WO2022037641A1 - 一种选择性NaV抑制剂的前药及其晶型 - Google Patents

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WO2022037641A1 PCT/CN2021/113504 CN2021113504W WO2022037641A1 WO 2022037641 A1 WO2022037641 A1 WO 2022037641A1 CN 2021113504 W CN2021113504 W CN 2021113504W WO 2022037641 A1 WO2022037641 A1 WO 2022037641A1
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祝令建
洪敏�
郑澄
黄建
马亚辉
杨俊然
杜振兴
王捷
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上海恒瑞医药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings

Definitions

  • the present disclosure relates to a prodrug of a selective Na V 1.8 inhibitor and a crystal form thereof, and specifically, provides a compound represented by the general formula (A), a crystal form A and a crystal form B of the compound represented by the formula (I). type.
  • the present disclosure provides the compound represented by general formula (A), or its tautomer, or its mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt, or the compound of formula (I) prepared by the aforementioned method, or its mutual Variant, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition of the foregoing in preparation for the treatment and/or alleviation of pain and pain-related diseases, multiple sclerosis, Sharma-Tau San syndrome Use in a drug for ailment, incontinence or arrhythmia, preferably, the pain is selected from chronic pain, acute pain, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, musculoskeletal pain, primary pain, intestinal pain and specific pain Ongoing pain.
  • the method for preparing the crystalline form described in the present disclosure further comprises the steps of filtration, washing or drying.
  • the volume ( ⁇ l) of the solvent IV described in the present disclosure may be 1-200 times the mass (mg) of the compound represented by formula (I), and in non-limiting embodiments, it may be 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200.
  • the present disclosure provides the amorphous crystalline form of the compound represented by formula (I), the X-ray powder diffraction pattern of the amorphous crystalline form has no obvious characteristic peaks in the range of 2-48° at the diffraction angle 2 ⁇ .
  • the present disclosure also provides a method for preparing the amorphous compound represented by formula (I), method 1: comprising: a) mixing the compound represented by formula (I) with a solvent V selected from methanol, tetrahydrofuran, acetonitrile At least one of, b) crystallization; method 2: comprising: a) mixing the compound represented by formula (I), methanol and acetone, b) crystallization.
  • the volume ( ⁇ l) of solvent V used in the present disclosure may be 1-200 times the mass (mg) of the compound represented by formula (I), and in non-limiting embodiments, it may be 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200.
  • the present disclosure also provides the crystal form of the compound represented by the aforementioned formula (I), or the crystal form of the compound represented by the formula (I) prepared by the aforementioned method, or the aforementioned composition, or the aforementioned composition prepared by the aforementioned method in Use in the preparation of a medicament for inhibiting a voltage-gated sodium channel in a subject, preferably, the voltage-gated sodium channel is Na V 1.8.
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylpropyl butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl base, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkanes group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane oxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • Alkoxy can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • spirocycloalkyl refers to a 5- to 20-membered monocyclic polycyclic group sharing one carbon atom (called a spiro atom), which may contain one or more double bonds, but none of the rings are fully conjugated ⁇ electron system.
  • a spiro atom may contain one or more double bonds, but none of the rings are fully conjugated ⁇ electron system.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (eg 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • spirocycloalkyl groups are classified into mono-spirocycloalkyl groups, double-spirocycloalkyl groups or poly-spirocycloalkyl groups, preferably mono-spirocycloalkyl groups and double-spirocycloalkyl groups. More preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl include:
  • Test Example 2 Measurement of Na V 1.8 Inhibitory Activity
  • D/A converter Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axon instruments)
  • the data will be stored in a computer system for analysis. Data collection and analysis will use pCLAMP 10 (Molecular Devices, Union City, CA), and management will review the analysis results.
  • Current stabilization refers to the fact that the current varies with time within a limited range. The magnitude of the current after stabilization is used to calculate the effect of the compound's solubility here.
  • the inhibitory activity of compound (I) of the present disclosure against Nav1.8 was determined by the above test IC 50 value.
  • the measured IC50 values are shown in Table 1.
  • the peak concentration (C 5min ) of the compound of formula IV in the compound of formula I administration group was 38.3% of the peak concentration (C 5min ) of the compound of formula IV administration group. It is related to rapid distribution into tissues and then converted to the compound of formula IV; exposure AUC 0-t is 77% of the compound of formula IV administration group; plasma clearance CL and steady-state volume of distribution Vss are the same as those of the compound of formula IV administration group, respectively 1.40 and 1.77 times.
  • the time to peak Tmax and the peak concentration Cmax are all measured values
  • AUC 0-t value of the area under the drug-time curve calculated by trapezoidal method;
  • AUC 0- ⁇ AUC 0-t +C t / ke ,
  • C t is the blood drug concentration at the last measurable time point, and
  • ke is elimination rate constant;
  • the compound of formula I After intravenous injection of the compound of formula I to beagle dogs, the compound of formula I was not detected in the plasma (below the lower limit of quantification of 7.50 ng/mL), and the plasma concentration of the compound of formula IV reached a peak at the first sampling point (5min) after administration, It is suggested that the compound of formula I can be rapidly converted into the parent compound of formula IV in vivo after administration.
  • the long-term/accelerated stability experiment shows that the crystal form A has good physical and chemical stability when placed for 7 days under the long-term accelerated stability condition.

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Abstract

一种选择性Na V抑制剂的前药及其晶型，即通式(A)所示的化合物、式(I)所示化合物的A晶型和B晶型，以及它们的制备方法。

Description

一种选择性NaV抑制剂的前药及其晶型 技术领域
本公开涉及一种选择性Na V1.8抑制剂的前药及其晶型，具体的，提供了如通式(A)所示的化合物、式(I)所示化合物的A晶型和B晶型。
背景技术
疼痛是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生活质量。疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器，其广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，可将热、机械或化学刺激转化为神经冲动(动作电位)并由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠通道(voltage-gated sodium channels，Na V)。细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。
Na V是一类跨膜离子通道蛋白，由α亚基和β亚基组成。α亚基可分为9种亚型，Na Vl.l～Na V1.9，其中Na V1.1、Na V1.2、Na V1.3和Na V1.7在神经元中大量表达，Na V1.5主要存在于心肌细胞中，Na V 1.8和Na V l.9存在于外周神经系统。局部麻醉药利多卡因通过抑制Na V来止痛。非选择性的Na V抑制剂，如拉莫三嗪，拉科酰胺，美西律已成功地用于治疗慢性疼痛。由于临床中使用的Na V抑制剂缺乏亚型选择性，能够抑制心脏和中枢神经系统中的钠离子通道，因此治疗窗口较窄，应用范围受限制。Na V1.8主要分布在外周神经系统，选择性地抑制Na V1.8可以有效地减少副作用。因此，有必要开发活性更高，选择性更好，药代动力学性质更佳，副作用更少的Na V1.8抑制剂。WO2020140959公开了一种选择性Na V1.8抑制剂，其化学名为5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d 3)苯氧基)-N-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(式IV)，现已发现该化合物具有较好的药学活性，
Figure PCTCN2021113504-appb-000001
发明内容
本公开提供了通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、 或其可药用的盐，
Figure PCTCN2021113504-appb-000002
其中：
R 1和R 2相同或不相同，且各自独立地选自氢原子、氘、烷基、烷氧基、环烷基、芳基，所述烷基、环烷基、芳基任选地被一个或多个选自氘、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基取代，优选的，R 1和R 2相同或不相同，且各自独立地选自氢原子、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、芳基，所述烷基、环烷基、芳基任选地被一个或多个选自氘、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基取代；
n为1、2或3。
本公开提供了通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1和R 2相同或不相同，且各自独立地选自氢原子或芳基，且n为1。
本公开提供了通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，所述化合物选自：
Figure PCTCN2021113504-appb-000003
另一方面，本公开化合物对疼痛的抑制效果强于VX-150。一些实施方案中，基于CD1小鼠醋酸所致内脏疼痛模型，50mg/kg本公开化合物如式I化合物的疼痛抑制率达到与600mg/kg的VX-150疼痛抑制率，镇痛作用基本一致。
本公开提供一种制备式(I)所示化合物的方法，包括：
Figure PCTCN2021113504-appb-000004
式(II)所示化合物与三氟乙酸溶液反应得到式(I)所示化合物的步骤。
在某些实施方案中，本公开提供一种制备式(I)所示化合物的方法，进一步包括：
Figure PCTCN2021113504-appb-000005
式(III)所示化合物与焦磷酸四苄酯溶液反应得到式(II)所示化合物的步骤。
在某些实施方案中，本公开提供一种制备式(I)所示化合物的方法，进一步还包括：
Figure PCTCN2021113504-appb-000006
式(IV)所示化合物与甲醛溶液反应得到式(III)所示化合物的步骤。
本公开提供一种药物组合物，含有前述通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或前述方法制备得到的式(I)化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开提供了通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或前述方法制备得到的式(I)化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或前述组合物在制备用于抑制受试者电压门控钠通道的药物中的用途，优选地，所述电压门控钠通道为Na V1.8。
本公开提供了通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或前述方法制备得到的式(I)化合物，或其互变异构体、或其 混合物形式、或其可药用的盐，或前述组合物在制备用于治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途，优选地，所述疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
本公开提供了如式(I)所示化合物的A晶型，
Figure PCTCN2021113504-appb-000007
其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.324、16.177、18.903、20.280、21.502、24.124和29.674处有特征峰。在一些实施方案中，式(I)所示化合物的A晶型在5.324、8.218、10.658、11.946、16.177、18.903、20.280、21.502、24.124和29.674处有特征峰。在一些实施方案中，式(I)所示化合物的A晶型在5.324、8.218、10.658、11.946、16.177、18.903、20.280、21.502、24.124、27.140、29.674、31.428和34.764处有特征峰。在一些实施方案中，式(I)所示化合物的A晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本公开还提供了一种制备式(I)所示化合物的A晶型的方法，包括：
方法1：
a)将式(I)所示化合物与溶剂I混合，所述溶剂I选自水、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、正庚烷、1,4-二氧六环、硝基甲烷、异戊醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸丁酯、三氯甲烷、对二甲苯、环己烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、石油醚、正辛烷、邻二甲苯、苯甲腈、异丙醚或甲苯中的至少一种，b)结晶析出；
或者，方法2：
a)将式(I)所示化合物与溶剂II混合，溶清，所述溶剂II选自水、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的至少一种，b)结晶析出；
或者，方法3)：
a)将式(I)所示化合物、甲醇与溶剂III混合，所述溶剂III选自异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或甲苯中的至少一种，b)结晶析出。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂I、II或III所用体积(μl)可以为式I化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、 25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。
在某些实施方案中，本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。
本公开提供了如式(I)所示化合物的B晶型，
Figure PCTCN2021113504-appb-000008
其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在17.076、18.738、21.899、23.546、24.257、27.703和29.623处有特征峰。在一些实施方案中，式(I)所示化合物的B晶型在9.257、9.880、17.076、18.738、21.899、22.635、23.546、24.257、27.703和29.623处有特征峰。在一些实施方案中，式(I)所示化合物的B晶型在9.257、9.880、13.707、15.719、17.076、18.738、21.899、22.635、23.546、24.257、27.703、29.623和30.338处有特征峰。在一些实施方案中，式(I)所示化合物的B晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本公开还提供了一种制备式(I)所示化合物的B晶型的方法，包括：a)式(I)所示化合物与溶剂IV混合，所述溶剂IV选自DMSO、甲苯中的至少一种，b)结晶析出。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂IV所用体积(μl)可以为式(I)所示化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。
在某些实施方案中，本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。
本公开提供了如式(I)所示化合物的无定型结晶形式，所述无定型结晶形式的X-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在2-48°范围内没有明显特征峰。
本公开还提供了一种制备式(I)所示化合物无定型的方法，方法1：包括：a)式(I)所示化合物与溶剂V混合，所述溶剂V选自甲醇、四氢呋喃、乙腈中的至少一种，b)结晶析出；方法2：包括：a)式(I)所示化合物、甲醇与丙酮混合， b)结晶析出。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂V所用体积(μl)可以为式(I)所示化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。
在某些实施方案中，本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。
本公开还提供了由前述式(I)所示化合物的晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物，含前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于抑制受试者电压门控钠通道的药物中的用途，优选地，所述电压门控钠通道为Na V1.8。
本公开还提供了前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途，优选地，所述疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙 基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基如上所定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子(例如3、4、5或6个碳原子)，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021113504-appb-000009
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻 的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021113504-appb-000010
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021113504-appb-000011
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021113504-appb-000012
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下 基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
Figure PCTCN2021113504-appb-000013
等等。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用 18F-氟标记( 18F同位素)代替氟，或者用 11C-， 13C-，或者 14C-富集的碳( 11C-， 13C-，或者 14C-碳标记； 11C-， 13C-，或者 14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
本公开的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少15％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开所述的“结晶析出”包括但不限于搅拌结晶、打浆结晶和挥发结晶。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中， 测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃～100℃，优选40℃～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本公开所述的A-B晶型包括但不限于式(I)所示化合物的溶剂合物，所述的溶剂包括但不限于乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、乙酸乙酯-正庚烷、1,4-二氧六环、硝基甲烷、异戊醇、甲醇、正庚烷、四氢呋喃-乙醇、乙酸丁酯、三氯甲烷、对二甲苯、环己烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、石油醚、正辛烷、邻二甲苯、苯甲腈、异丙醚或甲苯中至少一种。本公开所述的无定型包括但不限于式(I)所示化合物的溶剂合物，所述的溶剂包括但不限于甲醇、四氢呋喃、乙腈和丙酮中至少一种。
本公开所述的“溶剂合物”包括但不限于式I化合物与溶剂结合形成的络合物。
附图说明
图1：式(I)所示化合物A晶型的XRPD图谱。
图2：式(I)所示化合物B晶型的XRPD图谱。
图3：式(I)所示化合物A晶型的DSC图谱。
图4：式(I)所示化合物A晶型的TGA图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本公开内容，本公开中的实施例或实验例仅用于说明本公开中的技术方案，并非限定本公开中的实质和范围。
本发明中所用试剂可通过商业途径获得。
本发明中实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-350℃
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 Discover A25X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2q范围)：3～50°
电压：40kV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA2
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-350℃
4、激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
5、实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
6、化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。
NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)。THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)
7、本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例1：式I化合物制备
第一步：式III化合物
Figure PCTCN2021113504-appb-000014
按照WO2020140959实施例35制备化合物IV。式IV化合物(1.5g，3.26mmol，1.0eq)，加甲醛溶液(10mL)搅拌，加热反应，抽滤得到白色固体1.5g。
Ms(ESI):m/z 491.00[M+1] +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.26-7.30(m,2H),7.16-7.14(d,1H),7.01(s,1H),6.88-6.83(m,1H),6.72-6.88(m, 1H),5.29-5.27(d,2H).
第二步：式II化合物
Figure PCTCN2021113504-appb-000015
将式III化合物(1g，2.04mmol，1.0eq)加入无水四氢呋喃THF(10mL)搅拌。氮气换气保护，冷却。加入1.0M的双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)/(四氢呋喃)THF溶液(3.05mL，3.05mmol，1.5eq)，再滴加焦磷酸四苄酯(1.09g，2.04mmol，1.0eq)的THF(2mL)溶液，加完后，室温搅拌反应。反应液中加入乙酸乙酯EA稀释，再滴加0.5M NaOH水溶液，分液，合并有机相，干燥，过滤，浓缩干，得浅黄色油状物粗品，纯化得1.25g，收率81.69％。
Ms(ESI):m/z 750.95[M+1] +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.19(s,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.34-7.31(m,12H),7.17-7.14(d,1H),7.01(s,1H),6.89-6.85(m,1H),5.83-5.81(d,2H),5.05-5.03(d,4H).
第三步：式(I)化合物
Figure PCTCN2021113504-appb-000016
三氟乙酸(TFA)(10.34mL，139.14mmol，95.0eq)，加入原料式II化合物(1.10g，1.46mmol，1.0eq)，搅拌反应。浓缩干得粗品。纯化得到白色固体0.77g，收率：92.11％，产物为无定型。
Ms(ESI):m/z 570.90[M+1] +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.17(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.33(s,1H),7.39-7.26(m,1H),7.15-7.13(d,1H),7.01(s,1H),6.87-6.83(m,1H),5.63-5.61(d,2H).
比较例1：化合物1制备
Figure PCTCN2021113504-appb-000017
按照WO2020140959实施例2制备化合物1a。将化合物1a(975mg,2.21mmol)加入到甲醇(12mL)，加入甲醛溶液(12g,147.87mmol,37wt％,国药集团化学试剂有限公司)，氩气保护加热回流16小时。反应液减压浓缩，抽滤得到滤饼，用水洗涤，干燥得到标题化合物1(1.0g)，产率：96％。MS m/z(ESI):472.0[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.10-7.22(m,2H),7.04-7.10(m,3H),6.66(t,1H),5.23(d,2H),2.13(s,3H)。
比较例2：化合物2制备
Figure PCTCN2021113504-appb-000018
将化合物1(990mg,2.10mmol)加入二氯甲烷(20mL)，再加入丁二酸酐(300mg,3.00mmol,国药集团化学试剂有限公司)，4-二甲氨基吡啶(40mg,0.32mmol)，N,N-二异丙基乙胺(600mg,4.64mmol)，30℃反应5小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物2，产率：68％。
MS m/z(ESI):572.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.23(s,1H),11.21(s,1H),8.08(s,1H),7.94(d,1H),7.28(d,1H),7.19(d,1H),7.05-7.09(m,3H),5.86(s,2H),2.40-2.53(m,4H),2.13(s,3H)。
比较例3：化合物3制备
Figure PCTCN2021113504-appb-000019
第一步：制备化合物3b
按照WO2020140959实施例11所述方法制备化合物3a。将化合物3a(3.00g,6.55mmol)加入到30mL甲醇，加入甲醛溶液(30mL,37wt％,国药集团化学试剂有限公司)，氩气保护加热回流16小时。反应液减压浓缩，抽滤得到滤饼，干燥得到标题化合物3b(2.90g)，产率：91％。
MS m/z(ESI):488.2[M+1]。
第二步：制备化合物3
将化合物3b(2.90g,5.94mmol)加入50mL二氯甲烷，再加入丁二酸酐(893mg,8.92mmol,国药集团化学试剂有限公司)，4-二甲氨基吡啶(110mg,0.89mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.54g,11.92mmol)，30℃反应过夜。反应液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物3(2.8g)，产率：80％。MS m/z(ESI):588.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.22(s,1H),11.16(s,1H),8.03(s,1H),7.97(d,1H),7.31(s,1H),7.24(dd,1H),7.11(dd,1H),6.97(s,1H),6.84-7.79(m,1H),5.87(s,2H),2.52-2.41(m,4H),2.03(s,3H)。
比较例4：化合物4制备
Figure PCTCN2021113504-appb-000020
将化合物III(3.43g,7mmol)加入80mL二氯甲烷，再加入丁二酸酐(1.05g,10.5mmol,国药集团化学试剂有限公司)，4-二甲氨基吡啶(1.09g,8.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.81g,14mmol)，30℃反应过夜。反应液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物4(2.7g)，产率：65％。MS m/z(ESI):589.0[M-1],591.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.21(s,1H),11.93(s,1H),8.07(s,1H),8.02(d,1H),7.34(d,1H),7.30-7.26(m,1H),7.16-7.13(m,1H),7.01(s,1H),6.88-6.83(m, 1H),5.91(s,2H),2.67-2.46(m,4H)。
比较例5：化合物5制备
Figure PCTCN2021113504-appb-000021
采用比较例2的合成路线，将原料丁二酸酐替换为反丁烯二酸(韶远化学科技(上海)有限公司)，制得标题化合物5(10mg)。
MS m/z(ESI):570.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.22(s,1H),8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.29(s,1H),7.19(d,1H),7.00-7.13(m,3H),6.60-6.75(m,2H),6.01(s,2H),2.13(s,3H)。
比较例6：化合物6制备
Figure PCTCN2021113504-appb-000022
采用比较例2的合成路线，将原料丁二酸酐替换为丙二酸(韶远化学科技(上海)有限公司)，制得标题化合物6(13mg)。
MS m/z(ESI):558.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.22(s,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.29(s,1H),7.20(d,1H),7.00-7.13(m,3H),5.91(s,2H),3.41(s,2H),2.13(s,3H)。
比较例7：化合物7制备
Figure PCTCN2021113504-appb-000023
采用比较例4的合成路线，将原料丁二酸酐替换为三氧化硫吡啶(韶远化学科技(上海)有限公司)，制得标题化合物7(85mg)。
MS m/z(ESI):568.9[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.02(s,1H),7.89(d,1H),7.23-7.19(m,2H),7.09-7.05(m,2H),6.94(s,1H),6.80-6.76(m,1H),5.48(s,2H)。
对比例8：化合物8制备
Figure PCTCN2021113504-appb-000024
采用比较例4的合成路线，将步原料丁二酸酐替换为反丁烯二酸(韶远化学科技(上海)有限公司)，制得标题化合物8(11mg)。
MS m/z(ESI):587.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.95(d,1H),7.88(s,1H),7.46(d,1H),7.18-7.14(m,1H),6.95(s,1H),6.92-6.89(m,1H),6.79(d,1H),6.71-6.66(m,1H),6.56(d,1H),6.02(s,2H)。
理化性质
测试例1、本公开式(I)所示化合物、化合物(IV)、比较例1-8化合物在pH 7.4的PBS溶液中的室温溶解度
1.实验材料
试剂：二甲亚砜(分析纯)、乙醇(分析纯)、乙腈(色谱纯)、NaH 2PO 4·2H 2O(分析纯)、Na 2HPO 4·12H 2O(分析纯)、乙酸铵(分析纯)、氢氧化钠、氯化钠(分析纯)。
仪器：液相色谱仪。
2、实验步骤
2.1 pH 7.4 PBS溶液的配制：称取0.57g NaH 2PO 4·2H 2O、5.55g Na 2HPO 4·12H 2O和6.48g NaCl，加入超纯水，用1M NaOH或1M HCl调节pH至7.4±0.05，加水定容至1L。放置4℃冰箱保存(保存期限为6个月)。
2.2化合物PBS 7.4溶液的配制：称取适量待测化合物用DMSO或DMSO：乙腈：乙醇＝1:1:1溶解，配制10mM待测化合物储备液。精密量取10μL待测化合物储备液与990μL pH7.4PBS溶液于2mL样品瓶中，混匀，最终溶液DMSO浓度为1％(v/v)。该溶液平行配制两份，在平板床上室温振摇24小时，在5000rpm 离心20min，上清液转移至液相色谱仪分析。
2.3参比溶液的配制：精密量取10μL待测样品储备液(浓度10mM，溶解在DMSO中)与990μL有机混合溶剂(通常为DMSO：乙腈：乙醇＝1:1:1)于2mL样品瓶中，混匀，得到澄清的100μM样品溶液。用0.45μm的有机相微孔滤膜过滤，续滤液进液相色谱仪分析。
3.数据处理
溶解度(μM)＝样品的峰面积/参比的峰面积*参比浓度(μM)*样品溶液稀释倍数
取两次测量值得平均值作为最终溶解度。
表1化合物在pH 7.4的PBS溶液中的溶解度
化合物 PBS pH7.4(μM)
1a 0.5
2 57.4
3a 0.44
3 44.92
IV 1.26
4 34.46
5 63.45
6 146.93
7 96.19
8 63.59
I 1404
结论：化合物1a、3a和IV在pH 7.4的PBS溶液中的溶解度差，而本公开的磷酸酯化合物在pH 7.4的PBS溶液中的溶解度明显高于其他前药化合物。
生物学评价
测试例2：Na V1.8抑制活性的测定
实验的目的是为了调查化合物式I在离体实验中对Na V1.8离子通道的影响，Na V1.8离子通道稳定地表达在HEK293细胞上。在Na V1.8电流稳定后，比较化合物应用前后Na V1.8电流的大小，可以得到化合物对Na V1.8离子通道的影响。
1实验材料及仪器
1)膜片钳放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp 700A(Axon instrument)
2)数模转换器：Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axon instruments)
3)微操控仪：MP-225(SUTTER instrument)
4)倒置显微镜：TL4(Olympus)
5)玻璃微电极拉制仪：PC-10(NARISHIGE)
6)微电极玻璃毛细管：B12024F(武汉微探科学仪器有限公司)
7)二甲基亚砜(DMSO)D2650(Sigma-Aldrich)
8)TTX AF3014(Affix Scientific)
2实验步骤
2.1测试化合物
化合物I和VX-150(参照WO2015089361中方法制备)
2.2化合物配制
配制细胞内外液的化合物除用于酸碱滴定的NaOH和KOH外，均从Sigma(St.Louis,MO)公司购买。细胞外液(mM)为:NaCl,137；KCl,4；CaCl 2,1.8；MgCl 2,1；HEPES,10；glucose 10；pH 7.4(NaOH滴定)。细胞内液(mM)为Aspartic acid,140；MgCl 2,2；EGTA 11；HEPES,10；pH 7.2(CsOH滴定)。所有测试化合物和对照化合物溶液均含1μM TTX。
测试化合物的保存浓度为9mM，溶于二甲基亚砜(DMSO)。测试当天再溶于细胞外液，配制成要求浓度。
2.3手动膜片钳测试过程
1)化合物配制成指定浓度的溶液后，按浓度从从低到高顺序将药液依次加入各个管道，并对各个管道进行标记。
2)将细胞转移到灌流槽中，电极内施加正压，将电极尖端接触到细胞，抽气装置三通阀调成三通状态，然后对电极施加负压，使得电极与细胞形成高阻封接。继续施加负压，使得细胞膜破裂，形成电流通路。
3)待细胞破膜电流稳定后，依次进行不同的浓度的灌注。若电流稳定至少一分钟即可换下一个浓度进行灌流。每个浓度灌流时间不超过五分钟。
4)清洗灌流槽。按药液浓度从高到低进行冲洗，每个浓度药液冲洗20s。最后用细胞外液冲洗1min。
2.4测试电压方程(resting)及结果
将细胞钳制在–80mV，然后用持续10毫秒方波去极化到10mV，以得到Na V1.8电流。这一程序每5秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。3.数据分析
资料将存于计算机系统做分析。资料采集和分析将用pCLAMP 10(Molecular Devices,Union City,CA),管理人员将审查分析结果。电流稳定指的是电流随时间变化在有限的范围内。电流稳定后的大小说用来计算化合物在此溶度的作用。
本公开化合物(I)对Nav1.8的抑制活性通过以上的试验进行测定IC 50值。测得的IC 50值见表1。
表1
编号 IC 50(nM)
I 2.80
VX-150 17.71
测试例3：大鼠体内药代动力学研究
1、摘要
以CD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了静脉注射本公开化合物后，不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
式I化合物：以氯化钠注射液配制；
式IV化合物：以1％DMSO+5％HS15+94％生理盐水配制。
2.2试验动物
SD大鼠，雌雄各半，体重190～230g，购于上海杰思捷实验动物有限公司，生产许可证号SCXK(沪)2018-0004，合格证号20180004038484。
2.3给药
大鼠共设2组，每组6只，雌雄各半。给药前禁食不少于12h，自由饮水，给药后4h，统一进食。具体安排见下表：
表2
Figure PCTCN2021113504-appb-000025
3、操作
样品采集和处理：
于给药前及给药后5min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、7.0、10、24和48h经眼球后静脉丛取血0.2ml，采样后放入含10μL 100mM的BNPP的EDTA-K2抗凝管中，11000rpm离心5min(4℃)，30min内分离血浆，-70℃保存待测。
采用LC-MS/MS法测定大鼠给药后不同时间点血浆中的式I化合物及式IV化合物的浓度。采用Phoenix WinNonlin 7.0软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算大鼠给药后的药代动力学参数。
达峰时间T max和达峰浓度C max均采用实测值；
药时曲线下面积AUC 0-t值：采用梯形法计算；AUC 0-∞＝AUC 0-t+C t/k e，C t为最后一个可测得时间点的血药浓度，k e为消除速率常数；
消除半衰期t 1/2＝0.693/k e；
平均滞留时间MRT＝AUMC/AUC；
清除率CL＝D/AUC 0-∞(D为给药剂量)；
稳态分布容积V ss＝CL×MRT。
4、药代动力学参数结果
表3
Figure PCTCN2021113504-appb-000026
结论：
SD大鼠静脉注射给予式I化合物后，血浆中未检测到式I化合物(低于定量下限7.50ng/mL)，式IV化合物血浆浓度在给药后第一个采样点(5min)达峰，提示式I化合物给药后在体内可迅速转化为母药式IV化合物。
等摩尔剂量下，式I化合物给药组式IV化合物的峰浓度(C 5min)为式IV化合物给药组峰浓度(C 5min)的38.3％，推测可能与静脉给药后，式I化合物可快速分布到组织中后再转化为式IV化合物相关；暴露量AUC 0-t为式IV化合物给药组的77％；血浆清除率CL和稳态分布容积V ss分别为式IV化合物给药组的1.40和1.77倍。
测试例4：比格犬体内药代动力学研究
1、摘要
以比格犬为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了静脉注射本公开化合物后，不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
式I化合物：以氯化钠注射液配制；
式IV化合物：以2％DMSO+10％HS15(聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯)+88％生理盐水配制。
2.2试验动物
比格犬，雌雄各半，体重约9～11kg，购于江苏亚东实验动物研究院有限公司，生产许可证号SCXK(沪)2016-0009，合格证号202020255。
2.3给药
比格犬6只，雌雄各半，给药前禁食不少于12h，自由饮水。给药后4h，统一进食。清洗期为1周。
表4比格犬药动学试验安排表
Figure PCTCN2021113504-appb-000027
3、操作
于给药前及给药后5min、15min、0.5、1.0、2.0、4.0、7.0、10、24和48h经四肢静脉取血1ml，采样后放入含50μL 100mM的BNPP的EDTA-K 2抗凝管中，3500rpm离心10min(4℃)，1h内分离血浆，-70℃保存待测。
采用LC-MS/MS法测定比格犬给药后不同时间点血浆中的式I化合物及式IV化合物的浓度。采用Phoenix WinNonlin 7.0软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算比格犬给药后的药代动力学参数。
达峰时间T max和达峰浓度C max均采用实测值；
药时曲线下面积AUC 0-t值：采用梯形法计算；AUC 0-∞＝AUC 0-t+C t/k e，C t为最后一个可测得时间点的血药浓度，k e为消除速率常数；
消除半衰期t 1/2＝0.693/k e；
平均滞留时间MRT＝AUMC/AUC；
清除率CL＝D/AUC 0-∞(D为给药剂量)；
稳态分布容积V ss＝CL×MRT。
4、药代动力学参数结果
表5
Figure PCTCN2021113504-appb-000028
比格犬静脉注射给予式I化合物后，血浆中未检测到式I化合物(低于定量下限7.50ng/mL)，式IV化合物血浆浓度在给药后第一个采样点(5min)达峰，提 示式I化合物给药后在体内可迅速转化为母药式IV化合物。
等摩尔剂量下，比格犬注射式I化合物后式IV化合物的峰浓度(C 5min)为式IV化合物给药组峰浓度(C 5min)的100.4％；AUC 0-t为式IV化合物给药组的96.3％。式IV化合物的血浆清除率CL、稳态分布容积V ss以及半衰期t 1/2在两组间未均未表现出明显差异。
实施例2：式(I)化合物A晶型的制备
取实施例1制备的式(I)化合物9.71mg加入1mL水中，室温打浆，离心后真空干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，该固体为A晶型，XRPD谱图如附图1所示，其特征峰位置如表6所示，DSC谱图如附图3所示显示，TGA谱图如附图4所示。
表6
Figure PCTCN2021113504-appb-000029
实施例3：式(I)化合物A晶型的制备
取实施例1制备的式(I)化合物10.47mg加入1mL异丙醇中，室温打浆，离心后真空干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，该固体为A晶型。
实施例4：式(I)化合物A晶型的制备
取实施例1制备的式(I)化合物10.45mg加入1mL正丙醇中，室温打浆，离心后真空干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，该固体为A晶型。
实施例5：式(I)化合物A晶型的制备
取实施例1制备的式(I)化合物10.87mg加入1mL丙酮中，室温打浆，离心后真空干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，该固体为A晶型。
实施例6：式(I)化合物A晶型的制备
取实施例1制备的式(I)化合物11.66mg，加入7％水/乙醇0.8mL溶清，结晶析出。经X-射线粉末衍射检测，该固体为A晶型。
实施例7：式(I)化合物A晶型的制备
取实施例1制备的式(I)化合物10.45mg，加入四氢呋喃/乙醇(2:1)0.8mL溶清，结晶析出。经X-射线粉末衍射检测，该固体为A晶型。
实施例8：式(I)化合物A晶型的制备
取实施例1制备的式(I)化合物10.98mg，加入10％水/异丙醇0.8mL溶清，结晶析出。经X-射线粉末衍射检测，该固体为A晶型。
实施例9：式(I)化合物A晶型的制备
取实施例1制备的式(I)化合物6.0mg，加入0.15mL甲醇溶清，加入1.5mL异丙醇，结晶析出。经X-射线粉末衍射检测，该固体为A晶型。
实施例10：式(I)化合物A晶型的制备
取实施例1制备的式(I)化合物6.3mg，加入0.15mL甲醇溶清，加入1.5mL乙酸乙酯，结晶析出。经X-射线粉末衍射检测，该固体为A晶型。
实施例11：式(I)化合物A晶型的制备
取实施例1制备的式(I)化合物6.5mg，加入0.15mL甲醇溶清，加入1.5mL乙腈，结晶析出。经X-射线粉末衍射检测，该固体为A晶型。
实施例12：式(I)化合物B晶型的制备
取实施例1制备的式(I)化合物6.6mg加入50μL DMSO中溶清，加入0.75mL甲苯结晶析出。经X-射线粉末衍射检测，该固体为B晶型，XRPD谱图如附图2所示，其特征峰位置如表7所示。
表7
Figure PCTCN2021113504-appb-000030
实施例13：式(I)化合物A晶型稳定性研究
将式(I)化合物A晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表8
Figure PCTCN2021113504-appb-000031
结论：影响因素实验表明：在光照、高温40℃和60℃、高湿75％和92.5％条 件下7天，A晶型具有较好的物理化学性质。
实验例14：游离态A晶型长期/加速稳定性
将式(I)化合物A晶型样品，分别放置-20℃、4℃、25℃，60％RH和40℃，75％RH条件考察其稳定性。
表9
Figure PCTCN2021113504-appb-000032
长期/加速稳定性实验显示：A晶型长期加速稳定性条件下放置7天，具有较好的物理和化学稳定性。

Claims (17)

  1. 通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2021113504-appb-100001
    其中：
    R 1和R 2相同或不相同，且各自独立地选自氢原子、氘、烷基、烷氧基、环烷基、芳基，所述烷基、环烷基、芳基任选地被一个或多个选自氘、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基取代，优选的，R 1和R 2相同或不相同，且各自独立地选自氢原子、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、芳基，所述烷基、环烷基、芳基任选地被一个或多个选自氘、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基取代；
    n为1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1和R 2相同或不相同，且各自独立地选自氢原子或芳基，且n为1。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2021113504-appb-100002
  4. 制备式(I)化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐方法，包括式(II)化合物转化为式(I)化合物的步骤，
    Figure PCTCN2021113504-appb-100003
  5. 一种药物组合物，含有权利要求1-3中任意一项所述的通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或权利要求4所述方法制备得到的式(I)化合物，或其互变异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  6. 权利要求1-3中任意一项所述的通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或权利要求4所述方法制备得到的式(I)化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或权利要求5所述的组合物在制备用于抑制受试者电压门控钠通道的药物中的用途，优选地，所述电压门控钠通道为Na V1.8。
  7. 权利要求1-3中任意一项所述的通式(A)所示的化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或权利要求4所述方法制备得到的式(I)化合物，或其互变异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或权利要求5所述的组合物在制备用于治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途，优选地，所述疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
  8. 式(I)所示化合物的A晶型，
    Figure PCTCN2021113504-appb-100004
    其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.324、16.177、18.903、20.280、21.502、24.124和29.674处有特征峰，优选在5.324、8.218、10.658、11.946、16.177、18.903、20.280、21.502、24.124和29.674处有特征峰，更优选在5.324、8.218、10.658、11.946、16.177、18.903、20.280、21.502、24.124、27.140、29.674、31.428和34.764处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
  9. 一种制备权利要求8所述A晶型的方法，包括：
    方法1：a)式(I)所示化合物与溶剂I混合，所述溶剂I选自水、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、正庚烷、1,4-二氧六环、硝基甲烷、异戊醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸丁酯、三氯甲烷、对二甲苯、环己烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、石油醚、正辛烷、邻二甲苯、苯甲腈、异丙醚或甲苯中的至少一种，b)结晶析出；
    或者，方法2：
    a)式(I)所示化合物与溶剂II混合，溶清，所述溶剂II选自水、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的至少一种，b)结晶析出；
    或者，方法3)：
    a)式(I)所示化合物、甲醇和溶剂III混合，所述溶剂III选自异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或甲苯中的至少一种，b)结晶析出。
  10. 式(I)所示化合物的B晶型，
    Figure PCTCN2021113504-appb-100005
    其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在17.076、18.738、21.899、23.546、24.257、27.703和29.623处有特征峰，优选在9.257、9.880、17.076、18.738、21.899、22.635、23.546、24.257、27.703和29.623处有特征峰，更优选在9.257、9.880、13.707、15.719、17.076、18.738、21.899、22.635、23.546、24.257、27.703、29.623和30.338处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
  11. 一种制备权利要求10所述B晶型的方法，包括：a)式(I)所示化合物与溶剂IV混合，所述溶剂IV选自DMSO、甲苯中的至少一种，b)结晶析出。
  12. 根据权利要求8或10所述的晶型，其特征在于，所述2θ角误差范围为±0.20。
  13. 一种由权利要求8或10所述的式(I)所示化合物的晶型制备得到的药物组合物。
  14. 一种药物组合物，含有权利要求8或10所述的式(I)所示化合物的晶型，或由权利要求9或11所述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  15. 一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求8或10所述的式(I)所示化合物的晶型，或由权利要求9或11所述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
  16. 权利要求8或10所述的式(I)所示化合物的晶型、由权利要求9或11所述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，或权利要求13或14所述的组合物，或由权利要求15所述方法制备得到的组合物在制备用于抑制受试者电压门控钠通道的药物中的用途，优选地，所述电压门控钠通道为Na V1.8。
  17. 权利要求8或10所述的式(I)所示化合物的晶型、或由权利要求9或11所述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，或权利要求13或14所述的组合物，或由权利要求15所述方法制备得到的组合物在制备用于治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途，优选地，所述疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
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