TW202128668A - 并環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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TW202128668A TW109144265A TW109144265A TW202128668A TW 202128668 A TW202128668 A TW 202128668A TW 109144265 A TW109144265 A TW 109144265A TW 109144265 A TW109144265 A TW 109144265A TW 202128668 A TW202128668 A TW 202128668A
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賀峰
陶維康
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Abstract

本公開涉及并環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的并環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑，特別是用於製備治療和/或預防甲狀腺激素受體調節的疾病的藥物中的用途。其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

并環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本公開屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的并環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是用於製備治療和/或預防肥胖、糖尿病、高血脂症、甲狀腺疾病、非酒精性脂肪肝炎和非酒精性脂肪肝疾病等疾病的藥物中的用途。
甲狀腺激素對於人體的正常發育和保持代謝的體內平衡是非常重要的。甲狀腺激素三大功能：(1)促進生長發育，甲狀腺激素促進生長發育作用最明顯是在嬰兒時期，在出生後頭五個月內影響最大，其主要促進骨骼、腦和生殖器官的生長發育，如果沒有甲狀腺激素，垂體的GH也不能發揮作用；(2)影響代謝，產熱效應，甲狀腺激素可提高大多數組織的耗氧率，增加產熱效應，這種產熱效應可能由於甲狀腺激素能增加細胞膜上Na+-K+泵的合成，並能增加其活力，後者是一個耗能過程；(3)甲狀腺激素對於一些器官的活動有重要的作用，例如其對維持神經系統的興奮性有重要的意義，甲狀腺激素可直接作用於心肌，促進肌質網釋放Ca2+，使心肌收縮力增強，心率加快。
天然甲狀腺激素T3藉由與甲狀腺激素受體(THR)結合來發揮生理作用。甲狀腺激素受體有兩個不同的亞型THRα和THRß。THRß主要分佈在肝臟中，而THRα則主要分佈在大腦和心臟組織中。天然甲狀腺激素能夠同時作用於THRα和THRß，沒有任何選擇性。天然甲狀腺激素T3在動物模型和人中能夠顯著降低膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)。然而，T3對心臟有副作用，其不能夠用於肥胖、高膽固醇症和非酒精性脂肪肝治療。
研究表明，甲狀腺激素T3對心臟的影響，尤其是對心率的影響，是藉由THRα進行介導的。而甲狀腺激素T3對肝臟、肌肉和其他組織的作用則主要藉由THRß進行介導。因此，選擇性THRß激動劑應當可以進行肥胖、高血脂症、甲狀腺疾病、非酒精性脂肪肝炎的治療，而不會對心率和心律有影響。
已經合成甲狀腺激素受體ß(THRß)選擇性和/或組織選擇性作用的甲狀腺激素類似物，這些化合物可以適當降低體重、脂類、膽固醇和脂蛋白，而對心血管和下丘腦/垂體/甲狀腺軸的正常功能具有很小的影響(Johan Malm,J.Med.Chem.2003,46,1580-158；Martha J.Kelly,J.Med.Chem.2014,57,3912-3923)。
已經公開的作為THRß的激動劑的化合物的專利申請包括WO2006128055、WO2005051298、WO2007009913、WO2009037172等。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144265-A0101-12-0003-70
其中：
G為CR5或N原子；
環A選自芳基和雜芳基；
L選自伸烷基、O原子和S原子；其中該伸烷基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R1相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-COOR6、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷 氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自羥基、-OC(O)R7、-OP(O)(OR8)2中的一個或多個取代基所取代；
R5選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
n為0、1、2、3或4；和
s為0、1、2、3或4。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映 異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A為苯基或噻吩基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144265-A0101-12-0005-6
其中
R1~R4、G、L和s如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中L選自CH2、O原子和S原子，較佳地，L為S原子。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中L選自CH2和S原子。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映 異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G為CH或N原子。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144265-A0101-12-0006-8
其中：
R1~R4和s如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144265-A0101-12-0006-9
其中：
R1~R4和s如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2選自氫原子、鹵素、氰基、C(O)OH和C1-6烷基，較佳地，R2為氰基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2選自氫原子、鹵素、氰基和烷基，較佳地，R2為氰基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R3選自氫原子、鹵素、烷基和環烷基；較佳地，R3為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其前藥、水合物、或其可藥用的鹽，其中R3選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和3至6元環烷基；較佳地，R3為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子或烷基；較佳地R4為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子或C1-6烷基；較佳地R4為氫原子。
本公開的典型化合物包括但不限於：
Figure 109144265-A0101-12-0008-10
Figure 109144265-A0101-12-0009-11
Figure 109144265-A0101-12-0010-12
本公開的另一方面涉及一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144265-A0101-12-0010-13
其中：
Rm為烷基；
G為CR5或N原子；
環A選自芳基和雜芳基；
L選自伸烷基、O原子和S原子；其中該伸烷基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R1相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-COOR6、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自羥基、-OC(O)R7、-OP(O)(OR8)2中的一個或多個取代基所取代；
R5選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
n為0、1、2、3或4；和
s為0、1、2、3或4。
本公開的另一方面涉及一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109144265-A0101-12-0012-14
其中
Rm、R1~R4、G、L和s如通式(IA)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水 合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109144265-A0101-12-0013-15
其中
Rm、R1~R4和s如通式(IA)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種通式(IVA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其前藥、水合物、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109144265-A0101-12-0013-16
其中
Rm、R1~R4和s如通式(IA)中所定義。
本公開通式(IA)的典型化合物包括但不限於：
Figure 109144265-A0101-12-0014-17
Figure 109144265-A0101-12-0015-18
本公開的另一方面涉及一種製備根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對 映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其包括以下步驟：
Figure 109144265-A0101-12-0016-71
通式(IA)的化合物或其可藥用的鹽發生分子內反應(分子內的醯化反應)，得到通式(I)所示的化合物，
其中：
Rm為烷基；
環A、G、L、R1~R4、n和s如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備根據本公開所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其包括以下步驟：
Figure 109144265-A0101-12-0016-72
通式(IIA)的化合物或其可藥用的鹽發生分子內反應(分子內的醯化反應)，得到通式(II)所示的化合物，
其中：
Rm為烷基；
G、L、R1~R4和s如通式(II)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備根據本公開所述的通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其包括以下步驟：
Figure 109144265-A0101-12-0017-73
通式(IIIA)的化合物或其可藥用的鹽發生分子內反應(分子內的醯化反應)，得到通式(III)所示的化合物，
其中：
Rm為烷基；
R1~R4和s如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備根據本公開所述的通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其包括以下步驟：
Figure 109144265-A0101-12-0017-74
通式(IVA)的化合物或其可藥用的鹽發生分子內反應(分子內的醯化反應)，得到通式(IV)所示的化合物，
其中：
Rm為烷基；
R1~R4和s如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開進一步涉及如本公開該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物在製備THRß激動劑中的用途。
本公開進一步涉及根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由甲狀腺激素調節的疾病的藥物中的用途；較佳為在製備用於治療和/或預防由甲狀腺激素調節的代謝疾病的藥物中的用途。
本公開進一步涉及根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由甲狀腺激素調節的肥胖、甲狀腺功能減退、甲狀腺癌、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的藥物中的用途。
本公開還涉及一種激動THRß的方法，其包括給予所需患者治療有效量的根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、 內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療和/或預防由甲狀腺激素調節的疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療和/或預防由甲狀腺激素調節的肥胖、甲狀腺功能減退、甲狀腺癌、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，其包括給予所需患者治療有效量的根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物。
本公開進一步涉及一種根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本公開進一步涉及一種根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物，其用作THRß激動劑。
本公開進一步涉及一種根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、 前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物，其用作治療和/或預防由甲狀腺激素調節的疾病的藥物；較佳為用作治療和/或預防由甲狀腺激素調節的代謝疾病的藥物。
本公開進一步涉及一種根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物，其用作治療和/或預防由甲狀腺激素調節的肥胖、甲狀腺功能減退、甲狀腺癌、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的藥物。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。
本公開治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯 味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
藉由加入水可使適用于製備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑、濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑、濕潤劑和懸浮劑。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑 可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑、濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本公開提供了一種高選擇性的THRβ抑制劑，其在心臟中分佈少，更安全。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該 取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基。
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。較佳含有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11和12個)碳原子，更佳為含有2至8個碳原子。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地任選選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“炔基”指直鏈或支鏈烴，其具有至少一個碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。其為包含2至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳為含有2至8個碳原子。炔基的非限制性實例包括但不限於-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CCH2CH3、-C≡CCH(CH3)2、-C(CH3)2C≡CH、-C(CH3)2C≡CCH3等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地任選選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳包含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或 10員)。如環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109144265-A0101-12-0026-23
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。如組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109144265-A0101-12-0026-25
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。如組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109144265-A0101-12-0027-26
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳苯基并環戊基、四氫萘基。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環原子，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳包含3至8個環原子，其中1-3是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,3-二氧戊環、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)r(其中 r是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。如環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109144265-A0101-12-0028-27
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。如組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109144265-A0101-12-0028-28
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。如組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109144265-A0101-12-0029-30
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109144265-A0101-12-0029-29
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員， 例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109144265-A0101-12-0030-75
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109144265-A0101-12-0030-33
Figure 109144265-A0101-12-0031-34
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有1個從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或2個從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“伸芳基”、“伸雜芳基”。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實例包含四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為四氫吡喃基。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 109144265-A0101-12-0032-63
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 109144265-A0101-12-0032-64
”可以為“
Figure 109144265-A0101-12-0032-65
”或“
Figure 109144265-A0101-12-0032-66
”，或者同時包含“
Figure 109144265-A0101-12-0032-67
”和“
Figure 109144265-A0101-12-0032-68
”兩種構型。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例 如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，包括用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-或者14C-富集的碳(11C-、13C-或者14C-碳標記；11C-、13C-或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢(如體內半衰期增加或劑量需求減少)。本公開的各種氘化形式的式(I)化合物是指與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。
本公開的化合物可包含其所有方式的旋轉異構體和構象上受限的狀態。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
“前藥”是指可以在生理條件下，例如藉由在血液中水解，在體內轉化以產生活性原藥化合物。
“水合物”又稱水化物，指的是含有水的化合物，其中水可以是配位與其他部分相連，如水合金屬離子，也可以是以共價鍵相結合，如水合三氯乙醛。
本公開化合物的合成方法
為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：
方案一
本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法包括以下步驟：
Figure 109144265-A0101-12-0034-35
通式(IA)的化合物或其可藥用的鹽，在鹼性條件下，發生分子內的親核取代反應，得到通式(I)所示的化合物，
其中：
Rm為烷基；較佳C1-C6烷基；
環A、G、L、R1~R4、n和s如通式(I)中所定義。
方案二
本公開通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法包括以下步驟：
Figure 109144265-A0101-12-0035-36
通式(IIA)的化合物或其可藥用的鹽，在鹼性條件下，發生分子內的親核取代反應，得到通式(II)所示的化合物，
其中：
Rm為烷基；較佳C1-C6烷基；
G、L、R1~R4和s如通式(II)中所定義。
方案三
本公開通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法包括以下步驟：
Figure 109144265-A0101-12-0035-37
通式(IIIA)的化合物或其可藥用的鹽，在鹼性條件下，發生分子內的親核取代反應，得到通式(III)所示的化合物，
其中：
Rm為烷基；較佳C1-C6烷基；
R1~R4和s如通式(III)中所定義。
方案四
本公開通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法包括以下步驟：
Figure 109144265-A0101-12-0036-38
通式(IVA)的化合物或其可藥用的鹽，在鹼性條件下，發生分子內的親核取代反應，得到通式(IV)所示的化合物，
其中：
Rm為烷基；較佳C1-C6烷基；
R1~R4和s如通式(IV)中所定義。
在上述方案一至方案四中，提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼包括但不限於碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰及其水合物；較佳為乙酸鈉和氫氧化鈉；
上述方案一至方案四的反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、冰醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、第三丁醇、甲苯、四氫 呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備色譜法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash炔速製備儀使用Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱層析色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
2-(3,5-二溴-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈1
Figure 109144265-A0101-12-0039-39
Figure 109144265-A0101-12-0040-40
第一步
2-氰基-2-(2,6-二溴-4-硝基苯基)乙酸第三丁酯1c
將2-氰基乙酸第三丁酯1b(4.9g，34.7mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(70mL)中，再將無水碳酸鉀(9.61g，69.5mmol)和1,3-二溴-2-氟-5-硝基苯1a(10.4g，34.7mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)加入上述反應體系，油浴加熱至60℃，攪拌反應5小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物1c(14g)，產率：95.8%。
MS m/z(ESI)：420.9[M+1]。
第二步
2-(2,6-二溴-4-硝基苯基)乙腈1d
將化合物1c(14g，33.3mmol)置於反應瓶中，依次加入濃硫酸(5mL)、水(50mL)和乙酸(50mL)，反應體系加熱至100℃攪拌1小時。冰水浴冷卻下，向反應液加入水，有固體析出，過濾，真空乾燥，得到標題化合物1d(8g)，產率：75%。
第三步
2-(4-胺基-2,6-二溴苯基)乙腈1e
將化合物1d(7.7g，24.1mmol)分散於300mL乙醇和水(V/V=2/1)的混合溶劑中，再將鐵粉(6.7g，120.0mmol)和氯化銨(6.4g，120.0mmol)加入上述反應體系，油浴加熱至90℃，攪拌反應1小時。減壓濃縮，向所得殘餘物中加入乙酸乙酯(100mL)，打漿，過濾；向濾液中加入水(50mL)，攪拌，靜置分層，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物1e(6g)，產率：86%。
MS m/z(ESI)：288.8[M+1]。
第四步
2-(4-胺基-2,6-二溴苯基)-2-(4-氯酞嗪-1-基)乙腈1g
將化合物1e(500mg，1.72mmol)和1,4-二氯酞嗪1f(344mg，1.72mmol，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)溶於四氫呋喃(10mL)中，於0℃加入第三丁醇鉀(582mg，5.19mmol)，攪拌反應5分鐘。向反應液中加入水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得固體用乙酸乙酯(5mL)打漿，過濾，真空乾燥，得到標題化合物1g(550mg)，產率：70.5%。
MS m/z(ESI)：452.8[M+1]。
第五步
4-(4-胺基-2,6-二溴苄基)酞嗪-1(2H)-酮1h
將化合物1g(550mg，1.21mmol)置於反應瓶中，依次加入濃鹽酸(8mL)、水(2mL)和乙酸(2mL)，反應加熱至120℃，攪拌16小時。減壓濃縮至乾，向所得殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，有固體析出，過濾，真空乾燥，得到標題化合物1h(400mg)，產率：80.5%。
MS m/z(ESI)：409.9[M+1]。
第六步
(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二溴-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯基)腙基)乙醯基)胺基甲酸乙酯1j
將化合物1h(80mg，0.20mmol)溶於乙醇(6mL)，再加入濃鹽酸(0.3mL)，反應冷卻至6~10℃。將亞硝酸鈉(20mg，0.29mmol)溶于水(0.4mL)中，加入到上述體系中，攪拌反應0.5小時。依次加入乙酸鈉(81mg，0.99mmol)和(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯1i(31mg，0.20mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，反應體系在6~10℃攪拌0.5小時，恢復至室溫後繼續攪拌0.5小時。向反應液中加入水至有固體析出，過濾，真空乾燥，得到標題化合物1j(100mg)，產率：88.7%。
MS m/z(ESI)：576.7[M+1]。
第七步
2-(3,5-二溴-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈1
將化合物1j(100mg，0.17mmol)和乙酸鈉(300mg，3.66mmol)分散於乙酸(6.0mL)中，加熱至140℃，攪拌2小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備色譜法((Waters 2545，沖提體系： 0.1%三氟醋酸，水，29%-47%乙腈)純化，)純化，得到標題化合物1(50mg)，產率：54.3%。
MS m/z(ESI)：530.7[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.24(brs,1H),12.44(s,1H),8.31-8.27(m,2H),8.02(t,1H),7.93(t,1H),7.85(s,2H),4.74(s,2H)。
實施例2
2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈2
Figure 109144265-A0101-12-0043-43
第一步
2-氰基-2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)乙酸第三丁酯2b
將化合物1b(10.5g，74.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，再將無水碳酸鉀(13.7g，99.1mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯2a(10.4g，49.5mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)加入上述反應體系，油浴加熱至50℃，攪拌反應18小時。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)稀釋反應液，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，有機相減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2b(16.4g)，產率：99.9%。
MS m/z(ESI)：329.0[M-1]。
第二步
2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)乙腈2c
將化合物2b(16.4g，49.5mmol)置於反應瓶中，依次加入濃硫酸(5mL)、水(50mL)和乙酸(50mL)，反應加熱至125℃攪拌1小時。冷卻至室溫，向反應液中加入水，有固體析出，過濾，真空乾燥，得到標題化合物2c(11.3g)，產率：98.8%。
第三步
2-(4-胺基-2,6-二氯苯基)乙腈2d
將化合物2c(2.04g，8.83mmol)分散於60mL乙醇和水(V/V=2/1)的混合溶劑中，再將鐵粉(2.5g，44.8mmol)和氯化銨(2.5g，46.7mmol)加入上述反應體系，油浴加熱至75℃，攪拌反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B，純化得到標題化合物2d(1.63g)，產率：91.8%。
MS m/z(ESI)：201.0[M+1]。
第四步
2-(4-胺基-2,6-二氯苯基)-2-(4-氯酞嗪-1-基)乙腈2e
將化合物2d(1.63g，8.1mmol)和化合物1f(1.7g，8.5mmol)溶於四氫呋喃(25mL)中，於0℃加入第三丁醇鉀(2.8g，24.95mmol)，攪拌5分鐘。向反應液中加入水(10mL)淬滅反應，再用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得固體用乙酸乙酯(5mL)打漿，過濾，真空乾燥，得到標題化合物2e(2.38g)，產率：80.7%。
MS m/z(ESI)：362.9[M+1]。
第五步
4-(4-胺基-2,6-二氯苄基)酞嗪-1(2H)-酮2f
將化合物2e(1.15g，3.16mmol)置於反應瓶中，依次加入濃鹽酸(40mL)、水(10mL)和乙酸(20mL)，反應液加熱至130℃攪拌16小時。減壓濃縮至乾，得到標題化合物2f(1.00g)，產率：98.76%。
MS m/z(ESI)：320.0[M+1]。
第六步
(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯基)腙基)乙醯基)胺基甲酸乙酯2g
將化合物2f(120mg，0.38mmol)溶於乙醇(6mL)中，再加入濃鹽酸(0.3mL)，反應體系冷卻至6~10℃。將亞硝酸鈉(40mg，0.58mmol)溶于水(0.4mL)中，加入到上述體系中，繼續反應0.5小時。依次加入乙酸鈉(155mg，1.89mmol)和化合物1i(60mg，0.38mmol)，反應液在6~10℃攪拌0.5小時，恢復至室溫後繼續攪拌0.5小時。向反應液中加入水至有固體析出，過濾，真空乾燥，得到標題化合物2g(160mg)，產率：87.6%。
MS m/z(ESI)：486.8[M+1]。
第七步
2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈2
將化合物2g(160mg，0.33mmol)和乙酸鈉(538mg，6.56mmol)分散於乙酸(6.0mL)中，反應加熱至140℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：0.1%三氟醋酸，水，43%-53%乙腈)純化，得到標題化合物2(35mg)，產率：24.2%。
MS m/z(ESI)：440.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.27(brs,1H),12.43(s,1H),8.31-8.26(m,2H),8.03(t,1H),7.93(t,1H),7.68(s,2H),4.67(s,2H)。
實施例3
2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈3
Figure 109144265-A0101-12-0046-44
Figure 109144265-A0101-12-0047-45
第一步
3,5-二氯-4-((4-氯酞嗪-1-基)氧基)苯胺3b
將4-胺基-2,6-二氯苯酚3a(393.5mg,2.2mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入化合物1f(400mg，2.0mmol)和碳酸鉀(700mg，5.0mmol)，加熱至120℃，微波反應1小時。減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3b(450mg)，產率：65.7%。
MS m/z(ESI)：339.8[M+1]。
第二步
N-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4--二氫酞嗪-1-基)氧基)苯基)乙醯胺3c
將化合物3b(900mg，2.64mmol)溶於冰乙酸(20mL)中，加入乙酸鈉(2.16g，26.4mmol)，反應體系在130℃攪拌16小時。減壓濃縮，得到標題化合物3c(962mg)，產率：99.9%。
MS m/z(ESI)：363.8[M+1]。
第三步
4-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)酞嗪-1(2H)-酮3d
將化合物3c(962mg，2.64mmol)溶於乙醇(30mL)和水(15mL)，加入氫氧化鈉(11.1g，277mmol)，反應體系在110℃攪拌18小時。減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3d(500mg)，產率：58.7%。
MS m/z(ESI)：322.0[M+1]。
第四步
(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)氧基)苯基)腙基)乙醯基)胺基甲酸乙酯3e
將化合物3d(350mg，1.0mmol)懸于水(30mL)中，加入濃鹽酸(15mL)，反應液冷卻至0℃，加入亞硝酸鈉(224.8mg，3.26mmol)的水溶液(1mL)，加畢，0℃攪拌1小時，得黃色透明溶液A。在另一個反應瓶中加入化合物1i(186.6mg，1.20mmol)，加入水(10mL)和吡啶(15mL)，冷卻至0℃，攪拌得溶液B。於0℃，將溶液A慢慢加入到溶液B中，析出橙色固體，反應在0~5℃攪拌1小時。過濾，濾餅依次用水(10mL×2)、正己烷洗滌(10mL×2)，真空乾燥，得到標題化合物3e(500mg)，產率：94%。
MS m/z(ESI)：489.0[M+1]
第五步
2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈3
將化合物3e(500mg，1.0mmol)溶於冰乙酸(25mL)中，加入乙酸鈉(838mg，10.22mmol)，反應體系在130℃攪拌3小時。減壓濃縮，用高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：0.1%三氟醋酸，水，40%-54%乙腈)純化，得標題化合物3(340mg)，產率：75%。
MS m/z(ESI)：442.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.35(brs,1H),12.05(s,1H),8.33(d,1H),8.27(d,1H),8.11(t,1H),8.04(t,1H),7.84(s,2H)。
實施例4
2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮4
Figure 109144265-A0101-12-0049-46
第一步
2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-羧酸4a
將化合物3(50mg，0.11mmol)溶於乙酸(2.2mL)和濃鹽酸(0.25mL)中，反應體系在120℃攪拌2小時。原料未反應完全，補加乙酸(5mL)和濃鹽酸(1mL)，繼續攪拌2小時。減壓濃縮，所得殘餘物用30mL乙酸乙酯和正己烷(V/V=1/5)打漿，過濾，真空乾燥，得到標題化合物4a(44mg)，產率：84%。
MS m/z(ESI)：462.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.76-12.88(brs,1H),12.62-12.75(brs,1H),12.01(s,1H),8.32(d,1H),8.27(d,1H),8.09(t,1H),8.03(t,1H),7.84(s,2H)。
第二步
2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮4
將化合物4a(44mg，0.10mmol)溶於巰基乙酸(5mL)，反應體系在170℃攪拌1小時。反應液降至室溫後加水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物4(15mg)，產率：38%。
MS m/z(ESI)：418.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.44-12.62(brs,1H),12.03(s,1H),8.31(d,1H),8.26(d,1H),8.09(t,1H),8.03(t,1H),7.84(s,2H),7.71(s,1H)。
實施例5
2-(3,5-二溴-4-((1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈5
Figure 109144265-A0101-12-0050-47
Figure 109144265-A0101-12-0051-48
第一步
1-氯-4-(2,6-二溴-4-硝基苯氧基)異喹啉5b
將1-氯異喹啉-4-酚5a(500mg，2.78mmol，藥明覽博(武漢)化學科技有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，依次加入化合物1a(999mg，3.34mmol)、碳酸鉀(1.15g，8.32mmol)，攪拌反應18小時。加入二氯甲烷(50mL)稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物5b(1.0g)，產率：78%。
MS m/z(ESI)：458.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.72(s,2H),8.46(d,1H),8.35(d,1H),8.09(t,1H),8.00(t,1H),7.57(s,1H)。
第二步
3,5-二溴-4-((1-氯異喹啉-4-基)氧基)苯胺5c
將化合物5b(1.0g，2.18mmol)溶於乙醇(20mL)和水(10mL)，依次加入鐵粉(609mg，10.90mmol)、氯化銨(583mg，10.90mmol)， 反應體系在80℃攪拌2小時，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物5c(450mg)，產率：48%。
MS m/z(ESI)：428.9[M+1]。
第三步
N-(3,5-二溴-4-((1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基)氧基)苯基)乙醯胺5d
將化合物5c(432mg，1.01mmol)溶於乙酸(15mL)，加入乙酸鈉(1.24g，15.12mmol)，油浴加熱至134℃，攪拌反應18小時。反應降至室溫後減壓濃縮，加水(40mL)稀釋，冰水浴降溫至0~5℃，滴加1M氫氧化鈉溶液至反應液pH為13~14，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物5d(450mg)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：452.9[M+1]。
第四步
4-(4-胺基-2,6-二溴苯氧基)異喹啉-1(2H)-酮5e
在反應瓶中依次加入化合物5d(450mg，1.00mmol)、氫氧化鈉(398mg，9.95mmol)、水(5mL)，反應體系在110℃攪拌2小時。原料未反應完全，補加氫氧化鈉(1.19g，29.75mmol)，反應體系在115℃繼續攪拌2小時。降溫後加水(40mL)稀釋，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物5e(230mg)，產率：56%。
MS m/z(ESI)：410.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.73-11.01(brs,1H),8.23(d,1H),8.04(d,1H),7.86(t,1H),7.63(t,1H),6.91(s,2H),6.07(s,1H),5.42-5.87(brs,2H)。
第五步
(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二溴-4-((1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基)氧基)苯基)腙基)乙醯基)胺基甲酸乙酯5f
將化合物5e(222mg，0.54mmol)懸浮于水(6mL)，加入濃鹽酸(3mL)，冷卻至0℃，加入亞硝酸鈉(56mg，0.81mmol)的水溶液(1mL)，加畢，反應在0℃攪拌1小時，得橘紅色的溶液A。在另一個反應瓶中加入化合物1i(93mg，0.59mmol)、水(6mL)和吡啶(3mL)，冷卻至0℃，攪拌得溶液B。在0℃，將溶液A慢慢加入到溶液B中，析出橘紅色固體，反應在0~5℃攪拌1小時。過濾，濾餅依次用水(5mL×2)、正己烷洗滌(5mL×2)，真空乾燥，得到標題化合物5f(220mg)，產率：70%。
第六步
2-(3,5-二溴-4-((1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈5
將化合物5f(220mg，0.38mmol)溶於乙酸(10mL)，加入乙酸鈉(156mg，1.90mmol)，反應體系在130℃攪拌2小時。降溫後減壓濃縮，用高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：0.1%三氟醋酸，水，40%-60%乙腈)純化，得到標題化合物5(75mg)，產率：37%。
MS m/z(ESI)：531.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.06-13.44(brs,1H),10.84-11.07(brs,1H),8.26(d,1H),8.08(d,1H),7.96(s,2H),7.90(t,1H),7.67(t,1H),6.27(d,1H)。
實施例6
2-(3,5-二溴-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈6
Figure 109144265-A0101-12-0054-49
第一步
3,5-二溴-4-((4-氯酞嗪-1-基)氧基)苯胺6b
採用實施例3的合成路線，將第一步原料3a替換為原料4-胺基-2,6-二溴苯酚6a(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，製得標題化合物6b(470mg)，產率：58.8%。
MS m/z(ESI)：429.9[M+1]。
第二步
N-(3,5-二溴-4-((4-側氧-3,4--二氫酞嗪-1-基)氧基)苯基)乙醯胺6c
採用實施例3的合成路線，將第二步化合物3b替換為化合物6b，製得標題化合物6c(490mg)，產率：98.8%。
MS m/z(ESI)：453.9[M+1]。
第三步
4-(4-胺基-2,6-二溴苯氧基)酞嗪-1(2H)-酮6d
採用實施例3的合成路線，將第三步化合物3c替換為化合物6c，製得標題化合物6d(240mg)，產率：66.1%。
MS m/z(ESI)：411.8[M+1]。
第四步
(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二溴-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)氧基)苯基)腙基)乙醯基)胺基甲酸乙酯6e
採用實施例3的合成路線，將第四步化合物3d替換為化合物6d，製得標題化合物6e(240mg)，產率：71.1%。
MS m/z(ESI)：578.7[M+1]。
第五步
2-(3,5-二溴-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈6
採用實施例3的合成路線，將第五步化合物3e替換為化合物6e，製得標題化合物6(110mg)，產率：49.8%。
MS m/z(ESI)：532.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)δ 13.15(brs,1H),12.05(s,1H),8.33(d,1H),8.27(d,1H),8.11(t,1H),8.04(t,1H),7.96(s,2H)。
實施例7
2-(3,5-二溴-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)硫基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈7
Figure 109144265-A0101-12-0056-76
第一步
2,6-二溴-4-硝基苯硫酚7c
將化合物1,3-二溴-2-氟-5-硝基苯7a(2g，6.69mmol，上海樂研實業發展有限公司)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺，再將硫化鈉7b(0.64g，7.38mmol，百靈威科技有限公司)緩慢加入到上述體系中。在氮氣氛下，攪拌反應2.5小時。向反應液中加入30mL水，用NaOH溶液(1N)調節反應液pH為11，用二氯甲烷萃取(15mL×2)，水相用濃鹽酸調 節pH至2~3，有固體析出，抽濾，濾餅減壓乾燥，得到標題化合物7c(1.6g，產率：76.4%)。
MS m/z(ESI)：311.7[M-1]。
第二步
1-氯-4-((2,6-二溴-4-硝基苯基)硫基)酞嗪7d
將化合物7c(650mg，2.0769mmol)和化合物1f(413mg，2.0750mmol)分散於15mL乙腈中，攪拌反應1小時，減壓濃縮，得到標題化合物7d(0.9g，產率：91.13%)。
MS m/z(ESI)：475.6[M+1]。
第三步
3,5-二溴-4-((4-氯酞嗪-1-基)硫基)苯胺7e
將化合物7d(0.9g，1.89mmol)分散於30mL乙醇和水(V/V=2/1)的混合溶劑中，再將鐵粉(0.53g，9.49mmol)和氯化銨(0.53g，9.91mmol)加入上述反應體系，油浴加熱至75℃，攪拌反應3小時。減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物7e(0.2g，產率：23.7%)。
MS m/z(ESI)：445.7[M+1]。
第四步
4-((4-胺基-2,6-二溴苯基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮7f
向化合物7e(0.18g，0.40mmol)中依次加入4mL濃鹽酸、2mL水和4mL乙酸，反應體系加熱至130℃攪拌2.5小時。減壓濃縮至乾，向所得殘餘物中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，有固體析出，過濾，乾燥，得到標題化合物7f(0.17g，產率：98.5%)。
MS m/z(ESI)：427.8[M+1]。
第五步
(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二溴-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)硫基)苯基)腙基)乙醯基)胺基甲酸乙酯7g
將化合物7f(170mg，0.40mmol)分散於3mL濃鹽酸中，再加入6mL水，冷卻至0℃，將亞硝酸鈉(42mg，0.61mmol)溶于1mL水中，加入到上述體系中，繼續攪拌1小時，所得重氮液備用。將化合物1i(63mg，0.40mmol)溶於3mL吡啶中，加入4mL水，冷卻至0℃，將已製備好的重氮液傾倒入反應體系中，在0~5℃繼續攪拌1小時，過濾，乾燥，得到標題化合物7g(140mg，產率：59.2%)。
MS m/z(ESI)：594.3[M+1]。
第六步
2-(3,5-二溴-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)硫基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈7
將化合物7g(140mg，0.26mmol)溶於10mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入乙酸鉀(47mg，0.48mmol)，加熱至120℃，攪拌反應2小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：0.1%三氟醋酸，水，45%-58%乙腈)純化，得到標題化合物7(41mg，產率：31.8%)。
MS m/z(ESI)：548.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：13.33-12.94(brs,1H),12.7(s,1H),8.32(d,1H),8.10-8.04(m,2H),8.01(s,2H),7.98(t,1H)。
實施例8
2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)硫基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈8
Figure 109144265-A0101-12-0059-51
第一步
2,6-二氯-4-硝基苯硫酚8b
採用實施例7中化合物7c的合成方法，將化合物7a替換為化合物1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯8a，製得標題化合物8b(8.36g，收率：78%)。
MS m/z(ESI)：222.2[M-1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：8.10(s,2H)。
第二步
1-氯-4-((2,6-二氯-4-硝基苯基)硫基)酞嗪8c
將化合物8b(799mg，3.56mmol)、化合物1f(710mg，3.56mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸鉀(986mg，7.13 mol)，攪拌反應2小時。加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B(正己烷：乙酸乙酯=9：1)純化，得到標題化合物8c(462mg，產率：33%)。
MS m/z(ESI)：387.5[M+1]。
第三步
3,5-二氯-4-((4-氯酞嗪-1-基)硫基)苯胺8d
採用實施例7中化合物7e的合成方法，將化合物7d替換為化合物8c，製得標題化合物8d(130mg，收率：31%)。
MS m/z(ESI)：357.9[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：8.40-8.35(m,1H),8.34-8.28(m,1H),8.24-8.17(m,2H),6.83(s,2H),6.26(brs,2H)。
第四步
4-((4-胺基-2,6-二氯苯基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮8e
採用實施例7中化合物7f的合成方法，將化合物7e替換為化合物8d，製得標題化合物8e(113mg，收率：99%)。
MS m/z(ESI)：338.0[M+1]。
第五步
(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)硫基)苯基)腙基)乙醯基)胺基甲酸乙酯8f
採用實施例7中化合物7g的合成方法，將化合物7f替換為化合物8e，製得標題化合物8f(87mg，收率：52%)。
MS m/z(ESI)：505.0[M+1]
第六步
2-(3,5-二氯-4-((4-側氧-3,4-二氫酞嗪-1-基)硫基)苯基)-3,5-二側氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈8
採用實施例7中化合物7的合成路線，將化合物7g替換為化合物8f，製得標題化合物8(33mg，收率：43%)。
MS m/z(ESI)：458.9[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：13.51-13.12(brs,1H),12.67(s,1H),8.30(d,1H),8.12-8.00(m,2H),7.96(t,1H),7.85(s,2H)。
測試例：
生物學評價
測試例1、本公開化合物對THRα和THRβ的激動作用
1、實驗目的
本實驗的目的是為了測試本公開化合物對THRα(甲狀腺激素受體α)以及THRβ(甲狀腺激素受體β)的激動作用。根據EC50以及Emax(最大效應)大小評價化合物對THRα和THRβ的選擇性。
2、實驗方法
用二甲基亞碸(Sigma，#D2650)配製化合物，初始濃度為10mM，T3(sigma，T2877)10倍稀釋，9個劑量點，待測化合物3倍稀釋，9個劑量點。進一步使用含有0.5% FBS(corning，#35-076-CV)的DMEM/F12(GE，#SH30023.01)培養基20倍稀釋化合物。
將構建好的同時表達DR4反應元件以及THRα或THRβ的CHO-K1細胞(ATCC，貨號CCL-61)分別以5000細胞/孔鋪于96孔板(Corning，#3903)內，37℃，5% CO2培養箱(thermo scientific，#HERAcell 240i)中培養24小時。
去除細胞板中的培養基，分別加入95ul含有0.5% FBS的DMEM/F12培養基以及5μl稀釋好的化合物溶液，放於37℃，5% CO2培養箱中孵育24小時。24小時後每孔加入100μl配製好的螢光素酶底物(Promega，#E2610)，室溫避光放置5分鐘，然後在酶標儀(PerkinElmer,#Vector3)上檢測化學發光。
本公開化合物對THRα和THRβ的激動作用的EC50值見表1。
Figure 109144265-A0101-12-0062-52
備註：Emax=受試化合物組最大讀值-T3組最小讀值)/(T3組最大讀值-T3組最小讀值)*100；T3組指添加T3的對照組。
結論：本公開化合物對THRβ具有高選擇性。
Figure 109144265-A0101-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 109144265-A0101-13-0001-54
    其中：
    G為CR5或N原子；
    環A選自芳基和雜芳基；
    L選自伸烷基、O原子和S原子；其中該伸烷基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R1相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-COOR6、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷 氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自羥基、-OC(O)R7、-OP(O)(OR8)2中的一個或多個取代基所取代；
    R5選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    n為0、1、2、3或4；和
    s為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A為苯基或噻吩基。
  3. 如請求項1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109144265-A0101-13-0003-55
    其中
    R1~R4、G、L和s如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中L選自CH2、O原子和S原子，較佳地，L為S原子。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G為CH或N原子。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物， 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109144265-A0101-13-0004-56
    其中：
    R1~R4和s如請求項1中所定義。
  7. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109144265-A0101-13-0004-57
    其中：
    R1~R4和s如請求項1中所定義。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、 水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2選自氫原子、鹵素、氰基和烷基，較佳地，R2為氰基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R3選自氫原子、鹵素、烷基和環烷基；較佳地，R3為氫原子。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子或烷基；較佳地R4為氫原子。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
    Figure 109144265-A0101-13-0005-58
  13. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 109144265-A0101-13-0006-59
    其中：
    Rm為烷基；
    G為CR5或N原子；
    環A選自芳基和雜芳基；
    L選自伸烷基、O原子和S原子；其中該伸烷基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R1相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-COOR6、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷 氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自羥基、-OC(O)R7、-OP(O)(OR8)2中的一個或多個取代基所取代；
    R5選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    n為0、1、2、3或4；和
    s為0、1、2、3或4。
  14. 如請求項13中所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
    Figure 109144265-A0101-13-0008-60
  15. 一種製備如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：
    Figure 109144265-A0101-13-0008-62
    通式(IA)的化合物或其可藥用的鹽發生分子內反應，得到通式(I)所示的化合物，
    其中：
    Rm為烷基；
    環A、G、L、R1~R4、n和s如請求項1中所定義。
  16. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  17. 一種如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項16所述的醫藥組成物在製備THRß激動劑中的用途。
  18. 一種如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或如請求項16所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由甲狀腺激素調節的疾病的藥物中的用途；較佳為在製備用於治療和/或預防由甲狀腺激素調節的代謝疾病的藥物中的用途。
  19. 一種如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、前藥、水合物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或如請求項16所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由甲狀腺激素調節的肥胖、甲狀腺功能減退、甲狀腺癌、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的藥物中的用途。
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