CN114507202B - 一种桑辛素类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种桑辛素类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种桑辛素类化合物及其制备方法与应用。经过发明人研究证明，所述桑辛素类化合物对PDE4具有显著的选择性抑制作用，可以选择性地抑制PDE4而对其他亚型PDE没有或具有极其微弱的抑制作用；并且所述桑辛素类化合物不具有呕吐等副作用，安全性高，非常合适应用于制备治疗PDE4相关疾病的药物，为治疗PDE4相关疾病药物提供可选择范围。

Description

一种桑辛素类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种桑辛素类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
环磷酸腺苷(cAMP)是机体内非常重要的第二信使，介导激素、神经传递素、趋化因子、细胞活素等外界信号变化引起的细胞内生物反应，参与调节体内多种生理过程，如平滑肌的收缩、血小板凝聚、脂质及糖质代谢、细胞生长、分化控制等。磷酸二酯酶(PDEs)是一类重要的超级酶家族，通过对cAMP和cGMP的水解，有效控制细胞内的cAMP和cGMP浓度，从而调节体内第二信使所传导的生化作用。PDEs包括11个亚家族(PDE1～PDE11)，其在哺乳动物组织中分布广泛，且不同的PDE酶在细胞和亚细胞水平有着特定的分布，可选择性调节多种细胞功能，是良好的药物设计与治疗靶点。选择性PDEs抑制剂可特异性作用于不同的同工酶而发挥不同的作用。近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，目前已有超过6个疗效显著的PDE抑制剂成功上市，使得该类抑制剂的研究成为生物医药领域的前沿热点。
近年来，磷酸二酯酶4型(PDE4)抑制剂已成功应用于临床治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、过敏性皮炎等疾病。针对COPD研究获得的第一代PDE4抑制剂咯利普兰(Rolipram)因亚型选择性低而具有明显的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应；2011年，美国FDA批准了第一个PDE4抑制剂(罗氟司特，Roflumilast)应用于治疗COPD，但该药物同样存在一定程度的恶心、呕吐等副作用。为了解决现有PDE4抑制剂存在的副作用问题，提供更多的安全、可选PDE4抑制剂，本领域技术人员研发了多种PDE4抑制剂，如中国专利申请CN109438434A公开了一种含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物，其对于PDE4具有很好的抑制活性，但其选择性、安全性暂未可知。因此，仍然需要继续开发更多活性高、选择性好的PDE4抑制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有PDE4抑制剂具有明显副作用且可选择范围小的缺陷和不足，提供一种对PDE4具有较好抑制活性和选择性，安全性高的桑辛素类化合物，增加PDE4抑制剂的可选范围。
本发明的目的是提供所述桑辛素类化合物的制备方法。
本发明另一目的是提供所述桑辛素类化合物在制备磷酸二酯酶4型抑制剂中的应用。
本发明另一目的是提供一种磷酸二酯酶4型抑制剂。
本发明另一目的是提供所述桑辛素类化合物或所述磷酸二酯酶4型抑制剂在制备治疗磷酸二酯酶4型相关疾病药物中的应用
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种桑辛素类化合物，所述桑辛素类化合物具有式(I)结构：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、羧基、酯基、C1～6取代或非取代烷基、C1～6取代或非取代环烷基、C1～6取代或非取代烷氧基、C1～6取代或非取代烷酰基、C1～6取代酰胺基；
R5选自卤素；
R6选自H、C1～6取代或非取代烷基、C1～6取代或非取代链烯基、C1～6取代或非取代环烷基、C1～6取代或非取代芳基、C1～6取代或非取代杂环基；
X和Y各自独立地为O、NH或S；
Z选自
其中，取代烷基、取代环烷基、取代烷氧基、取代链烯基、取代烷酰基、取代酰胺基、取代杂环基、取代芳基的取代基为卤素、羟基、C1～6烷基、氨基、硝基、氰基、巯基、羰基、酯基、酰胺基、芳基、C1～6烷氧基、C1～6烷酰基中的一种或多种。
进一步地，所述R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、羟基、甲氧基、羧基、酯基、C1～6取代酰胺基；
所述R5选自卤素；
所述R6选自C1～6取代或非取代烷基、C1～6取代或非取代环烷基、C1～6取代或非取代芳基、C1～6取代或非取代杂环基；
所述X和Y各自独立地为O或NH；
所述Z选自
更进一步地，所述R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、羟基、甲氧基、C1～6烷氧基、羧基、酯基、C1～6取代酰胺基；
所述R5选自Cl、Br；
所述R6选自C1～6取代或非取代环烷基、C1～6取代或非取代芳基；
所述X和Y各自独立地为O或NH；
所述Z选自
优选地，所述桑辛素类化合物具有以下任一结构：
进一步地，所述桑辛素类化合物还包括所述桑辛素类化合物药学上可接受的盐，由所述桑辛素类化合物与酸反应得到。
优选地，所述酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、醋酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、水杨酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、谷氨酸。
另外的，本发明还要求保护所述桑辛素类化合物的制备方法，包括以下步骤：
I、当Z为二氟甲氧基时，化合物的合成路线如下：
具体合成步骤为：
SI-1、化合物1与还原剂在0～40℃下反应完全，还原及脱水生成化合物2；
SI-2、化合物2与N-溴代丁二酰亚胺、或碱性条件与硼酸酯在-78℃～25℃下反应完全，生成化合物3；
SI-3、化合物4在碱性条件下与卤代烷烃于0～40℃反应完全，生成化合物5；
SI-4、化合物5与Br2在-78℃～-10℃下反应完全，生成化合物6；
SI-5、化合物6在碱性条件下与二氟甲基化试剂于0～40℃反应完全，生成化合物7；
SI-6、化合物3、化合物7在催化剂及碱性条件下于50℃～120℃反应完全，生成化合物8；
SI-7、化合物8与N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺在0～40℃下反应生成式(II)化合物；
II、当Z为甲酰胺基时，化合物的合成路线如下：
具体合成步骤为：
SII-1、化合物1与还原剂在0～40℃下反应完全，还原及脱水生成化合物2；
SII-2、化合物2与N-溴代丁二酰亚胺、或碱性条件与硼酸酯在-78℃～25℃下反应完全，生成化合物3；
SII-3、化合物9与卤代苯在催化剂及碱性条件下于50℃～120℃反应完全，生成化合物10；
SII-4、化合物3、化合物10在催化剂及碱性条件下于50℃～120℃反应完全，生成化合物11；
SII-5、化合物11与N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺在0～40℃下反应生成化合物12；
SII-6、化合物12在碱性条件、40℃～120℃下催化水解，反应完全，生成式(III)化合物；
其中，反应式中的A和B各自独立地为Br、硼酸基或硼酸酯基；反应式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y的定义与权利要求1～3任一定义一致。
进一步地，步骤SI-1、SII-1中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基基硼氢化钠；反应时间为2～12小时。
更进一步地，步骤SI-2、SII-2中，反应时间为1～12小时。
进一步地，步骤SI-3中，反应时间为6～24小时。
更进一步地，步骤SI-4中，反应时间为1～6小时。
进一步地，步骤SI-5中，二氟甲基化试剂包括二氟氯乙酸钠、溴氟甲基膦酸二乙酯；反应时间为0.5～6小时。
更进一步地，步骤SI-6中，反应时间为2～12小时。
进一步地，步骤SII-3中，反应时间为6～24小时。
更进一步地，步骤SII-4中，反应时间为2～12小时。
进一步地，步骤SII-6中，反应时间为4～12小时。
更进一步地，步骤SI-6、SII-3、SII-4中，钯催化剂包括Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2。
进一步地，步骤SI-2、SI-3、SI-5、SI-6、SII-2、SII-3、SII-4、SII-6中，碱性条件为NaOH、KOH、K2CO3或Cs2CO3作用下形成。
发明人经过研究发现，本发明所提供的桑辛素类化合物具有显著的磷酸二酯酶4型抑制效果，因此，要求保护所述桑辛素类化合物在制备磷酸二酯酶4型抑制剂中的应用。
另外的，本发明还要求保护一种磷酸二酯酶4型抑制剂，包含有效量所述桑辛素类化合物。
另外的，本发明还要求保护所述桑辛素类化合物或所述磷酸二酯酶4型抑制剂在制备治疗磷酸二酯酶4型相关疾病药物中的应用。
进一步地，所述磷酸二酯酶4型相关疾病包括慢性阻塞性肺疾病、银屑病、哮喘、过敏性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、帕金森症、抑郁症、焦虑、衰老、肺动脉高压、肺纤维化、器官纤维化和癌症。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种桑辛素类化合物，经过发明人研究证明，所述桑辛素类化合物对PDE4具有显著的选择性抑制作用，可以选择性地抑制PDE4而对其他亚型PDE没有或具有极其微弱的抑制作用；并且所述桑辛素类化合物不具有呕吐等副作用，安全性高，非常合适应用于制备治疗PDE4相关疾病的药物，为治疗PDE4相关疾病药物提供可选择范围。
附图说明
图1为本发明实施例27化合物P3与靶蛋白PDE4的结合模式共晶结构图；其中，A为PDE4/P3共晶结构表面图，B为PDE4/P3晶体与PDE4/罗氟司特晶体的叠合图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1化合物P1的合成
1、中间体M1的合成
将邻苯二酚(5.5g,50mmol)、氢氧化钠(2g,50mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，Ar保护下搅拌1小时，加入溴甲基环丙烷(7.9g,58.5mmol)，转移至85℃回流24小时。反应结束后，减压浓缩除去部分溶剂并加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离获得无色液体(3.8g,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.88(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.84(d,J＝6.2Hz,1H),5.79(s,1H),3.90(d,J＝7.0Hz,1H),1.37–1.25(m,1H),0.68(q,J＝5.4Hz,2H),0.38(q,J＝5.0Hz,2H).
2、中间体M2的合成
将中间体M1(3.11g,19mmol)溶于二氯甲烷中(50mL)，-60℃下缓慢滴入液溴(970μL,19mmol，10mL二氯甲烷稀释)，反应30分钟，升至-5℃反应2小时。反应完毕后，10％硫代硫酸钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得无色液体(3.6g,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.71(s,1H),3.84(d,J＝7.1Hz,2H),1.32–1.22(m,1H),0.66(q,J＝4.7Hz,2H),0.36(q,J＝4.8Hz,2H).
3、中间体M3的合成
将中间体M2(3.5g,13mmol)溶于乙腈：水1:1的混合溶剂(100mL)中，加入溴氟甲基膦酸二乙酯(3.4mL,19.5mmol)反应1h。反应结束后，体系加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得无色液体(2.9g,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(s,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,2H),6.60(t,J＝75.2Hz,1H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),1.34–1.30(m,1H),0.68(q,J＝5.9Hz,2H),0.38(q,J＝4.9Hz,2H).
4、中间体M4的合成
将苯并呋喃(1.18g,10mmol)用无水四氢呋喃(30mL)溶解，Ar保护，-78℃下缓慢加入正丁基锂(6.0mL,12mmol，2mol/L in hexane)，反应1小时后，加入硼酸三甲酯(1.34mL,12mmol)反应0.5小时，升至-30℃反应2小时，再升至室温反应0.5小时。反应完毕后，调节体系PH至5.0，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，初品直接用于下一步反应。
5、目标化合物P1的合成
将中间体M3(293mg,1.0mmol)、中间体M4(194mg,1.2mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺：二级水6:1(3.5mL)中，依次加入碳酸钾(166mg,1.2mmol)、三环己基膦(28mg,0.1mmol)、醋酸钯(11.3mg,0.05mmol)，Ar保护下80℃回流2小时。反应完毕后，硅藻土过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离获得白色固体产物P1(159mg,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(s,1H),6.67(t,2JHF＝75.4Hz,1H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),1.37-1.29(m,1H),0.67(q,J＝6.4Hz,2H),0.40(q,J＝5.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.89,150.80,140.58,129.11,129.09,124.49,123.09,123.00,120.98,117.92,116.18(t,JCF＝259.9Hz),111.16,110.92,101.70,99.99,74.09,10.19,3.24.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC19H16O3F2,331.1140；found,331.1141.
实施例2化合物P2的合成
1、中间体M5的合成
将邻苯二酚(5.5g,50mmol)、氢氧化钠(2g,50mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，Ar保护下搅拌1小时，加入环戊基溴(8.7g,58.5mmol)，转移至85℃回流24小时。反应结束后，浓缩除去部分溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得无色液体(3.83g,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.86–6.79(m,3H),5.65(s,1H),4.81(ddd,J＝8.5,5.6,3.1Hz,1H),1.98–1.86(m,4H),1.83–1.76(m,2H),1.71–1.62(m,2H).
2、中间体M6的合成
将中间体M5(3.56g,20mmol)溶于二氯甲烷中(55mL)，-60℃下缓慢滴入液溴(1021μL,20mmol，10mL二氯甲烷稀释)，反应30分钟,升至-5℃反应2小时。反应完毕后，加入10％硫代硫酸钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得无色液体(4.93g,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99–6.92(m,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,1H),5.57(s,1H),4.78(td,J＝5.5,2.7Hz,1H),1.90(ddd,J＝9.3,8.7,4.4Hz,4H),1.78(dd,J＝7.2,4.7Hz,2H),1.65(dd,J＝9.4,5.6Hz,2H).
3、中间体M7的合成
将中间体M6(4.88g,19mmol)溶于乙腈：水1:1的混合溶剂(140mL)中，加入溴氟甲基膦酸二乙酯(4.97mL,28.5mmol)反应1h。反应结束后，体系加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得无色液体(5.72g,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,1H),7.04(s,2H),6.52(t,JHF＝75.3Hz,1H),4.79(dt,J＝5.8,2.6Hz,1H),2.03–1.85(m,4H),1.87–1.74(m,2H),1.73–1.60(m,2H).
4、目标化合物P2的合成
将中间体M7(307mg,1.0mmol)、中间体M4(194mg,1.2mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺：二级水6:1(3.5mL)中，依次加入碳酸钾(166mg,1.2mmol)、三环己基膦(28mg,0.1mmol)、醋酸钯(11.3mg,0.05mmol)，Ar保护下80℃回流2小时。反应完毕后，硅藻土过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离获得白色固体产物P2(120mg,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝1.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.25–7.22(m,1H),7.21–7.14(m,1H),6.97(s,1H),6.58(t,2JHF＝75.5Hz,1H),4.99–4.89(m,1H),2.03–1.91(m,4H),1.90–1.80(m,2H),1.74–1.61(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.91,150.81,140.62,129.12,129.10,124.50,123.10,123.01,120.99,117.93,δ116.19(t,JCF＝260.0Hz),111.17,110.93,101.71,100.00,74.09,10.19,3.24.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC20H18O3F2,345.1297；found,345.1299.
实施例3化合物P3的合成
1、中间体M8的合成
将6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮(150mg,1mmol)、咪唑(102mg,1.5mmol)用无水四氢呋喃(10mL)溶解，0℃下缓慢滴入TBSCl(207mg,1.5mmol，5mL无水四氢呋喃稀释)，升至室温搅拌反应4小时。反应完毕后，硅藻土滤去咪唑盐，滤液浓缩除去溶剂，柱层析纯化得淡黄色液体(237mg，90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.51(d,J＝1.8Hz,1H),4.61(s,2H),0.99(s,9H),0.26(s,6H).
2、中间体M9的合成
将中间体M8(264mg,1.0mmol)用无水四氢呋喃:甲醇1:1的混合溶剂(6.0mL)中溶解，0℃下缓慢加入硼氢化钠(57mg,1.5mmol)，升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应，反应完毕后，加入丙酮(0.5mL)淬灭反应。用新配制的2N盐酸溶液调节PH为4，搅拌2小时。反应结束后，浓缩除去部分溶剂并加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂。初品用无水四氢呋喃(10mL)溶解，加入咪唑(102mg,1.5mmol)，于0℃下缓慢滴入TBSCl(100mg,0.75mmol，5mL无水四氢呋喃稀释)，然后升至室温搅拌反应4小时。反应完毕后，硅藻土滤去咪唑盐，滤液浓缩除去溶剂，柱层析纯化得无色液体(170mg，60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.79(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),1.00(s,9H),0.21(s,6H).
3、中间体M10的合成
将中间体M9(248mg,1.0mmol)用无水四氢呋喃(3.0mL)溶解，Ar保护，-78℃下缓慢加入正丁基锂(700μL,1.4mmol，2mol/L in hexane)，反应1小时后，加入硼酸三甲酯(156μL,1.4mmol)反应0.5小时，升至-30℃反应2小时，再升至室温反应0.5小时。反应完毕后，调节体系PH至5.0，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，初品直接用于下一步反应。
4、目标化合物P3的合成
将中间体M3(293mg,1.0mmol)、中间体M10(351mg,1.2mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺：二级水6:1(3.5mL)中，依次加入碳酸钾(166mg,1.2mmol)、三环己基膦(28mg,0.1mmol)、醋酸钯(11.3mg,0.05mmol)，Ar保护下80℃回流2小时。反应完毕后，反应液通过硅藻土过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，柱层析分离获得白色固体产物P3(159mg,46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(d,J＝1.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.78(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.66(t,JHF＝75.4Hz,1H),5.32(s,1H),3.95(d,J＝6.9Hz,2H),1.39–1.27(m,1H),0.72–0.61(m,2H),0.39(q,J＝4.9Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.73,153.17,152.76,149.65,139.10,128.18,121.86,121.70,120.21,116.38,115.18(t,JCF＝259.9Hz),111.21,109.39,100.53,97.25,73.05,9.11,2.21.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M-H]-calcd for C19H16O4F2,345.0944；found,345.0952.
实施例4化合物P4的合成
将中间体M7(307mg,1.0mmol)、中间体M10(351mg,1.2mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺：二级水6:1(3.5mL)中，依次加入碳酸钾(166mg,1.2mmol)、三环己基膦(28mg,0.1mmol)、醋酸钯(11.3mg,0.05mmol)，Ar保护下80℃回流2小时。反应完毕后，反应液通过硅藻土过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，柱层析分离获得白色固体产物P4(151mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.89(s,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(t,JHF＝75.6Hz,1H),5.13(s,1H),4.93(s,1H),1.95(s,4H),1.84(d,J＝4.2Hz,2H),1.67(s,2H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ155.79,154.36,153.77,149.84,140.67,129.18,123.19,122.78,121.22,117.06,116.33(t,JCF＝259.3Hz),112.22,111.27,101.52,98.31,80.82,32.83,23.93.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M-H]-calcd for C20H18O4F2,359.1100；found,359.1113.
实施例5化合物P5的合成
1、中间体M11的合成
按照中间体M8的合成方法，将6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮替换成5-氟-6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮，得到淡黄色液体，产率为45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝6.2Hz,1H),4.61(s,2H),1.01(s,9H),0.26(s,6H).
2、中间体M12的合成
按照中间体M9的合成方法，将M8替换成M11，得到无色液体，产率为57％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(d,J＝10.1Hz,1H),7.05(d,J＝6.8Hz,1H),6.66(s,1H),1.02(s,9H),0.21(s,6H).
3、中间体M13的合成
按照中间体M10的合成方法，将中间体M9替换成M12，得到褐色液体，初品直接用于下一步反应。
4、目标化合物P5的合成
将中间体M3(293mg,1.0mmol)、中间体M13(310mg,1.2mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺：二级水6:1(3.5mL)中，依次加入碳酸钾(166mg,1.2mmol)、三环己基膦(28mg,0.1mmol)、醋酸钯(11.3mg,0.05mmol)，Ar保护下80℃回流2小时。反应完毕后，反应液通过硅藻土过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，柱层析分离获得白色固体产物P5(102mg,28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.33(s,1H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.58(d,J＝75.3Hz,1H),5.26(s,1H),3.98(d,J＝6.2Hz,2H),1.48–1.37(m,1H),0.68(d,J＝5.9Hz,1H),0.40(s,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.28,151.25,150.80,148.99(d,J＝231.7Hz),142.00,140.42,128.90,123.01,121.53,117.54,116.17(t,J＝260.0Hz),110.56,106.05,101.57,99.63,74.09,10.16,3.24.
实施例6化合物P6的合成
1、中间体M14的合成
按照中间体M8的合成方法，将6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮替换成5-氯-6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮，得到淡黄色液体，产率为47％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),6.58(s,1H),4.62(s,2H),1.04(s,9H),0.31(s,6H).
2、中间体M15的合成
按照中间体M9的合成方法，将M8替换成M14，得到无色液体，产率为62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,2H),7.05(s,1H),6.64(s,1H),1.05(s,9H),0.25(s,6H).
3、中间体M16的合成
按照中间体M10的合成方法，将中间体M9替换成M15，得到褐色液体，初品直接用于下一步反应。
4、目标化合物P6的合成
将中间体M3(293mg,1.0mmol)、中间体M16(392mg,1.2mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺：二级水6:1(3.5mL)中，依次加入碳酸钾(166mg,1.2mmol)、三环己基膦(28mg,0.1mmol)、醋酸钯(11.3mg,0.05mmol)，Ar保护下80℃回流2小时。反应完毕后，反应液通过硅藻土过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，柱层析分离获得白色固体产物P6(229mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.38(s,1H),7.37–7.33(m,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.86(s,1H),6.58(d,J＝75.4Hz,1H),5.63(s,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),1.39–1.34(m,1H),0.68(d,J＝7.0Hz,2H),0.41(d,J＝5.4Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.30,154.45,150.82,149.01,140.52,128.73,123.22,123.03,119.98,117.64,116.48,116.14(t,J＝260.1Hz),110.63,100.87,98.91,74.10,10.16,3.26.
实施例7化合物P7的合成
1、中间体M17的合成
/>
将6-溴苯并呋喃(197mg,1.0mmol)溶于DMF(3.0mL)中，加入氰化亚铜(178mg,2.0mmol)，140℃回流过夜。将体系倒入高浓度氨水中淬灭反应，直至体系变澄清。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到白色固体(57mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.87–6.84(m,1H).
2、中间体M18合成
按照中间体M10的合成方法，将中间体M9替换成M17，得到褐色液体，初品直接用于下一步反应。
3、目标化合物P7的合成
将中间体M3(293mg,1.0mmol)、中间体M18(280mg,1.5mmol)溶于1,4二氧六环(3.0mL)中，依次加入碳酸钾(414mg,3.0mmol)、四(三苯基膦)钯(115mg,0.1mmol)，氩气保护下100℃回流过夜。反应完毕后，反应液通过硅藻土过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，柱层析纯化获得白色固体(124mg,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.70(t,J＝75.2Hz,1H),4.00(d,J＝6.9Hz,2H),1.39–1.34(m,1H),0.70(q,J＝5.5Hz,2H),0.42(q,J＝4.9Hz,2H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ158.52,153.53,150.95,141.47,133.45,127.68,126.88,123.09,121.73,119.44,118.52,115.99(t,J＝260.6Hz),115.28,111.24,107.04,101.66,74.18,10.13,3.28.
实施例8化合物P8的合成
将化合物P3(35mg,0.1mmol)溶于丙酮(3.0mL)中，加入硫酸二甲酯(20μL,2.0mmol)、碳酸钾(28mg，2.0mmol)，氩气保护，60℃回流30分钟。反应结束后，体系加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到白色固体(25mg,70％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.91(s,1H),6.89–6.86(m,1H),6.66(t,J＝75.5Hz,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.87(s,3H),1.36(dd,J＝9.8,4.4Hz,1H),0.70–0.65(m,2H),0.41(t,J＝5.0Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.25,155.93,154.11,150.78,140.16,129.35,123.00,122.45,121.09,117.36,116.24(t,J＝259.8Hz),112.13,110.41,101.58,95.89,74.03,55.74,10.19,3.24.
实施例9化合物P9的合成
按照M3的合成方法，将M2替换为P3，得到白色固体，产率为86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.68(t,J＝75.4Hz,1H),6.54(t,J＝74.0Hz,1H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),1.39–1.34(m,1H),0.69(q,J＝5.7Hz,2H),0.41(q,J＝5.1Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.05,154.79,150.84,148.54,140.68,128.66,126.74,123.04,121.33,117.81,116.22(t,J＝260.1Hz),116.13(t,J＝260.1Hz),115.99,110.76,103.51,101.30,74.09,10.16,3.25.
实施例10化合物P10的合成
1、中间体M19的合成
按照中间体M8的合成方法，将6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮替换成6-羟基-7-氟-2H-苯并呋喃-3-酮，得到淡黄色液体，产率为45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.69(dd,J＝8.5,6.4Hz,1H),4.75(s,2H),1.06(s,9H),0.30(s,6H).
2、中间体M20的合成
按照中间体M9的合成方法，将M8替换成M19，得到无色液体，产率为55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.85(dd,J＝8.4,7.1Hz,1H),6.73(dd,J＝3.0,2.2Hz,1H),1.04(s,9H),0.23(s,6H).
3、中间体M21的合成
按照中间体M10的合成方法，将中间体M9替换成M20，得到褐色液体，直接用于下一步反应。
4、目标化合物P10的合成
/>
按照化合物P3的合成方法，将中间体M10替换成M21，得到白色固体，产率为30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝4.6Hz,1H),6.68(t,J＝75.4Hz,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),1.41–1.31(m,1H),0.71–0.66(m,2H),0.43–0.39(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.39,150.83,142.34,141.17,140.54,137.21(d,J＝241.2Hz),128.63,125.00,123.02,117.67,116.15(t,J＝260.0Hz),115.90,113.66,110.64,101.86,74.15,10.17,3.25.
实施例11化合物P11的合成
1、中间体M22的合成
按照中间体M8的合成方法，将6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮替换成6-羟基-7-氯-2H-苯并呋喃-3-酮，得到淡黄色液体，产率为50％。
2、中间体M23的合成
按照中间体M9的合成方法，将M8替换为M22，得到无色液体，产率为57％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.1Hz,1H),1.06(s,9H),0.24(s,6H).
3、中间体M24的合成
按照中间体M10的合成方法，将中间体M9替换成M23，得到褐色液体，初品直接用于下一步反应。
4、目标化合物P11的合成
按照化合物P3的合成方法，将中间体M10替换为中间体M24,得到白色固体，产率为32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J＝6.6,2.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.67(t,J＝75.4Hz,2H),5.58(s,1H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),1.36–1.31(m,1H),0.71–0.65(m,2H),0.41(q,J＝4.8Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.05,151.02,150.80,149.66,140.58,128.66,123.53,122.99,119.48,117.69,116.18(t,J＝260.2Hz),112.55,110.69,102.88,102.14,74.13,10.19,3.27.
实施例12化合物P12的合成
1、中间体M25的合成
按照中间体M8的合成方法，将6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮替换成6-羟基-7-溴-2H-苯并呋喃-3-酮，得到淡黄色液体，产率为50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),4.73(s,2H),1.06(s,9H),0.31(s,6H).
2、中间体M26的合成
按照中间体M9的合成方法，将M8替换为M25，得到无色液体，产率为59％。
3、中间体M27的合成
将中间体M26(266mg,1.0mmol)用无水四氢呋喃(3.0mL)溶解，于氩气保护、-78℃下缓慢加入LDA(2mL,4mmol，2.0mol/L in hexane)，反应1小时后，加入硼酸三甲酯(446μL,1.4mmol)反应1小时。反应完毕后，调节体系PH至5.0，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，初品直接用于下一步反应。
4、目标化合物P12的合成
按照化合物P3的合成方法，将中间体M10替换成M27，得到白色固体，产率为30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.37(m,3H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(d,J＝5.5Hz,1H),6.96(d,J＝2.9Hz,1H),6.67(t,J＝75.4Hz,1H),5.55(s,1H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),1.41–1.31(m,H),0.75–0.62(m,2H),0.41(q,J＝4.8Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.88,152.44,150.80,150.68,140.58,128.68,123.26,123.01,120.31,117.71,116.17(t,J＝260.0Hz),112.43,110.74,102.24,92.02,74.13,10.20,3.29.
实施例13化合物P13的合成
1、中间体M28的合成
将中间体6-羟基-3-氧代-2,3-2H-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(208mg，1.0mmol)、碳酸钾(414mg,3.0mmol)，溶于DMF(3.0mL)中，加入苄溴(143μL,1.2mmol)，50℃反应4小时。反应结束后，体系用乙酸乙酯稀释，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到白色固体得到淡黄色固体(134mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝6.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),5.26(s,2H),4.69(s,2H),3.94(s,3H).
2、中间体M29的合成
按照中间体M9的合成方法，将M8替换成M28，得到白色固体，产率为54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(d,J＝2.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.00(s,3H).
3、中间体M30的合成
将中间体M29(282mg,1.0mmol)、NBS(267mg,1.5mmol)溶于1,2-二氯甲烷中，滴入两滴DMF，氩气保护下，70℃回流3.5小时。反应结束后，加入10％硫代硫酸钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得为褐色液体(252mg，70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝7.9,3.7Hz,3H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.34–7.29(m,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(s,1H),5.20(s,2H),3.99(s,3H).
4、中间体M31的合成
将中间体M3(293mg,1.0mmol)溶于无水1,4-二氧六环(3.0mL)中，加入双联频哪醇基二硼烷(279mg,1.1mmol)、醋酸钾(245mg,2.5mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(163mg,0.2mmol)，氩气保护下80℃回流过夜。反应完毕后，反应液通过硅藻土过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，初品直接用于下一步反应。
5、目标化合物P13的合成
将中间体M30(361mg,1.0mmol)、中间体M31(680mg,2.0mmol)溶于二级水：甲醇：甲苯1:1:4的混合溶剂(3.0mL)中，然后依次加入碳酸钾(276mg,2mmol)、四(三苯基膦)钯(230mg,0.2mmol)，Ar保护下100℃回流4小时。反应完毕后，反应液通过硅藻土过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到产物P13，白色固体(247mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,4H),7.35–7.29(m,1H),7.20(s,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.67(t,J＝75.4Hz,1H),5.22(s,2H),4.03(s,3H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),1.34(s,1H),0.87(d,J＝6.9Hz,1H),0.68(q,J＝7.7Hz,2H),0.40(q,J＝5.0Hz,2H).
实施例14化合物P14的合成
将P13(494mg,1.0mmol)溶于甲醇(3.0mL)中，加入10％钯碳催化剂(49mg，10％)，氢气条件下反应5h。反应结束后，反应液通过硅藻土过滤除去钯碳，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化获得产物P14，白色固体(339mg，84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.15(s,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(t,J＝75.4Hz,1H),4.12(s,3H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),1.40–1.34(m,1H),0.69(dt,J＝5.9,4.9Hz,2H),0.41(q,J＝4.9Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.52,159.06,154.18,152.89,150.75,140.30,128.48,127.76,122.31,122.13,117.15(t,J＝258.2Hz),117.05,114.04,110.58,102.76,100.49,73.57,53.08,10.46,3.53.
实施例15化合物P15的合成
将化合物P14(202mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃：甲醇1:1的混合溶剂(4.0mL)中，加入氢氧化锂(120mg,5mmol)，60℃回流24小时。反应结束后，调节体系PH至1.0，析出白色固体，过滤并用水洗涤滤饼，滤饼干燥得白色固体(179mg，92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(t,J＝74.7Hz,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),1.34–1.27(m,1H),0.60(dd,J＝12.7,4.9Hz,2H),0.39(q,J＝4.6Hz,2H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.89,161.94,154.03,152.48,150.30,139.41,128.96,124.24,121.64,120.17,116.80(t,J＝257.7Hz),116.40,113.51,109.99,103.92,102.35,73.19,10.04,3.05.
实施例16化合物P16的合成
1、中间体M32的合成
将1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙基)苯(289mg,1.0mmol)溶于甲苯(3.0mL)中，加入多聚甲醛(196mg,2.0mmol)，100℃回流过夜。反应结束后，体系加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂。然后将初品溶于DMF(3.0mL)中，加入氰化亚铜(178mg,2.0mmol)，140℃回流过夜。将体系倒入高浓度氨水中淬灭反应，直至体系变澄清。然后乙酸乙酯萃取，有机层加水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到白色固体(29mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝7.1Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝1.2Hz,1H).
2、中间体M33的合成
按照中间体M10的合成方法，将中间体M9替换成M32，得到褐色液体，初品直接用于下一步反应。
3、目标化合物P16的合成
将中间体M3(293mg,1.0mmol)、中间体M33(280mg,1.5mmol)溶于1,4二氧六环(3.0mL)中，依次加入碳酸钾(414mg,3.0mmol)、四(三苯基膦)钯(115mg,0.1mmol)，于氩气保护下100℃回流过夜。反应完毕后，反应液通过硅藻土过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，柱层析纯化得白色固体(71mg,20％)。
实施例17化合物P17的合成
将化合物P16(36mg,0.1mmol)溶于甲醇：水1:1的混合溶剂(2.0mL)中，加入氢氧化钾(168mg,3.0mmol)，110℃回流48小时。然后减压浓缩除去部分溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到白色固体(11mg,30％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝6.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.40–7.35(m,1H),7.31(s,1H),7.30–7.00(m,1H),4.05(d,J＝6.0Hz,2H),1.29(s,1H),0.61(d,J＝6.1Hz,2H),0.40(s,2H).HRMS(ESI-TOF)m/z[M+HCOO]-calcd for C20H17F2NO4 418.1108,found418.1123.
实施例18化合物P18的合成
将化合物P3(35mg,0.1mmol)溶于DMF(3.0mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(13mg,0.1mmol)，60℃反应4小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到白色固体(10mg,26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J＝6.6,5.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.91(s,1H),6.78(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.67(t,J＝75.5Hz,1H),4.92(s,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H).
实施例19化合物P19的合成
将化合物P3(35mg，0.1mmol)溶于乙酸乙酯(3.0mL)中，加入溴化铜(49mg,2.2mmol)，50℃回流4小时。反应结束后，体系用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到白色固体(20mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(td,J＝4.4,2.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝4.6Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.89(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.72(t,J＝75.4Hz,1H),4.02(d,J＝6.9Hz,2H),1.37(m,J＝5.9Hz,1H),0.74–0.69(m,2H),0.44(q,J＝4.9Hz,2H).
实施例20化合物P20的合成
1、中间体M34的合成
将化合物3-碘苯甲醚(468mg,2.0mmol)和2-氨基-4-溴苯腈(592mg,3.0mmol)溶于甲苯(16mL)中，然后加入Cs2CO3(976mg,3.0mmol)、X-Phos(96mg,0.2mmol)及Pd2(OAc)2(24mg,0.1mmol)，氩气保护下，将体系升温至115℃反应24小时。反应结束后，体系加入乙酸乙酯及水稀释，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取一次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离获得产物M34，产率为52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.32(m,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),6.33(s,1H),3.83(s,3H).
2、中间体M35的合成
将中间体M34(303mg,1.0mmol)、中间体M10(351mg,1.2mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺：二级水6:1(3.5mL)中，依次加入碳酸钾(166mg,1.2mmol)、三环己基膦(28mg,0.1mmol)、醋酸钯(11.3mg,0.05mmol)，Ar保护下80℃回流2小时。反应完毕后，反应液通过硅藻土过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离获得白色固体产物M35(192mg,54％)。
3、目标化合物P20的合成
将中间体M35(178mg,0.5mmol)溶于叔丁醇(16mL)中，然后加入水(10mL)及氢氧化钾(42mg,0.75mmol)，Ar保护下升温至60℃反应4小时。反应完毕后，体系用稀盐酸调节pH至4.0，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离获得白色固体产物P20(147mg,79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.68(s,1H),8.11(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.30–7.23(m,2H),6.92(s,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.62(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),3.77(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.43,160.81,156.62,156.07,153.14,145.74,142.96,133.73,130.92,130.60,122.22,121.12,117.07,114.39,113.36,112.68,110.19,108.57,105.82,104.33,97.91,55.51.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M-H]-calcd for C22H18N2O4,373.1194；found,373.1201.
实施例21化合物P21的合成
1、中间体M36的合成
按照中间体M34的合成方法，将3-碘苯甲醚替换为3-氟碘苯，得淡黄色固体，产率为95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.32(m,3H),7.03(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.95–6.90(m,1H),6.87(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.36(s,1H).
2、中间体M37的合成
按照中间体M35的合成方法，将中间体M34替换为中间体M36，获得白色固体，产率为57％。
3、目标化合物P21的合成
按照化合物P20的合成方法，将中间体M35替换为中间体M37，获得白色固体，产率为85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.68(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.49–7.30(m,4H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(s,1H),6.86–6.72(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.11,163.56(d,1JCF＝242.5Hz),156.80,156.16,153.06,144.91,144.13(d,3JCF＝10.6Hz),133.78,131.56(d,3JCF＝9.7Hz),130.63,122.08,121.10,118.15,115.52,115.16,113.36,110.92,108.67(d,2JCF＝21.2Hz),106.32(d,2JCF＝24.3Hz),104.51,98.02.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC21H15N2O3F,363.1139；found,363.1142.
实施例22化合物P22的合成
1、中间体M38的合成
按照中间体M34的合成方法，将3-碘苯甲醚替换为3-氯碘苯，得淡黄色固体，产率为77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.17(ddd,J＝8.0,1.7,0.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.33(s,1H).
2、中间体M39的合成
按照中间体M35的合成方法，将中间体M34替换为中间体M38，获得白色固体，产率为51％。
3、目标化合物P22的合成
按照化合物P20的合成方法，将中间体M34替换为中间体M39，获得白色固体，产率为83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.69(s,1H),8.14(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J＝9.3,6.5Hz,3H),7.25(s,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.77(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.05,156.81,156.15,153.03,144.85,143.85,134.39,133.76,131.58,130.64,122.10,121.89,121.08,119.28,118.32,118.09,115.26,113.37,110.98,104.50,97.99.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M-H]-calcd for C21H15N2O3Cl,377.0698；found,377.0703.
实施例23化合物P23的合成
1、中间体M40的合成
按照中间体M34的合成方法，将3-碘苯甲醚替换为3,5-二氟碘苯，得淡黄色固体，产率为80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.70(dt,J＝7.0,3.5Hz,2H),6.60(tt,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.36(s,1H).
2、中间体M41的合成
按照中间体M35的合成方法，将中间体M34替换为中间体M40，获得白色固体，产率为48％。
3、目标化合物P23的合成
按照化合物P20的合成方法，将中间体M35替换为中间体M41，获得白色固体，产率为79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.70(s,1H),8.14(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.44(dd,J＝9.1,3.1Hz,3H),6.96(s,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,2H),6.77(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.72(d,J＝9.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.77,163.89(d,1JCF＝243.4Hz),163.73(d,1JCF＝243.3Hz),156.85,156.20,152.90,145.65(t,J＝13.3Hz),143.51,133.75,130.63,122.11,121.10,120.10,116.38,113.39,112.66,104.63,101.37(d,J＝11.8Hz),101.37(d,J＝28.1Hz),98.03,96.51(t,J＝26.3Hz).HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C21H14N2O3F2,381.1045；found,381.1046.
实施例24化合物P24的合成
1、中间体M42的合成
按照中间体M9的合成方法，将M8替换为7-甲氧基-2H-苯并呋喃-3-酮，得白色固体，产率为80％。
2、中间体M43的合成
按照中间体M10的合成方法，将中间体M9替换成M42，得到浅黄色液体，直接用于下一步反应。
3、中间体M44的合成
按照中间体M35的合成方法，将中间体M10替换为中间体M43，获得白色固体，产率为48％。
4、目标化合物P24的合成
按照化合物P20的合成方法，将中间体M35替换为中间体M44，获得白色固体，产率为80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),7.90(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.15(q,J＝7.6Hz,2H),7.01(s,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.82(d,J＝7.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),5.84(s,2H),4.03(s,3H),3.83(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.24,160.89,154.78,145.85,145.36,143.90,142.96,133.26,130.81,130.67(2C),124.61,117.71,114.80,113.92,112.70,110.78,108.82,108.00,105.80,104.47,56.25,55.51.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC23H20N2O4,389.1496；found,389.1498.
实施例25化合物P25的合成
1、中间体M45的合成
准确称量4-溴-2-羟基苯甲腈(4.95g，25mmol)置于500mL烧瓶中，用DMF(100mL)溶解，然后加入碳酸钾(4.49g，32.5mmol)及溴代环戊烷(4.47g，30mmol)，室温下反应12h。反应完全后，体系用乙酸乙酯和水稀释，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，加入适量无水硫酸钠进行干燥。浓缩除去溶剂，柱层析分离获得产物，3.76g白色固体，产率54％。
2、中间体M46的合成
按照中间体M35的合成方法，将中间体M34替换为中间体M45，获得白色固体，产率为52％。
3、目标化合物P25的合成
按照化合物P20的合成方法，将中间体M35替换为中间体M46，获得白色固体，产率为83％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(s,1H),7.52(s,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(s,1H),6.95(s,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),5.17(s,1H),2.08(s,2H),1.97(s,2H),1.84(s,2H),1.75(s,2H).
实施例26桑辛素类化合物对磷酸二酯酶4型(PDE4)酶的抑制活性研究
所需酶浓度的确定：用Assay Buffer(2.0mM氯化镁，50mM Tris 7.5，1.0mM DTT)配制一系列梯度浓度的酶溶液，分别取40μL，加入60μL已稀释底物，阴性对照用40μL AssayBuffer代替酶溶液，室温反应15min。加入200μL 0.2M硫酸锌溶液和200μL 0.2M氢氧化钡溶液，终止反应。14000rpm离心5分钟，取430μL上清液，转移至含2.5mL闪烁液的闪烁管中，振荡混合均匀，用闪烁分析仪测试。取[8-3H]-cAMP水解率在40％～70％之间的酶浓度作为测定所需酶浓度。
待测化合物对酶的抑制活性测定：取2.0μL待测化合物的DMSO溶液，加到58μL已稀释底物中，混合均匀；阳性对照加入2.0μL咯利普兰的DMSO溶液。再加入40μL合适水解范围的酶溶液，阴性对照加入40μL Assay Buffer代替酶溶液，室温反应15min。终止反应操作同上。分别取上清液430μL，转移至含2.5mL闪烁液的闪烁管中，混合均匀，再用闪烁分析仪测定。化合物对酶的抑制活性用半数抑制浓度(IC50)表示，阳性对照药为咯利普兰，结果参见表1。
表1桑辛素类化合物对PDE4酶的抑制活性测试结果
由表可见，本发明中针对天然产物桑辛素M进行的系列结构优化所获得的新型系列化合物，均具有优于桑辛素M的PDE4酶抑制活性；而相比于阳性对照药物咯利普兰，大部分化合物具有更好的抑制活性。其中本发明中化合物P3、P10、P11、P12、P14及P15对PDE4的IC50小于100nM，为强效的PDE4抑制剂。
实施例27化合物P3与靶蛋白PDE4的结合模式研究
选取化合物P3与靶蛋白PDE4进行共晶培养研究，获得PDE4/P3共晶结构，参见图1。
由图可见，化合物P3进入了PDE4蛋白的催化口袋，但具有不同于现有PDE4抑制剂罗氟司特的结合模式。化合物P3与催化域的保守氨基酸残基Gln369形成二根氢键作用，与氨基酸残基Phe340、Phe372形成π-π相互作用；此外，化合物结构上的羟基通过一个水分子与氨基酸残基Asn209形成氢键作用。
本发明其他化合物结构与化合物P3结构接近，具有相似的效果。
实施例28化合物P3对磷酸二酯酶家族(PDEs)的亚型选择性研究
以化合物P3为代表，测试其对PDEs家族的选择性指数，测得结果如表2所示。
表2代表性化合物P3对PDEs家族的选择性指数测试结果
从表中数据可以看出，桑辛素类化合物P3具有较好的亚型选择性。
实施例29比格犬对化合物P3的呕吐反应研究
以化合物P3为代表，阳性药物选择现有PDE4抑制剂咯利普兰及罗氟司特，测试比格犬对其给药后的呕吐反应，测试结果如表3所示。
表3比格犬对化合物P3及现有PDE4抑制剂的呕吐反应研究
每组动物3只，化合物P3在口服给药10.0mg/kg的较大剂量时，均不存在呕吐反应；而阳性药物咯利普兰与罗氟司特、口服给药1.0mg/kg时，测试的每只动物均存在明显的呕吐反应。结果表面，本发明所述的桑辛素类化合物具有较好的安全性。
由上述结果可以看出，本发明所述的桑辛素类化合物对磷酸二酯酶4型(PDE4)具有良好的抑制活性、亚型选择性及安全性，充分说明本发明中的该类桑辛素类化合物具有较好的类药性。可见，本发明所述桑辛素类化合物作为磷酸二酯酶4型抑制剂具有广阔的应用空间。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种桑辛素类化合物，其特征在于，所述桑辛素类化合物具有式(I)结构：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、羟基、C1～6烷氧基、氨基、巯基、C1～6烷基；
R5选自卤素；
R6选自C1～6环烷基、C6取代或非取代芳基，所述取代芳基的取代基为卤素、C1～6烷基或C1～6烷氧基；
所述X和Y各自独立地为O、S或NH；
所述Z选自
2.一种桑辛素类化合物，其特征在于，所述桑辛素类化合物具有以下任一结构：
3.根据权利要求1或2所述桑辛素类化合物，其特征在于，还包括所述桑辛素类化合物药学上可接受的盐，由权利要求1或2所述桑辛素类化合物与酸反应得到。
4.权利要求1所述桑辛素类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
I、当Z为二氟甲氧基时，化合物的合成路线如下：
具体合成步骤为：
SI-1、化合物1与还原剂在0～40℃下反应完全，还原及脱水生成化合物2；
SI-2、化合物2在碱性条件与硼酸酯在-78℃～25℃下反应完全，生成化合物3；
SI-3、化合物4在碱性条件下与卤代烷烃于0～40℃反应完全，生成化合物5；
SI-4、化合物5与Br2在-78℃～-10℃下反应完全，生成化合物6；
SI-5、化合物6在碱性条件下与二氟甲基化试剂于0～40℃反应完全，生成化合物7；
SI-6、化合物3、化合物7在催化剂及碱性条件下于50℃～120℃反应完全，生成化合物8；
SI-7、化合物8与N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺在0～40℃下反应生成式(II)化合物；
II、当Z为甲酰胺基时，化合物的合成路线如下：
具体合成步骤为：
SII-1、化合物1与还原剂在0～40℃下反应完全，还原及脱水生成化合物2；
SII-2、化合物2在碱性条件与硼酸酯在-78℃～25℃下反应完全，生成化合物3；
SII-3、化合物9与卤代苯在催化剂及碱性条件下于50℃～120℃反应完全，生成化合物10；
SII-4、化合物3、化合物10在催化剂及碱性条件下于50℃～120℃反应完全，生成化合物11；
SII-5、化合物11与N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺在0～40℃下反应生成化合物12；
SII-6、化合物12在碱性条件、40℃～120℃下催化水解，反应完全，生成式(III)化合物；
其中，反应式中的A为硼酸基；反应式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y的定义与权利要求1定义一致。
5.权利要求1～3任一所述桑辛素类化合物在制备磷酸二酯酶4型抑制剂中的应用。
6.一种磷酸二酯酶4型抑制剂，其特征在于，包含有效量权利要求1～3任一所述桑辛素类化合物。
7.权利要求1～3任一所述桑辛素类化合物或权利要求6所述磷酸二酯酶4型抑制剂在制备治疗磷酸二酯酶4型相关疾病药物中的应用。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述磷酸二酯酶4型相关疾病选自慢性阻塞性肺疾病、银屑病、哮喘、过敏性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、帕金森症、抑郁症、肺动脉高压、器官纤维化和癌症。
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