TW202214259A

TW202214259A - 一種選擇性ＮａＶ抑制劑的前藥及其晶型

Info

Publication number: TW202214259A
Application number: TW110130500A
Authority: TW
Inventors: 祝令建; 洪敏�; 鄭澄; 黃建; 馬亞輝; 楊俊然; 杜振興; 王捷
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2020-08-19
Filing date: 2021-08-18
Publication date: 2022-04-16
Also published as: WO2022037641A1

Abstract

本公開涉及一種選擇性Na_v抑制劑的前藥及其晶型。具體的，提供了通式(A)所示的化合物、式(I)所示化合物的A晶型和B晶型，以及它們的製備方法。

Description

一種選擇性NaV抑制劑的前藥及其晶型

本公開涉及一種選擇性Na_v1.8抑制劑的前藥及其晶型，具體的，提供了如通式(A)所示的化合物、式(I)所示化合物的A晶型和B晶型。

疼痛是一種常見的臨床症狀，在引發疼痛的外界刺激消失後，強烈或持久的疼痛會造成生理功能的紊亂，嚴重影響生活質量。疼痛起源於周圍神經系統的傷害感受器，其廣泛分佈於全身的皮膚、肌肉、關節和內臟組織中，可將熱、機械或化學刺激轉化為神經衝動(動作電位)並由傳入神經纖維傳遞到其位於背根神經節(dorsal root ganglia，DRG)的胞體部分，最終傳遞到高級神經中樞，引起痛覺。神經元中動作電位的產生和傳導又依賴於細胞膜上的電壓門控鈉通道(voltage-gated sodium channels，Na_v)。細胞膜去極化時，鈉離子通道啟動，通道打開，鈉離子內流，使細胞膜進一步去極化，導致動作電位產生。因此，抑制異常的鈉離子通道活動有助於疼痛的治療、緩解。

Na_v是一類跨膜離子通道蛋白，由α亞基和β亞基組成。α亞基可分為9種亞型，Na_v1.1~Na_v1.9，其中Na_v1.1、Na_v1.2、Na_v1.3和Na_v1.7在神經元中大量表達，Na_v1.5主要存在於心肌細胞中，Na_v 1.8和Na_v 1.9存在於外周神經系統。局部麻醉藥利多卡因藉由抑制Na_v來止痛。非選擇性的Na_v抑制劑，如拉莫三嗪，拉科醯胺，美西律已成功地用於治療慢性疼痛。由於臨床中使用的Na_v抑制劑缺乏亞型選擇性，能夠抑制心臟和中樞神經系統中的鈉離子通道，因此治療視窗較窄，應用範圍受限制。Na_v1.8主要分佈在外周神經系統，選擇性地抑制Na_v1.8可以有效地減少副作用。因此，有必要開發活性更高，選擇性更好，藥物代謝動力學性質更佳，副作用更少的Na_v1.8抑制劑。WO2020140959公開了一種選擇性Na_v1.8抑制劑，其化學名為5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d ₃)苯氧基)-N-(6-側氧-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(式IV)，現已發現該化合物具有較好的藥學活性，

本公開提供了通式(A)所示的化合物，或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中：

R¹和R²相同或不相同，且各自獨立地選自氫原子、氘、烷基、烷氧基、環烷基、芳基，該烷基、環烷基、芳基任選地被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基取代，較佳的，R¹和R²相同或不相同，且各自獨立地選自氫原子、氘、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7環烷基、芳基，該烷基、環烷基、芳基任選地被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基取代；

n為1、2或3。

本公開提供了通式(A)所示的化合物，或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹和R2相同或不相同，且各自獨立地選自氫原子或芳基，且n為1。

本公開提供了通式(A)所示的化合物，或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，該化合物選自：

另一方面，本公開化合物對疼痛的抑制效果強於VX-150。一些實施方案中，基於CD1小鼠醋酸所致內臟疼痛模型，50mg/kg本公開化合物如式I化合物的疼痛抑制率達到與600mg/kg的VX-150疼痛抑制率，鎮痛作用基本一致。

本公開提供一種製備式(I)所示化合物的方法，包括：

式(II)所示化合物與三氟乙酸溶液反應得到式(I)所示化合物的步驟。

在某些實施方案中，本公開提供一種製備式(I)所示化合物的方法，進一步包括：

式(III)所示化合物與焦磷酸四苄酯溶液反應得到式(II)所示化合物的步驟。

在某些實施方案中，本公開提供一種製備式(I)所示化合物的方法，進一步還包括：

式(IV)所示化合物與甲醛溶液反應得到式(III)所示化合物的步驟。

本公開提供一種醫藥組成物，含有前述通式(A)所示的化合物，或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或前述方法製備得到的式(I)化合物，或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本公開提供了通式(A)所示的化合物，或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或前述方法製備得到的式(I)化合物，或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或前述組成物在製備用於抑制受試者電壓門控鈉通道的藥物中的用途，較佳地，該電壓門控鈉通道為Na_v1.8。

本公開提供了通式(A)所示的化合物，或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或前述方法製備得到的式(I)化合物，或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或前述組成物在製備用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途，較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。

本公開提供了如式(I)所示化合物的A晶型，

其特徵在於，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在5.324、16.177、18.903、20.280、21.502、24.124和29.674處有特徵峰。在一些實施方案中，式(I)所示化合物的A晶型在5.324、8.218、10.658、11.946、16.177、18.903、 20.280、21.502、24.124和29.674處有特徵峰。在一些實施方案中，式(I)所示化合物的A晶型在5.324、8.218、10.658、11.946、16.177、18.903、20.280、21.502、24.124、27.140、29.674、31.428和34.764處有特徵峰。在一些實施方案中，式(I)所示化合物的A晶型以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。

本公開還提供了一種製備式(I)所示化合物的A晶型的方法，包括：

方法1：

a)將式(I)所示化合物與溶劑I混合，該溶劑I選自水、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、2-丁酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、正庚烷、1,4-二噁烷、硝基甲烷、異戊醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸丁酯、三氯甲烷、對二甲苯、環己烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、石油醚、正辛烷、鄰二甲苯、苯甲腈、異丙醚或甲苯中的至少一種，b)結晶析出；

或者，方法2：

a)將式(I)所示化合物與溶劑II混合，溶清，該溶劑II選自水、乙醇、異丙醇或四氫呋喃中的至少一種，b)結晶析出；

或者，方法3)：

a)將式(I)所示化合物、甲醇與溶劑III混合，該溶劑III選自異丙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷或甲苯中的至少一種，b)結晶析出。

在某些實施方案中，本公開所述溶劑I、II或III所用體積(μl)可以為式I化合物質量(mg)的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、 185、190、200。

在某些實施方案中，本公開所述的晶型的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。

本公開提供了如式(I)所示化合物的B晶型，

其特徵在於，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在17.076、18.738、21.899、23.546、24.257、27.703和29.623處有特徵峰。在一些實施方案中，式(I)所示化合物的B晶型在9.257、9.880、17.076、18.738、21.899、22.635、23.546、24.257、27.703和29.623處有特徵峰。在一些實施方案中，式(I)所示化合物的B晶型在9.257、9.880、13.707、15.719、17.076、18.738、21.899、22.635、23.546、24.257、27.703、29.623和30.338處有特徵峰。在一些實施方案中，式(I)所示化合物的B晶型以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。

本公開還提供了一種製備式(I)所示化合物的B晶型的方法，包括：a)式(I)所示化合物與溶劑IV混合，該溶劑IV選自DMSO、甲苯中的至少一種，b)結晶析出。

在某些實施方案中，本公開所述溶劑IV所用體積(μl)可以為式(I)所示化合物質量(mg)的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、 115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。

本公開提供了如式(I)所示化合物的無定型結晶形式，該無定型結晶形式的X-射線粉末衍射圖譜的衍射角2 θ在2-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

本公開還提供了一種製備式(I)所示化合物無定型的方法，方法1：包括：a)式(I)所示化合物與溶劑V混合，該溶劑V選自甲醇、四氫呋喃、乙腈中的至少一種，b)結晶析出；方法2：包括：a)式(I)所示化合物、甲醇與丙酮混合，b)結晶析出。

在某些實施方案中，本公開所述溶劑V所用體積(μl)可以為式(I)所示化合物質量(mg)的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。

本公開還提供了由前述式(I)所示化合物的晶型製備得到的醫藥組成物。

本公開還提供了一種醫藥組成物，含前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法製備得到的式(I)所示化合物的晶型，和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本公開還提供了一種醫藥組成物的製備方法，包括將前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法製備得到的式(I)所示化合物的晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。

本公開還提供了前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法製備得到的式(I)所示化合物的晶型，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備用於抑制受試者電壓門控鈉通道的藥物中的用途，較佳地，該電壓門控鈉通道為Na_v1.8。

本公開還提供了前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法製備得到的式(I)所示化合物的晶型，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途，較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、 3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基如上所定義。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子(例如3、4、5或6個碳原子)，最佳包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。如環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。如組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。如組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等；較佳苯基并環戊基、四氫萘基。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳苯基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，

，

，

，等等。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用¹⁸F-氟標記(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-碳標記；¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。

本公開還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

本公開還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本公開化合物。可結合到本公開化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。

本公開的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(³H)，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本公開的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本公開的範圍之內。

此外，用較重同位素(諸如氘(即²H))取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點(例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求)，並且因此在某些情形下可能是較佳的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代。

除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少15%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。

“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有遊離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

本公開的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本公開的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。

本公開所述的“2 θ或2 θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每个特征峰2 θ的误差範圍為±0.20，可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。

本公開所述的“結晶析出”包括但不限於攪拌結晶、打漿結晶和揮發結晶。

本公開中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。

本公開中所述乾燥溫度一般為25℃~100℃，較佳40℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。

本公開所述的A-B晶型包括但不限於式(I)所示化合物的溶劑合物，該溶劑包括但不限於乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、2-丁酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、乙酸乙酯-正庚烷、1,4-二噁烷、硝基甲烷、異戊醇、甲醇、正庚烷、四氫呋喃-乙醇、乙酸丁酯、三氯甲烷、對二甲苯、環己烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、石油醚、正辛烷、鄰二甲苯、苯甲腈、異丙醚或甲苯中至少一種。本公開所述的無定型包括但不限於式(I)所示化合物的溶劑合物，該溶劑包括但不限於甲醇、四氫呋喃、乙腈和丙酮中至少一種。

本公開所述的“溶劑合物”包括但不限於式I化合物與溶劑結合形成的絡合物。

圖1為式(I)所示化合物A晶型的XRPD圖譜。

圖2為式(I)所示化合物B晶型的XRPD圖譜。

圖3為式(I)所示化合物A晶型的DSC圖譜。

圖4為式(I)所示化合物A晶型的TGA圖譜。

以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本公開內容，本公開中的實施例或實驗例僅用於說明本公開中的技術方案，並非限定本公開中的實質和範圍。

本發明中所用試劑可藉由商業途徑獲得。

本發明中實驗所用儀器的測試條件：

1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)

儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+STARe System

吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50mL/min

升溫速率：10.0℃/min

溫度範圍：25-350℃

2、X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)

儀器型號：BRUKER D8 Discover A25 X-射線粉末衍射儀

射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)

掃描方式：θ/2 θ，掃描範圍(2q範圍)：3~50°

電壓：40kV，電流：40mA

3、熱重分析儀(Thermogravimetric Analysis，TGA)

儀器型號：MettlerToledoTGA2

吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50mL/min

升溫速率：10.0℃/min

溫度範圍：25-350℃

4、激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

5、實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系。薄層層析矽膠板使用烟台黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。矽膠管柱色譜法一般使用烟台黄海矽膠200~300目矽膠為載體。

6、化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。

NMR的測定是用BrukerAVANCENEO500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)。THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)

7、本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例1：式I化合物製備

第一步：式III化合物

按照WO2020140959實施例35製備化合物IV。式Ⅳ化合物(1.5g，3.26mmol，1.0eq)，加甲醛溶液(10mL)攪拌，加熱反應，抽濾得到白色固體1.5g。

Ms(ESI)：m/z 491.00[M+1]⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.11(s,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.26-7.30(m,2H),7.16-7.14(d,1H),7.01(s,1H),6.88-6.83(m,1H),6.72-6.88(m,1H),5.29-5.27(d,2H).

第二步：式II化合物

將式III化合物(1g，2.04mmol，1.0eq)加入無水四氫呋喃THF(10mL)攪拌。氮氣換氣保護，冷卻。加入1.0M的雙(三甲基矽基)胺基鈉(NaHMDS)/(四氫呋喃)THF溶液(3.05mL，3.05mmol，1.5eq)，再滴加焦磷酸四苄酯(1.09g，2.04mmol，1.0eq)的THF(2mL)溶液，加完後，室溫攪拌反應。反應液中加入乙酸乙酯EA稀釋，再滴加0.5M NaOH水溶液，分液，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮乾，得淺黃色油狀物粗品，純化得1.25g，收率81.69%。

Ms(ESI)：m/z 750.95[M+1]⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.19(s,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.34-7.31(m,12H),7.17-7.14(d,1H),7.01(s,1H),6.89-6.85(m,1H),5.83-5.81(d,2H),5.05-5.03(d,4H).

第三步：式(I)化合物

三氟乙酸(TFA)(10.34mL，139.14mmol，95.0eq)，加入原料式Ⅱ化合物(1.10g，1.46mmol，1.0eq)，攪拌反應。濃縮乾得粗品。純化得到白色固體0.77g，收率：92.11%，產物為無定型。

Ms(ESI)：m/z 570.90[M+1]⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.17(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.33(s,1H),7.39-7.26(m,1H),7.15-7.13(d,1H),7.01(s,1H),6.87-6.83(m,1H),5.63-5.61(d,2H).

比較例1：化合物1製備

按照WO2020140959實施例2製備化合物1a。將化合物1a(975mg,2.21mmol)加入到甲醇(12mL)，加入甲醛溶液(12g,147.87mmol,37wt%，國藥集團化學試劑有限公司)，氬氣保護加熱回流16小時。反應液減壓濃縮，抽濾得到濾餅，用水洗滌，乾燥得到標題化合物1(1.0g)，產率：96%。MS m/z(ESI)：472.0[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.11(s,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.10-7.22(m,2H),7.04-7.10(m,3H),6.66(t,1H),5.23(d,2H),2.13(s,3H)。

比較例2：化合物2製備

將化合物1(990mg,2.10mmol)加入二氯甲烷(20mL)，再加入丁二酸酐(300mg,3.00mmol，國藥集團化學試劑有限公司)，4-二甲胺基吡啶(40mg,0.32mmol)，N,N-二異丙基乙胺(600mg,4.64mmol)，30℃反應5小時。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：乙酸銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物2，產率：68%。

MS m/z(ESI)：572.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.23(s,1H),11.21(s,1H),8.08(s,1H),7.94(d,1H),7.28(d,1H),7.19(d,1H),7.05-7.09(m,3H),5.86(s,2H),2.40-2.53(m,4H),2.13(s,3H)。

比較例3：化合物3製備

第一步：製備化合物3b

按照WO2020140959實施例11所述方法製備化合物3a。將化合物3a(3.00g,6.55mmol)加入到30mL甲醇，加入甲醛溶液(30mL,37wt%，國藥集團化學試劑有限公司)，氬氣保護加熱回流16小時。反應液減壓濃縮，抽濾得到濾餅，乾燥得到標題化合物3b(2.90g)，產率：91%。

MS m/z(ESI)：488.2[M+1]。

第二步：製備化合物3

將化合物3b(2.90g,5.94mmol)加入50mL二氯甲烷，再加入丁二酸酐(893mg,8.92mmol，國藥集團化學試劑有限公司)，4-二甲胺基吡啶(110mg,0.89mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.54g,11.92mmol)，30℃反應過夜。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：乙酸銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物3(2.8g)，產率：80%。MS m/z(ESI)：588.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.22(s,1H),11.16(s,1H),8.03(s,1H),7.97(d,1H),7.31(s,1H),7.24(dd,1H),7.11(dd,1H),6.97(s,1H),6.84-7.79(m,1H),5.87(s,2H),2.52-2.41(m,4H),2.03(s,3H)。

比較例4：化合物4製備

將化合物Ⅲ(3.43g,7mmol)加入80mL二氯甲烷，再加入丁二酸酐(1.05g,10.5mmol，國藥集團化學試劑有限公司)，4-二甲胺基吡啶(1.09g,8.8mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.81g,14mmol)，30℃反應過夜。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：乙酸銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物4(2.7g)，產率：65%。MS m/z(ESI)：589.0[M-1],591.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.21(s,1H),11.93(s,1H),8.07(s,1H),8.02(d,1H),7.34(d,1H),7.30-7.26(m,1H),7.16-7.13(m,1H),7.01(s,1H),6.88-6.83(m,1H),5.91(s,2H),2.67-2.46(m,4H)。

比較例5：化合物5製備

採用比較例2的合成路線，將原料丁二酸酐替換為反丁烯二酸(韶遠化學科技(上海)有限公司)，製得標題化合物5(10mg)。

MS m/z(ESI)：570.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.22(s,1H),8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.29(s,1H),7.19(d,1H),7.00-7.13(m,3H),6.60-6.75(m,2H),6.01(s,2H),2.13(s,3H)。

比較例6：化合物6製備

採用比較例2的合成路線，將原料丁二酸酐替換為丙二酸(韶遠化學科技(上海)有限公司)，製得標題化合物6(13mg)。

MS m/z(ESI)：558.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.22(s,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H), 7.29(s,1H),7.20(d,1H),7.00-7.13(m,3H),5.91(s,2H),3.41(s,2H),2.13(s,3H)。

比較例7：化合物7製備

採用比較例4的合成路線，將原料丁二酸酐替換為三氧化硫吡啶(韶遠化學科技(上海)有限公司)，製得標題化合物7(85mg)。

MS m/z(ESI)：568.9[M-1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.02(s,1H),7.89(d,1H),7.23-7.19(m,2H),7.09-7.05(m,2H),6.94(s,1H),6.80-6.76(m,1H),5.48(s,2H)。

對比例8：化合物8製備

採用比較例4的合成路線，將步原料丁二酸酐替換為反丁烯二酸(韶遠化學科技(上海)有限公司)，製得標題化合物8(11mg)。

MS m/z(ESI)：587.0[M-1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.95(d,1H),7.88(s,1H),7.46(d,1H), 7.18-7.14(m,1H),6.95(s,1H),6.92-6.89(m,1H),6.79(d,1H),6.71-6.66(m,1H),6.56(d,1H),6.02(s,2H)。

理化性質

測試例1、本公開式(I)所示化合物、化合物(IV)、比較例1-8化合物在pH 7.4的PBS溶液中的室溫溶解度

1.實驗材料

試劑：二甲亞碸(分析純)、乙醇(分析純)、乙腈(色譜純)、NaH₂PO₄‧2H₂O(分析純)、Na₂HPO₄．12H₂O(分析純)、乙酸銨(分析純)、氫氧化鈉、氯化鈉(分析純)。

儀器：液相色譜儀。

2、實驗步驟

2.1 pH 7.4 PBS溶液的配製：稱取0.57g NaH₂PO₄‧2H₂O、5.55g Na₂HPO₄‧12H₂O和6.48g NaCl，加入超純水，用1M NaOH或1M HCl調節pH至7.4±0.05，加水定容至1L。放置4℃冰箱保存(保存期限為6個月)。

2.2 化合物PBS 7.4溶液的配製：稱取適量待測化合物用DMSO或DMSO：乙腈：乙醇=1：1：1溶解，配製10mM待測化合物儲備液。精密量取10μL待測化合物儲備液與990μL pH7.4 PBS溶液於2mL樣品瓶中，混勻，最終溶液DMSO濃度為1%(v/v)。該溶液平行配製兩份，在平板床上室溫振搖24小時，在5000rpm離心20min，上清液轉移至液相色譜儀分析。

2.3 參比溶液的配製：精密量取10μL待測樣品儲備液(濃度10mM，溶解在DMSO中)與990μL有機混合溶劑(通常為DMSO：乙腈：乙醇=1：1：1) 於2mL樣品瓶中，混勻，得到澄清的100μM樣品溶液。用0.45μm的有機相微孔濾膜過濾，續濾液進液相色譜儀分析。

3.數據處理

溶解度(μM)=樣品的峰面積/參比的峰面積*參比濃度(μM)*樣品溶液稀釋倍數

取兩次測量值得平均值作為最終溶解度。

表1化合物在pH 7.4的PBS溶液中的溶解度

結論：化合物1a、3a和IV在pH 7.4的PBS溶液中的溶解度差，而本公開的磷酸酯化合物在pH 7.4的PBS溶液中的溶解度明顯高於其他前藥化合物。

生物學評價

測試例2：Na_v1.8抑制活性的測定

實驗的目的是為了調查化合物式I在離體實驗中對Na_v1.8離子通道的影響，Na_v1.8離子通道穩定地表達在HEK293細胞上。在Na_v1.8電流穩定後，比較化合物應用前後Na_v1.8電流的大小，可以得到化合物對Na_v1.8離子通道的影響。

1實驗材料及儀器

1)膜片鉗放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp 700A(Axon instrument)

2)數模轉換器：Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axon instruments)

3)微操控儀：MP-225(SUTTER instrument)

4)倒置顯微鏡：TL4(Olympus)

5)玻璃微電極拉制儀：PC-10(NARISHIGE)

6)微電極玻璃毛細管：B12024F(武漢微探科學儀器有限公司)

7)二甲基亞碸(DMSO)D2650(Sigma-Aldrich)

8)TTX AF3014(Affix Scientific)

2 實驗步驟

2.1 測試化合物

化合物I和VX-150(參照WO2015089361中方法製備)

2.2化合物配製

配製細胞內外液的化合物除用於酸鹼滴定的NaOH和KOH外，均從Sigma(St.Louis,MO)公司購買。細胞外液(mM)為：NaCl,137；KCl,4；CaCl₂,1.8；MgCl_2,1；HEPES,10；葡萄糖10；pH 7.4(NaOH滴定)。細胞內液(mM)為天冬胺酸，140；MgCl₂,2；EGTA11；HEPES,10；pH7.2(CsOH滴定)。所有測試化合物和對照化合物溶液均含1μM TTX。

測試化合物的保存濃度為9mM，溶於二甲基亞碸(DMSO)。測試當天再溶於細胞外液，配製成要求濃度。

2.3手動膜片鉗測試過程

1)化合物配製成指定濃度的溶液後，按濃度從從低到高順序將藥液依次加入各個管道，並對各個管道進行標記。

2)將細胞轉移到灌流槽中，電極內施加正壓，將電極尖端接觸到細胞，抽氣裝置三通閥調成三通狀態，然後對電極施加負壓，使得電極與細胞形成高阻封接。繼續施加負壓，使得細胞膜破裂，形成電流通路。

3)待細胞破膜電流穩定後，依次進行不同的濃度的灌注。若電流穩定至少一分鐘即可換下一個濃度進行灌流。每個濃度灌流時間不超過五分鐘。

4)清洗灌流槽。按藥液濃度從高到低進行沖洗，每個濃度藥液沖洗20s。最後用細胞外液沖洗1min。

2.4測試電壓方程(resting)及結果

將細胞鉗制在-80mV，然後用持續10毫秒方波去極化到10mV，以得到Na_v1.8電流。這一程式每5秒重複一次。檢測方波引發的最大電流，待其穩定後，灌流測試化合物，當反應穩定後，計算阻斷的強度。3.數據分析

資料將存於計算機系統做分析。資料採集和分析將用pCLAMP 10(Molecular Devices,Union City,CA)，管理人員將審查分析結果。電流穩定指的是電流隨時間變化在有限的範圍內。電流穩定後的大小說用來計算化合物在此溶度的作用。

本公開化合物(I)對Nav1.8的抑制活性藉由以上的試驗進行測定IC₅₀值。測得的IC₅₀值見表1。

表1

測試例3：大鼠體內藥物代謝动力学研究

1、摘要

以CD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了靜脈注射本公開化合物後，不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

式I化合物：以氯化鈉注射液配製；

式IV化合物：以1% DMSO+5% HS15+94%生理鹽水配製。

2.2 試驗動物

SD大鼠，雌雄各半，體重190~230g，購於上海傑思捷實驗動物有限公司，生產許可證號SCXK(滬)2018-0004，合格證號20180004038484。

2.3給藥

大鼠共設2組，每組6隻，雌雄各半。給藥前禁食不少於12h，自由飲水，給藥後4h，統一進食。具體安排見下表：

表2

3、操作

樣品採集和處理：

於給藥前及給藥後5min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、7.0、10、24和48h經眼球後靜脈叢取血0.2ml，採樣後放入含10μL 100mM的BNPP的EDTA-K2抗凝管中，11000rpm離心5min(4℃)，30min內分離血漿，-70ºC保存待測。

採用LC-MS/MS法測定大鼠給藥後不同時間點血漿中的式I化合物及式IV化合物的濃度。採用Phoenix WinNonlin 7.0軟體(美國Pharsight公司)的非房室模型計算大鼠給藥後的藥物代謝動力學參數。

達峰時間T_max和達峰濃度C_max均採用實測值；

藥時曲線下麵積AUC_0-t值：採用梯形法計算；AUC_0-∞=AUC_0-t+C_t/k_e，C_t為最後一個可測得時間點的血藥濃度，k_e為消除速率常數；

消除半衰期t_1/2=0.693/k_e；

平均滯留時間MRT=AUMC/AUC；

清除率CL=D/AUC_0-∞(D為給藥劑量)；

穩態分佈容積V_ss=CL×MRT。

4、藥物代謝動力學參數結果

表3

結論：

SD大鼠靜脈注射給予式I化合物後，血漿中未檢測到式I化合物(低於定量下限7.50ng/mL)，式IV化合物血漿濃度在給藥後第一個採樣點(5min)達峰，提示式I化合物給藥後在體內可迅速轉化為母藥式IV化合物。

等莫耳劑量下，式I化合物給藥組式IV化合物的峰濃度(C_5min)為式IV化合物給藥組峰濃度(C_5min)的38.3%，推測可能與靜脈給藥後，式I化合物可快速分布到組織中後再轉化為式IV化合物相關；暴露量AUC_0-t為式IV化合物給藥組的77%；血將清除率CL和穩態分布容積V_ss分別為式IV化合物給藥組的1.40和1.77倍。

測試例4：比格犬體內藥物代謝動力学研究

1、摘要

以比格犬為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了靜脈注射本公開化合物後，不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

式I化合物：以氯化鈉注射液配製；

式IV化合物：以2% DMSO+10% HS15(聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯)+88%生理鹽水配製。

2.2 試驗動物

比格犬，雌雄各半，體重約9~11kg，購於江蘇亞東實驗動物研究院有限公司，生產許可證號SCXK(滬)2016-0009，合格證號202020255。

2.3給藥

比格犬6隻，雌雄各半，給藥前禁食不少於12h，自由飲水。給藥後4h，統一進食。清洗期為1週。

表4 比格犬藥動學試驗安排表

3、操作

於給藥前及給藥後5min、15min、0.5、1.0、2.0、4.0、7.0、10、24和48h經四肢靜脈取血1ml，採樣後放入含50μL 100mM的BNPP的EDTA-K₂抗凝管中，3500rpm離心10min(4℃)，1h內分離血漿，-70ºC保存待測。

採用LC-MS/MS法測定比格犬給藥後不同時間點血漿中的式I化合物及式IV化合物的濃度。採用Phoenix WinNonlin 7.0軟體(美國Pharsight公司)的非房室模型計算比格犬給藥後的藥物代謝動力學參數。

達峰時間T_max和達峰濃度C_max均採用實測值；

消除半衰期t_1/2=0.693/k_e；

平均滯留時間MRT=AUMC/AUC；

清除率CL=D/AUC_0-∞(D為給藥劑量)；

穩態分佈容積V_ss=CL×MRT。

4、藥物代謝動力學參數結果

表5

比格犬靜脈注射給予式I化合物後，血漿中未檢測到式I化合物(低於定量下限7.50ng/mL)，式IV化合物血漿濃度在給藥後第一個採樣點(5min)達峰，提示式I化合物給藥後在體內可迅速轉化為母藥式IV化合物。

等摩爾劑量下，比格犬注射式I化合物後式IV化合物的峰濃度(C_5min)為式IV化合物給藥組峰濃度(C_5min)的100.4%；AUC_0-t為式IV化合物給藥組的96.3%。式IV化合物的血漿清除率CL、穩態分佈容積V_ss以及半衰期t_1/2在兩組間未均未表現出明顯差異。

實施例2：式(I)化合物A晶型的製備

取實施例1製備的式(I)化合物9.71mg加入1mL水中，室溫打漿，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該固體為A晶型，XRPD譜圖如圖1所示，其特徵峰位置如表6所示，DSC譜圖如圖3所示顯示，TGA譜圖如圖4所示。

表6

實施例3：式(I)化合物A晶型的製備

取實施例1製備的式(I)化合物10.47mg加入1mL異丙醇中，室溫打漿，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該固體為A晶型。

實施例4：式(I)化合物A晶型的製備

取實施例1製備的式(I)化合物10.45mg加入1mL正丙醇中，室溫打漿，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該固體為A晶型。

實施例5：式(I)化合物A晶型的製備

取實施例1製備的式(I)化合物10.87mg加入1mL丙酮中，室溫打漿，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該固體為A晶型。

實施例6：式(I)化合物A晶型的製備

取實施例1製備的式(I)化合物11.66mg，加入7%水/乙醇0.8mL溶清，結晶析出。經X-射線粉末衍射檢測，該固體為A晶型。

實施例7：式(I)化合物A晶型的製備

取實施例1製備的式(I)化合物10.45mg，加入四氢呋喃/乙醇(2：1)0.8mL溶清，結晶析出。經X-射線粉末衍射檢測，該固體為A晶型。

實施例8：式(I)化合物A晶型的製備

取實施例1製備的式(I)化合物10.98mg，加入10%水/異丙醇0.8mL溶清，結晶析出。經X-射線粉末衍射檢測，該固體為A晶型。

實施例9：式(I)化合物A晶型的製備

取實施例1製備的式(I)化合物6.0mg，加入0.15mL甲醇溶清，加入 1.5mL異丙醇，結晶析出。經X-射線粉末衍射檢測，該固體為A晶型。

實施例10：式(I)化合物A晶型的製備

取實施例1製備的式(I)化合物6.3mg，加入0.15mL甲醇溶清，加入1.5mL乙酸乙酯，結晶析出。經X-射線粉末衍射檢測，該固體為A晶型。

實施例11：式(I)化合物A晶型的製備

取實施例1製備的式(I)化合物6.5mg，加入0.15mL甲醇溶清，加入1.5mL乙腈，結晶析出。經X-射線粉末衍射檢測，該固體為A晶型。

實施例12：式(I)化合物B晶型的製備

取實施例1製備的式(I)化合物6.6mg加入50μL DMSO中溶清，加入0.75mL甲苯結晶析出。經X-射線粉末衍射檢測，該固體為B晶型，XRPD譜圖如圖2所示，其特徵峰位置如表7所示。

表7

實施例13：式(I)化合物A晶型穩定性研究

將式(I)化合物A晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。

表8

結論：影響因素實驗表明：在光照、高溫40℃和60℃、高濕75%和92.5%條件下7天，A晶型具有較好的物理化學性質。

實驗例14：遊離態A晶型長期/加速穩定性

將式(I)化合物A晶型樣品，分別放置-20℃、4℃、25℃，60%RH和40℃，75%RH條件考察其穩定性。

表9

長期/加速穩定性實實驗顯示：A晶型長期加速穩定性條件下放置7天，具有較好的物理和化學穩定性。

Claims

一種通式(A)所示的化合物、或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中：

R¹和R²相同或不相同，且各自獨立地選自氫原子、氘、烷基、烷氧基、環烷基、芳基，該烷基、環烷基、芳基任選地被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基取代，較佳的，R¹和R²相同或不相同，且各自獨立地選自氫原子、氘、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7環烷基、芳基，該烷基、環烷基、芳基任選地被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基取代；

n為1、2或3。
如請求項1所述的通式(A)所示的化合物、或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹和R²相同或不相同，且各自獨立地選自氫原子或芳基，且n為1。
如請求項1或2所述的通式(A)所示的化合物、或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
一種製備式(I)化合物、或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽方法，包括式(II)化合物轉化為式(I)化合物的步驟。
一種醫藥組成物，含有如請求項1至3中任意一項所述的通式(A)所示的化合物、或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或如請求項4所述方法製備得到的式(I)化合物、或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至3中任意一項所述的通式(A)所示的化合物、或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或如請求項4該方法製備得到的式(I)化合物、或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或如請求項5所述的醫藥組成物在製備用於抑制受試者電壓門控鈉通道的藥物中的用途，較佳地，該電壓門控鈉通道為Na_v1.8。
一種如請求項1至3中任意一項所述的通式(A)所示的化合物、或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或如請求項4所述方法製備得到的式(I)化合物、或其互變異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或如請求項5所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途，較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
一種式(I)所示化合物的A晶型，

其特徵在於，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在5.324、16.177、18.903、20.280、21.502、24.124和29.674處有特徵峰，較佳在5.324、8.218、10.658、11.946、16.177、18.903、20.280、21.502、24.124和29.674處有特徵峰，更佳在5.324、8.218、10.658、11.946、16.177、18.903、20.280、21.502、24.124、27.140、29.674、31.428和34.764處有特徵峰，最佳以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
一種製備如請求項8所述A晶型的方法，包括：

方法1：a)式(I)所示化合物與溶劑I混合，該溶劑I選自水、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、2-丁酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、正庚烷、1,4-二噁烷、硝基甲烷、異戊醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸丁酯、三氯甲烷、對二甲苯、環己烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、石油醚、正辛烷、鄰二甲苯、苯甲腈、異丙醚或甲苯中的至少一種，b)結晶析出；

或者，方法2：

a)式(I)所示化合物與溶劑II混合，溶清，該溶劑II選自水、乙醇、異丙醇或四氫呋喃中的至少一種，b)結晶析出；

或者，方法3)：

a)式(I)所示化合物、甲醇和溶劑III混合，該溶劑III選自異丙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷或甲苯中的至少一種，b)結晶析出。
一種式(I)所示化合物的B晶型，

其特徵在於，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在17.076、18.738、21.899、23.546、24.257、27.703和29.623處有特徵峰，較佳在9.257、9.880、17.076、18.738、21.899、22.635、23.546、24.257、27.703和29.623處有特徵峰，更佳在9.257、9.880、13.707、15.719、17.076、18.738、21.899、22.635、23.546、24.257、27.703、29.623和30.338處有特徵峰，最佳以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
一種製備如請求項10所述B晶型的方法，包括：a)式(I)所示化合物與溶劑IV混合，該溶劑IV選自DMSO、甲苯中的至少一種，b)結晶析出。
如請求項8或10所述的晶型，其中，該2 θ角誤差範圍為±0.20。
一種由如請求項8或10所述的式(I)所示化合物的晶型製備得到的醫藥組成物。
一種醫藥組成物，含有如請求項8或10所述的式(I)所示化合物的晶型，或由如請求項9或11所述方法製備得到的式(I)所示化合物的晶型，和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種醫藥組成物的製備方法，包括將如請求項8或10所述的式(I)所示化合物的晶型，或由如請求項9或11所述方法製備得到的式(I)所示化合物的晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
一種如請求項8或10所述的式(I)所示化合物的晶型、由如請求項9或11所述方法製備得到的式(I)所示化合物的晶型、或如請求項13或14所述的醫藥組成物、或由如請求項15所述方法製備得到的醫藥組成物在製備用於抑制受試者電壓門控鈉通道的藥物中的用途，較佳地，該電壓門控鈉通道為Na_v1.8。
一種如請求項8或10所述的式(I)所示化合物的晶型、或由如請求項9或11所述方法製備得到的式(I)所示化合物的晶型、或如請求項13或14所述的醫藥組成物、或由如請求項15所述方法製備得到的醫藥組成物在製備用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途，較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。