CN109305934A - 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，本发明公开了在治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、白身免疫性疾病方面的作用的化合物(I)，可药用盐及其在医药上的用途。

Description

苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，本发明公开了在治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、白身免疫性疾病方面的作用的化合物。
背景技术
随着对癌症治疗的深入研究，癌症免疫疗法已越来越多地用于治疗晚期癌症恶性肿瘤。免疫检查点抑制剂正在彻底改变癌症患者的治疗选择和期望。靶向T细胞免疫检查点受体 PD-1/PD-L1的成功证明了免疫调节的重要性。
程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)是一种重要的免疫抑制分子，为 CD28超家族成员。其主要在激活的T细胞和B细胞中表达，当PD-1与其配体PD-L1结合之后便会抑制免疫细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子：PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与肿瘤微环境中T 细胞上的PD-1结合导致PD-1通路被持续激活，T细胞的增殖和活化被抑制，使T细胞处于失活状态，无法杀伤肿瘤细胞，最终诱导免疫逃逸。
PD-1/PD-L1抑制剂是当前最热门的肿瘤免疫治疗之一。无论是PD-1抑制剂还是和PD-L1 抑制剂，其均可有效阻断PD-1和PD-L1的结合，从而抑制PD-1通路，上调T细胞的生长和增殖，增强T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。
目前已经上市的PD-1/PD-L1抑制剂都是单抗类药物，如尼伏单抗，潘利珠单抗，阿替珠单抗，度伐单抗，阿维单抗等。而该靶点小分子抑制剂的研究虽然也有很多，但都还处于临床甚至更早的阶段，目前还没有上市的药物。
PD-1/PD-L1小分子抑制剂主要有百时美施贵宝的BMS-202，BMS-1001。体外实验表明， BMS-1001毒性较低，且能够阻止游离的PD-L1与细胞表面的PD-1结合。结果显示，BMS-1001 能减轻游离的PD-L1对T细胞受体介导的T-淋巴细胞的活化的抑制作用，除了作用于游离型 PD-L1，其对细胞表面的PD-L1作用更强。X光衍射数据进一步揭示了BMS-1001化学基团与PD-L1的作用机制。这些实验数据对于口服型免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂的设计具有重要指导意义。Aurigene公司的CA-170是一种小分子口服PD-L1/VISTA双重抑制剂，可通过抑制PD-L1或VISTA有效诱导免疫T细胞的增殖，以及细胞因子IFN-γ(γ干扰素)的产生。此外，CA-170在多个小鼠肿瘤模型中被证明了毒理学上的安全性。其临床前研究发现同时抑制PD-L1和VISTA通路相比只抑制一个通路更能增强免疫系统的抗肿瘤效应。目前该药已经开始治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的2期临床试验，评估药物的安全性和初步疗效。
相比于单抗类药物经静脉注射给药或皮下注射给药方式，小分子独有的口服给药方式会极大提高患者的依从性。小分子抑制剂在批量生产和质量控制等方面有着巨大的天然优势，目前单抗类PD-1/PD-L1抑制剂每月治疗费用高达1.25万美，小分子PD-1/PD-L1抑制剂其必将大大降低PD-1/PD-L1免疫治疗的成本，给肿瘤患者带来福音。
发明内容
本发明涉及关于程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)与其配体PD-L1抑制剂的化合物，以及相应的用途、组合、制备方法等。具体地，本发明提供了一种化合物，式(I)化合物或其可药用盐：
R1选自取代/非取代的芳基，取代/非取代的杂芳基，取代/非取代的环烷基，取代/非取代的杂环烷基，所述取代基为：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CF3，-OCH2CH2O-；
R2选自取代或非取代的C1-C6的烷基，取代或非取代的C3-C6环烷基，取代或非取代的 C1-C6的不饱和烃基，-COR7，-OR8，-NR9R10，卤素；所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-C6烷基，环烷基；其中R7选自氢，C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，羟基， -NH2，NHC1-C6烷基，N(C1-C6烷基)2，其中R8选自取代的或非取代C1-C6烷基；所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；R9，R10独立的选自氢，取代或非取代C1-C6烷基，其中所述R9和R10可以连接成环，所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-C6烷基，环烷基；条件是R2不为甲基；
R3选自卤素，-OC1-C6烷基，C1-C6不饱和烃基、三氟甲基；
X选自O，N，S，CH2；
R4选自取代的或非取代的C1-C6的烷基，(CH2)nAr；
所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-C6烷基，环烷基；
其中n为0，1，2；
Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基；其中各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代：C1-C6烷氧基、 C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-C6烷基)、-(CH2)qCO2C1-C6烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、任选被一个氰基取代的苯基、任选被一个卤素取代的苯氧基、苯基羰基、吡咯和四氢吡喃；以及其中q为0、1；
R5，R6独立的选自氢，取代或者未被取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3-6元杂环烷基， C5-C6芳基，5-6元杂芳基，其中R5和R6可以连接成环；所述取代基为1-4个C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3-6元杂环烷基，羟基取代的C1-C6烷基，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，异氰基，卤素，＝O，三氟甲基，氨基羰基(C1-C6烷基)；所述杂环烷基或杂芳基中包含0-3个杂原子N、S或O。
进一步地R2选自取代或非取代的C1-C3烷基，取代或非取代的C3-C6环烷基，C2-C3的不饱和烃基，-COR7，-OR8，-NR9R10；所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基， C1-C3烷基，环烷基；其中R7选自氢，C1-C3烷基(，-OC1-C3烷基，羟基，-NH2，NHC1-C3烷基；R8取代的或非取代C1-C3烷基；所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基， C1-C3烷基，C1-C3环烷基；R9，R10选自为氢，取代或非取代C1-C3烷基，R9和R10可以连接成4元环，所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，C1-C3烷基，环烷基。
进一步地所述的化合物，其特征在于R2选自乙烯基，乙炔基，环丙基，羟甲基，甲氧基，乙酰基，CF3，
在一些实施例中所述的化合物，其特征在于R1选自取代或非取代的苯基，所述取代基为：C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，卤素，CF3,-OCH2CH2O-。
进一步地，R4选自C1-C3的烷基,(CH2)nAr,其中n为1；Ar选自苯基、吡啶基；其中各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)羰基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、硝基；
X选自O。
进一步地，R5，R6独立的选自氢，取代或者未被取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3-6元杂环烷基，C5-C6芳基，5-6元杂芳基，其中R5和R6可以连接成环；所述取代基为1-4个 C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3-6元杂环烷基，羟基取代的C1-C6烷基，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，异氰基，卤素，＝O，三氟甲基，-NHCOCH3；所述杂环烷基或杂芳基中包含0-3个杂原子N、S或O。
进一步地，其特征在于具有以下结构
其中R1选自
R2选自乙烯基，乙炔基，环丙基，羟甲基，甲氧基，乙酰基，CF3，
X选自氧O；
R3选自卤素，-OC1-C3烷基,C1-C3不饱和烃基、三氟甲基；
R4选自C1-C3的烷基,(CH2)nAr,其中n为1；Ar选自苯基、吡啶基；其中各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)羰基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、硝基；
R14选自卤素，羟基，氨基，氰基，硝基；
m选自0，1，2，3，优选1，2；
R15，R16独立的选自氢，取代的C1-C6烷基,所述取代基为卤素，羟基，氨基，氰基，硝基；
R17,R18独立的选自氢，羟基，氨基，氰基，硝基，异氰基，卤素，三氟甲基，羧基，-NHCOCH3，根据权利要求7所述的化合物其特征在于，化合物具有在一些是实施例中化合物具有以下结构：
其中R1选自
R2选自乙烯基，乙炔基，环丙基，羟甲基，甲氧基，乙酰基，CF3，
X选自氧O；
R3选自卤素，-OC1-C3烷基,C1-C3不饱和烃基、三氟甲基；
R4选自卤素，C1-C3的烷基,(CH2)nAr,其中n为1；Ar选自苯基；其中
各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、 C1-C3烷基、(C1-C3烷基)羰基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、硝基；
进一步地化合物具有以下结构：
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的如通式(I)所示的化合物或其可药用的盐及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的用途。
具体地所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。
具体地所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫疾病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
定义
除非另有说明，本发明中所用的下列术语具有下列含义。
“C1-C6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氨基”指-NH2基团，其可被进一步取代，例如被一个或两个相同或不同的选自 C1～C6烷基和C1～C6烷氧基的基团取代。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-C6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。优选的，为C1-C3烷基。所述烷基可进一步被取代，例如取代基包括但不限于-CN、-NH2、-OH、-COOH、-CH2O、-NO2。
术语“不饱和烃”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键或三键的不饱和脂肪族烃基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。C1～C6烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等，优选C2～C3烯基。所述烯基可进一步被取代，取代基包括但不限于-CN、-NH2、-OH、-COOH、-CHO、-NO2。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。C1～C6炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等，优选C2～C3炔基。所述炔基可进一步被取代，取代基包括但不限于-CN、-NH2、-OH、-COOH、-CHO、-NO2。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3、4、5、6、7、8、9或10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，1、2、3或4个取代基取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、(C1-C3烷基) 羰基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、硝基。
“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的5至14元全碳单环或稠合多环基团，进一步包含 1至4个杂原子的，其中杂原子选自一个或多个氧、硫或氮。优选为5至10元的杂芳基，更优选为5元至6元的杂芳基，甚至更优选呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。
“羟基”指-OH基团。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
术语“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
术语“可要用盐”，包括但不限于铵盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
本发明还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本发明化合物。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，例如顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的用作程序性细胞死亡蛋白-1 (programmed death-1，PD-1)与其配体PD-L1抑制剂的化合物及其制备方法和应用进行详细描述。
下面的缩写具有如下所示的意义：
BINAP表示1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；
BPO表示过氧化苯甲酰；
DIBAL-H表示二异丁基氢化铝；
Dioxane表示1,4-二氧六环；
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO表示二甲基亚砜；
DCM表示二氯甲烷；
Et3N表示三乙胺；
EA表示乙酸乙酯；
EtOH表示乙醇；
MeOH表示甲醇；
NBS表示N-溴代丁二酰亚胺；
NaBH3CN表示氰基硼氢化钠；
PE表示石油醚；
PPh3表示三苯基膦；
Pd(OAc)2表示醋酸钯；
Pd(dppf)Cl2表示[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
Pd(PPh3)2Cl2表示双三苯基膦基二氯化钯；
P(tBu)3表示三叔丁基膦；
Pd2dba3表示三(二亚苄基丙酮)二钯；
THF表示四氢呋喃；
TEA表示三乙胺；
TLC表示薄层层析法。
合成方法
本专利还提供了上述化合物的合成方法，本发明的合成方法主要从化学文献中报道的制备方法或者以市售化学试剂为起始物料进行相关合成。
实施例1：1-(4-((2-乙炔基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：3-甲基-[1,1'-联苯]-2-胺的制备
将2-溴-6-甲基苯胺(9.0g，48.3mmol)，苯硼酸(6.5g，53.2mmol)和K2CO3(13.3g，96.6mmol)分散于1,4-二氧六环/水(80mL/15mL)中，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(1.8g，2.4mmol)，氮气置换三次后将反应升温至90℃反应2小时。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝20/1)分离纯化得到目标化合物(8.5g，收率：97％)，为棕黄色固体。
步骤2：2-碘-3-甲基-1,1'-联苯的制备
将3-甲基-[1,1'-联苯]-2-胺(200mg，1.1mmol)溶于THF(5mL)中，在室温下加入4MHCL水溶液(3mL)后，冰浴条件下加入NaNO2(91mg，1.3mmol)的1mL水溶液，体系在0℃下反应20分钟。后在冰浴条件下加入KI(457mg，2.7mmol)的2mL水溶液，于0℃下反应10分钟后撤去冰浴，体系在室温下反应1小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系用20％的Na2S2O3溶液调节至颜色不再变化，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板(PE)分离纯化得到目标化合物(230mg，收率：72％)，为白色固体。
步骤3：3-(溴甲基)-2-碘-1,1'-联苯的制备
氮气保护下，向2-碘-3-甲基-1,1'-联苯(230mg，0.82mmol)的CCl4(25mL)溶液中加入NBS(132mg，0.74mmol)和BPO(38mg，0.16mmol)，然后将体系升温至80℃搅拌7小时。待反应混合液冷至室温，将其浓缩后得到的粗品通过制备大板(PE)分离纯化得到目标化合物(200mg，收率：68％)，为白色固体。
步骤4：4-((2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
将(3-(溴甲基)-2-碘-1,1'-联苯(200mg，0.54mmol)溶于干燥的DMF(10mL)中，然后依次向其中加入4-羟基-2,6-二甲氧基苯甲醛(98mg，0.54mmol)和K2CO3(149mg，1.08mmol)，该反应混合液在室温下搅拌过夜。将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA ＝10/1～4/1)分离纯化得到目标化合物(100mg，收率：39％)，为白色固体。
步骤5：2,6-二甲氧基-4-((2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛的制备
将4-((2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(200mg，0.43mmol)，三甲基硅基乙炔(50mg，0.51mmol)和三乙胺(68mg，0.68mmol)分散于THF(10mL)中，置换氮气后加入Pd(PPh3)Cl2(28mg，0.04mmol)，CuI(8mg，0.04mmol)和PPh3(12mg，0.04mmol)，氮气置换三次后将反应升温至50℃反应6小时。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板(PE/EA＝2/1)分离纯化得到目标化合物(70mg，收率：37％)，为黄色油状物。
步骤6：4-((2-乙炔基[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
将2,6-二甲氧基-4-((2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(70mg， 0.16mmol)和K2CO3(65mg，0.48mmol)溶于甲醇(3mL)中，于室温下搅拌1小时。后将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到目标化合物(50mg，收率：85％)，为淡黄色油状物。
步骤7：1-(4-((2-乙炔基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸的制备
将4-((2-乙炔基[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(50mg，0.13mmol)和哌啶 -2-羧酸(21mg，0.16mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入少量分子筛，氮气保护下于室温下搅拌过夜。然后向其中加入氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)，醋酸、甲醇各一滴，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板 (DCM/MeOH＝15/1)分离纯化得到目标化合物(20mg，收率：31％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.34-1.43(2H,m),1.51-1.61(2H,m),1.78-1.85(2H,m), 2.58-2.68(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.13(1H,t,J＝5.6Hz),3.79(6H,s),4.10(2H,s),4.41(1H, s),5.32(2H,s),6.40(2H,s),7.38-7.62(8H,m).
EM(计算值)：485.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：486.2
实施例2：1-(4-((2-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：4-((2-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
将4-((2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(200mg，0.42mmol)，环丙基硼酸(43mg，0.51mmol)和K2CO3(116mg，0.84mmol)分散于1,4-二氧六环/水(4mL/0.5 mL)中，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(318mg，0.04mmol)，氮气置换三次后将反应升温至 90℃反应2小时。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板(PE/EA＝2/1) 分离纯化得到目标化合物(110mg，收率：67％)，为白色固体。
步骤2：1-(4-((2-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸的制备
将4-((2-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(110mg，0.28mmol)和哌啶-2-羧酸(44mg，0.34mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入少量分子筛，氮气保护下于室温下搅拌过夜。然后向其中加入氰基硼氢化钠(70mg，1.12mmol)，醋酸、甲醇各一滴，室温下反应过夜。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(7mg，收率：5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.01-0.07(2H,m),0.60-0.67(2H,m),1.34-1.44(2H,m), 1.52-1.63(2H,m),1.78-1.87(2H,m),2.04-2.12(1H,m),2.62-2.70(1H,m),3.02-3.10(1H,m), 3.14(1H,t,J＝5.6Hz),3.80(6H,s),4.12(2H,s),5.41(2H,s),6.42(2H,s),7.20-7.26(1H,m), 7.32-7.38(2H,m),7.40-7.45(4H,m),7.46-7.50(1H,m).
EM(计算值)：501.3；MS(ESI)m/e(M+H)+：502.3
实施例3：1-(2,6-二甲氧基-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：2,6-二甲氧基-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛的制备
将4-((2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(50mg，0.11mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(19mg，0.13mmol)和K2CO3(29mg，0.22mmol)分散于1,4-二氧六环/水(1 mL/0.2mL)中，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(8mg，0.01mmol)，氮气置换三次后将反应升温至90℃反应2小时。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板(PE/EA＝2/1) 分离纯化得到目标化合物(35mg，收率：89％)，为白色固体。
步骤2：1-(2,6-二甲氧基-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸的制备
将2,6-二甲氧基-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(35mg，0.09mmol)和哌啶-2-羧酸(15mg，0.11mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入少量分子筛，氮气保护下于室温下搅拌过夜。然后向其中加入氰基硼氢化钠(23mg，0.36mmol)，醋酸、甲醇各一滴，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(10mg，收率：22％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.34-1.44(2H,m),1.50-1.62(2H,m),1.78-1.86(2H,m), 2.60-2.69(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.13(1H,t,J＝5.6Hz),3.78(6H,s),4.11(2H,s),5.16(2H, s),5.22(1H,dd,J＝18.0Hz,1.6Hz),5.38(1H,dd,J＝11.6Hz,1.6Hz),6.38(2H,s),6.63(1H,dd, J＝18.0Hz,12.0Hz),7.28-7.38(4H,m),7.38-7.45(3H,m),7.58(1H,d,J＝7.2Hz).
EM(计算值)：487.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：488.2
实施例4：1-(2,6-二甲氧基-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2- 羧酸的制备
合成步骤如下所示：
将2,6-二甲氧基-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(35mg，0.09mmol)和4- 羟基吡咯烷-2-羧酸(15mg，0.11mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入少量分子筛，氮气保护下于室温下搅拌过夜。然后向其中加入氰基硼氢化钠(23mg，0.36mmol)，醋酸、甲醇各一滴，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA 萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(13mg，收率：28％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.78-1.86(1H,m),2.28-2.34(1H,m),2.64-2.72(1H,m), 2.94-2.89(1H,m),3.12(1H,t,J＝5.6Hz),3.26-3.40(1H,m),3.83(6H,s),4.15(2H,s),5.20(2H, s),5.27(1H,dd,J＝18.0Hz,1.6Hz),5.42(1H,dd,J＝11.6Hz,1.6Hz),6.42(2H,s),6.65(1H,dd, J＝18.0Hz,12.0Hz),7.31-7.40(4H,m),7.42-7.47(3H,m),7.60(1H,d,J＝7.2Hz).
EM(计算值)：489.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：490.2
实施例5：N-(2-((2,6-二甲氧基-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺的制备
合成步骤如下所示：
将2,6-二甲氧基-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(35mg，0.09mmol)和 N-(2-氨基乙基)乙酰胺(12mg，0.11mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入少量分子筛，氮气保护下于室温下搅拌过夜。然后向其中加入氰基硼氢化钠(23mg，0.36mmol)，醋酸、甲醇各一滴，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用 EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(9mg，收率：21％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.84(3H,s),1.92-2.03(1H,m),2.66(2H,t,J＝6.8Hz), 3.52(2H,t,J＝6.8Hz),3.80(6H,s),4.12(2H,s),5.14(2H,s),5.28(1H,dd,J＝18.0Hz,1.6Hz), 5.43(1H,dd,J＝11.6Hz,1.6Hz),6.34(2H,s),6.60(1H,dd,J＝18.0Hz,12.0Hz),7.31-7.39(4H, m),7.41-7.46(3H,m),7.63(1H,d,J＝7.2Hz),7.98-8.04(1H,m).
EM(计算值)：460.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：461.2
实施例6：3-((2,6-二甲氧基-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-4-羟基丁酸的制备
合成步骤如下所示：
将2,6-二甲氧基-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(35mg，0.09mmol)和3- 氨基-4-羟基丁酸(14mg，0.11mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入少量分子筛，氮气保护下于室温下搅拌过夜。然后向其中加入氰基硼氢化钠(23mg，0.36mmol)，醋酸、甲醇各一滴，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(11mg，收率：25％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.90-2.02(1H,m),2.17-2.45(2H,m),2.96-3.10(1H,m), 3.12-3.40(2H,m),3.58-3.67(1H,m),3.86(6H,s),4.10(2H,s),5.15(2H,s),5.30(1H,dd,J＝18.0 Hz,1.6Hz),5.41(1H,dd,J＝11.6Hz,1.6Hz),6.29(2H,s),6.62(1H,dd,J＝18.0Hz,12.0Hz), 7.32-7.42(4H,m),7.44-7.50(3H,m),7.67(1H,d,J＝7.2Hz).
EM(计算值)：477.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：478.2
实施例7：1-(4-((2-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：N,N,3-三甲基-[1,1'-联苯]-2-胺的制备
将2-碘-3-甲基-1,1'-联苯(500mg，1.70mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.40mmol)分散于二甲胺的THF溶液(2.5M，25mL)中，置换氮气后加入Pd2dba3(156mg，0.17mmol)和BINAP(212mg，0.34mmol)，氮气置换三次后将反应升温至65℃反应过夜。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝5/1)分离纯化得到目标化合物(300mg，收率：84％)，为黄色油状物。
步骤2：3-(溴甲基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-胺的制备
氮气保护下，向N,N,3-三甲基-[1,1'-联苯]-2-胺(300mg，1.42mmol)的CCl4(25mL) 溶液中加入NBS(278mg，1.56mmol)和BPO(69mg，0.28mmol)，体系升温至80℃搅拌7小时。待反应混合液冷至室温，将其浓缩后过滤旋干得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝ 5/1)分离纯化得到目标化合物(343mg，收率：83％)，为黄色油状物。
步骤3：4-((2-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
将3-(溴甲基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-胺(100mg，0.34mmol)溶于干燥的DMF(10mL) 中，然后依次向其中加入4-羟基-2,6-二甲氧基苯甲醛(63mg，0.34mmol)和K2CO3(94mg， 0.68mmol)，该反应混合液在室温下搅拌过夜。将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板 (PE/EA＝5/1)分离纯化得到目标化合物(49mg，收率：36％)，为黄色固体。
步骤4：1-(4-((2-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸的制备
将4-((2-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(49mg，0.10mmol) 和哌啶-2-羧酸(15mg，0.12mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入少量分子筛，氮气保护下于室温下搅拌过夜。然后向其中加入氰基硼氢化钠(25mg，0.40mmol)，醋酸、甲醇各一滴，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(12mg，收率：24％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.32-1.45(2H,m),1.48-1.59(2H,m),1.80-1.86(2H,m), 2.61-2.65(1H,m),2.95-3.04(1H,m),3.09(6H,s),3.17(1H,t,J＝5.6Hz),3.74(6H,s),4.15(2H, s),5.22(2H,s),6.40(2H,s),7.30-7.40(4H,m),7.44-7.52(3H,m),7.66(1H,d,J＝7.2Hz).
EM(计算值)：504.3；MS(ESI)m/e(M+H)+：505.3
实施例8：1-(4-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2- 羧酸的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：1-(3-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氮杂环丁烷的制备
将2-碘-3-甲基-1,1'-联苯(500mg，1.70mmol)，氮杂环丁烷(291mg，5.10mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.40mmol)分散于THF(25mL)中，置换氮气后加入Pd2dba3(156mg， 0.17mmol)和BINAP(212mg，0.34mmol)，氮气置换三次后将反应升温至65℃反应过夜。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝5/1)分离纯化得到目标化合物(320mg，收率：84％)，为黄色固体。
步骤2：1-(3-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氮杂环丁烷的制备
氮气保护下，向装有1-(3-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氮杂环丁烷(320mg，1.43mmol)的CCl4 (25mL)溶液中加入NBS(280mg，1.57mmol)和BPO(69mg，0.28mmol)，体系升温至80℃搅拌7小时。待反应混合液冷至室温，将其浓缩后过滤旋干得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝5/1)分离纯化得到目标化合物(347mg，收率：80％)，为黄色固体。
步骤3：4-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
将1-(3-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氮杂环丁烷(100mg，0.33mmol)溶于干燥的DMF(10 mL)中，然后依次向其中加入4-羟基-2,6-二甲氧基苯甲醛(62mg，0.33mmol)和K2CO3(91 mg，0.66mmol)，该反应混合液在室温下搅拌过夜。将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板 (PE/EA＝5/1)分离纯化得到目标化合物(44mg，收率：33％)，为黄色固体。
步骤4：1-(4-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸的制备
将4-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(44mg，0.11 mmol)和哌啶-2-羧酸(17mg，0.13mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入少量分子筛，氮气保护下于室温下搅拌过夜。然后向其中加入氰基硼氢化钠(27mg，0.44mmol)，醋酸、甲醇各一滴，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用 EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(21mg，收率：37％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.29-1.40(2H,m),1.45-1.51(2H,m),1.77-1.84(2H,m), 2.19-2.27(2H,m),2.61-2.65(1H,m),2.95-3.04(1H,m),3.20(1H,t,J＝5.6Hz),3.60-3.69(6H, m),3.76(6H,s),4.17(2H,s),5.20(2H,s),6.43(2H,s),7.33-7.40(4H,m),7.42-7.51(3H,m),7.67 (1H,d,J＝7.2Hz).
EM(计算值)：516.3；MS(ESI)m/e(M+H)+：517.3
实施例9：1-(4-((2-乙酰基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：2,6-二甲氧基-4-((2-(1-甲氧基乙烯基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛的制备
将4-((2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(500mg，1.05mmol)，三丁基 (1-乙氧基乙烯基)锡(571mg，1.58mmol)和CsF(319mg，2.1mmol)分散于DMF(25mL) 中，置换氮气后加入Pd2dba3(96mg，0.11mmol)和P(tBu)3(42mg，0.21mmol)，氮气置换三次后将反应升温至120℃反应过夜。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝5/1)分离纯化得到目标化合物(170mg，收率：40％)，为棕黄色油状物。
步骤2：4-((2-乙酰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
氮气保护下，将2,6-二甲氧基-4-((2-(1-甲氧基乙烯基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(170 mg，0.42mmol)和Na2CO3(89mg，0.84mmol)溶于MeOH(25mL)中，体系升温至70 ℃搅拌3小时。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到得到目标化合物(150mg，收率：91％)，为棕色油状物。
步骤3：1-(4-((2-乙酰基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸的制备
将4-((2-乙酰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(50mg，0.13mmol)和哌啶-2-羧酸(20mg，0.15mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入少量分子筛，氮气保护下于室温下搅拌过夜。然后向其中加入氰基硼氢化钠(32mg，0.51mmol)，醋酸、甲醇各一滴，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(25mg，收率：39％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.36-1.45(2H,m),1.49-1.59(2H,m),1.79-1.86(2H,m), 2.58-2.65(1H,m),3.00-3.08(1H,m),3.11(3H,s),3.16(1H,t,J＝5.6Hz),3.80(6H,s),4.15(2H, s),5.15(2H,s),6.38(2H,s),7.29-7.39(4H,m),7.41-7.47(3H,m),7.55(1H,d,J＝7.2Hz).
EM(计算值)：487.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：488.2
实施例10：1-(2,6-二甲氧基-4-((2-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：3-甲基-[1,1'-联苯基]-2-羧酸甲酯的制备
将2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯(3.4g，14.8mmol)，苯硼酸(2.0g，16.4mmol)和K2CO3(4.1g，29.7mmol)分散于1,4-二氧六环/水(50mL/10mL)中，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(541mg，0.7mmol)，氮气置换三次后将反应升温至90℃反应2小时。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝100/1)分离纯化得到目标化合物(3.3g，收率：98％)，为黄色油状物。
步骤2：3-(溴甲基)-[1,1'-联苯基]-2-羧酸甲酯的制备
氮气保护下，向装有(3-甲基-[1,1'-联苯基]-2-羧酸甲酯(800mg，3.5mmol)的CCl4(80mL) 溶液中加入NBS(613mg，3.4mmol)和BPO(171mg，0.7mmol)，体系升温至80℃搅拌7小时。待反应混合液冷至室温，将其浓缩后通过柱层析(PE/EA＝100/1)分离纯化得到目标化合物(1.0g，收率：92％)，为淡黄色油状物。
步骤3：3-((4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-羧酸甲酯的制备
氮气保护下，向3-(溴甲基)-[1,1'-联苯基]-2-羧酸甲酯(306mg，1.0mmol),4-羟基-2,6- 二甲氧基苯甲醛(182mg，1.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，该反应在室温下搅拌2.5小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA 萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝5/1～2/1)分离纯化得到目标化合物(188mg，收率：62％)，为白色固体。
步骤4：1-(2,6-二甲氧基-4-((2-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸的制备
将(3-((4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-羧酸甲酯(185mg，0.46mmol) 和哌啶-2-羧酸(71mg，0.55mmol)溶于干燥的DMF(15mL)中，室温下搅拌15小时。然后向其中加入醋酸、甲醇各2滴，氰基硼氢化钠(144mg，2.30mmol)，室温下反应48小时。 TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板(DCM/MeOH＝10/1)分离纯化得到目标化合物(197mg，收率：83％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.32-1.43(2H,m),1.50-1.60(2H,m),1.76-1.84(2H,m), 2.56-2.64(1H,m),3.00-3.09(1H,m),3.12(1H,t,J＝5.6Hz),3.50(3H,s),3.76(6H,s),4.07(2H, d,J＝1.6Hz),5.22(2H,s),6.30(2H,m),7.30-7.32(2H,m),7.37-7.48(4H,m),7.57-7.64(2H,m).
EM(计算值)：519.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：520.2
实施例11：1-(4-((2-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
将1-(2,6-二甲氧基-4-((2-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-苄基)哌啶-2-羧酸(90 mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，降温至-50℃，向其中缓慢滴加DIBAL-H(0.5 mL，0.75mmol)，滴加完毕后将体系自然升温至室温，搅拌2小时。后将反应体系滴加至冰水中，用稀盐酸调节pH至5，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板(DCM/MeOH＝10/1)分离得到目标化合物(20mg，收率：23％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.33-1.39(2H,m),1.47-1.66(2H,m),1.75-1.92(2H,m), 2.55-2.70(1H,m),3.00-3.09(1H,m),3.13(1H,t,J＝5.6Hz),3.73(6H,s),4.12(2H,s),4.45(2H, s),5.12(1H,brs),5.39(2H,s),6.43(2H,s),7.23-7.27(1H,m),7.28-7.40(2H,m),7.40-7.48(4H, m),7.54(1H,d,J＝6.4Hz).
EM(计算值)：491.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：492.2
实施例12：1-(4-((2-氨基甲酰基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
将1-(2,6-二甲氧基-4-((2-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-苄基)哌啶-2-羧酸(40 mg，0.08mmol)溶于氨水/THF(2mL/2mL)中，于密闭体系中室温反应3天。用稀盐酸调节pH至5，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(10mg，收率：26％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.33-1.45(2H,m),1.48-1.61(2H,m),1.77-1.84(2H,m), 2.53-2.61(1H,m),3.03-3.11(1H,m),3.14(1H,t,J＝5.6Hz),3.80(6H,s),4.08(2H,s),5.29(2H, s),6.33(2H,m),7.27-7.52(6H,m),7.57-7.64(4H,m).
EM(计算值)：504.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：505.2
实施例13：1-(2,6-二甲氧基-4-((2-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-苄基)哌啶 -2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
将1-(2,6-二甲氧基-4-((2-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-苄基)哌啶-2-羧酸(40 mg，0.08mmol)溶于甲氨的甲醇溶液(5M，5mL)中，于密闭体系中室温反应3天。用稀盐酸调节pH至5，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(9mg，收率：23％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.33-1.44(2H,m),1.49-1.61(2H,m),1.77-1.87(2H,m), 2.59-2.66(1H,m),3.01-3.10(1H,m),3.12(3H,s),3.15(1H,t,J＝5.6Hz),3.83(6H,s),4.15(2H, s),5.20(2H,s),6.41(2H,s),7.29-7.39(4H,m),7.40-7.47(3H,m),7.58-7.60(2H,m).
EM(计算值)：518.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：519.2
实施例14：1-(2,6-二甲氧基-4-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：1-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备
将1-溴-3-氯-2-(三氟甲基)苯(1.0g，3.85mmol)，甲基硼酸(231mg，3.85mmol)和K2CO3(1.6g，11.58mmol)分散于1,4-二氧六环/水(16mL/4mL)中，置换氮气后加入 Pd(dppf)Cl2(145mg，0.2mmol)，氮气置换三次后将反应升温至90℃反应过夜。反应体系直接用于下一步反应。
步骤2：3-甲基-2-(三氟甲基)-1,1'-联苯的制备
将步骤1的反应体系冷却至室温后，加入苯硼酸(515mg，4.2mmol)，置换氮气后补加 Pd(dppf)Cl2(145mg，0.2mmol)，氮气置换三次后将反应升温至90℃反应6小时。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝100/1)分离纯化得到目标化合物(400mg，两步收率：44％)，为黄色油状物。
步骤3：3-(溴甲基(-2-(三氟甲基)-1,1'-联苯的制备
氮气保护下，向3-甲基-2-(三氟甲基)-1,1'-联苯(400mg，1.7mmol)的CCl4(30mL)溶液中加入NBS(304mg，1.7mmol)和BPO(82mg，0.3mmol)，体系升温至80℃搅拌7小时。待反应混合液冷至室温，将其浓缩后通过柱层析(PE/EA＝100/1)分离纯化得到目标化合物(164mg，收率：31％)，为淡黄色油状物。
步骤4：2,6-二甲氧基-4-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛的制备
氮气保护下，向3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)-1,1'-联苯(160mg，0.51mmol),4-羟基-2,6-二甲氧基苯甲醛(92mg，0.51mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(141mg，1.00mmol)，该反应在室温下搅拌2.5小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA 萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板(PE/EA＝5/1)分离纯化得到目标化合物(68mg，收率：32％)，为白色固体。
步骤5：1-(2,6-二甲氧基-4-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸的制备
将2,6-二甲氧基-4-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(68mg，0.16mmol)和哌啶-2-羧酸(25mg，0.20mmol)溶于干燥的DMF(10mL)中，室温下搅拌15小时。然后向其中加入醋酸、甲醇各2滴，氰基硼氢化钠(41mg，0.65mmol)，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(25mg，收率：29％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.34-1.43(2H,m),1.52-1.62(2H,m),1.75-1.83(2H,m), 2.56-2.65(1H,m),2.95-3.08(1H,m),3.14(1H,t,J＝5.6Hz),3.80(6H,s),4.12(2H,s),5.35(2H, s),6.38(2H,s),7.35-7.51(2H,m),7.55-7.67(6H,m).
EM(计算值)：529.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：530.2
实施例15：1-(2,6-二甲氧基-4-((2-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：1-氯-2-甲氧基-3-甲基苯的制备
将1-溴-3-氯-2-甲氧基苯(1.0g，4.52mmol)，甲基硼酸(270mg，4.52mmol)和K2CO3(1.9g，13.56mmol)分散于1,4-二氧六环/水(16mL/4mL)中，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(145mg，0.2mmol)，氮气置换三次后将反应升温至90℃反应过夜。反应体系直接用于下一步反应。
步骤2：2-甲氧基-3-甲基-1,1'-联苯的制备
将步骤1的反应体系冷却至室温后，加入苯硼酸(610mg，5.0mmol)，置换氮气后补加 Pd(dppf)Cl2(145mg，0.2mmol)，氮气置换三次后将反应升温至90℃反应6小时。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝100/1)分离纯化得到目标化合物(356mg，两步收率：40％)，为黄色油状物。
步骤3：3-(溴甲基)-2-甲氧基-1,1'-联苯的制备
氮气保护下，向2-甲氧基-3-甲基-1,1'-联苯(350mg，1.8mmol)的CCl4(25mL)溶液中加入NBS(347mg，1.90mmol)和BPO(86mg，0.35mmol)，体系升温至80℃搅拌7 小时。待反应混合液冷至室温，将其浓缩后通过柱层析(PE/EA＝100/1)分离纯化得到目标化合物(413mg，收率：84％)，为淡黄色油状物。
步骤4：2,6-二甲氧基-4-((2-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛的制备
氮气保护下，向3-(溴甲基)-2-甲氧基-1,1'-联苯(150mg，0.54mmol),4-羟基-2,6-二甲氧基苯甲醛(99mg，0.54mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(149mg，1.1mmol)，该反应在室温下搅拌2.5小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA 萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板(PE/EA＝10/1)分离纯化得到目标化合物(74mg，收率：36％)，为白色固体。
步骤5：1-(2,6-二甲氧基-4-((2-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸的制备
将2,6-二甲氧基-4-((2-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(74mg，0.20mmol)和哌啶-2-羧酸(30mg，0.23mmol)溶于干燥的DMF(10mL)中，室温下搅拌15小时。然后向其中加入醋酸、甲醇各2滴，氰基硼氢化钠(49mg，0.78mmol)，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(37mg，收率：38％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.32-1.44(2H,m),1.50-1.62(2H,m),1.77-1.81(2H,m), 2.58-2.67(1H,m),3.01-3.09(1H,m),3.12(1H,t,J＝5.6Hz),3.62(3H,s),3.80(6H,s),4.11(2H, s),5.35(2H,s),6.40(2H,s),7.29-7.49(2H,m),7.51-7.59(2H,m),7.61-7.70(4H,m).
EM(计算值)：491.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：492.2
实施例16：1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶 -2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：5-氯-2-羟基-4-((2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛的制备
氮气保护下，向3-(溴甲基)-2-碘-1,1'-联苯(1.0mg，2.68mmol),5-氯-2,4-二羟基苯甲醛 (462mg，2.68mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(741mg，5.36mmol)，该反应在室温下搅拌2.5小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝20/1～4/1)分离纯化得到目标化合物(336mg，收率：27％)，为黄色油状物。
步骤2：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈的制备
氮气保护下，向5-氯-2-羟基-4-((2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(336mg，0.72mmol), 3-(溴甲基)苄腈(142mg，0.72mmol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs2CO3(469mg，1.4mmol)，该反应在室温下搅拌过夜。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)分离纯化得到目标化合物(175mg，收率：42％)，为黄色固体。
步骤3：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈的制备
将3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(175mg，0.30 mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(70mg，0.45mmol)和K2CO3(83mg，0.60mmol)分散于 1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)中，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)，氮气置换三次后将反应升温至90℃反应2小时。待反应冷却至室温，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过制备大板(PE/EA＝2/1)分离纯化得到目标化合物(83mg，收率：57％)，为白色固体。
步骤4：1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2- 羧酸的制备
将3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(83mg， 0.17mmol)和哌啶-2-羧酸(27mg，0.21mmol)溶于干燥的DMF(10mL)中，室温下搅拌 15小时。然后向其中加入醋酸、甲醇各2滴，氰基硼氢化钠(43mg，0.69mmol)，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(33mg，收率：32％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.33-1.44(2H,m),1.51-1.60(2H,m),1.75-1.83(2H,m), 2.58-2.66(1H,m),2.98-3.07(1H,m),3.12(1H,t,J＝5.6Hz),4.13(2H,s),5.23(2H,s),5.27(2H, s),5.29(1H,dd,J＝18.0Hz,1.6Hz),5.42(1H,dd,J＝11.6Hz,1.6Hz),6.66(1H,dd,J＝18.0Hz, 12.0Hz),7.09-7.13(1H,m),7.19-7.24(1H,m),7.26-7.34(3H,m),7.35-7.41(1H,m),7.43-7.51 (4H,m),7.62(1H,dd,J＝8.0Hz,7.2Hz),7.83(1H,d,J＝7.6Hz),7.88(1H,d,J＝7.6Hz),7.98 (1H,s).
EM(计算值)：592.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：593.2
实施例17：3-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-4-羟基酸的制备
合成步骤如下所示：
将3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(50mg， 0.10mmol)和3-氨基-4-羟基丁酸(15mg，0.13mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，室温下搅拌15小时。然后向其中加入醋酸、甲醇各2滴，氰基硼氢化钠(26mg，0.42mmol)，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(18mg，收率：30％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.91-2.00(1H,m),2.13-2.40(2H,m),2.99-3.11(1H,m), 3.10-3.40(2H,m),4.10(2H,s),5.25(2H,s),5.31(2H,s),5.32(1H,dd,J＝18.0Hz,1.6Hz),5.41 (1H,dd,J＝11.6Hz,1.6Hz),6.63(1H,dd,J＝18.0Hz,12.0Hz),7.11-7.15(1H,m),7.16-7.25 (1H,m),7.29-7.35(3H,m),7.37-7.41(1H,m),7.46-7.53(4H,m),7.62(1H,dd,J＝8.0Hz,7.2Hz), 7.86(1H,d,J＝7.6Hz),7.92(1H,d,J＝7.6Hz),7.99(1H,s).
EM(计算值)：582.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：583.2
实施例18：1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4- 羟基吡咯烷-2-羧酸的制备
合成步骤如下所示：
将3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(83mg， 0.17mmol)和4-羟基吡咯烷-2-羧酸(16mg，0.21mmol)溶于干燥的DMF(10mL)中，室温下搅拌15小时。然后向其中加入醋酸、甲醇各2滴，氰基硼氢化钠(43mg，0.69mmol)，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(13mg，收率：21％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.79-1.85(1H,m),2.26-2.36(1H,m),2.60-2.71(1H,m), 2.88-2.95(1H,m),3.12(1H,t,J＝5.6Hz),3.23-3.40(1H,m),4.12(2H,s),5.27(2H,s),5.30(2H, s),5.33(1H,dd,J＝18.0Hz,1.6Hz),5.44(1H,dd,J＝11.6Hz,1.6Hz),6.60(1H,dd,J＝18.0Hz, 12.0Hz),7.09-7.13(1H,m),7.16-7.25(1H,m),7.28-7.34(3H,m),7.37-7.41(1H,m),7.44-7.54 (4H,m),7.63(1H,dd,J＝8.0Hz,7.2Hz),7.85(1H,d,J＝7.6Hz),7.90(1H,d,J＝7.6Hz),7.98 (1H,s).
EM(计算值)：594.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：595.2
实施例19：N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基) 氨基)乙基)乙酰胺的制备
合成步骤如下所示：
将3-((4- 氯-2-甲酰基-5-((2-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(83mg，0.17mmol) 和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(13mg，0.21mmol)溶于干燥的DMF(10mL)中，室温下搅拌 15小时。然后向其中加入醋酸、甲醇各2滴，氰基硼氢化钠(43mg，0.69mmol)，室温下反应48小时。TLC显示原料反应完全以后，将反应体系倒入水中，用EA萃取三次，合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(21mg，收率：36％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.85(3H,s),1.92-2.03(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.8Hz), 3.50(2H,t,J＝6.8Hz),4.12(2H,s),5.27(2H,s),5.30(2H,s),5.36(1H,dd,J＝18.0Hz,1.6Hz), 5.44(1H,dd,J＝11.6Hz,1.6Hz),6.60(1H,dd,J＝18.0Hz,12.0Hz),7.09-7.13(1H,m), 7.16-7.25(1H,m),7.28-7.34(3H,m),7.37-7.41(1H,m),7.44-7.54(4H,m),7.63-7.75(2H,m), 7.85(1H,d,J＝7.6Hz),7.90(1H,d,J＝7.6Hz),7.98(1H,s).
EM(计算值)：565.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：566.2
生物试验
试验例1：PD1/PD-L1体外生物结合抑制作用的IC50值。
1：实验方法
1.1：实验步骤：
1.1.1：PD-1重组蛋白和PD-L1重组蛋白分别用Dilution Buffer稀释至250nM和25nM。
1.1.2：用Dilution Buffer稀释100uM DMSO溶解的小分子化合物至5uM。
1.1.3：依次向384孔中加入2uL稀释好的待测化合物、4uL稀释好的PD-1和4uL稀释好的PD-L1。充分混匀，室温放置15min。
1.1.4：用Detection buffer稀释anti-Tag1-Eu3+(1:25)和anti-Tag2-XL665(1:100)。然后等体积混合稀释好的检测试剂，每反应孔加入10μL抗体混合液。封膜室温孵育2h。
1.1.5：用SpectraMax i3x仪器检测荧光信号(320nm刺激,665nm，615nm发射)。
2：实验流程
3：数据分析
Emission Ratio(ER)＝665nm Emission signal/615nm Emission signal
抑制率＝(ERpositive―ER sample)/(ERpositive―ERnegative)*100％
运用软件Graphpad Prism 6并采用计算公式log(inhibitor)vs.normalizedresponse进行 IC50曲线拟合并计算出IC50值.
4：实验结果
表1实施例化合物对PD1/PD-L1体外生物结合抑制活性结果
从表中数据可以看出，实施例1、3、4、5、6、11、14、15、16、17、18、19对PD1/PD-L1 体外生物结合具有较高的抑制作用。其中，实施例3与实施例16的表现尤其突出：两个化合物的PD1/PD-L1结合抑制作用比阳性对照物BMS-1166更好；因此，本发明所设计的化合物可用作PD1/PD-L1抑制剂。具有广阔的抗肿瘤的应用前景。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
R1选自取代/非取代的芳基，取代/非取代的杂芳基，取代/非取代的环烷基，取代/非取代的杂环烷基，所述取代基为：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CF3，-OCH2CH2O-；
R2选自取代或非取代的C1-C6的烷基，取代或非取代的C3-C6环烷基，取代或非取代的C1-C6的不饱和烃基，-COR7，-OR8，-NR9R10，卤素；所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-C6烷基，环烷基；其中R7选自氢，C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，羟基，-NH2，NHC1-C6烷基，N(C1-C6烷基)2，其中R8选自取代的或非取代C1-C6烷基；所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；R9，R10独立的选自氢，取代或非取代C1-C6烷基，其中所述R9和R10可以连接成环，所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-C6烷基，环烷基；条件是R2不为甲基；
R3选自卤素，-OC1-C6烷基，C1-C6不饱和烃基、三氟甲基；
X选自O，N，S，CH2；
R4选自取代的或非取代的C1-C6的烷基，(CH2)nA；
所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-C6烷基，环烷基；
其中n为0，1，2；
Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基；其中各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-C6烷基)、-(CH2)qCO2C1-C6烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、任选被一个氰基取代的苯基、任选被一个卤素取代的苯氧基、苯基羰基、吡咯和四氢吡喃；以及其中q为0、1；
R5，R6独立的选自氢，取代或者未被取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3-6元杂环烷基，C5-C6芳基，5-6元杂芳基，其中R5和R6可以连接成环；所述取代基为1-4个C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3-6元杂环烷基，羟基取代的C1-C6烷基，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，异氰基，卤素，＝O，三氟甲基，氨基羰基(C1-C6烷基)；所述杂环烷基或杂芳基中包含0-3个杂原子N、S或O。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R2选自取代或非取代的C1-C3烷基，取代或非取代的C3-C6环烷基，C2-C3的不饱和烃基，-COR7，-OR8，-NR9R10；所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-C3烷基，C1-C3环烷基；其中R7选自氢，C1-C3烷基(，-OC1-C3烷基，羟基，-NH2，NHC1-C3烷基；R8取代的或非取代C1-C3烷基；所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-C3烷基，环烷基；R9，R10选自为氢，取代或非取代C1-C3烷基，R9和R10可以连接成4元环，所述取代基为1-3个卤素，羟基，氨基，氰基，C1-C3烷基，环烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R2选自乙烯基，乙炔基，环丙基，羟甲基，甲氧基，乙酰基，CF3，
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1选自取代或非取代的苯基，所述取代基为：C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，卤素，CF3,-OCH2CH2O-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R4自选C1-C3的烷基,(CH2)nAr；
其中n为1；
Ar选自苯基、吡啶基；其中各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)羰基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、硝基；
X选自O。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R5，R6独立的选自氢，取代或者未被取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3-6元杂环烷基，C5-C6芳基，5-6元杂芳基，其中R5和R6可以连接成环；所述取代基为1-4个C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3-6元杂环烷基，羟基取代的C1-C6烷基，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，异氰基，卤素，＝O，三氟甲基，-NHCOCH3；所述杂环烷基或杂芳基中包含0-3个杂原子N、S或O。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下结构
其中R1选自
R2选自乙烯基，乙炔基，环丙基，羟甲基，甲氧基，乙酰基，CF3，
X选自氧O；
R3选自卤素，-OC1-C3烷基,C1-C3不饱和烃基、三氟甲基；
R4选自C1-C3的烷基,(CH2)nAr,其中n为1；Ar选自苯基、吡啶基；其中各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)羰基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、硝基；
R14选自卤素，羟基，氨基，氰基，硝基；
m选自0，1，2，3；优选1，2；
R15，R16独立的选自氢，取代的C1-C6烷基,所述取代基为卤素，羟基，氨基，氰基，硝基；
R17,R18独立的选自氢，羟基，氨基，氰基，硝基，异氰基，卤素，三氟甲基，羧基，-NHCOCH3。
8.根据权利要求1所述的化合物其特征在于，化合物具有以下特征：
其中R1选自
R2选自乙烯基，乙炔基，环丙基，羟甲基，甲氧基，乙酰基，CF3，
X选自氧O；
R3选自卤素，-OC1-C3烷基,C1-C3不饱和烃基、三氟甲基；
R4选自卤素，C1-C3的烷基,(CH2)nAr,其中n为1；Ar选自苯基；其中各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)羰基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、硝基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下结构：
10.根据权利要求1-9所述的化合物其特征在于制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10的应用，其特征在于，所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌:所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染：所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫疾病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
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