这样的装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
本本发明的试剂盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性试剂的药学上可接受的载体。例如，如果活性试剂是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性试剂可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：USP注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水化载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
以下研究是为了举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。
5.1.药理学试验
进行了一系列非临床药理学和毒理学试验，以支持PDE4调节剂在人受试者中的临床分析。除非另外说明，这些试验是根据国际认可的试验设计标准并按照良好实验室规范(GLP)进行的。
在具体的实施方案中，在体外试验中确定3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理性质。试验测定该化合物对于不同细胞因子生成的影响。在体外评估该化合物对于人PBMC和全血的LPS-刺激后生成TNF-α的抑制作用。测量化合物对TNF-α生成的抑制作用的IC50。体外试验表明，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理活性比沙利度胺强5-50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理作用可能因为其作为炎性细胞因子生成的抑制剂所起的作用。
5.2.PH患者的临床试验
临床试验1
给予PH患者3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺约400～约1,200mg/天，共三个月。试验是随机、双盲和安慰剂对照的。总共参与20位患者，10位接受本发明的化合物，10位接受安慰剂。患者对于连续的环前列腺素稳定，肺动脉收缩压大于70mm Hg。试验开始时患者被给予400mg，然后在第2和3周增加到800mg，从第4周到三个月的期限内最大剂量为1,200mg。在基线和3个月时进行右心室插入导管。按月访问患者进行监测。在基线、1、2和3个月时进行神经检查。监测患者在基线、1、2和3个月时的镇静和外围神经病。在1、2和3个月时监测ANC。
临床试验2
在本发明的一个实施方案中，单次或分次给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，日剂量约1～约1,200mg/天。将化合物给予PH患者12周，然后分析行走距离下降，呼吸困难等级，功能性分类，肺部血液动力学反应。第一次试验涉及32位PH患者。在试验开始时，患者都属于新修订的纽约心脏协会功能性分类III。用常规疗法包括钙通道拮抗剂和利尿剂最大程度地治疗患者，并处于稳定态。三分之二的患者接受400mg 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺达4周，然后800mg此化合物达8周。三分之一的患者接受安慰剂。主要功效端点是6-分钟行走距离。接受本发明化合物的患者在12周后平均多行走70米，而安慰剂患者行走距离下降。此外，与安慰剂患者相比，受治疗的患者呼吸困难等级和功能性分类改善。安慰剂患者的肺部血液动力学恶化相比，肺部血液动力学测量证实治疗12周后肺动脉压力和肺部血管阻力减小、心输出量上升。受治疗患者的所有这些变化与安慰剂相比都有高度显著性。
扩展试验
基于上述试验2的结果，用213位PH患者进行扩展临床试验至少16周。对WHO功能性分类III或IV的PH患者进行试验。213位患者平均分成三组，随机接受400mg或800mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，或安慰剂。在第16周时分析主要功效端点6-分钟行走距离。治疗组的患者在第16周时多走了36.4米，安慰剂组行走距离减少7.8米，治疗效果为44.2米。临床恶化(包括死亡、试验时过早停止给药、PH恶化住院治疗或使用依前列醇)出现在37％安慰剂治疗的患者，而只出现在用本发明化合物治疗的11％患者中。受治疗患者比安慰剂患者功能性分类明显上升。
本文所述的本发明实施方案仅是本发明范围内的举例说明。结合所附的权利要求可以更好地理解本发明的全部范围。

Claims (22)

1.治疗、预防或控制肺高血压的方法，所述方法包括给予有此治疗、预防或控制需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，该方法还包括给予所述患者治疗或预防有效量的第二活性试剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂能够降低肺动脉压或减轻肺高血压症状。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降脂剂或血栓素抑制剂。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、依前列醇、曲前列尼尔、波生坦、杀鼠灵、他达那非、辛伐他汀、奥马曲拉、依贝沙坦、普伐他汀、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost或西地那非。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述肺高血压是原发性肺高血压或继发性肺高血压。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述肺高血压是功能性分类I，II，III或IV型肺高血压。
8.如权利要求1所述的方法，其中PDE4调节剂是对映异构体纯的。
9.如权利要求1所述的方法，其中PDE4调节剂是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
10.如权利要求9所述的方法，其中PDE4调节剂是对映异构体纯的。
11.如权利要求1所述的方法，其中PDE4调节剂是环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
12.如权利要求11所述的方法，其中PDE4调节剂是对映异构体纯的。
13.如权利要求1所述的方法，其中PDE4调节剂是4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐，或2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮。
14.如权利要求13所述的方法，其中PDE4调节剂是对映异构体纯的。
15.如权利要求1所述的方法，其中PDE4调节剂是式(I)化合物：
Figure A2005800211880004C1
其中n的值为1，2，或3；
R5是未取代或被1～4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基和卤素；
R7是(i)苯基或被1个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代或被1～3个取代基取代的苄基，取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12是-OH，1-12个碳原子的烷氧基，或
R8是氢或1～10个碳原子的烷基；和
R9是氢、1～10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢，1～10个碳原子的烷基，或苯基。
16.如权利要求15所述的方法，其中PDE4调节剂是对映异构体纯的。
17.如权利要求1所述的方法，其中PDE4调节剂是式(II)化合物：
Figure A2005800211880005C2
其中R1和R2各自独立地是氢，低级烷基，或R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代或被1～4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3是被1～4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、1～10个碳原子的烷基硫、苄氧基、3～6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧基(indanyloxy)和卤素；
R4是氢，1～6个碳原子的烷基，苯基，或苄基；
R4’是氢或1～6个碳原子的烷基；
R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；
n的值为0、1或2。
18.如权利要求17所述的方法，其中PDE4调节剂是对映异构体纯的。
19.一种治疗或控制肺高血压的方法，所述方法包括在手术或肺移植之前、期间或之后给予有这种治疗或控制需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物或立体异构体。
20.一种药物组合物，所述组合物包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，已及能够降低肺动脉压力或减轻肺高血压症状的第二活性试剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂是抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降脂剂或血栓素抑制剂。
22.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂是氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、依前列醇、曲前列尼尔、波生坦、杀鼠灵、他达那非、辛伐他汀、奥马曲拉、依贝沙坦、普伐他汀、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost或西地那非。
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