CN111170925A - 作为pde2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法 - Google Patents

作为pde2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其之制备方法，其中邻苯二甲酰亚胺类化合物的通式为

Description

作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备 方法
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法。
背景技术
环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内的第二信使。它们存在于很多组织细胞结构中，负责细胞内的信号传导，参与多种生理过程的调节，对细胞的生理活动起着极其重要的作用。cAMP和cGMP浓度失衡会导致多种疾病的产生，因此如何将其浓度维持在正常水平，使机体处于健康状态，已成为成为研究的重点。磷酸二酯酶(Phosphodiesterases，PDEs)是体内唯一可以水解cAMP和cGMP的超级酶家族，人类基因组编码11个PDE家族(PDE1至PDE11)释放一系列PDE同工酶。PDEs家族作为第二信使环核苷酸的基本调节因子参与人体内多种生理学功能的调节，如细胞的成长、分化及移行、基因表达、介质分泌、离子通道作用、平滑肌收缩、神经递质引起的各种生物反应、神经突触功能、脂肪生成、肝糖分解及糖质代谢等。也正因为PDEs的复杂性、多样性及组织分布广泛性,其逐渐被作为治疗多种疾病的新的重要的药物靶点。
PDEs抑制剂通过抑制PDEs的活性，调节细胞内cAMP和cGMP浓度水平，进而影响其传导的生理过程，可以达到治疗疾病的目的。研究表明选择性的PDEs抑制剂可能成为多种疾病的治疗药物，包括强心剂、血管扩张剂、肌肉松弛剂、抗抑郁药物、抗血栓药物、治哮喘药物、以及提高记忆及学习能力等药物。到目前为止，已经有多种PDEs抑制剂药物上市，并达到了很好的治疗效果和市场效益，例如PDE1抑制剂长春西汀用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状；PDE3抑制剂米力农、氨力农、依诺昔酮用于治疗慢性、急性心力衰竭；PDE4抑制剂阿普斯特用于治疗银屑病、关节炎，西洛司特用于治疗哮喘和治疗慢性阻塞性肺部疾病；PDE5抑制剂西地那非、他达那非、伐地那非用于治疗男性性功能障碍。有更多的PDEs抑制剂处于临床及临床前的研究阶段。然而，最近越来越多的研究表明单一的PDEs抑制剂在临床上往往表现出较明显的副作用以及药效不强的缺点，如PDE4抑制剂罗氟司特阿普斯特等往往表笑出胃肠副作用、头晕、头痛、恶心、呕吐等，PDE2抑制剂因为药效不强及药代动力学性质不佳等原因至今没有上市药物，而同时对多个PDE亚型有抑制作用的药物成为可能解决这些问题的策略之一。其中报道较多的是以PDE4靶标之一的双靶点PDEs抑制剂如PDE3/4、PDE4/7双靶点抑制剂(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,2013,23,375-381；European Journal of Medicinal Chemistry,2018,146,381-394；European Journal of Medicinal Chemistry,2018,158,517-533)。中国专利CN110423213A公开了一类以上市药物邻苯二甲酰亚胺类PDE4抑制剂阿普斯特，为结构母核，结构式见式(Ⅱ)，在其苄基芳环上用不同取代基进行取代，得到了一类PDE4和TNF-α双重抑制剂。本发明发现将阿普斯特结构中的乙酰氨基换成不同的烷基胺甲基取代基后，能够显著增强这类化合物的PDE2抑制活性，同时保持其PDE4抑制活性。因此，本发明提供了一种新型结构的邻苯二甲酰亚胺类PDE2/4双重抑制剂，并发现此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，具有潜在的用于治疗老年痴呆、抑郁症、关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺部疾病的作用。
Figure BDA0002361072510000031
发明内容
本发明要解决的问题：为了克服现有技术存在的副作用明显、活性等不足的问题，满足日益增长的临床需求，本发明提供一种邻苯二甲酰亚胺类化合物对磷酸二酯酶2和4(PDE2/4)具有双重抑制作用，该类化合物药效学性能更好，副作用更小。同时，本发明也提供了此类化合物的制备方法，科学合理，简单易行。
为了实现本发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
本发明所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，通式如式(Ⅰ)：
Figure BDA0002361072510000032
具体的，式(Ⅰ)中，R1为(1-8C)烷基、羟基烷基或芳基，其中芳基包含卤素、甲氧基、三氟甲基、羟基、氰基中的任意数量的一种或多种以任意数量组合的两种或两种以上的取代基。
R2为在上述结构中的的苄基苯环上不同位置上的取代基，作为优选，这些取代基选自卤素、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基及硝基中的的任意数量一种或以任意数量组合的两种或两种以上的取代基。
作为优选，作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，结构式为
Figure BDA0002361072510000041
Figure BDA0002361072510000042
中的任意一种。
本发明所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类衍生物的制备方法，步骤如下：
Figure BDA0002361072510000051
优选步骤如下：
步骤(1)，将2-呋喃甲醛与通式为R1NH2的胺在有机溶剂中回流反应2～12小时，然后降温至室温，加入硼氢化钠搅拌反应5～24小时，反应完毕后，蒸掉有机溶剂，并向剩余物中加入水，析出沉淀，即得到产物2；
步骤(2)，向马来酸酐3的乙醚溶液中，再加入步骤(1)制得的产物2，避光搅拌反应2～24小时，制得固体，过滤，待乙醚挥干，得到干燥的化合物4；
步骤(3)，-20～0℃条件下将步骤(2)制得的化合物4倒入质量浓度为98％的浓硫酸，反应1～10小时，反应结束后，将反应液逐滴滴加入冰水混合物中，析出固体，抽滤，烘干得到化合物5；
步骤(4)，用乙酸将步骤(3)制得的化合物5溶解，加入通式为R1NH2的胺，搅拌逐渐升温至60～180℃，反应2～24小时，然后加入0～10℃的冷水使固体析出，过滤，用乙醇重结晶，过滤，烘干，即得邻苯二甲酰亚胺类化合物6。
有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷中的任意一种或几种以任意比例的混合。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明提供的具有通式6所示结构的领苯二甲酰亚胺类化合物，具有良好的PDE2/4双重抑制活性，相对于传统的单一PDEs类抑制剂，能表现出更为优异的药效学性能并且副作用小。这类化合物可用于制备治疗老年痴呆、抑郁症、关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺部疾病等的药物。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。下列实施例用于说明而非限定通式6化合物的合成方法。实施方式中，所述邻苯二甲酰亚胺类化合物包括如下所示的化合物：
Figure BDA0002361072510000061
实施例1：化合物a的制备
1，中间体2的制备
Figure BDA0002361072510000062
在圆底烧瓶中加入20ml二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(1:1)，搅拌下依次加入糠醛1.8g(20mmol)，苄胺2.5g(24mmol)45℃反应1h，后降温至25℃，在45分钟内分三次每次加入500mgNaBH4，反应3h后升温至45℃，4小时后停止反应，减压蒸干溶剂。再次加入20ml二氯甲烷溶解，用饱和食盐水和去离子水各洗三次后，减压蒸干溶剂，柱层析分离得到3.4g中间体2，收率79.0％。
2，中间体4的制备
Figure BDA0002361072510000071
在圆底烧瓶中，加入马来酸苷0.98g(10mmol)将其溶解于30ml乙醚溶剂中，待其完全溶解后滴加入1.87g(10mmol)中间体2，避光搅拌过夜反应。反应结束后有白色固体生成，过滤，滤干后再用约20ml乙醚洗涤，挥干乙醚，得到干燥的白色粉末2.70g，收率94.8％。
3，中间体5的制备
Figure BDA0002361072510000072
冰盐浴条件下，在圆底烧瓶中加入2.85g(10mmol)中间体4和30ml浓硫酸(质量浓度为98％)，搅拌反应2h，后将反应液逐滴加入200ml冰水中，有黄褐色絮状固体析出，过滤，干燥，得棕色固体2.29g，收率，82.2％。
4，化合物a的制备
Figure BDA0002361072510000081
在圆底烧瓶中依次加入2.67g(10mmol)中间体5，1.67g3,4-二甲氧基苄胺(10mmol)及50ml乙酸，120℃反应，回流8小时，反应结束后减压蒸去乙酸，加入50ml饱和NaHCO3水溶液，有深黄色固体析出，干燥，得到产物a(3.88g，产率93.2％)。ESI MS:417.2[M+H]+1,1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.12-8.09(m,1H),7.84-7.79(m,2H),7.39-7.38(m,5H),7.37-6.85(m,3H),4.85(s,2H),4.61(s,2H),4.17-4.15(m,2H),3.80-3.34(m,6H)。
实施例2：化合物b的制备
除了使用正丁胺代替苄胺以外，以与实施例1中化合物a的合成方法相同的方法进行合成，总收率52.3％。结构式如下：
Figure BDA0002361072510000082
ESI MS:383.7[M+H]+1,1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.21-8.14(m,1H),7.93-7.80(m,2H),6.97-6.74(m,3H),4.74(s,2H),4.17-4.15(m,1H),3.76(s,3H),3.53(s,3H),1.91-1.67(m,2H),1.33-1.29(m,6H),0.85(s,3H)。
实施例3：化合物c的制备
除了使用正丙胺代替苄胺以外，以与实施例1中化合物a的合成方法相同的方法进行合成，总收率48.9％。结构式如下：
Figure BDA0002361072510000091
ESI MS:369.1[M+H]+1,1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.21-8.14(m,1H),7.93-7.80(m,2H),6.97-6.74(m,3H),4.74(s,2H),4.17-4.15(m,1H),3.76(s,3H),3.52(s,3H),1.93-1.67(m,2H),1.31-1.27(m,4H),0.86(s,3H)。
实施例4：化合物d的制备
除了使用苄胺代替3,4-二甲氧基苄胺以外，以与实施例1中化合物a的合成方法相同的方法进行合成，总收率56.1％。结构式如下：
Figure BDA0002361072510000092
ESI MS:357.6[M+H]+1,1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.12-8.09(m,1H),7.81-7.73(m,3H)，7.31-7.42(m,6H),7.37-6.85(m,3H),4.87(s,2H),4.62(s,2H),4.17-4.15(m,2H)。
实施例5：化合物e的制备
除了使用3-二甲氧基苄胺代替3,4-二甲氧基苄胺以外，以与实施例3中化合物c的合成方法相同的方法进行合成，总收率41.3％。结构式如下：
Figure BDA0002361072510000101
ESI MS:339.3[M+H]+1,1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.23-8.14(m,1H),7.93-7.81(m,3H),6.97-6.74(m,3H),4.74(s,2H),4.17-4.15(m,1H),3.77(s,3H),1.93-1.67(m,2H),1.33-1.26(m,4H),0.87(s,3H)。
实施例6：化合物f的制备
除了使用4-氯苄胺代替3,4-二甲氧基苄胺以外，以与实施例2中化合物b的合成方法相同的方法进行合成，总收率53.7％。结构式如下：
Figure BDA0002361072510000102
ESI MS:357.2[M+H]+1,1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.21-8.14(m,1H),7.93-7.80(m,3H),6.97-6.74(m,3H),4.74(s,2H),4.17-4.15(m,1H),1.91-1.66(m,2H),1.33-1.26(m,6H),0.87(s,3H)。
效果例：对实施例1-6得到的产品进行PDE2/4酶抑制活性研究
实验方法：主要步骤参考文献Yong-xian Shao,J.Med.Chem.2014,57,10304-10313。采用3H-cGMP或者3H-cAMP作为底物来测试化合物对PDE2/PDE4的抑制活性。将缓冲液加入384孔板中，测试缓冲液为50mMTris-HCl,pH 8.0,10mM MgCl2和1mM DTT。然后，依次将配置好的邻苯二甲酰亚胺类化合物(1nM～1000nM)、PDE2或4(50-200ng/mL)及3H-cAMP(20nM)或者3H-cGMP(20nM)加至缓冲液中。在室温下孵育15分钟，加入0.2M ZnSO4终止反应，用0.2N Ba(OH)2沉淀出3H-cAMP或者3H-GMP的反应产物，未反应的3H-cAMP或者3H-GMP留在上清液中，用Sigma LS1801液闪仪测定上清液的放射性(cpm值)。邻苯二甲酰亚胺类化合物的抑制活性用H-cAMP或者H-GMP的水解率表示。每个化合物测试8个不同浓度来计算半数抑制浓度(IC50值)，重复测试3次，非线性回归计算其IC50值。以ENHA为PDE2酶活性检测阳性对照，阿普斯特为PDE4酶活性检测阳性对照。
表1 化合物对PDE2/4的抑制活性
Figure BDA0002361072510000111
a未检测出抑制活性
由上表的具体IC50值数据可知，对于通式6类的化合物而言，对PDE2和PDE4均表现出很强的抑制作用，具有潜在的用于治疗老年痴呆、抑郁症、关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺部疾病的作用。而阿普斯特近具有PDE4抑制作用，对PDE2未表现出明显抑制作用。尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：通式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002361072500000011
式(Ⅰ)中R2为在苄基苯环上不同位置上的取代基。
2.根据权利要求1所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：式(Ⅰ)中，R1为(1-8C)烷基、羟基烷基或芳基，其中芳基包含卤素、甲氧基、三氟甲基、羟基、氰基中的任意数量的一种或多种以任意数量组合的两种或两种以上的取代基。
3.根据权利要求1所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：R2为卤素、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基及硝基中的任意数量的一种或以任意数量组合的两种或两种以上的取代基。
4.根据权利要求1所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：其结构式为
Figure FDA0002361072500000012
Figure FDA0002361072500000021
Figure FDA0002361072500000022
中的任意一种。
5.如权利要求1至4中任一项所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于：制备流程如下：
Figure FDA0002361072500000023
6.根据权利要求5所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
步骤(1)，将2-呋喃甲醛与通式为R1NH2的胺在有机溶剂中回流反应2～12小时，然后降温至室温，加入硼氢化钠搅拌反应5～24小时，反应完毕后，蒸掉有机溶剂，并向剩余物中加入水，析出沉淀，即得到产物2；
步骤(2)，向马来酸酐3的乙醚溶液中，再加入步骤(1)制得的产物2，避光搅拌反应2～24小时，制得固体，过滤，待乙醚挥干，得到干燥的化合物4；
步骤(3)，-20～0℃条件下将步骤(2)制得的化合物4倒入质量浓度为98％的浓硫酸，反应1～10小时，反应结束后，将反应液逐滴滴加入冰水混合物中，析出固体，抽滤，烘干得到化合物5；
步骤(4)，用乙酸将步骤(3)制得的化合物5溶解，加入通式为R1NH2的胺，搅拌逐渐升温至60～180℃，反应2～24小时，然后加入0～10℃的冷水使固体析出，过滤，用乙醇重结晶，过滤，烘干，即得邻苯二甲酰亚胺类化合物6。
7.根据权利要求6所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷中的任意一种或几种以任意比例的混合。
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