TW202102480A - ６－側氧基－１，６－二氫噠嗪類前藥衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及一種6-側氧基-1,6-二氫噠嗪類前藥衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及一種通式(I)所示的6-側氧基-1,6-二氫噠嗪類前藥衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為Nav抑制劑的用途和其在製備治療和/或預防疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。
Description
本公開屬於醫藥領域，涉及一種6-側氧基-1,6-二氫噠嗪類前藥衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及一種通式(I)所示的6-側氧基-1,6-二氫噠嗪類前藥衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為Nav抑制劑的用途和其在製備治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。
疼痛是一種複雜的生理心理活動，是臨床上最常見的症狀之一。國際疼痛研究協會將疼痛定義為“一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實質上的或潛在的組織損傷，它是一種主觀感受。”疼痛可以作為一種警戒信號，提醒有機體注意潛在的危險，對有機體正常的生命活動具有不可或缺的保護作用。同時，疼痛也是一種常見的臨床症狀，在引發疼痛的外界刺激消失後，強烈或持久的疼痛會造成生理功能的紊亂，嚴重影響生命體的生活質量。統計數據顯示，全世界約五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。
疼痛起源於周圍神經系統的傷害感受器。這是一種游離的神經末梢，廣泛分佈於全身的皮膚、肌肉、關節和內臟組織中，它可以將感受到的熱的、機械的或化學的刺激轉化為神經衝動(動作電位)並經由傳入神經纖維傳遞到其位於背根神經節(dorsal root ganglia，DRG)的胞體部分，最終傳遞到高級神經中樞，引起痛覺。而神經元中動作電位的產生和傳導又依賴於細胞膜上的電壓門控鈉通道(voltage-gated sodium channels，Nav)。當細胞膜去極化時，鈉離子通道激活，通道打開，引起鈉離子內流，使細胞膜進一步去極化，導致動作電位的產生。因此，抑制異常的鈉離子通道活動有助於疼痛的治療、緩解。
Nav是一類跨膜離子通道蛋白。這些蛋白由分子量260kD的α伸基和分子量為30-40kD的β伸基組成。根據α伸基的不同可以分為9種伸型，Nav1.1~Nav1.9。不同伸型表現出不同的組織分佈和電生理、藥理學特徵(Rush A.M.,et al.J.Physiol.2007,579,1-14)。根據能否被奈米莫耳河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)有效抑制，鈉離子通道被分為TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。其中，Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和Nav1.7為TTX-S型，編碼基因位於人類染色體2q23-24，它們在神經元中大量表達。Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9為TTX-R型，編碼基因位於人類染色體3p21-24。其中，Nav1.5主要存在於心肌細胞中，Nav 1.8、Nav 1.9存在於外周神經系統(GoldinA.L.,et al.Annu.Rev.Physiol.2001,63,871-894)。Nav1.4和Nav1.6都為TTX-S型，分別在骨骼肌和中樞神經系統中大量存在(Fozzard H.A.,et al.Physiol.Rev.1996,76,887-926)。局部麻醉藥利多卡因藉由抑制Nav來止痛。而非選擇性的Nav抑制劑，例如拉莫三嗪、拉科醯胺、美西律已經成功地用於治療慢性疼痛。
Nav1.8為TTX-R型，編碼基因為SCN10A，主要存在於三叉神經節神經和DRG神經元中，具有慢速失活、迅速恢復的電生理特徵(Dib-Hajj S.D.,et al.Annu.Rev.Neurosci.2010,33,325-347)。在表達Nav 1.8的神經元內，動作電位的上升主要由Nav1.8電流構成。在研究神經性疼痛的一些模型中，神經損傷會使Nav1.8在軸突和神經元胞體中的表達水平上升(Sleeper A.A.,et al.J.Neurosci.2000,20,7279-7289)。使用Nav1.8反義寡核苷酸在降低Nav1.8表達的同時可以明顯地緩解疼痛(Yoshimura N.,et al.J.Neurosci.2001,21,8690-8696)。大鼠爪內注射角叉菜膠(carrageenan)後，DRG神經元中Nav1.8的表達有所上升(Tanaka M.,et al.G.NeuroReport 1998,9,967-972)。Nav1.8剔除小鼠不能表現出正常的內臟炎症痛(Kerr B.J.,et al.NeuroReport 2001,12,3077-3080)。人類的Nav1.8基因產生功能增益突變後，會導致外周神經痛(Faber C.G.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2012,109,19444-19449)。根據一系列動物實驗以及人類基因證據，選擇性抑制Nav1.8具有成為新型鎮痛療法的潛力，可以用於炎性疼痛、神經疼痛、手術後疼痛、癌痛等多種疼痛類型的治療。
臨床中使用的Nav抑制劑由於缺乏伸型選擇性，能夠抑制表達在心臟和中樞神經系統中的鈉離子通道，因此治療窗口較窄，應用範圍受到限制。Nav1.8主要分佈在外周神經系統，所以選擇性地抑制Nav1.8可以有效地減少副作用。因此，有必要開發活性更高，選擇性更好，藥物代謝動力學性質更佳，副作用更少的Nav1.8抑制劑。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，
其中：
M選自O原子、CR4R5和S原子；
環A為芳基或雜芳基；
R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rw選自氫原子、烷基、-C(O)R6、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q+、-PO(OH)2、-RO(OH)O-Q+、-PO(O-)22Q+和-PO(O-)2W2+；Q+為藥學上可接受的單價陽離子；W2+為藥學上可接受的二價陽離子；
R6選自烷基、烷氧基、烯基、羧基和羧酸鹽，其中該烷基、烷氧基和烯基各自視需要被選自羥基、胺基、羧基和羧酸鹽中的一個或多個取代基所取代；
n為0、1、2、3或4；
s為0、1、2、3或4；且
t為0、1或2。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
M選自O原子、CR4R5和S原子；
環A為芳基或雜芳基；
R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rw選自氫原子、烷基、-C(O)R6、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q+、-PO(OH)2、-PO(OH)O-Q+和-PO(O-)2W2+；Q+為藥學上可接受的單價陽離子；W2+為藥學上可接受的二價陽離子；
R6選自烷基、烷氧基、烯基、羧基和羧酸鹽，其中該烷基、烷氧基和烯基各自視需要被選自羥基、胺基、羧基和羧酸鹽中的一個或多個取代基所取代；
n為0、1、2、3或4；
s為0、1、2、3或4；且
t為0、1或2。
本公開的一些實施方案，提供一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，
其中：
M選自O、CR4R5或S；
環A為芳基或雜芳基；
R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rw選自氫原子、烷基、-C(O)R6、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q+、-PO(OH)2、-PO(OH)O-Q+和-PO(O-)2W2+；Q+為藥學上可接受的單價陽離子；W2+為藥學上可接受的二價陽離子；
R6選自烷基、烷氧基、烯基、羧基和羧酸鹽，其中該烷基、烷氧基和烯基視需要被選自羥基、胺基、羧基和羧酸鹽中的一個或多個取代基所取代；
n為0、1、2、3或4；
s為0、1、2、3或4；且
t為0、1或2。
本公開的一些實施方案，提供一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，
其中：
M選自O、CR4R5或S；
環A為芳基或雜芳基；
R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和
雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rw選自氫原子、烷基和-C(O)R6；
R6選自烷基、烷氧基、烯基和羧基，其中該烷基、烷氧基和烯基視需要被選自羥基、胺基和羧基中的一個或多個取代基所取代；
n為0、1、2、3或4；
s為0、1、2、3或4；且
t為0、1或2。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中環A為苯基或吡啶基。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Rw選自氫原子、-C(O)-烷基、-C(O)-烷氧基、-C(O)-伸烷基-COOH、-C(O)-伸烯基-COOH、-C(O)-COOH、-S(O)2OH和-C(O)-伸烷基-NH2，其中該烷基、烷氧基、伸烷基和伸烯基各自視需要被一個或多個羥基所取代；較佳地，Rw選自氫原子、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6伸烷基-COOH、-C(O)-C2-6伸烯基-COOH、-C(O)-COOH、-S(O)2OH和-C(O)-C1-6伸烷基-
NH2，其中該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6伸烷基和C2-6伸烯基各自視需要被一個或多個羥基所取代。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Rw選自氫原子、-C(O)-烷基、-C(O)-烷氧基、-C(O)-伸烷基-COOH、-C(O)-伸烯基-COOH、-C(O)-COOH和-C(O)-伸烷基-NH2，其中該烷基、烷氧基、伸烷基和伸烯基各自視需要被一個或多個羥基所取代。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Rw選自氫原子、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)CH2COOH、-C(O)CH2CH2COOH、-C(O)CH(OH)CH2COOH、-C(O)CH2CH(OH)COOH、-C(O)CH(OH)CH(OH)COOH、-C(O)-CH=CH-COOH、-C(O)-COOH、-S(O)2OH和-C(O)CH2NH2；較佳選自-C(O)CH2COOH、-C(O)CH2CH2COOH、-C(O)CH(OH)CH2COOH、-C(O)CH2CH(OH)COOH、-C(O)CH(OH)CH(OH)COOH、-C(O)-CH=CH-COOH和-C(O)-COOH。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Rw選自氫原子、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)CH2COOH、-C(O)CH2CH2COOH、-C(O)CH(OH)CH2COOH、-C(O)CH2CH(OH)COOH、-C(O)CH(OH)CH(OH)COOH、-C(O)-CH=CH-COOH、-C(O)-COOH和-C(O)CH2NH2；較佳選自-C(O)CH2COOH、-
C(O)CH2CH2COOH、-C(O)CH(OH)CH2COOH、-C(O)CH2CH(OH)COOH、-C(O)CH(OH)CH(OH)COOH、-C(O)-CH=CH-COOH和-C(O)-COOH。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中M為O。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，
其中：
R1、R2、R3、Rw、n、s和t如通式(I)中所定義。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(IIaa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，
其中：
R1a為鹵素；較佳地，R1a為Cl；
R1b為鹵烷基；較佳地，R1b為CF3；
R2、R3、Rw、s和t如通式(I)中所定義。
在本公開一些實施方案中，該通式(IIaa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1a為氯，R1b為三氟甲基。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基和鹵烷基；較佳地，R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基和環烷基氧基；較佳地，R2相同或不
同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和C3-6環烷基氧基。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基和環烷基氧基；較佳的，R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氘代烷氧基和環烷基氧基；更佳的，R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基和氘代烷氧基。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中n為0、1或2；較佳為2。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R3為氫原子。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中s為0、1或2；較佳為2。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋
體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，
其中：
Rw如通式(I)中所定義。
在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，
其中：
R7選自烷基、氘代烷基和環烷基；較佳地，R7選自C1-6烷基、氘代C1-6烷基和C3-6環烷基；更佳地，R7選自甲基、氘代甲基和環丙基；且
Rw如通式(I)中所定義。
在本公開一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R7為烷基或環烷基；較佳為甲基或環丙基。
通式(I)的典型化合物，包括但不限於：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
通式(IA)化合物與Rw-X、
或三氧化硫吡啶反應得到通式(I)化合物的步驟；
其中：
Rw為-C(O)R6或-S(O)2OH；
X為鹵素或羥基；
環A、M、R1、R2、R3、R6、n、s和t如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
通式(IA)化合物與Rw-X或
反應得到通式(I)化合物；
其中：Rw為-C(O)R6；X為鹵素；R6如通式(I)中所定義。
在本公開一個較佳的實施方案中，上述製備通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法進一步包括：
通式(IB)化合物與甲醛溶液反應得到通式(IA)化合物的步驟；
其中：
環A、M、R1、R2、R3、n、s和t如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
通式(IIA)化合物與Rw-X、
或三氧化硫吡啶反應得到通式(II)化合物的步驟；
其中：
Rw為-C(O)R6或-S(O)2OH；
X為鹵素或羥基；
R1、R2、R3、R6、n、s和t如通式(II)中所定義。
在本公開一個較佳的實施方案中，上述製備通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法進一步包括：
通式(IIB)化合物與甲醛溶液反應得到通式(IIA)化合物的步驟；
其中：
R1、R2、R3、n、s和t如通式(II)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIaa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
通式(IIaa-A)化合物與Rw-X、
或三氧化硫吡啶反應得到通式(IIaa)化合物的步驟；
其中：
Rw為-C(O)R6或-S(O)2OH；
X為鹵素或羥基；
R1a、R1b、R2、R3、R6、s和t如通式(IIaa)中所定義。
在本公開一個較佳的實施方案中，上述製備通式(IIaa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法進一步包括：
通式(IIaa-B)化合物與甲醛溶液反應得到通式(IIaa-A)化合物的步驟；
其中：
R1a、R1b、R2、R3、s和t如通式(IIaa)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
化合物1與Rw-X、
或三氧化硫吡啶反應得到通式(III)化合物的步驟；
其中：
Rw為-C(O)R6或-S(O)2OH；
X為鹵素或羥基；
R6如通式(III)中所定義。
在本公開一個較佳的實施方案中，上述製備通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法還包括：
化合物1h與甲醛溶液反應得到化合物1的步驟。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
通式(IVA)與Rw-X、
或三氧化硫吡啶反應得到通式(IV)化合物；
其中：
Rw為-C(O)R6或-S(O)2OH；
X為鹵素或羥基；且
R6和R7如通式(IV)中所定義。
在本公開一個較佳的實施方案中，上述製備通式(IVA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法進一步包括：
通式(IVB)與甲醛溶液反應得到通式(IVA)的步驟；
其中：R7如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還涉及一種製備上述醫藥組成物的方法，其包括將如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
本公開還涉及一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物在製備抑制受試者電壓門控鈉通道的藥物中的用途。該電壓門控鈉通道較佳為Nav1.8。
本公開還涉及一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途。較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
本公開還涉及一種抑制受試者電壓門控鈉通道的方法，該方法包括向需要其的患者施用本公開如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物。該電壓門控鈉通道較佳為Nav1.8。
本公開還涉及一種治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的方法，該方法包括向需要其的患者施用本公開如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物。較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
本公開還涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物，用作藥物。
本公開還涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物，其用於抑制受試者電壓門控鈉通道。該電壓門控鈉通道較佳為Nav1.8。
本公開還涉及一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物，其用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常。較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
本公開中所述的神經性疼痛較佳選自三叉神經痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經痛、痛性HIV相關性感覺神經痛、灼傷綜合症、截肢術後疼痛、脊髓損傷後疼痛、幻痛、痛性神經瘤、創傷性神經瘤、莫頓(Morton)神
經瘤、神經擠壓損傷、脊管狹窄、腕管綜合症、神經根痛、坐骨神經痛、神經撕脫傷、臂叢撕脫傷、複雜性區域疼痛綜合症、藥物療法引起的神經痛、癌症化學療法引起的神經痛、抗逆轉錄病毒療法引起的神經痛、原發性小纖維神經病變、原發性感覺神經痛和三叉自主神經性頭痛。
本公開中所述的肌肉骨骼痛較佳選自骨關節炎疼痛、背痛、冷痛、灼燒疼痛和牙痛。
本公開中所述的腸痛較佳選自發炎性腸病疼痛、克羅恩病疼痛或間質性膀胱炎疼痛。
本公開中所述的炎性疼痛較佳選自類風濕性關節炎疼痛和外陰痛。
本公開中所述的特發性疼痛較佳為纖維肌痛。
本公開治療方法中所用化合物或組成物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，造粒劑
和崩解劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂或偏酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。
本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。
本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮
劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
術語定義
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更較佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基
戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基基、羧基或羧酸酯基。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於伸甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)
等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烯基”指分子中含有碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸烯基”指如上所述的烯基，其具有2個從母體烯基的兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。伸烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基如上所定義。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子(例如3、4、5或6個碳原子)，最較佳包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等；較佳苯基並環戊基、四氫萘基。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中
m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含5至6個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜
環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基和噠嗪基等，較佳為噠嗪基和吡啶基；更佳噠嗪基。該雜芳基環包括如上所述的
雜芳基環稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、側氧基基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或
羧酸酯基，其非限制性實施例包括
。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷氧基”指烷氧基被一個或多個氘原子取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“環烷基氧基”指-O-環烷基，其中環烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。術語“羧酸鹽”指-C(O)O-Q+，其中Q+為藥學上可接受的單價正離子(例如金屬離子或銨根離子等)。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
術語“藥學上可接受的單價陽離子”(Q+)包括(例如N(Ry)4，其中Ry為H或C1-C4烷基)、鹼金屬離子(例如鉀、鈉及鋰離子)、二環己胺離子及N-甲基D-還原葡糖胺離子。
術語“藥學上可接受的二價陽離子”(W2+)包括鹼土金屬離子，例如鈣及鎂離子，以及二價鋁離子。還包括胺基酸陽離子，例如精胺酸、賴胺酸、鳥胺酸等的單價或二價離子。藥學上可接受的二價陽離子(W2+)可以被兩個藥學上可接受的單價陽離子(Q+)替換。
本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳標記；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的
化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。
本公開還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本公開化合物的合成方法
為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：
方案一
本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(IB)化合物與甲醛溶液，在適當的溶劑中(較佳為甲醇)加熱回流反應得到通式(IA)化合物；
第二步，通式(IA)化合物與Rw-X、
或三氧化硫吡啶，視需要在鹼性條件下反應得到通式(I)的化合物。
其中：
Rw為-C(O)R6或-S(O)2OH；
X為鹵素或羥基；
環A、M、R1、R2、R3、R6、n、s和t如通式(I)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉和第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為4-二甲胺基吡啶或N,N-二異丙基乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案二
本公開通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(IIB)化合物與甲醛溶液，在適當的溶劑中(較佳為甲醇)加熱回流反應得到通式(IIA)化合物；
第二步，通式(IIA)化合物與Rw-X、
或三氧化硫吡啶，視需要在鹼性條件下反應得到通式(II)的化合物。
其中：
Rw為-C(O)R6或-S(O)2OH；
X為鹵素或羥基；
R1、R2、R3、R6、n、s和t如通式(II)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉和第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為4-二甲胺基吡啶或N,N-二異丙基乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案三
本公開通式(IIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(IIaa-B)化合物與甲醛溶液，在適當的溶劑中(較佳為甲醇)加熱回流反應得到通式(IIaa-A)化合物；
第二步，通式(IIaa-A)化合物與Rw-X、
或三氧化硫吡啶，視需要在鹼性條件下反應得到通式(IIaa)的化合物。
其中：
Rw為-C(O)R6或-S(O)2OH；
X為鹵素或羥基；
R1a、R1b、R2、R3、R6、s和t如通式(IIaa)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉和第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為4-二甲胺基吡啶或N,N-二異丙基乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案四
本公開通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
第一步，化合物1h與甲醛溶液，在適當的溶劑中(較佳為甲醇)加熱回流反應得到化合物1；
第二步，化合物1與Rw-X、
或三氧化硫吡啶，視需要在鹼性條件下反應得到通式(III)的化合物。
其中：
Rw為-C(O)R6或-S(O)2OH；
X為鹵素或羥基；
R6如通式(III)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉和第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為4-二甲胺基吡啶或N,N-二異丙基乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案五
本公開通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(IVB)與甲醛溶液，在適當的溶劑中(較佳為甲醇)加熱回流反應得到通式(IVA)；
第二步，通式(IVA)與Rw-X、
或三氧化硫吡啶，視需要在鹼性條件下反應得到通式(IV)的化合物。
其中：
Rw為-C(O)R6或-S(O)2OH；
X為鹵素或羥基；
R6和R7如通式(IV)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉和第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為4-二甲胺基吡啶或N,N-二異丙基乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙
酸乙酯體系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮體系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷體系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(1-(羥甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺1
第一步
5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸1b
在氬氣氛下，將2,2,6,6-四甲基哌啶(19.2g,135.93mmol，韶遠科技(上海)有限公司)加入到四氫呋喃(200mL)中。降溫至0℃，滴加正丁基鋰
(1.6M,85.1mL)，控制溫度低於3°℃，約45分鐘加完。0℃反應1小時。降溫至-78℃，滴加化合物1-氯-4-氟-2-(三氟甲基)苯1a(18g,90.66mmol，上海泰坦科技股份有限公司)，反應3小時。加入過量乾冰，自然升溫至0℃，加入150mL冰水。分層，水相用濃鹽酸調節pH為5~6，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有機相減壓濃縮。粗品用正己烷(50mL)洗滌，再用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物1b(15g)，產率：68%。
MS m/z(ESI)：241.1[M-1]。
第二步
5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1c
將化合物1b(5g,20.61mmol)加入到氯化亞碸(49.2g,413.55mmol)，80℃反應2小時。反應液減壓濃縮，將得到的油狀物滴加入到甲醇(100mL)中，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物1c(2.78g)，產率：52%。
第三步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1d
將化合物1c(2.78g,10.83mmol)，4-氟-2-甲基-苯酚(1.5g,11.89mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)和碳酸銫(6g,18.41mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，100℃反應1小時。降溫抽濾，濾液濃縮，得到目標化合物1d(3.92g)，產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：363.1[M+1]。
第四步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸1e
將粗品化合物1d(3.92g,10.81mmol)溶於甲醇(30mL)，加入水(10mL)和氫氧化鈉(1.3g,32.5mmol)，反應16小時。反應液濃縮，加入水10
mL，用濃鹽酸調節pH為1。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物1e(3.67g)，產率：97%。
MS m/z(ESI)：346.8[M-1]。
第五步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯氯1f
將化合物1e(3.67g,10.52mmol)加入氯化亞碸(20g,168.1mmol)，80℃反應2小時。反應液濃縮，得到粗品標題化合物1f(3.86g)，產品不經純化直接用於下一步反應。
第六步
5-氯-N-(6-氯噠嗪-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺1g
將4-二甲胺基吡啶(130mg,1.05mmol)和6-氯噠嗪-4-胺(1.51g,11.57mmol，南京藥石科技股份有限公司)溶於吡啶(40mL)，用分子篩乾燥。加入粗品化合物1f(3.86g,10.51mmol)，氬氣保護，反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物1g(1.3g)，產率：39%。
MS m/z(ESI)：460.0[M+1]。
第七步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺1h
將化合物1g(1.3g,2.82mmol)和乙酸鉀(555mg,5.65mmol)加入乙酸(20mL)，130℃反應3小時。反應液濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物1h(800mg)，產率：64%。
MS m/z(ESI)：442.0[M+1]。
第八步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(1-(羥甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺1
將化合物1h(975mg,2.21mmol)加入到甲醇(12mL)，加入甲醛溶液(12g,147.87mmol,37wt%，國藥集團化學試劑有限公司)，氬氣保護加熱回流16小時。反應液減壓濃縮，抽濾得到濾餅，用水洗滌，乾燥得到標題化合物1(1.0g)，產率：96%。
MS m/z(ESI)：472.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.10-7.22(m,2H),7.04-7.10(m,3H),6.66(t,1H),5.23(d,2H),2.13(s,3H)。
實施例2
4-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸2
將化合物1(990mg,2.10mmol)加入二氯甲烷(20mL)，再加入丁二酸酐(300mg,3.00mmol，國藥集團化學試劑有限公司)，4-二甲胺基吡啶(40mg,0.32mmol)，N,N-二異丙基乙胺(600mg,4.64mmol)，30℃反應5小時。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：乙酸銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物2，產率：68%。
MS m/z(ESI)：572.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.23(s,1H),11.21(s,1H),8.08(s,1H),7.94(d,1H),7.28(d,1H),7.19(d,1H),7.05-7.09(m,3H),5.86(s,2H),2.40-2.53(m,4H),2.13(s,3H)。
實施例3
(4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)異丁酸甲酯3
採用實施例2的合成路線，將原料丁二酸酐替換為異丁醯氯(薩恩化學技術(上海)有限公司)，製得標題化合物3(60mg)，產率：52%。
MS m/z(ESI)：542.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.21(s,1H),8.08(s,1H),7.94(s,1H),7.27(s,1H),7.19(d,1H),7.05-7.09(m,3H),5.87(s,2H),2.50-2.60(m,1H),2.13(s,3H),1.03(d,6H)。
實施例4
(4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯4
採用實施例2的合成路線，將原料丁二酸酐替換為乙醯氯(國藥集團化學試劑有限公司)，製得標題化合物4(60mg)，產率：55%。
MS m/z(ESI)：514.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.21(s,1H),8.08(s,1H),7.94(s,1H),7.28(d,1H),7.19(d,1H),7.05-7.09(m,3H),5.85(s,2H),2.13(s,3H),2.01(s,3H)。
實施例5
碳酸(4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲基酯乙基酯5
採用實施例2的合成路線，將原料丁二酸酐替換為氯代乙酸乙酯(國藥集團化學試劑有限公司)，製得標題化合物5(15mg)，產率：13%。
MS m/z(ESI)：544.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.22(s,1H),8.09(s,1H),7.94(d,1H),7.28(d,1H),7.19(d,1H),7.05-7.09(m,3H),5.89(s,2H),4.12(q,2H),2.13(s,3H),1.18(t,3H)。
實施例6
4-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸6
第一步
5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯氯6a
將化合物1b(5.00g,20.6mmol)加入15mL氯化亞碸，80℃反應2小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題化合物6a(5.38g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
第二步
5-氯-2-氟-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺6b
將5-胺基噠嗪-3-酮(3.06g,24.8mmol，採用專利申請“WO2016004417中說明書第100頁的實施例386”公開的方法製備而得)溶於40mL N-甲基吡咯烷酮中，冷卻至0℃，緩慢分批加入氫化鈉(2.06g,51.5mmol,60%純度)，0℃攪拌30分鐘。將化合物6a(5.38g,20.6mmol)溶於3mL N-甲基吡咯烷酮，緩慢滴加入上述反應液中，室溫攪拌過夜。含有標題化合物6b的反應液不經純化直接用於下一步。
第三步
5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺6c
向含有化合物6b的反應液中直接加入4-氟-2-甲氧基苯酚(2.34g,16.5mmol，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)和碳酸銫(6.71g,20.6mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)。60℃反應過夜，反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(250mL)，用水洗滌(100mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物6c(3.0g)，產率：32%。
MS m/z(ESI)：458.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.87(s,1H),11.03(s,1H),8.05(s,1H),7.92(s,1H),7.27(dd,1H),7.22(s,1H),7.15(dd,1H),7.00(s,1H),6.87-6.82(m,1H),3.71(s,3H)。
第四步
5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(1-(羥甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺6d
將化合物6c(3.00g,6.55mmol)加入到30mL甲醇，加入甲醛溶液(30mL,37wt%，國藥集團化學試劑有限公司)，氬氣保護加熱回流16小時。反應液減壓濃縮，抽濾得到濾餅，乾燥得到標題化合物6d(2.90g)，產率：91%。
MS m/z(ESI)：488.2[M+1]。
第五步
4-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸6
將化合物6d(2.90g,5.94mmol)加入50mL二氯甲烷，再加入丁二酸酐(893mg,8.92mmol，國藥集團化學試劑有限公司)，4-二甲胺基吡啶(110mg,0.89mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.54g,11.92mmol)，30℃反應過夜。反應液減壓
濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：乙酸銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物6(2.8g)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：588.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(s,1H),11.16(s,1H),8.03(s,1H),7.97(d,1H),7.31(s,1H),7.24(dd,1H),7.11(dd,1H),6.97(s,1H),6.84-7.79(m,1H),5.87(s,2H),2.52-2.41(m,4H),2.03(s,3H)。
實施例7
4-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d 3)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸7
第一步
1-溴-4-氟-2-(甲氧基-d 3)苯7b
將2-溴-5-氟苯酚7a(1g,5.2mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，氘代碘甲烷(911mg,6.3mmol，薩恩化學技術(上海)有限公司)，碳酸鉀(1.45g,10.5mmol)，加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，攪拌反應6小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗滌(20mL×3)。合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物7b(840mg)，產率：71%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.49-7.45(m,1H),6.66-6.57(m,2H)。
第二步
4-氟-2-(甲氧基-d 3)苯酚7c
將化合物7b(840mg,4mmol)和硼酸三異丙酯(987mg,5.25mmol，上海泰坦科技股份有限公司)加入到四氫呋喃/甲苯混合溶液中(150mL/30mL)。將反應瓶內空氣置換為氬氣，降溫至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(1.6M,3.8mL,
6.1mmol)，20分鐘滴加完畢。自然升至室溫，攪拌過夜。冰浴降溫至0℃，加入甲醇(50mL)，滴加雙氧水(30wt%,10mL)和10%氫氧化鈉溶液(40mL)，室溫攪拌1小時。反應液中緩慢滴加飽和硫代硫酸鈉溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物7c(570mg)，產率：97%。
MS m/z(ESI)：144.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.89(s,1H),6.85-6.82(m,1H),6.76-6.72(m,1H),6.59-6.54(m,1H)。
第三步
5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d 3)苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺7d
將化合物6b(1g,2.98mmol)，化合物7c(433mg,2.98mmol)和碳酸銫(1.02g,3.13mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)，80℃反應3小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗滌(10mL×3)。合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物7d(280mg)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：461.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.87(s,1H),11.03(s,1H),8.06(s,1H),7.93(d,1H),7.29-7.23(m,2H),7.16-7.13(m,1H),7.01(s,1H),6.88-6.83(m,1H)。
第四步
5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d 3)苯氧基)-N-(1-(羥甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺7e
將化合物7d(6.1g,13.2mmol)加入到60mL甲醇，加入甲醛溶液(60mL,37wt%，國藥集團化學試劑有限公司)，氬氣保護加熱回流16小時。反應液減壓濃縮，抽濾得到濾餅，乾燥得到標題化合物7e(5.6g)，產率：86%。
MS m/z(ESI)：491.2[M+1]。
第五步
4-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d 3)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸7
將化合物7e(3.43g,7mmol)加入80mL二氯甲烷，再加入丁二酸酐(1.05g,10.5mmol，國藥集團化學試劑有限公司)，4-二甲胺基吡啶(1.09g,8.8mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.81g,14mmol)，30℃反應過夜。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：乙酸銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物7(2.7g)，產率：65%。
MS m/z(ESI)：589.0[M-1],591.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.21(s,1H),11.93(s,1H),8.07(s,1H),8.02(d,1H),7.34(d,1H),7.30-7.26(m,1H),7.16-7.13(m,1H),7.01(s,1H),6.88-6.83(m,1H),5.91(s,2H),2.67-2.46(m,4H)。
實施例8
氫硫酸(4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲基酯8
採用實施例2的合成路線，將原料丁二酸酐替換為三氧化硫吡啶(韶遠化學科技(上海)有限公司)，製得標題化合物8(30mg)。
MS m/z(ESI)：550.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98-7.97(m,2H),7.52-7.51(m,1H),7.12-7.09(m,1H),7.06-6.97(m,3H),5.88(s,2H),2.21(s,3H)。
實施例9
(E)-4-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲氧基)-4-側氧基丁-2-烯酸9
採用實施例2的合成路線，將原料丁二酸酐替換為反丁烯二酸(韶遠化學科技(上海)有限公司)，製得標題化合物9(10mg)。
MS m/z(ESI)：570.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(s,1H),8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.29(s,1H),7.19(d,1H),7.00-7.13(m,3H),6.60-6.75(m,2H),6.01(s,2H),2.13(s,3H)。
實施例10
3-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲氧基)-3-側氧基丙酸10
採用實施例2的合成路線，將原料丁二酸酐替換為丙二酸(韶遠化學科技(上海)有限公司)，製得標題化合物10(13mg)。
MS m/z(ESI)：558.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(s,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.29(s,1H),7.20(d,1H),7.00-7.13(m,3H),5.91(s,2H),3.41(s,2H),2.13(s,3H)。
實施例11
4-((4-(5-氯-2-(2-乙基-4-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸11
採用實施例6的合成路線，將第三步原料4-氟-2-甲氧基苯酚替換為2-乙基-4-氟苯酚(上海畢得醫藥科技有限公司)，製得標題化合物11(2.3g)。
MS m/z(ESI)：584.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.23(br,1H),11.25(s,1H),8.12(s,1H),7.98-7.98(dd,1H),7.32-7.32(d,1H),7.25-7.23(d,1H),7.13-7.11(m,2H),7.10(s,1H),5.90(s,2H),2.58-2.53(m,4H),2.49-2.46(m,2H),1.10-1.06(t,3H)。
實施例12
氫硫酸(4-(5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d 3)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲基酯12
採用實施例7的合成路線，將第五步原料丁二酸酐替換為三氧化硫吡啶(韶遠化學科技(上海)有限公司)，製得標題化合物12(85mg)。
MS m/z(ESI)：568.9[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(s,1H),7.89(d,1H),7.23-7.19(m,2H),7.09-7.05(m,2H),6.94(s,1H),6.80-6.76(m,1H),5.48(s,2H)。
實施例13
(E)-4-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d 3)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)甲氧基)-4-側氧基丁-2-烯酸13
採用實施例7的合成路線，將第五步原料丁二酸酐替換為反丁烯二酸(韶遠化學科技(上海)有限公司)，製得標題化合物13(11mg)。
MS m/z(ESI)：587.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(d,1H),7.88(s,1H),7.46(d,1H),7.18-7.14(m,1H),6.95(s,1H),6.92-6.89(m,1H),6.79(d,1H),6.71-6.66(m,1H),6.56(d,1H),6.02(s,2H)。
理化性質
以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些測試例並非意味著限制本公開的範圍。
測試例1、本公開化合物在pH 7.4的PBS溶液中的室溫溶解度
1、實驗材料
試劑：二甲亞碸(分析純)、乙醇(分析純)、乙腈(色譜純)、NaH2PO4‧2H2O(分析純)、Na2HPO4．12H2O(分析純)、乙酸銨(分析純)、氫氧化鈉、氯化鈉(分析純)。
儀器：液相色譜儀。
2、實驗步驟
2.1 pH 7.4 PBS溶液的配製：稱取0.57g NaH2PO4‧2H2O、5.55g Na2HPO4‧12H2O和6.48g NaCl，加入超純水，用1M NaOH或1M HC1調節pH至7.4±0.05，加水定容至1L。放置4℃冰箱保存(保存期限為6個月)。
2.2 化合物PBS 7.4溶液的配製：稱取適量待測化合物用DMSO或DMSO：乙腈：乙醇=1：1：1溶解，配製10mM待測化合物儲備液。精密量取10μL待測化合物儲備液與990μL pH7.4 PBS溶液於2mL樣品瓶中，混勻，最終溶液DMSO濃度為1%(v/v)。該溶液平行配製兩份，在平板床上室溫振搖24小時，在5000rpm離心20min，上清液轉移至液相色譜儀分析。
2.3 對照溶液的配製：精密量取10μL待測樣品儲備液(濃度10mM，溶解在DMSO中)與990μL有機混合溶劑(通常為DMSO：乙腈：乙醇=1：1：1)於2mL樣品瓶中，混勻，得到澄清的100μM樣品溶液。用0.45μm的有機相微孔濾膜過濾，續濾液進液相色譜儀分析。
3.數據處理
溶解度(μM)=樣品的峰面積/對照的峰面積*對照濃度(μM)*樣品溶液稀釋倍數
取兩次測量值得平均值作為最終溶解度。
表1 本公開化合物在pH 7.4的PBS溶液中的溶解度
結論：室溫下，化合物1h、6c和7d在pH 7.4的PBS溶液中的溶解度差，而本公開的前藥化合物在pH 7.4的PBS溶液中的溶解度得到了極大提高。
生物學評價
測試例2、本公開化合物的大鼠藥物代謝動力學測試
1、摘要
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠口服給予實施例2化合物、實施例6化合物和實施例7化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例2化合物、實施例6化合物和實施例7化合物。
2.2 試驗動物
SD大鼠40隻，雌雄各半，平均分成10組，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
2.3 藥物配製
稱取適量實施例2樣品，加入5%DMSO+5%吐溫80+90%生理鹽水，按順序依次加入得到無色澄清透明溶液。
稱取適量實施例2樣品，加入0.5%羧甲基纖維素鈉(含0.5%吐溫80)，得到白色均勻混懸液。
稱取適量實施例6樣品，加入到200mM(5%PVPK30+5%TPGS)Na2HPO4溶液(pH=9)，得到均勻混懸液。
稱取適量實施例7樣品，加入到200mM(5%PVPK30+5%TPGS)Na2HPO4溶液(pH=9)，得到均勻混懸液。
2.4 給藥
SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，實施例2化合物給藥劑量為2mg/kg，給藥體積為10mL/kg，給藥濃度為0.2mg/mL(配方：5%DMSO+5%tween80+90%生理鹽水)；實施例2化合物給藥劑量為10、30、100mg/kg，給藥體積為10mL/kg，給藥濃度為1、3、10mg/mL(配方：0.5%羧甲基纖維素鈉(含0.5%吐溫80))。實施例6化合物給藥劑量為100、300、900mg/kg，給藥體積為10mL/kg，給藥濃度為10、30、90mg/mL。實施例7化合物給藥劑量為10、30、100mg/kg，給藥體積為10mL/kg，給藥濃度為1、3、10mg/mL。
3、操作
禁食一夜後灌胃給藥，於給藥前及給藥後0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h由眼眶採血0.2ml，置於肝素化試管中，3500rpm離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存。給藥後2小時進食。
測定不同濃度的藥物SD大鼠給藥後血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿25μL，加入內標喜樹鹼溶液50μL(100ng/mL)，乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3700轉/分鐘)，給藥實施例2化合物(給藥劑量2mg/kg組)的血漿樣品取上清液3.0μL，給藥實施例2化合物(給藥劑量10、30、100mg/kg組)的血漿樣品取上清液2.0μL，給藥實施例6化合物的血漿樣品取上清液0.2μL，給藥實施例7化合物的血漿樣品取上清液1μL進行LC/MS/MS分析。
4、SD大鼠藥物代謝動力學參數結果
灌胃給藥後，使用LC/MS/MS分析血漿樣品以測定化合物2和化合物1h的濃度，化合物6和化合物6c的濃度，以及化合物7和化合物7d的濃度，在大鼠體內未檢測到實施例2化合物、實施例6化合物和實施例7化合物，以下數據為其代謝物化合物1h、6c和7d的藥物代謝數據。
表2 本公開化合物的大鼠藥物代謝動力學參數
結論：上述研究結果證實，在大鼠中，實施例2在體內轉化為化合物1h；實施例6在體內轉化為化合物6c；實施例7在體內轉化為化合物7d。並且，本公開化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。
測試例3、本公開化合物對Nav1.8抑制活性的測定
實驗的目的是為了研究化合物在離體實驗中對Nav1.8離子通道的影響，Nav1.8離子通道穩定地表達在HEK293細胞上。在Nav1.8電流穩定後，比較化合物應用前後Nav1.8電流的大小，可以得到化合物對Nav1.8離子通道的影響。
1、實驗材料及儀器
1)膜片鉗放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp 700A(Axon instrument)。
2)數模轉換器：Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axon instruments)。
3)微操控儀：MP-225(SUTTER instrument)。
4)倒置顯微鏡：TL4(Olympus)。
5)玻璃微電極拉制儀：PC-10(NARISHIGE)。
6)微電極玻璃毛細管：B12024F(武漢微探科學儀器有限公司)。
7)二甲基亞碸(DMSO)D2650(Sigma-Aldrich)。
8)TTX AF3014(Affix Scientific)。
2、實驗步驟
2.1 化合物配製
配製細胞內外液的化合物除用於酸鹼滴定的NaOH和KOH外，均從Sigma(St.Louis,MO)公司購買。細胞外液(mM)為：NaCl,137；KCl,4；CaCl2,1.8；MgCl2,1；HEPES,10；葡萄糖10；pH 7.4(NaOH滴定)。細胞內液(mM)為天冬胺酸，140；MgCl2,2；EGTA11；HEPES,10；pH7.2(CsOH滴定)。所有測試化合物和對照化合物溶液均含1μM TTX。
測試化合物的保存濃度為9mM，溶於二甲基伸碸(DMSO)。測試當天再溶於細胞外液，配製成要求濃度。
2.2 手動膜片鉗測試過程
1)化合物配製成指定濃度的溶液後，按濃度從從低到高順序將藥液依次加入各個管道，並對各個管道進行標記。
2)將細胞轉移到灌流槽中，電極內施加正壓，將電極尖端接觸到細胞，抽氣裝置三通閥調成三通狀態，然後對電極施加負壓，使得電極與細胞形成高阻封接。繼續施加負壓，使得細胞膜破裂，形成電流通路。
3)待細胞破膜電流穩定後，依次進行不同的濃度的灌注。若電流穩定至少一分鐘即可換下一個濃度進行灌流。每個濃度灌流時間不超過五分鐘。
4)清洗灌流槽。按藥液濃度從高到低進行沖洗，每個濃度藥液沖洗20s。最後用細胞外液沖洗1min。
2.3 測試電壓方程(resting)及結果
將細胞鉗制在-80mV，然後用持續10毫秒方波去極化到10mV，以得到Nav1.8電流。這一程序每5秒重複一次。檢測方波引發的最大電流，待其穩定後，灌流測試化合物，當反應穩定後，計算阻斷的強度。
3、數據分析
資料將存於計算機系統做分析。資料採集和分析將用pCLAMP 10(Molecular Devices,Union City,CA)，管理人員將審查分析結果。電流穩定指的是電流隨時間變化在有限的範圍內。電流穩定後的大小說用來計算化合物在此溶度的作用。
本公開化合物對Nav1.8的抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表3。
表3本公開所述的前藥化合物及其代謝物對Nav1.8通道活性抑制的IC50 
結論：本公開所述的前藥化合物及其代謝物對Nav1.8通道活性具有明顯的抑制效果。
Claims (26)
- 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中：M選自O原子、CR4R5和S原子；環A為芳基或雜芳基；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；Rw選自氫原子、烷基、-C(O)R6、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q+、-PO(OH)2、-PO(OH)O-Q+、-PO(O-)22Q+和-PO(O-)2W2+；Q+為藥學上可接受的單價陽離子；W2+為藥學上可接受的二價陽離子；R6選自烷基、烷氧基、烯基、羧基和羧酸鹽，其中該烷基、烷氧基和烯基各自視需要被選自羥基、胺基、羧基和羧酸鹽中的一個或多個取代基所取代；n為0、1、2、3或4；s為0、1、2、3或4；且t為0、1或2。 - 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A為苯基或吡啶基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Rw選自氫原子、-C(O)-烷基、-C(O)-烷氧基、-C(O)-伸烷基-COOH、-C(O)-伸烯基-COOH、-C(O)-COOH、-S(O)2OH和-C(O)-伸烷基-NH2，其中該烷基、烷氧基、伸烷基和伸烯基各自視需要被一個或多個羥基所取代。
- 如申請專利範圍第3項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Rw選自氫原子、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6伸烷基-COOH、-C(O)-C2-6伸烯基-COOH、-C(O)-COOH、-S(O)2OH和-C(O)-C1-6伸 烷基-NH2，其中該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6伸烷基和C2-6伸烯基各自視需要被一個或多個羥基所取代。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中Rw選自氫原子、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)CH2COOH、-C(O)CH2CH2COOH、-C(O)CH(OH)CH2COOH、-C(O)CH2CH(OH)COOH、-C(O)CH(OH)CH(OH)COOH、-C(O)-CH=CH-COOH、-C(O)-COOH、-S(O)2OH和-C(O)CH2NH2。
- 如申請專利範圍第5項所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中Rw選自選自-C(O)CH2COOH、-C(O)CH2CH2COOH、-C(O)CH(OH)CH2COOH、-C(O)CH2CH(OH)COOH、-C(O)CH(OH)CH(OH)COOH、-C(O)-CH=CH-COOH和-C(O)-COOH。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中M為O。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中：R1、R2、R3、Rw、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。 - 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中：R1a為鹵素；R1b為鹵烷基；且R2、R3、Rw、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。 - 如申請專利範圍第9項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a為Cl；R1b為CF3。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基和鹵烷基。
- 如申請專利範圍第11項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基。
- 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基和環烷基氧基。
- 如申請專利範圍第13項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和C3-6環烷基氧基。
- 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R3為氫原子。
- 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中：Rw如申請專利範圍第1項中所定義。 - 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中：R7選自烷基、氘代烷基和環烷基；且Rw如申請專利範圍第1項中所定義。 - 如申請專利範圍第17項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R7選自C1-6烷基、氘代C1-6烷基和C3-6環烷基。
- 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
- 一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
通式(IA)化合物與Rw-X、或三氧化硫吡啶反應得到通式(I)化合物的步驟；
其中：Rw為-C(O)R6或-S(O)2OH；X為鹵素或羥基；為單鍵或雙鍵；且
環A、M、R1、R2、R3、R6、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。 - 如申請專利範圍第20項所述的方法，該方法進一步包括：
通式(IB)化合物與甲醛溶液反應得到通式(IA)化合物的步驟；其中：環A、M、R1、R2、R3、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。 - 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種申請專利範圍第1至19項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第22項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備抑制受試者電壓門控鈉通道的藥物。
- 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該電壓門控鈉通道為Nav1.8。
- 一種申請專利範圍第1至19項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或 其混合物形式、或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第22項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物。
- 如申請專利範圍第25項所述的用途，其中該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
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