CN113582971B - 一种小分子免疫抑制剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

一种小分子免疫抑制剂、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物。本发明的化合物是一种作用于PD‑1/PD‑L1信号通路且与肿瘤疾病及其他免疫性疾病的治疗相关的含嘧啶环的化合物。本发明的化合物可以提高药效，减轻药物的副作用。本发明还提供了化合物的制备方法及其在治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路相关疾病中的应用。

Description

一种小分子免疫抑制剂、其制备方法及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病的化合物。本发明还涉及该化合物的制备方法及其在治疗癌症或免疫性疾病中的应用。
背景技术
程序性死亡受体1(Programmed Cell Death Protein 1，PD-1)，是一种免疫共抑制分子，由268个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，其仅特异性地表达在T细胞上。在正常机体中，PD-1作为一种T细胞增殖的负调节分子，对维持机体的免疫耐受起到重要的作用。程序性死亡受体1配体(PD-L1)也是一种I型跨膜蛋白，在肿瘤细胞中高度选择性表达。当T细胞受体激活后，PD-1与PD-L1结合，在效应阶段的肿瘤浸润淋巴细胞中呈高表达，抑制T淋巴细胞活性。当肿瘤发生时，PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应从而促进肿瘤免疫逃逸的发生。研究表明，阻断PD-1/PD-L1信号通路能够增强效应T淋巴细胞达到肿瘤部位，减少肿瘤部位调节性T淋巴细胞的抑制，增强机体内源性肿瘤免疫效应，因此PD-1/PD-L1已成为肿瘤免疫治疗重要的药物靶标。
单抗类的PD-1/PD-L1抑制剂已有多个药物上市，但是目前尚未有小分子抑制剂上市。相对于单抗类药物而言，小分子药物具有给药方式灵活(可以口服给药)、半衰期短、性质稳定、暴露量高、价格便宜，并且没有免疫排斥反应等相关的副作用等优势，所以开发小分子免疫抑制剂迫在眉睫。
发明内容
本发明提供了一种用作PD-1/PD-L1抑制剂的一类含有嘧啶环的化合物。该化合物具有式I所示的结构。本发明的化合物及其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物和溶剂化物，及其包含所述化合物的药物组合物，可以用于治疗与PD-1/PD-L1信号通路抑制相关的肿瘤疾病的治疗。
本发明的化合物具有式I所示的结构：
其中，X选自O、S；
R1选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
当X为O时，R2选自F、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基中的一种；或当X为S时，R2选自F、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、甲基中的一种；
R3选自氢、C1-C6烷基、取代或非取代的6-10元芳基、取代或非取代的6-10元环烷基、取代或非取代的6-10元杂环烷基、取代或非取代的5-7元杂环芳基；
R4与R5独立地选自氢、取代或非取代的C1-C8烷基、取代或非取代的C1-C8烷氧基、取代或非取代的3-6元环烷基、以及酰胺基；优选地，酰胺基具有-R6-C(＝O)-NH-R7或-R6-NH-C(＝O)R7表示的结构，R6和R7各自独立地为C1-C5的烷基；
R4与R5可选地与相连的氮原子共同构成取代或非取代的4-7元杂环基；
R3、R4、R5中所述取代基为1-4个C1-C6烷基、3-6元环烷基，3-6元杂环烷基、羟基、羧基、氨基、腈基、卤素、三氟甲基、硝基中的一种；所述3-6元杂环烷基或杂环芳基中包含1-3个选自N、O、S的杂原子。
在本发明的化合物中，化合物分子结构中的联苯基的取代基能够增加整个分子的共轭体系，并且具有一定的位阻效应，可以增加分子的方向性，从而使化合物更好地与两个PD-L1形成的二聚体嵌合。本发明的化合物与PD-L1二聚体嵌合时，PD-L1不能再与PD-1结合，从而使PD-L1能够被T细胞识别并杀死，继而抑制PD-L1在肿瘤细胞中的高度表达，达到治疗肿瘤疾病的目的。根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，
其中，R1优选自以下基团中的一种：
R2优选自Cl、Br、I、乙烯基、甲基中的一种；
R3优选自氢、吡啶基中的一种。
对于此处所述的R1选自的化合物中，小分子的化合物与两分子的PD-L1形成了二聚化，小分子化合物嵌合在了该二聚体中间，使化合物与PD-L1的嵌合更加结实，从而提高化合物的活性。
在一种情形中，X选自S，R2选自甲基。当X为S原子时，化合物较强的亲核力，通过与甲基的协同作用，可以使化合物对PD-L1具有良好的抑制效果。
根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，
其中，R4和R5相同或不同，R4和R5与相连的氮原子共同构成取代或非取代的4-7元杂环基；
所述4-7元杂环基优选自1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌啶基、1-环丁胺基。
R4或R5优选具有较短的链长或具有环状基团。这些基团与靶标上的氨基酸形成氢键的能力较好，有助于提高化合物的活性。
本发明所述的化合物选自以下化合物中的任意一种：
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
N-(2-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
1-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
N-(2-(((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
(2S,4R)-1-((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
1-(((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
N-(2-(((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
(2S,4R)-1-((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
1-(((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
(S)-1-((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
N-(2-(((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
1-(((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
(S)-1-((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
N-(2-(((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
(2S,4R)-1-((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
1-(((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
(S)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
N-(2-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
1-(((2-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙基-1-羧酸
(S)-1-((2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
N-(2-(((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
(2S,4R)-1-((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
1-(((二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
本发明还提供了一种制备式I所述的化合物的方法，其中，所述方法包括以下反应路线：
(1)将SM1与SM2溶解于溶剂1中，加入碱性试剂及钯金属催化剂，在80-120℃的温度范围内进行反应，得到化合物C01；
(2)将化合物C01溶解于溶剂2中，通过还原剂将酯基还原成羟基，得到化合物C02；
(3)将化合物C02溶解于溶剂3中，加入SM3和碱性试剂在20-100℃的温度范围内反应，得到化合物C03；
(4)将POCl3在冰浴下滴加到搅拌的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后将化合物C03加入到反应体系中，加热至50-80℃的温度范围内反应，得到化合物C04；
(5)将C04和SM4溶于溶剂4中，发生还原胺化反应，得到化合物C05。
优选地，在步骤(1)中，所述溶剂1选自1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或多种；所述碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种；所述钯金属催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、醋酸钯、Pd2(dba)3中的一种或多种。
优选地，在步骤(2)中，所述溶剂2选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种；所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷中的一种或多种。
优选地，在步骤(3)中，所述溶剂3选自DMSO、DMF、乙腈、NMP、甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种或多种；所述碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种。
优选地，在步骤(5)中，所述溶剂4选自四氢呋喃、DMSO、DMF、乙腈、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种；所述还原胺化反应的还原剂选自NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或多种。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或化合物的药学上的盐或化合物的溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
为了适应不同的给药方式，本发明的药物组合物可以制成多种剂型。优选地，本发明所述药物组合物的制剂形式为口服制剂或注射剂。
本发明的化合物是一种PD-1/PD-L1信号通路抑制剂，当其制备成各种制剂后，可以应用在治疗与PD-1/PD-L1信号通路相关的疾病中，这些疾病可以是恶性肿瘤或癌症，也可以是免疫性疾病。
可选地，癌症选自皮肤癌、肺癌、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、头颈癌；所述免疫性疾病选自糖尿病、重症肌无力、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤炎。
相应地，本发明还提供了一种治疗癌症或免疫性疾病的方法，所述方法包括对需要治疗的患者给予有效剂量的本发明所述的药物组合物。
在本发明的含义内，使用的术语定义如下：
“卤素”是指F、Cl、Br、I。
“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基链，可以是直链，也可以带支链。例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等等。
“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的烷基链，可以是直链，也可以带支链，其中，中间至少有一个碳原子被氧原子取代。
“6-10元芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基。环中的碳原子上的氢原子可被规定的取代基取代。
“3-6元环烷基”、“6-10元环烷基”分别是指具有3-6个和6-10个碳原子的饱和碳环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等类似基团，环中的碳原子上的氢原子可被规定的取代基取代。
“6-10元杂环芳基”是指具有6-10个原子的芳基，其中环上有1-3个碳原子可以被N、O、S取代。如喹啉基、异喹啉基、吡啶基、苯并呋喃基等。
“3-6元杂环烷基”是指具有3-6个碳原子构成的碳环中含有N、O、S杂原子中的至少一个N、O、S杂原子而构成一个杂环基。
“前药”是指在生理条件下，在活体内通过酶催化进行的氧化、还原、水解等反应而转化为本发明化合物的衍生物。
“代谢物”是指在细胞或有机体(优选人)中，产生的源自于本发明化合物的所有分子。
“同位素衍生物”是指构成本发明化合物的结构中，含有一个或多个以非天然比例存在的同位素原子。例如氘(2H或D)，碳-13(13C)，氮-15(15N)。
“溶剂化物”是指本发明化合物与溶剂分子通过物理结合的形式形成溶剂络合物。该物理结合包含氢键结合。常规溶剂包含水、甲醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈等。式I化合物可以结晶形式制备且可呈溶剂化物形式(包括水合物形式)。
式I化合物的药学上可接受的盐，包含一个或多个碱性或酸性基团，特别是其药学上可以利用的盐。例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐。更精确的可以是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙胺或氨基酸盐。本发明化合物可以与无机酸或有机酸形成被质子化的式I化合物，酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、酒石酸等以及本领域人员已知的其他酸。
“药物组合物”在用作药物时，是指本发明式I化合物以及其盐、同位素衍生物、代谢物、前药、溶剂化物与其他具有或不具有生物活性物质组成的组合物，可以用于治疗或预防与PD1/PDL-1信号通路相关的疾病如实体瘤、血液瘤等。
附图说明
图1是本发明所述的式I化合物的通式结构。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细的说明。
实施例1
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
化合物的结构式:
合成路线：
合成方法：
2-溴-3-碘苯甲酸甲酯制备：
向反应瓶中加入3-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(25.12g,1eq)，乙腈(250mL)和水(400mL)，搅拌下向上述体系加入浓盐酸(40mL)。室温搅拌10min后降温至0℃，并在搅拌下滴加亚硝酸钠(15.12g,2eq)的水(200mL)溶液。0℃搅拌30min后，向体系滴加碘化钾水溶液(21.81g,1.2eq,200mL水)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应完毕。乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-溴-3-碘苯甲酸甲酯(34.1g，收率：92.3％)。
2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-甲酸甲酯的制备：
向反应瓶中加入2-溴-3-碘苯甲酸甲酯(15.12g,1eq),苯硼酸(6.51g,1.2eq),碳酸钾(18.33g,3eq)和Pd(PPh3)4(5.12g,0.1eq)，1,4-二氧六环(300mL)和水(30mL)，升温100℃氮气保护下反应16h。TLC检测反应完全，停止反应，降温至室温，加水(700mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-甲酸甲酯(6.12g，收率：48.1％)。
(2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲醇的制备：
向反应瓶中加入2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-甲酸甲酯(6.12g,1eq)，新蒸的四氢呋喃(150mL),在5℃下分批加入LiAlH4(1.63g,2eq)，室温下搅拌30min，TLC检测反应完全，将反应体系缓慢滴加到饱和NH4Cl水溶液中淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到(2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲醇(5.12g，收率：92.2％)粗品。粗品直接用于下一步反应，不进行任何提纯处理。
2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶的制备：
向反应瓶中加入(2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲醇(5.12g,1eq)，2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(5.1g,1.5eq),DMF(100mL)，碳酸钾(8.12g,3eq)。室温下搅拌16h，LCMS检测反应完全，加水(700mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶(6.92g，收率：90.3％)。MS:[M+1]+:401.1/403.1。
2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
在冰水浴下，向装有DMF(12.73g,10eq)反应瓶中滴加三氯氧磷(26.53g,10eq)，冰水浴下搅拌30min，向反应体系中滴加2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶(6.92g,1eq)的DMF(60mL)溶液，升温至50℃，搅拌反应2h。LCMS检测反应完全，停止反应。搅拌下，将反应体系滴加到冰水浴中，用碳酸氢钠调节至中性(pH＝7)，固体抽滤，水洗两次，干燥后的粗品经硅胶柱层析提纯得到2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(5.12g，收率53.1％)。MS:[M+1]+:429.1/431.1。
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备：
室温下将2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(500.0mg,1eq)，L-高脯氨酸(300.7mg,2eq)，3滴醋酸溶于超干的甲醇(15mL)和DMF(15mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(366.2mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(313.6mg，收率49.3％)。
MS:[M+1]+:542.2/544.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.27(m,7H),5.53(s,2H),3.96-3.67(m,8H),3.07-2.97(m,2H),2.34-2.30(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.48-1.41(m,3H),1.34-1.27(m,1H)。
实施例2
N-(2-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
化合物的结构式：
合成路线：
N-(2-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
室温下将2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(60.0mg,1eq)，N-乙酰乙二胺(28.6mg,2eq)和1滴醋酸溶于甲醇(3mL)和DMF(3mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(43.9mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(30mL)，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到N-(2-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(16.8mg，收率23.4％)。
MS:[M+1]+:515.2/517.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.87(t,J＝5.2Hz,1H),7.75-7.65(m,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.54-7.34(m,6H),5.53(s,2H),3.92(s,6H),3.66(s,2H),3.19-3.12(m,2H),2.63(t,J＝6.1Hz,2H),2.05-1.95(m,1H),1.80(s,3H)。
实施例3
((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
化合物的结构式：
合成路线：
2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸的制备：
参照实施例2的合成方法，将2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与L-丝氨酸反应合成2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸。
MS:[M+1]+:518.1/520.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.30(m,7H),5.51(s,2H),3.90(s,6H),3.75-3.61(m,2H),3.50(s,2H),2.94-2.82(m,1H)。
实施例4
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
化合物的结构式：
/>
合成路线：
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸的制备：
参照实施例2的合成方法，将2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与L-羟脯氨酸反应合成(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸。
MS:[M+1]+:544.1/546.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.31(m,7H),5.53(s,2H),4.94(s,1H),4.22-4.11(m,1H),3.96-3.74(m,8H),3.37(t,J＝8.0Hz,2H),3.28-3.24(m,1H),1.91-1.80(m,2H)。
实施例5
1-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
1-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸的制备：
参照实施例2的合成方法，将2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与1-氨基环丙烷羧酸反应合成1-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸。
MS:[M+1]+:514.1/516.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.31(m,7H),5.53(s,2H),3.96-3.74(m,8H),1.21-0.93(m,4H)。
实施例6
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-甲酸甲酯的制备：
向反应瓶中加入3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(11.12g,1eq),苯硼酸(6.53g,1.2eq),碳酸钾(18.33g,3eq)和Pd(PPh3)4(5.12g,0.1eq)，1,4-二氧六环(300mL)和水(30mL)，升温100℃氮气保护下反应16h。TLC检测反应完全，停止反应，降温至室温，加水(700mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-甲酸甲酯(6.12g，收率：55.6％)。
(2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲醇的制备：
向反应瓶中加入2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-甲酸甲酯(5.11g,1eq)，新蒸的四氢呋喃(150mL)，在5℃下加入LiAlH4(1.61g，2eq)，室温下搅拌30min，TLC检测反应完全，将反应体系缓慢滴加到饱和NH4Cl水溶液中淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到(2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲醇(3.91g，收率：86.3％)粗品。粗品直接用于下一步反应，不进行任何提纯处理。
2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶的制备：
向反应瓶中加入(2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲醇(3.91g,1eq)，2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(4.67g，1.5eq)，DMF(100mL)，碳酸钾(7.38g，3eq)。50℃下搅拌6h，LCMS检测反应完全，加水(700mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶(4.12g，收率：64.4％)。MS:[M+1]+:357.1。
2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
在冰水浴下，向装有DMF(8.54g，10eq)反应瓶中滴加三氯氧磷(17.71g，10eq)，冰水浴下搅拌30min，向反应体系中滴加2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶(4.12g,1eq)的DMF(100mL)溶液，升温至50℃，搅拌反应2h。LCMS检测反应完全，停止反应。搅拌下，将反应体系滴加到冰水浴中，用碳酸氢钠调节至中性(pH＝7)，固体抽滤，水洗两次，干燥后的粗品经硅胶柱层析提纯得到2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(3.25g，收率73.2％)。MS:[M+1]+:357.1。
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备：
室温下将2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(200.0mg,1eq)，L-高脯氨酸(125.9mg,2eq)，3滴醋酸溶于超干的甲醇(10mL)和DMF(10mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(163.3mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(93.7mg，收率36.2％)。
MS:[M+1]+:498.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.32(m,7H),5.51(s,2H),3.86(s,6H),3.70-3.67(m,1H),3.56-3.51(m,1H),3.01-2.85(m,2H),2.24-2.08(m,1H),1.67-1.62(m,2H),1.49-1.33(m,2H),1.33-1.17(m,2H)。
实施例7
N-(2-(((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
化合物的结构式：
合成路线：
N-(2-(((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
室温下将2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(60.0mg,1eq)，N-乙酰乙二胺(31.3mg,2eq)和1滴醋酸溶于超干的甲醇(3mL)和DMF(3mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(49.1mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到N-(2-(((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(16.8mg，收率19.5％)。
MS:[M+1]+:471.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.89(t,J＝5.2Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.34(m,7H),5.55(s,2H),4.02(s,6H),3.76(s,2H),3.25-3.16(m,2H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.15-2.01(m,1H),1.87(s,3H)。
实施例8
((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
化合物的结构式：
合成路线：
2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸的制备：
参照实施例7的合成方法，将2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与L-丝氨酸反应合成2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸。
MS:[M+1]+:474.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.57-7.34(m,7H),5.53(s,2H),3.97(s,6H),3.81-3.63(m,2H),3.57(s,2H),2.99-2.89(m,1H)。
实施例9
(2S,4R)-1-((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
(2S,4R)-1-((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸的制备：
参照实施例7的合成方法，将2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与L-羟脯氨酸反应合成(2S,4R)-1-((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸。
MS:[M+1]+:500.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.31(m,7H),5.55(s,2H),4.94(s,1H),4.22-4.11(m,1H),3.89-3.56(m,8H),3.36(t,J＝8.0Hz,2H),3.29-3.24(m,1H),1.94-1.83(m,2H)。
实施例10
1-(((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
1-(((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸的制备：
参照实施例7的合成方法，将2-((2-氯-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与1-氨基环丙烷羧酸反应合成1-(((2-((2-氯-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸。
MS:[M+1]+:470.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.62(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.56-7.34(m,7H),5.55(s,2H),3.94-3.74(m,8H),1.23-0.96(m,4H)。
实施例11
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸：
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-甲酸甲酯的制备：
向反应瓶中加入2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-甲酸甲酯(13.41g,1eq)，乙烯基硼酸频哪醇酯(14.22g,2eq)，Pd(dppf)Cl2(3.67g,0.1eq)，碳酸钾(19.12g,3eq)，1,4-二氧六环(250mL)和水(25mL)。室温搅拌5min后升温100℃氮气保护下反应16h。TLC检测反应完全，停止反应，降温至室温后，加水(700mL)，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-甲酸甲酯(2.41g，收率22.1％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.62(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.49-7.26(m,7H),6.75(dd,J＝18.0,11.6Hz,1H),5.23(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),4.97(dd,J＝18.0,1.2Hz,1H),3.79(s,3H)。
(2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲醇的制备：
向反应瓶中加入2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-甲酸甲酯(2.41g,1eq)，新蒸的四氢呋喃(100mL),在5℃下加入LiAlH4(682.1mg,2eq)，室温下搅拌30min，TLC检测反应完全，将反应体系缓慢滴加到饱和NH4Cl水溶液中淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析提纯得到(2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲醇(1.22g，收率：56.2％)。
4,6-二甲氧基-2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶的制备：
向反应瓶中加入(2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲醇(1.22g,1eq)，2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(1.54g,1.5eq),DMF(100mL)，碳酸钾(2.36g,3eq)。50℃下搅拌5h，LCMS检测反应完全，加水(500mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到4,6-二甲氧基-2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶(1.42g，收率：70.1％)。MS:[M+1]+:349.1。
4,6-二甲氧基-2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛的制备：
在冰水浴下，向装有DMF(3.1g,10eq)反应瓶中滴加三氯氧磷(6.21g,10eq)，冰水浴下搅拌30min，向反应体系中滴加4,6-二甲氧基-2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶(1.42g,1eq)的DMF(10mL)溶液，升温至50℃，搅拌反应2h。LCMS检测反应完全，停止反应。搅拌下，将反应体系滴加到冰水浴中，用碳酸氢钠调节至中性(pH＝7)，固体抽滤，水洗两次，干燥后的粗品经硅胶柱层析提纯得到,6-二甲氧基-2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(840.1mg，收率55.2％)。MS:[M+1]+:372.2。
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备：
向反应瓶中加入4,6-二甲氧基-2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(100.0mg,1eq)，L-高脯氨酸(68.7mg,2eq)，甲醇(5mL)，DMF(5mL)和1滴醋酸。室温搅拌2h，在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(83.6mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(35.6mg，收率27.3％)。
MS:[M+1]+:490.3。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.62(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.52-7.27(m,7H),6.76(dd,J＝18.0,11.6Hz,1H),5.55(s,2H),5.25(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),4.98(dd,J＝18.0,1.2Hz,1H),3.96-3.67(m,8H),3.07-2.97(m,2H),2.34-2.30(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.48-1.41(m,3H),1.34-1.27(m,1H)。
实施例12
N-(2-(((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
化合物的结构式：
合成路线：
N-(2-(((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
室温下将2-((2-乙烯基-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(60.0mg,1eq)，N-乙酰乙二胺(32.6mg,2eq)和1滴醋酸溶于超干的甲醇(3mL)和DMF(3mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(50.1mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(30mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到N-(2-(((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(26.9mg，收率36.5％)。
MS:[M+1]+:463.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.87(t,J＝5.2Hz,1H),7.63(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.55-7.31(m,7H),6.75(dd,J＝18.0,11.6Hz,1H)，5.52(s,2H),5.25(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),4.98(dd,J＝18.0,1.2Hz,1H),3.96(s,6H),3.77(s,2H),3.28-3.17(m,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.17-2.08(m,1H),1.87(s,3H)。
实施例13
((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
化合物的结构式：
合成路线：
((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸的制备：
参照实施例12的合成方法，将2-((2-乙烯基-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与L-丝氨酸反应合成((2-((2-氯乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸。
MS:[M+1]+:467.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.34(m,7H),6.77(dd,J＝18.0,11.6Hz,1H)，5.52(s,2H),5.25(d,J＝11.6Hz,1H),4.98(d,J＝18.0Hz,1H),3.94(s,6H),3.83-3.67(m,2H),3.58(s,2H),2.97-2.85(m,1H)。
实施例14
(2S,4R)-1-((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
(2S,4R)-1-((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸的制备：
参照实施例12的合成方法，将2-((2-乙烯基-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与L-羟脯氨酸反应合成(2S,4R)-1-((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸。
MS:[M+1]+:492.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.65(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.31(m,7H),6.77(dd,J＝18.0,11.6Hz,1H),5.55(s,2H),5.25(d,J＝11.6Hz,1H),4.99-4.93(m,2H),4.23-4.11(m,1H),3.95-3.74(m,8H),3.39(t,J＝8.0Hz,2H),3.28-3.24(m,1H),1.92-1.81(m,2H)。
实施例15
1-(((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
1-(((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸的制备：
参照实施例12的合成方法，将2-((2-乙烯基-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与1-氨基环丙烷羧酸反应合成1-(((2-((2-乙烯基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸。
MS:[M+1]+:462.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.67(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.56-7.31(m,7H),6.78(dd,J＝18.0,11.6Hz,1H),5.53(s,2H),5.25(d,J＝11.6Hz,1H),4.98(d,J＝18.0Hz,1H),3.96-3.74(m,8H),1.21-0.93(m,4H)。
实施例16
(S)-1-((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯甲酸甲酯的制备：
向反应瓶中加入2-溴-3-碘苯甲酸甲酯(10.12g,1eq),苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(6.41g,1.2eq),碳酸钾(12.29g,3eq)和Pd(PPh3)4(3.43g,0.1eq)，1,4-二氧六环(250mL)和水(25mL)，升温100℃氮气保护下反应16h。TLC检测反应完全，停止反应，降温至室温，加水(700mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯甲酸甲酯(5.01g，收率：48.3％)。
2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯甲醇的制备：
向反应瓶中加入2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯甲酸甲酯(5.01g,1eq)，新蒸的四氢呋喃(150mL),在5℃下加入LiAlH4(1.09g,2eq)，室温下搅拌30min，TLC检测反应完全，将反应体系缓慢滴加到饱和NH4Cl水溶液中淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯甲醇(3.94g，收率：85.6％)粗品。粗品直接用于下一步反应，不进行任何提纯处理。
2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶的制备：
向反应瓶中加入2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯甲醇(3.94g,1eq)，2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(3.21g,1.5eq),DMF(100mL)，碳酸钾(5.08g,3eq)。室温下搅拌16h，LCMS检测反应完全，加水(700mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶(4.38g，收率：77.8％)。MS:[M+1]+:459.1/461.1。
2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
在冰水浴下，向装有DMF(6.97g,10eq)反应瓶中滴加三氯氧磷(145g,10eq)，冰水浴下搅拌30min，向反应体系中滴加2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶(4.38g,1eq)的DMF(40mL)溶液，升温至50℃，搅拌反应2h。LCMS检测反应完全，停止反应。搅拌下，将反应体系滴加到冰水浴中，用碳酸氢钠调节至中性(pH＝7)，固体抽滤，水洗两次，干燥后的粗品经硅胶柱层析提纯得到2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(3.08g，收率66.3％)。MS:[M+1]+:429.1/431.1。
(S)-1-((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备：
室温下将2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(300.0mg,1eq)，L-高脯氨酸(159.0mg,2eq)，1滴醋酸溶于超干的甲醇(15mL)和DMF(15mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(193.4mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到(S)-1-((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(146.1mg，收率39.5％)。
MS:[M+1]+:600.2/602.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.88-6.74(m,2H),5.49(s,2H),4.29(s,4H),3.86(s,6H),3.67(s,2H),3.04-2.98(m,2H),2.30-2.26(m,1H),1.71-1.63(m,2H),1.53-1.35(m,2H),1.35-1.13(m,2H)。
实施例17
N-(2-(((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
化合物的结构式：
合成路线：
N-(2-(((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
室温下将2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(60.0mg,1eq)，N-乙酰乙二胺(24.2mg,2eq)和1滴醋酸溶于甲醇(3mL)和DMF(3mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(38.7mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到N-(2-(((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(18.1mg，收率25.6％)。
MS:[M+1]+:573.1/575.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.91(t,J＝5.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.84-6.71(m,2H),5.51(s,2H),4.32(s,4H),4.05(s,6H),3.79(s,2H),3.28-3.19(m,2H),2.69(t,J＝6.2Hz,2H),2.17-2.04(m,1H),1.84(s,3H)。
实施例18
((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
化合物的结构式：
合成路线：
((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸的制备：
参照实施例17的合成方法，将2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与L-丝氨酸反应合成((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸。
MS:[M+1]+:576.1/578.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.85-6.71(m,2H),5.45(s,2H),4.31(s,4H),4.01(s,6H),3.81-3.63(m,2H),3.57(s,2H),2.99-2.89(m,1H)。
实施例19
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
((2S,4R)-1-((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸的制备：
参照实施例17的合成方法，将2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与L-羟脯氨酸反应合成((2S,4R)-1-((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸。
MS:[M+1]+:602.1/604.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.85-6.71(m,2H),5.53(s,2H),4.94(s,1H),4.31(s,4H),4.24-4.13(m,1H),3.97-3.67(m,8H),3.38-3.35(m,2H),3.31-3.27(m,1H),1.96-1.85(m,2H)。
实施例20
1-(((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
1-(((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸的制备：
参照实施例17的合成方法，将2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与1-氨基环丙烷羧酸反应合成1-(((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸。
MS:[M+1]+:572.1/574.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.88-6.74(m,2H),5.49(s,2H),4.29(s,4H),3.86(s,6H),3.67(s,2H),1.23-0.91(m,4H)。
实施例21
(S)-1-((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
(2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲硫醇的制备：
向反应瓶中加入(2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲醇(2.63g,1eq)，劳森试剂(2.02g,0.5eq)和甲苯(30mL)。氮气保护下加热回流反应3h。TLC检测反应完全，停止反应。饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到(2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲硫醇(0.63g，收率：21.5％)。
2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶的制备：
向反应瓶中加入(2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲硫醇(630.1mg,1eq)，2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(592.3mg,1.5eq),DMF(20mL)，碳酸钾(934.2mg,3eq)。加热至50℃下搅拌16h，LCMS检测反应完全，加水(100mL)淬灭体系，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶(708.2mg，收率：75.2％)。MS:[M+1]+:459.1/461.1。
2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
在冰水浴下，向装有DMF(1.24g,10eq)反应瓶中滴加三氯氧磷(2.60g,10eq)，冰水浴下搅拌30min，向反应体系中滴加-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶(708.2mg,1eq)的DMF(10mL)溶液，升温至50℃，搅拌反应2h。LCMS检测反应完全，停止反应。搅拌下，将反应体系滴加到冰水浴中，用碳酸氢钠调节至中性(pH＝7)，固体抽滤，水洗两次，干燥后的粗品经硅胶柱层析提纯得到2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(493.5mg，收率65.3％)。
(S)-1-((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备：
室温下将2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(100.0mg,1eq)，L-高脯氨酸(58.0mg,2eq)，1滴醋酸溶于超干的甲醇(10mL)和DMF(10mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(70.6mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到(S)-1-((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(46.0mg，收率36.7％)。
MS:[M+1]+:558.1/560.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.56(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.27(m,7H),4.78(s,2H),3.91-3.63(m,8H),3.01-2.92(m,2H),2.30-2.25(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.61-1.56(m,1H),1.43-1.38(m,3H),1.31-1.23(m,1H)。
实施例22
N-(2-(((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
化合物的结构式：
合成路线：
N-(2-(((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
室温下将2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(60.0mg,1eq)，N-乙酰乙二胺(27.5mg,2eq)和1滴醋酸溶于甲醇(3mL)和DMF(3mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(42.3mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(30mL)，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到N-(2-(((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(23.2mg，收率32.4％)。
MS:[M+1]+:531.1/533.3。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.78(t,J＝5.2Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.55-7.31(m,7H),4.75(s,2H),3.92(s,6H),3.66(s,2H),3.19-3.12(m,2H),2.63(t,J＝6.1Hz,2H),2.05-1.95(m,1H,),1.80(s,3H)。
实施例23
((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
化合物的结构式：
合成路线：
((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸制备：
参照实施例22的合成方法，将2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与L-丝氨酸反应合成((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸。
MS:[M+1]+:534.1/536.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.30(m,7H),4.70(s,2H),3.91(s,6H),3.75-3.61(m,2H),3.47(s,2H),2.91-2.78(m,1H)。
实施例24
(2S,4R)-1-((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
合成路线：
(2S,4R)-1-((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸的制备：
参照实施例22的合成方法，将2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与L-羟脯氨酸反应合成(2S,4R)-1-((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸。
MS:[M+1]+:560.1/562.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.64(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.34(m,7H),4.94(s,1H),4.78(s,2H),4.22-4.11(m,1H),3.91-3.71(m,8H),3.37(t,J＝8.0Hz,2H),3.28-3.24(m,1H),1.91-1.80(m,2H)。
实施例25
1-(((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
1-(((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸的制备：
参照实施例2的合成方法，将2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与1-氨基环丙烷羧酸反应合成1-(((2-(((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸。
MS:[M+1]+:530.1/532.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.62(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.31(m,7H),4.80(s,2H),3.96-3.74(m,8H),1.21-0.93(m,4H)。
实施例26
(S)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
化合物的结构式：
合成路线
合成方法：
2-氯-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶的制备：
向反应瓶中加入3-吡啶甲醇(3.74g,1.2eq)和新蒸四氢呋喃(50mL)，在0℃搅拌下分批次加入氢化钠(1.49g,1.3eq)。0℃搅拌10min后，滴加2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶(5.12g,1eq)的四氢呋喃(40mL)溶液。缓慢升至室温搅拌16h。LCMS检测反应完毕。加水淬灭反应，乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-氯-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶(5.21g，收率：72.4％)。MS:[M+1]+:252.1.
2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶的制备：
向反应瓶中加入(2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲醇(6.53g,1.2eq)和干燥的DMF(60mL)，在0℃搅拌下分批次加入氢化钠(1.07g,1.3eq)。于0℃搅拌10min后，滴加2-氯-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶(5.21g,1eq)的DMF(60mL)溶液。缓慢升至室温搅拌16h。LCMS检测反应完毕。加水淬灭反应，乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶(2.53g，收率：25.6％)。MS:[M+1]+:478.1/480.1.
2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-甲醛的制备：
在冰水浴下，向装有DMF(3.87g,10eq)反应瓶中滴加三氯氧磷(8.13g,10eq)，冰水浴下搅拌30min，向反应体系中滴加2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶(2.53g,1eq)的DMF(30mL)溶液，升温至50℃，搅拌反应2h。LCMS检测反应完全，停止反应。搅拌下，将反应体系滴加到冰水浴中，用碳酸氢钠调节至中性(pH＝7)，固体抽滤，水洗两次，干燥后的粗品经硅胶柱层析提纯得到2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-甲醛(0.71g，收率26.5％)。MS:[M+1]+:506.1/508.1.
(S)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备：
室温下将2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-甲醛(100.0mg,1eq)，L-高脯氨酸(51.0mg,2eq)1滴醋酸溶于甲醇(4mL)和DMF(4mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(62.1mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到(S)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(28.7mg，收率23.5％)。
MS:[M+1]+:619.2/621.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.72(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H)7.60(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.27(m,8H),5.53(s,2H),5.35(s,2H),3.96-3.67(m,5H),3.07-2.97(m,2H),2.34-2.30(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.48-1.41(m,3H),1.34-1.27(m,1H).。
实施例27
N-(2-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
化合物的结构式：
合成路线：
N-(2-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
室温下将2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-甲醛(60.0mg,1eq)，N-乙酰乙二胺(24.1mg,2eq)和1滴醋酸溶于甲醇(3mL)和DMF(3mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(37.2mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到N-(2-(((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(18.0mg，收率25.6％)。
MS:[M+1]+:592.2/594.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.78(s,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H)，7.87(t,J＝5.2Hz,1H),7.75-7.65(m,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.54-7.34(m,7H),5.54(s,2H),5.32(s,2H),3.92(s,3H),3.66(s,2H),3.19-3.12(m,2H),2.63(t,J＝6.1Hz,2H),2.05-1.95(m,1H),1.80(s,3H)。
实施例28
((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
化合物的结构式：
/>
合成路线：
((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸的制备：
参照实施例27的合成方法，将2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-甲醛与L-丝氨酸反应合成((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸。
MS:[M+1]+:595.1/597.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.78(s,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.30(m,8H),5.51(s,2H),5.32(s,2H),3.90(s,3H),3.75-.61(m,2H),3.50(s,2H),2.94-2.82(m,1H)。
实施例29
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸的制备：
参照实施例27的合成方法，将2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-甲醛与L-羟脯氨酸反应合成(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸。
MS:[M+1]+:621.1/623.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.78(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.28(m,8H),5.53(s,2H),5.35(s,2H),4.94(s,1H),4.22-4.11(m,1H),3.96-3.74(m,5H),3.37(t,J＝8.0Hz,2H),3.28-3.24(m,1H),1.91-1.80(m,2H)。
实施例30
1-(((2-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙基-1-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
1-(((2-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙基-1-羧酸的制备：
参照实施例27的合成方法，将22-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-甲醛与1-氨基环丙烷羧酸反应合成1-(((2-((2-((2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙基-1-羧酸。
MS:[M+1]+:591.1/593.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.78(s,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H)7.66(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.26(m,8H),5.53(s,2H),5.32(s,2H),3.96-3.74(m,5H),1.21-0.93(m,4H)。
实施例31
(S)-1-((2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
(2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲硫醇的制备：
向反应瓶中加入(2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲醇(1.98g,1eq)，劳森试剂(2.02g,0.5eq)和甲苯(30mL)。氮气保护下加热回流反应3h。TLC表征反应完全，停止反应。饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到(2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲硫醇(0.91g，收率：42.5％)。
4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶的制备：
向反应瓶中加入(2-溴-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲硫醇(0.91g,1eq)，2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(1.11g,1.5eq),DMF(30mL)，碳酸钾(1.76g,3eq)。加热至50℃下搅拌16h，LCMS表征反应完全，加水(100mL)淬灭体系，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶(1.12g，收率：75.2％)。MS:[M+1]+:353.1.
4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-甲醛的制备：
在冰水浴下，向装有DMF(2.32g,10eq)反应瓶中滴加三氯氧磷(4.88g,10eq)，冰水浴下搅拌30min，向反应体系中滴加4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶(1.12g,1eq)的DMF(15mL)溶液，升温至50℃，搅拌反应2h。LCMS检测反应完全，停止反应。搅拌下，将反应体系滴加到冰水浴中，用碳酸氢钠调节至中性(pH＝7)，固体抽滤，水洗两次，干燥后的粗品经硅胶柱层析提纯得到4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-甲醛(790.0mg，收率65.3％)。
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备：
室温下将4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-甲醛(100.0mg,1eq)，L-高脯氨酸(67.9mg,2eq)，1滴醋酸溶于超干的甲醇(10mL)和DMF(10mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(82.6mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(99.4mg，收率76.5％)。MS:[M+1]+:494.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.45(t,J＝7.2Hz,3H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),4.53(s,2H),3.90(s,6H),3.68(dd,J＝38.0,13.2Hz,2H),3.10-2.93(m,2H),2.37-2.19(m,4H),1.71-1.62(m,2H),1.49-1.38(m,3H),1.33-1.28(m,1H)。
实施例32
N-(2-(((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
化合物的结构式：
合成路线：
N-(2-(((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
室温下将4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-甲醛(60.0mg,1eq)，N-乙酰乙二胺(32.2mg,2eq)和1滴醋酸溶于超干的甲醇(3mL)和DMF(3mL)，室温搅拌2h。在0℃搅拌下添加氰基硼氢化钠(49.5mg,5eq)。在氮气保护下50℃反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反向柱层析提纯得到N-(2-(((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(41.4mg，收率56.3％)。MS:[M+1]+:46.7.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.78(t,J＝5.2Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.55-7.31(m,7H),4.75(s,2H),3.92(s,6H),3.66(s,2H),3.19-3.12(m,2H),2.63(t,J＝6.1Hz,2H),2.30-1.95(m,4H,),1.80(s,3H).。
实施例33
((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
化合物的结构：
合成路线：
((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸的制备：
参照实施例32的合成方法，将4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-甲醛与L-丝氨酸反应合成((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸。MS:[M+1]+:470.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.33(m,7H),4.75(s,2H),3.91(s,6H),3.75-3.61(m,2H),3.47(s,2H),2.91-2.78(m,1H),2.30(s,3H)。
实施例34
(2S,4R)-1-((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
合成路线：
(2S,4R)-1-((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸的制备：
参照实施例32的合成方法，将4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-甲醛与L-羟脯氨酸反应合成(2S,4R)-1-((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸。MS:[M+1]+:496.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.62(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.51-7.31(m,7H),4.99(s,1H),4.74(s,2H),4.22-4.11(m,1H),3.91-3.71(m,8H),3.37(t,J＝8.0Hz,2H),3.28-3.24(m,1H),2.30(s,3H),1.91-1.80(m,2H)。
实施例35
1-(((二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
1-(((二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸的制备：
参照实施例32的合成方法，将4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-甲醛与1-氨基环丙烷羧酸反应合成1-(((二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1′-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸。MS:[M+1]+:466.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.63(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.31(m,7H),4.67(s,2H),3.96-3.74(m,8H),2.33(s,3H),1.21-0.93(m,4H)。
检测化合物对于PD-1/PD-L1蛋白相互结合的抑制效应
体外激酶水平的检测采用Cisbio公司生产的PD1/PD-L1 binding assay kits检测试剂盒。
PD-1/PD-L1小分子抑制剂的筛选原理和方法：
1)原理：PD-L1蛋白带有Tag1标签(Tag1为纯化蛋白常用标签)，PD-1蛋白带有Tag2标签(Tag2为纯化蛋白常用标签)，分别用Eu标记的anti-Tag1抗体和XL665标记的anti-Tag2抗体与两个标签蛋白结合。当激光激发后，能量从供体Eu转移到受体XL665上，使XL665发光。加入抑制剂后，PD-1和PD-L1的结合被阻断，使得Eu与XL665距离较远，将会影响荧光能量转移的发生，信号将会减弱。通过信号的强度变化来判断抑制剂对于PD-L1和PD-1结合的阻断情况。
2)方法：具体实验操作方法可参照Cisbio公司的PD1/PD-L1结合试剂盒说明书62ICP01PEG和64ICP01PEH。简单描述如下：取一张新的384孔酶标板，每孔加入2μL稀释液或者用稀释液稀释的、不同浓度的目标化合物，然后再加入4μL PD-1蛋白和4μL PD-L1蛋白，常温孵育15min。向每孔中加入10μL anti-Tag1-Eu和anti-Tag2-XL665的混合液，常温下孵育2h后，用酶标仪检测620nM和665nM的荧光信号。信号比例的计算公式为：(665nM处信号值)/(620nM处信号值)×104。每个化合物选用8-10个浓度梯度，每个浓度设三个复孔，所得结果通过GraphPad Prism软件进行非线性拟合得出化合物的IC50值。
表1本发明化合物的IC50值
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注：字母A代表IC50小于10nM；字母B代表IC50在10-100nM之间；字母C代表IC50大于100nM。表1的结果显示，本发明化合物可在不同浓度下有效抑制PD-1/PD-L1的结合，因此可用于治疗与PD-1/PD-L1相结合所产生的疾病。
本发明了提供一类新颖的PD-1/PD-L1小分子抑制剂，药物活性测试结果显示出该类化合物具有优异的活性，有希望成为一类新的PD-1/PD-L1小分子抑制剂。

Claims (8)

1. 式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物：
式I
其中，X选自O、S；
当X为O时，R2选自Cl、Br、乙烯基中的一种；
当R2 选自Cl时，R1选自，R3选自氢，R4选自氢，R5选自取代的C1-C8烷基、-R6-NH-C(=O)R7，R6和R7各自独立地为C1-C5的烷基，R5中的取代基为羧基、羟基；或R4和R5与相连的氮原子共同构成取代的4-7元杂环基，其中，所述4-7元杂环基选自1-吡咯烷基，R4和R5中的取代基各自独立为羟基、羧基；
当R2选自Br时，R1选自，R3选自氢，R4选自氢，R5选自取代的3-6元环烷基以及-R6-NH-C(=O)R7，其中，R5中的取代基为羧基，R6和R7各自独立地为C1-C5的烷基；或R4和R5与相连的氮原子共同构成取代的4-7元杂环基，其中，所述4-7元杂环基选自1-哌啶基，所述R4和R5中的取代基各自独立为羧基；
或
当R2选自Br时，R1选自，R3选自氢，R4选自氢，R5选自取代的C1-C8烷基以及-R6-NH-C(=O)R7，R6和R7各自独立地为C1-C5的烷基，R5中的取代基为羟基、羧基；或R4和R5与相连的氮原子共同构成取代的4-7元杂环基，其中，所述4-7元杂环基选自1-哌啶基、1-吡咯烷基，R4和R5中的取代基各自独立为羟基、羧基；
当R2选自乙烯基时，R1选自，R3选自氢，R4选自氢，R5选自取代的3-6元环烷基，其中，R5中的取代基为羧基；
当X为S时，R2选自Br、甲基；
当R2选自Br 时，R1选自；R3选自氢；R4选自氢，R5选自取代的C1-C8烷基、取代的3-6元环烷基以及-R6-NH-C(=O)R7，R6和R7各自独立地为C1-C5的烷基，R5中的取代基为羧基、羟基；或R4和R5与相连的氮原子共同构成取代或非取代的4-7元杂环基，其中，所述4-7元杂环基选自1-哌啶基，R4、R5中的取代基各自独立为羧基；
当R2选自甲基时，R1选自；R3选自氢；R4选自氢，R5选自取代的C1-C8烷基、取代的3-6元环烷基以及-R6-NH-C(=O)R7，R6和R7各自独立地为C1-C5的烷基，R5中的取代基为羟基、羧基；或R4和R5与相连的氮原子共同构成取代或非取代的4-7元杂环基，其中，所述4-7元杂环基选自1-哌啶基，R4和R5中的取代基各自独立为羧基。
2.一种化合物或化合物药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下化合物中的任意一种：
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
N-(2-(((2-((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺；
1-(((2-((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸；
N-(2-(((2-((2-氯-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺；
((2-((2-氯-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸；
(2S,4R)-1-((2-((2-氯-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸；
1-(((2-((2-乙烯基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸；
(S)-1-((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
N-(2-(((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺；
((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸；
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环-6-基)苯基)氧)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸；
(S)-1-((2-(((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
N-(2-(((2-(((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺；
((2-(((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸；
1-(((2-(((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸；
N-(2-(((2-((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺；
((2-((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸；
(S)-1-((2-(((2-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲基)硫)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
N-(2-(((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺；
((4,6-二甲氧基-2-(((2-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲基)硫)嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸。
3.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其中，所述方法包括以下反应路线：
所述方法包括以下步骤：
（1）将SM1与SM2溶解于溶剂1中，加入碱性试剂及钯金属催化剂，在80-120℃的温度范围内进行反应，得到化合物C01；
（2）将化合物C01溶解于溶剂2中，通过还原剂将酯基还原成羟基，得到化合物C02；
（3）将化合物C02溶解于溶剂3中，加入SM3和碱性试剂在20-100℃的温度范围内反应，得到化合物C03；
（4）将POCl3在冰浴下滴加到搅拌的N,N-二甲基甲酰胺中，然后将化合物C03加入到反应体系中，加热至50-80℃的温度范围内反应，得到化合物C04；
（5）将C04和SM4溶于溶剂4中，发生还原胺化反应，得到化合物C05；
在步骤（1）中，所述溶剂1选自1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或多种；所述碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种；所述钯金属催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、醋酸钯、Pd2(dba)3中的一种或多种；
在步骤（2）中，所述溶剂2选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种；所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷中的一种或多种；
在步骤（3）中，所述溶剂3选自DMSO、DMF、乙腈、NMP、甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种或多种；所述碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种；
在步骤（5）中，所述溶剂4选自四氢呋喃、DMSO、DMF、乙腈、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种；所述还原胺化反应的还原剂选自NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或多种。
4.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1~2任一项所述的化合物或化合物的药学上的盐，以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的制剂形式为口服制剂或注射剂。
6.权利要求1~2任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐，或权利要求4或5所述的药物组合物在制备治疗与PD-1/PD-L1信号通路相关疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述疾病为癌症或免疫性疾病。
8.权利要求7所述的应用，其中，所述癌症选自皮肤癌、肺癌、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、头颈癌；所述免疫性疾病选自糖尿病、重症肌无力、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤炎。
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